DE4414091C2 - Verfahren zur Herstellung von schutzgruppentragenden Azakronenethern - Google Patents

Abstract

Verfahren zur Herstellung und Isolierung von an den Stickstoffatomen eine Schutzgruppe tragenden Azakronenether durch Umsetzung zweier Moleküleinheiten A und B, wobei die Moleküleinheit A zwei endständige sekundäre Stickstoffatome besitzt, an denen sich jeweils eine Schutzgruppe befindet und die Moleküleinheit B zwei endständige Abgangsgruppen trägt, bestehend aus den Verfahrensschritten DOLLAR A 1) Deprotonierung der beiden endständigen Stickstoffatome der Moleküleinheit A mit einer Base zum entsprechenden Metallsalz, DOLLAR A 2) Umsetzung des Metallsalzes der Moleküleinheit A mit der Moleküleinheit B zum entsprechenden schutzgruppentragenden Azakronenether, DOLLAR A 3) gegebenenfalls Ausfällen des schutzgruppentragenden Azakronenethers aus der in Verfahrensschritt (2) erhaltenen Reaktionslösung und DOLLAR A 4) Isolierung des ausgefällten schutzgruppentragenden Azakronenethers aus der Reaktionslösung, DOLLAR A wobei die Umsetzung gemäß Verfahrensschritt (2) durch Zugabe der Moleküleinheit B zu der aus Verfahrensschritt (1) stammenden Reaktionsmischung erfolgt.

Description

Azakronenether besitzen interessante Eigenschaften und vielfache Anwendungsmöglichkeiten als selektive Liganden für Alkali- und Erdalkalimetalle und bilden aus diesem Grund eine der Grundlagen für das bessere Verständnis von enzymatischen Reaktionen. Nicht zuletzt durch die bahnbrechenden Arbeiten von J.-M. Lehn über den Modellcharakter von zwei- und dreidimensionalen Heteromakrocyclen (Kryptanden) als einfache Enzymmodelle erregt diese Verbindungsklasse seit einigen Jahren erneut ein großes Interesse.

Seit den Arbeiten von Richmann und Atkins aus den 70iger Jahren [JACS, 96 (1974) 2268, Org. Synth. 58 (1978) 86] können schutzgruppentragende Azakronenether auch ohne Anwendung des bis dahin üblichen Verdünnungsprinzips hergestellt werden.

Die Synthese des schutzgruppentragenden Azakronenethers gelingt hierbei aus zwei Moleküleinheiten.

Hierzu werden in einem ersten Reaktionsschritt durch Deprotonierung der tosylierten endständigen Amingruppe eines Poly(alkylenamins) mit einer starken Base, beispielsweise Alkalimetallalkoholat, das entsprechende Salz (erste Moleküleinheit) hergestellt und isoliert. In diesem ersten Reaktionsschritt wird das Poly(alkylenamin) in Ethanol suspendiert, die Suspension unter Stickstoffbegasung bis zum Rückfluß erhitzt und die Natriumethanolatlösung so schnell als möglich zugetropft. Nach Entfernen von ungelöstem Rückstand läßt man das hergestellte Di-Natriumsalz auskristallisieren, filtriert unter Stickstoffbegasung ab, wäscht mit Ethanol und trocknet anschließend im Vakuum bei 100°C.

Nachfolgend wird das vorstehend beschriebene Salz in einem weiteren Reaktionsschritt in einem dipolaren aprotischen Lösemittel mit einem tosylierten Diol (zweite Moleküleinheit) zum schutzgruppentragenden Azakronenether cyclisiert. Dabei wird das Di-Natriumsalz in Dimethylformamid (DMF) gelöst, die Lösung auf 100°C erhitzt und bei dieser Temperatur die zweite Moleküleinheit, gelöst in DMF, zugetropft.

Nach beendeter Zugabe wird die Reaktionslösung noch kurze Zeit bei dieser Temperatur belassen, danach Wasser hinzugegeben, bis auf Raumtemperatur abgekühlt, der durch Auskristallisieren erhaltene schutzgruppentragende Azakronenether abfiltriert, mit Ethanol gewaschen und bei 100°C getrocknet. Die Ausbeute an schutzgruppentragenden Azakronenether beträgt zwischen 70 und 77%.

Im allgemeinen liegen die Ausbeuten, je nach Länge der Kohlenwasserstoffkette zwischen den Stickstoffatomen des Azakronenethers, zwischen 50 und 85%. Auch die Wahl der Abgangsgruppe für die zweite Moleküleinheit besitzt einen Einfluß auf die Ausbeute. Die besten Ausbeuten werden mit p-Toluolsulfonsäure als Abgangsgruppe erzielt. Als Lösungsmittel der Wahl wird Dimethylformamid (DMF) empfohlen, obwohl vergleichbare Resultate auch in Dimethylsulfoxid (DMSO) und Hexamethylphosphoramid (HMPT) erzielt werden.

Das vorstehend beschriebene Cyclisierungsverfahren weist folgende Nachteile auf.

Obwohl die eingesetzten Lösemittel im Labormaßstab unproblematisch sind, führt ihre Verwendung im industriellen Maßstab zu Problemen. Gewisse Lösemittel lassen sich aufgrund von Zersetzung nicht wiederverwenden oder sind nur nach aufwendigen und teuren Reinigungsverfahren wiedereinsetzbar. Dies gilt insbesondere für Dimethylformamid (DMF) sowie für Dimethylsulfoxid (DMSO). Das Lösemittel Hexamethylphosphoramid (HMPT) ist darüber hinaus krebserregend.

In den beiden vorstehend beschriebenen Reaktionsschritten werden verschiedene Lösungsmittel eingesetzt. Im ersten Reaktionsschritt wird ein protisches Lösungsmittel (Ethanol) und im zweiten Reaktionsschritt ein dipolares aprotisches Lösungsmittel (z. B. DMF) eingesetzt. Darüber hinaus macht das vorstehend beschriebene Verfahren die Isolierung der wasserempfindlichen Alkalisalze unter Schutzgasatmosphäre erforderlich. Als weiterer Nachteil zählt die Umsetzung bei relativ hohen Temperaturen.

Neuere Untersuchungen von Chavez und Sherry [J. Org. Chem., 54 (1989) 2990] beschreiben die Synthese von schutzgruppentragenden Azakronenether in Ausbeuten zwischen 50 und 81%. Die Cyclisierung gelingt mit Cäsiumcarbonat oder Kaliumcarbonat als Base in trockenem Dimethylformamid, wobei die Bildung der Metallsalze in situ erfolgt, und das dazugehörige Elektrophil (Sulfonatester) anschließend als verdünnte Dimethylformamidlösung über 16 bis 20 Stunden zugetropft wird.

Die Cyclisierung läuft jedoch in starker Verdünnung ab und benötigt sehr lange Reaktionszeiten, so daß sie streng genommen nach dem Verdünnungsprinzip erfolgt. Des weiteren muß getrocknetes Dimethylformamid verwendet werden, so daß diese Cyclisierungsmethode zur Herstellung größer bis technischer Mengen von Azakronenethern ungeeignet ist.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein einfaches Verfahren zur Herstellung und Isolierung von Azakronenethern, welche an den Stickstoffatomen eine Schutzgruppe tragen, bereit zu stellen.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung und Isolierung von an den Stickstoffatomen eine Schutzgruppe tragenden Azakronenether durch Umsetzung zweier Moleküleinheiten A und B, wobei, die Moleküleinheit A zwei endständige sekundäre Stickstoffatome besitzt, an denen sich jeweils eine Schutzgruppe befindet und die Moleküleinheit B zwei endständige Abgangsgruppen trägt, umfassend die Maßnahmen:

• 1. Deprotonierung der beiden endständigen Stickstoffatome der Moleküleinheit A mit Metallhydriden, -amiden, -hydroxiden, -carbonaten und/oder -hydrogencar­ bonaten zum entsprechenden Metallsalz, wobei pro Liter Lösemittel 0,05 bis 1,2 mol Moleküleinheit A eingesetzt werden
• 2. Umsetzung des Metallsalzes der Moleküleinheit A mit der Moleküleinheit B zum entsprechenden schutzgruppentragenden Azakronenether, wobei pro Liter Lösemittel 0,1 bis 10 mol Moleküleinheit B eingesetzt werden, durch Zugabe der Moleküleinheit B zu der gemäß Maßnahme (1) erhaltenen Reaktionsmischung,
• 3. gegebenfalls Ausfällen des schutzgruppentragenden Azakronenethers aus der in Verfahrensschritt (2) erhaltenen Reaktionslösung und
• 4. Isolierung des ausgefällten schutzgruppentragenden Azakronenethers aus der Reaktionslösung,

wobei die Reaktionen in den Stufen 1) und 2) in Gegenwart von N-Methylpyrrolidon, N,N-Dimethylacetamid, Tetramethylharnstoff oder deren Gemische als Lösemittel durchgeführt werden.

Der Begriff Azakronenether ist im folgenden eine Sammelbezeichnung für makrocyclische Polyether (Kronenether), bei denen die Sauerstoffatome teilweise durch Stickstoffatome, gegebenenfalls auch durch Schwefelatome ersetzt sind. Vorzugsweise steht der Begriff Azakronenether für einen makrocyclischen Polyether, bei dem die Sauerstoffatome ganz oder teilweise durch Stickstoffatome ersetzt sind. Beispiele für Azakronenether-Grundgerüste finden sich sowohl in den eingangs genannten Druckschriften als auch in "Römpp Chemie Lexikon" (9. Auflage, Thieme Verlag Stuttgart, Seite 2384 ff) und in "Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry" (5th Edition, Volume A8, 91-97, VCH-Verlag Weinheim).

Unter dem Begriff Moleküleinheit A werden Moleküle verstanden, die zwei endständige sekundäre Stickstoffatome besitzen, an denen sich jeweils eine Schutzgruppe befindet und die durch Umsetzung mit einer Moleküleinheit B einen Azakronenether ergibt.

Unter dem Begriff Moleküleinheit B wird ein Molekül verstanden, das zwei endständige Abgangsgruppen trägt.

Die Bezeichnung Schutzgruppe ist eine Sammelbezeichnung für solche organische Reste, mit denen die Stickstoffatome des Azakronenethers vorübergehend gegen den Angriff von Reagenzien geschützt werden können und umfasst die üblicherweise im Zusammenhang mit Azakronenether verwendeten Schutzgruppen, insbesondere die p-Toluolsulfonsäure-, Trifluoromethansulfonsäure-, Benzolsulfonsäure- und die Methansulfonsäure- Schutzgruppe. Weitere geeignete Schutzgruppen sind in T. W. Greene und P. G. M. Woots "Protective Groups in Organic Chemistry", 2. Edition 1991, Wiley & Sons Inc., New York, aufgeführt.

Liegen neben den vorstehend beschriebenen Sulfonamid-Schutzgruppen weitere für Stickstoffatome geeignete Schutzgruppen, beispielsweise Amidgruppen, vor, können diese mit geeigneten Methoden unabhängig voneinander entfernt werden. Beispiele hierfür finden sich in J. Org. Chem. 47 (1982) Seite 412 ff.

Mit dem nachfolgend verwendeten Begriff Abgangsgruppe werden solche Gruppen gemeint, die unter den gewählten Reaktionsbedingungen aus der Moleküleinheit B unter Bildung der schutzgruppentragenden Azakronenether abgespalten werden, ohne daß diese durch andere Gruppen ersetzt werden. Hierzu zählen insbesondere die p-Toluolsulfonsäuregruppe, die Methansulfonsäuregruppe und Halogenide, wie Chlorid, Bromid und Iodid.

Im erfindungsgemäßen Verfahren erfolgt zunächst die Deprotonierung der an den beiden endständigen Stickstoffatomen der Moleküleinheit A sitzenden Schutzgruppen mittels Metallhydriden, -amiden, -hydroxiden, -carbonaten und/oder -hydrogencarbonaten unter Bildung des entsprechenden Metallsalzes (Verfahrensschritt 1).

Diese Umsetzung erfolgt in Gegenwart eines polaren aprotischen Lösemittels. Bevorzugte Lösemittel sind N-Methylpyrrolidon, N,N-Dimethylacetamid, Tetramethylharnstoff oder Gemische derselben, insbesondere N- Methylpyrrolidon.

Gegenüber dem bisher verwendeten Dimethylformamid (DMF) können diese Flüssigkeiten, insbesondere bei Verunreinigung mit Wasser bzw. Alkoholen, problemlos aufgearbeitet und erneut eingesetzt werden.

Die verwendeten Lösemittel können ohne weitere Reinigung oder Trocknung eingesetzt werden. Lediglich wenn die im Lösemittel vorhandenen Wassermengen 8 bis 10 Gew.-% übersteigen, sinken die Ausbeuten merklich ab.

Üblicherweise wird für die Reaktion soviel Lösemittel eingesetzt, daß sich die Moleküleinheit A bzw. das entsprechende Salz darin lösen. Sollte keine vollständige Lösung erfolgen, kann auch in Dispersion (Suspension bzw. Emulsion) gearbeitet werden.

Die Konzentration beträgt üblicherweise 0,05 bis 1,2 mol Moleküleinheit A/l Lösemittel, bevorzugt 0,15 bis 0,9 mol/l, besonders bevorzugt 0,25 bis 0,7 mol/l.

Zur Deprotonierung der beiden entständigen Stickstoffatome der Moleküleinheit A werden Basen wie Metallhydride, -amide, -hydroxide -carbonate und/oder - hydrogencarbonate, bevorzugt Alkalimetall-/Erdalkalimetallhydroxide und - carbonate verwendet. Insbesondere werden Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid bevorzugt.

Im allgemeinen wird pro Äquivalent abzuspaltendem Proton des sekundären Stickstoffatoms der Moleküleinheit A 1,0 bis 4,0 Moläquivalente, bevorzugt 1,0 bis 2,0 Moläquivalente, besonders bevorzugt 1,0 bis 1,6 Moläquivalente Base verwendet.

Die Base kann fest oder im vorstehend genannten Lösemittel gelöst oder suspendiert eingebracht werden. Beispiele für feste Basen sind Pulver in Schuppen-Form, Microprills oder Plätzchen.

Die Deprotonierung erfolgt bei Temperaturen zwischen 40 bis 180°C, bevorzugt 70 bis 150°C, besonders bevorzugt 85 bis 130°C. Der hierfür benötigte Zeitraum beträgt, je nach Abhängigkeit von der gewählten Temperatur, 200 bis 10 Minuten, bevorzugt 120 bis 20 Minuten, insbesondere bevorzugt 100 bis 30 Minuten.

Zur Durchführung des Verfahrensschrittes (1) wird im allgemeinen die Moleküleinheit A mit dem Lösemittel vorgelegt, auf die Umsetzungstemperatur erhitzt und anschließend die Base zudosiert. Nach beendeter Zugabe läßt man die erhaltene Reaktionsmischung, falls erforderlich, noch kurze Zeit nachreagieren. Zur Vermeidung von Nebenprodukten erfolgt die Umsetzung unter Schutzgas, üblicherweise Stickstoff.

Im Anschluß an den Verfahrensschritt (1) erfolgt die Umsetzung des erhaltenen Salzes unter Zugabe der zwei endständige Abgangsgruppen tragenden Moleküleinheit B zu der aus Verfahrensschritt (1) stammenden Reaktionsmischung zum entsprechenden schutzgruppentragenden Azakronenether (Verfahrensschritt 2). Eine Isolierung und Reinigung der in Verfahrensschritt (1) erhaltenen Verbindung ist hierbei nicht erforderlich.

Hierzu wird eine Lösung der Moleküleinheit B, bevorzugt in dem in Verfahrensschritt (1) verwendeten Lösemittel, zugegeben.

Die Konzentration der Lösung beträgt üblicherweise 0,1 bis 10, bevorzugt 0,25 bis 7, insbesondere bevorzugt 0,4 bis 5 mol Moleküleinheit B/l Lösemittel. In den Fällen, in denen die Löslichkeit der Moleküleinheit B bei Raumtemperatur nicht ausreicht, um eine vollständig homogene Lösung herzustellen, ist es auch möglich diese Lösung zu erwärmen und bei erhöhter Temperatur zur Reaktionsmischung hinzuzufügen.

Dabei sollte jedoch eine zu konzentrierte Lösung vermieden werden. Unter Reaktionsbedingungen bei denen zu stark konzentrierte Lösungen eingesetzt werden, kann die Bildung von offenkettigen, oligomeren bis polymeren Verbindungen gegenüber der gewünschten Azakronenetherbildung überwiegen. Die Temperatur der Reaktionsmischung liegt während der Zugabe zwischen 40 und 180°C, bevorzugt 70 bis 150°C, besonders bevorzugt 85 bis 130°C. Die Zugabezeit hängt sowohl von der Konzentration der Reaktionsmischung aus Verfahrensschritt (1) als auch der Konzentration der Lösung der Moleküleinheit B ab und beträgt, je nach Zugabetemperatur, 15 bis 0,5 Stunden, bevorzugt 10 bis 1 Stunden, insbesondere bevorzugt 8 bis 1,5 Stunden.

Pro Mol Salz der Moleküleinheit A werden 1,0 bis 3,0 Moläquivalente, bevorzugt 1 bis 2 Moläquivalente, insbesondere bevorzugt 1 bis 1,5 Moläquivalente der Moleküleinheit B zugegeben.

Nach beendeter Zugabe wird die Reaktionsmischung, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 40 und 180°C, 10 bis 180 Minuten, bevorzugt 30 bis 120 Minuten nachgerührt und anschließend abgekühlt. Bevorzugt wird die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt.

In dem sich anschließenden Verfahrensschritt (3) wird der gebildete schutzgruppentragende Azakronenether gegebenenfalls aus der in Verfahrensschritt (2) erhaltenen Reaktionsmischung ausgefällt. Die Zugabe der hierfür vorgesehenen Fällungsmittel erfolgt, falls der Azakronenether überwiegend gelöst vorliegt.

Als Fällungsmittel werden polar-aprotische oder polar-protische Lösemittel, wie Alkohole, Aldehyde, Ketone, Wasser oder Mischungen derselben verwendet. Bevorzugt werden Alkohole und Wasser.

Darüber hinaus darf sich das Produkt nicht in dem Fällungsmittel lösen und das Fällungsmittel muß mit dem eingesetzten Lösemittel mischbar sein.

Als Alkohole können bevorzugt C₁-C₁₀-Alkohole, wie z. B. Methanol, Ethanol, n- und iso-Propanol, n- und iso-Butanol, verwendet werden. Als Ketone sind die niederen Ketone mit C₁-C₅-Alkylketten, wie Aceton, Ethylmethylketon, Diethylketon und Methylisobutylketon, bevorzugt.

Als Aldehyde sind C₁-C₁₀-Aldehyde, wie n- und iso-Propanal, n- und iso-Butanal und n- und iso-Hexanol, bevorzugt.

Anschließend wird das im Verfahrensschritt (3) ausgefällte Produkt durch Abtrennen der flüssigen Phase isoliert. Hierzu wird das Reaktionsgemisch mittels geeigneter Absaugvorrichtungen, z. B. Filter, Nutschen oder Zentrifugen, abgetrennt, gegebenenfalls mit dem Fällungsmittel gewaschen, und anschließend getrocknet. Als Trockner sind insbesondere Kontakttrockner, wie Schaufeltrockner und Trockenschränke, sowie Konvektionstrockner, z. B. Wirbelschichttrockner, geeignet (Verfahrensschritt 4).

Das vorstehend beschriebene, erfindungsgemäße Verfahren eignet sich bevorzugt zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

worin
R¹ und R² unabhängig voneinander Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₂-C₆-Alkenyl, C₂-C₆-Alkinyl oder C₆-C₂₀-Aryl bedeuten,
B einen bivalenten C₆-C₂₀-Aryl, C₅-C₂₀-Cycloalkyl oder C₅-C₂₀- Cycloalkenyl-Rest, der in ortho-, meta- oder para-Stellung koordiniert ist, bedeutet,
X gleich oder verschieden ist und einen Rest NH, NR³, S oder Sauerstoff bedeutet,
R³ Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₂-C₆-Alkenyl, C₂-C₆-Alkinyl, C₆-C₂₀-Aryl oder eine für sekundäre Stickstoffatome geeignete Schutzgruppe bedeutet,
a eine ganze Zahl von 0 bis 8 bedeutet, mit der Maßgabe, daß die Summe aller Indizes a ungleich Null ist,
b 0 oder 1 bedeutet,
c 0, 1 oder 2 bedeutet und
Z eine für sekundäre Stickstoffatome geeignete Schutzgruppe darstellt.

Als Moleküleinheit A werden vorzugsweise Verbindungen der Formel (II)

eingesetzt, worin R¹, R², B, X, a, b, c und Z die vorstehend genannten Bedeutungen haben.

Als Moleküleinheit B werden vorzugsweise Verbindungen der Formel (III)

V-(CR¹R²)_a-(B)_b-(CR¹R²)_a-[X-(CR¹R²)_a-(B)_b-(CR¹R²)]_c-V

eingesetzt, worin R¹, R², B, X, a, b und c die vorstehend genannten Bedeutungen haben und V eine geeignete Abgangsgruppe bedeutet.

Mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens werden bevorzugt Azakronenether, wie 1,4,7-Tri(p-toluolsulfonyl)-1,4,7-triazacyclononan, 1,4,8,11- Tetra(p-toluolsulfonyl)-1,4,8,11-tetraazacyclo-tetradekan, 1,5,9-Tri(p- toluolsulfonyl)-1,5,9-triazacyclododekan, 1,4,7,10-Tetra(p-toluolsulfonyl)- 1,4,7,10-tetraazacyclododekan, 1,4,7-Tri-(p-toluolsulfonyl)-1,4,7-tri­ azacyclodekan, 1-Oxa-4, 7,10-tri-(p-toluolsulfonyl)-4,7,10-triazacyclododekan, 1-Oxa-5,8-di(p-toluolsulfonyl)-5,8-diazacycloundekan, 1-Oxa-5-thio-9-(p-toluol­ sulfonyl)-9-azacyclododekan, 1-Oxa-4-thio-7-(p-toluolsulfonyl-7-azacyclononan und 1-Oxa-8-thio-4,11-(p-toluolsulfonyl)-4,11-diazacyclotetradekan hergestellt.

Das erfindungsgemäße Verfahren zeichnet sich insbesondere durch folgende Vorteile aus:

• - Die bisher erforderliche Isolierung der in Verfahrensschritt (1) hergestellten Salze ist nicht erforderlich.
• - Der bisher übliche Einsatz von verschiedenen Lösemitteln in den Verfahrensschritten (1) und (2) [vgl. Atkins, aaO: Ethanol und DMF] kann entfallen.
• - Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren ergeben sich Einsparungen bezüglich der zu verwendeten Vorrichtungen, eine insgesamt gesehen kürzere Herstellzeit, infolge des Wegfalls der bisher für Verfahrensschritt (1) erforderlichen Isolierungs- und Reinigungsmaßnahmen sowie verbesserte Gesamtausbeuten.

Die folgenden, für die Reaktionsführung typischen Beispiele dienen der näheren Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens und stellen keine Einschränkung der Anwendbarkeit des Verfahrens dar.

Beispiel 1

Eine Lösung von 170 g (0,3 Mol) Tri(p-toluolsulfonyl)diethylentriamin in 750 ml N-Methylpyrrolidon wird mit 24 g (0,6 Mol) Natriumhydroxid versetzt und für 30 bis 90 Minuten bei 100 bis 120°C erwärmt. Anschließend wird zu dieser Reaktionsmischung eine Lösung von 103 g (0,3 Mol) Di(p-benzolsulfonyl)- ethylenglykol in 300 ml N-Methylpyrrolidon bei 100°C langsam über einen Zeitraum von 2,5 Stunden hinzugegeben und nach beendeter Zugabe noch etwa 1 Stunde bei der Reaktionstemperatur nachgerührt. Ist die Reaktionslösung abgekühlt wird das Produkt mit 500 ml Wasser ausgefällt, abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen und mit Methanol ausgerührt. Nach dem Trocknen im Vakuumtrockenschrank bei 60°C werden 152 g (85,7%) 1,4,7-Tri(p- toluolsulfonyl)-1,4,7-triazacyclononan isoliert.
Schmelzpunkt: 219 bis 221°C
NMR (300 MHz, DMSO, 80°C): δ = 2,40 ppm (9 H, s), 3,33 (12 H, s), 7,42 (6 H, m), 7,68 (6 H, m).

Beispiel 2

Eine Lösung von 170 g (0,3 Mol) Tri(p-toluolsulfonyl)diethylentriamin in 750 ml N-Methylpyrrolidon wird mit 24 g (0,6 Mol) Natriumhydroxid versetzt und für 30 bis 90 Minuten bei 100 bis 120°C erwärmt. Anschließend wird zu dieser Reaktionsmischung eine Lösung von lug (0,3 Mol) Di(p- toluolsulfonyl)ethylenglykol in 300 ml N-Methylpyrrolidon bei 100°C langsam über einen Zeitraum von 2,5 Stunden hinzugegeben und nach beendeter Zugabe noch etwa 1 Stunde bei der Reaktionstemperatur nachgerührt. Ist die Reaktionslösung abgekühlt wird das Produkt mit 500 ml Wasser ausgefällt, abfiltriert und mit Wasser und Methanol gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuumtrockenschrank bei 60°C werden 144 g (81,2%) 1,4,7-Tri(p- toluolsulfonyl)-1,4,7-triazacyclononan isoliert.

Beispiel 3

Eine Lösung von 170 g (0,3 Mol) Tri(p-toluolsulfonyl)diethylentriamin in 750 ml N-Methylpyrrolidon wird mit 24 g (0,6 Mol) Natriumhydroxid versetzt und für 30 bis 90 Minuten bei 100 bis 120°C erwärmt. Anschließend wird zu dieser Reaktionsmischung eine Lösung von 103 g (0,3 Mol) Di(p- benzolsulfonyl)ethylenglykol in 300 ml N,N-Dimethylacetamid bei 100°C langsam über einen Zeitraum von 2,5 Stunden hinzugegeben und nach beendeter Zugabe noch etwa 1 Stunde bei der Reaktionstemperatur nachgerührt. Ist die Reaktionslösung abgekühlt wird das Produkt mit 500 ml Wasser ausgefällt, abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen und mit Methanol ausgerührt. Nach dem Trocknen im Vakuumtrockenschrank bei 60°C werden 141 g (79,5%) 1,4,7-Tri(p-toluolsulfonyl)-1,4,7-triazacyclononan isoliert.

Beispiel 4 (Vergleichsbeispiel mit N,N-Dimethylformamid als Lösemittel)

Eine Lösung von 170 g (0,3 Mol) Tri(p-toluolsulfonyl)diethylentriamin in 750 ml N,N-Dimethylformamid wird mit 24 g (0,6 Mol) Natriumhydroxid versetzt und für 30 bis 90 Minuten bei 100 bis 120°C erwärmt. Anschließend wird zu dieser Reaktionsmischung eine Lösung von 103 g (0,3 Mol) Di(p- benzolsulfonyl)ethylenglykol in 300 ml N,N-Dimethylformamid bei 100°C langsam über einen Zeitraum von 2,5 Stunden hinzugegeben, und die Reaktion nach beendeter Zugabe noch etwa 1 Stunde bei der Reaktionstemperatur nachgerührt. Ist die Reaktionslösung abgekühlt wird das Produkt mit 500 ml Wasser ausgefällt, abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen und mit Methanol ausgerührt. Nach dem Trocknen im Vakuumtrockenschrank bei 60°C werden 81 g (45,7%) Feststoff isoliert, der nach NMR 77% 1,4,7-Tri(p-toluolsulfonyl)- 1,4,7-triazacyclononan enthält.
Schmelzbereich: 185 bis 200°C

Beispiel 5

Eine Lösung von 170 g (0,3 Mol) Tri(p-toluolsulfonyl)diethylentriamin in 750 ml N-Methylpyrrolidon wird mit 27 g (0,68 Mol) Natriumhydroxid versetzt und für 60 Minuten bei 120°C erwärmt. Anschließend wird zu dieser Reaktionsmischung eine Lösung von 117,5 g (0,33 Mol) Di(p- benzolsulfonyl)propylenglykol in 300 ml N-Nethylpyrrolidon bei 100°C langsam über einen Zeitraum von 2,5 Stunden hinzugegeben und nach beendeter Zugabe noch etwa 1 Stunde bei der Reaktionstemperatur nachgerührt. Ist die Reaktionslösung abgekühlt wird das Produkt mit 500 ml Wasser ausgefällt, abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen und mit Methanol ausgerührt. Nach dem Trocknen im Vakuumtrockenschrank bei 60°C werden 147 g (81%) 1,4,7-Tri(p-toluolsulfonyl)-1,4,7-triazacyclodekan isoliert.
Schmelzpunkt: 229 bis 234°C
NMR (300 MHz, DMSO, 80°C): δ = 2,07 ppm (2 H, m), 2,40 (6 H, s), 2,41 (3 H, s, 3,12 (4 H, t), 3,29 (8 H, s), 7,72 bis 7,36 (12 H, m).

Beispiel 6

Eine Lösung von 170 g (0,3 Mol) Tri(p-toluolsulfonyl)diethylentriamin in 750 ml N-Methylpyrrolidon wird mit 27 g (0,68 Mol) Natriumhydroxid versetzt und für 60 Minuten bei 100 bis 120°C erwärmt. Anschließend wird zu dieser Reaktionsmischung eine Lösung von 187 g (0,33 Mol) N-(p- Benzolsulfonyl)diethanolamin-bis-p-benzolsulfonsäureester in 300 ml N- Nethylpyrrolidon bei 100°C langsam über einen Zeitraum von 2,5 Stunden hinzugegeben und nach beendeter Zugabe noch etwa 1 Stunde bei der Reaktionstemperatur nachgerührt. Ist die Reaktionslösung abgekühlt wird das Produkt mit 500 ml Wasser ausgefällt, abfiltriert und mit Wasser und Methanol gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuumtrockenschrank bei 60°C werden 186 g (78,6%) 1,4,7,10-Tetra(p-toluolsulfonyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododekan isoliert.
Schmelzpunkt: 280 bis 286°C
NMR (300 MHz, DMSO, 80°C): d = 2,42 ppm (12 H, s), 3,34 (16 H, s), 7,45 und 7,64 (16 H, m).

Beispiel 7

Eine Lösung von 170 g (0,3 Mol) Tri(p-toluolsulfonyl)diethylentriamin in 750 ml N-Methylpyrrolidon wird mit 24 g (0,6 Mol) Natriumhydroxid versetzt und für 60 Minuten bei 100 bis 120°C erwärmt. Anschließend wird zu dieser Reaktionsmischung eine Lösung von 127 g (0,33 Mol) Di(p- benzolsulfonyl)diethylenglykol in 300 ml N-Methylpyrrolidon bei 100°C langsam über einen Zeitraum von 2,5 Stunden hinzugegeben, und die Reaktion nach beendeter Zugabe noch etwa 1 Stunde bei der Reaktionstemperatur nachgerührt. Ist die Reaktionslösung abgekühlt wird das Produkt mit 500 ml Wasser ausgefällt, abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen und mit Methanol ausgerührt. Nach dem Trocknen im Vakuumtrockenschrank bei 60°C werden 162 g (85%) 4,7,10-Tri(p-toluolsulfonyl)-1-oxa-4,7,10-triazacyclododekan isoliert, der nach NMR 77% 1,4,7-Tri(p-toluolsulfonyl)-1,4,7-triazacyclononan enthält.
Schmelzbereich: 196 bis 200°C
NMR (300 MHz, CDCl₃, 25°C): d = 2,43 ppm (6 H, s), 2,45 (3 H, s), 3,2 (8 H, m), 3,51 (4 H, t), 3,65 (4 H, t), 7,37 bis 7,27 (6 H, m), 7,63 (4 H, m), 7,81 (2 H, m).

Beispiel 8

Eine Lösung von 70 g (0,3 Mol) Tri(p-toluolsulfonyl)diethylentriamin in 750 ml N-Methylpyrrolidon wird mit 24 g (0,6 Mol) Natriumhydroxid versetzt und für 60 Minuten bei 100 bis 120°C erwärmt. Anschließend wird zu dieser Reaktionsmischung eine Lösung von 129 g (0,3 Mol) Di(p- benzolsulfonyl)triethylenglykol in 300 ml N-Nethylpyrrolidon bei 100°C langsam über einen Zeitraum von 2,5 Stunden hinzugegeben und nach beendeter Zugabe noch etwa 1 Stunde bei der Reaktionstemperatur nachgerührt. Ist die Reaktionslösung abgekühlt wird das Produkt mit 500 ml Wasser ausgefällt, abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen und mit Methanol ausgerührt. Nach dem Trocknen im Vakuumtrockenschrank bei 60°C werden 182 g (89,3%) 7,10,13-Tri(p-toluolsulfonyl)-1,4-dioxa-7,10,13-triazacyclopentadekan isoliert.
Schmelzpunkt: 193 bis 196°C
NMR (300 MHz, DMSO, 80°C): d = 2,40 ppm (6 H, s), 2,42 (3 H, s), 3,37 (12 H, m), 3,52 bis 2,43 (8 H, m), 7,41 (6 H, m), 7,64 (6 H, m).

Beispiel 9

Eine Lösung von 237 g (0,3 Mol) Tetra(p-toluolsulfonyl)-N,N'-bis(3- aminopropyl)-ethylendiamin 800 ml N-Methylpyrrolidon wird mit 27 g (0,68 Mol) Natriumhydroxid versetzt und für 75 Minuten bei 120°C erwärmt. Anschließend wird zu dieser Reaktionsmischung eine Lösung von 113 g (0,33 Mol) Di(p- benzolsulfonyl)ethylenglykol in 300 ml N-Nethylpyrrolidon bei 100°C langsam über einen Zeitraum von 2,5 Stunden hinzugegeben und nach beendeter Zugabe noch etwa 1 Stunde bei der Reaktionstemperatur nachgerührt. Ist die Reaktionslösung abgekühlt wird das Produkt mit 500 m) Wasser ausgefällt, abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen und mit Methanol ausgerührt. Nach dem Trocknen im Vakuumtrockenschrank bei 60°C werden 143 g (78,8%) 1,4,8,11-Tetra(p-toluolsulfonyl)-1,4,8,11-tetraazacyclododekan isoliert.
Schmelzpunkt: 281 bis 286°C
NMR (300 MHz, DMSO, 80°C): d = 2,08 ppm (4 H, m), 2,41 (6 H, s), 2,43 (6 H, s), 3,15 (8 H, t), 3,35 (8 H, s), 7,70 bis 7,40 (16 H, m).

Claims (7)

1. Verfahren zur Herstellung und Isolierung von an den Stickstoffatomen eine Schutzgruppe tragenden Azakronenether durch Umsetzung zweier Moleküleinheiten A und B, wobei die Moleküleinheiten A zwei endständige sekundäre Stickstoffatome besitzt, an denen sich jeweils eine Schutzgruppe befindet und die Moleküleinheit B zwei endständige Abgangsgruppen trägt, umfassend die Maßnahmen:

• 1. Deprotonierung der beiden endständigen Stickstoffatome der Moleküleinheit A mit Metallhydriden, -amiden, -hydroxiden, -carbonaten und/oder -hydrogencarbonaten zum entsprechenden Metallsalz, wobei pro Liter Lösemittel 0,05 bis 1,2 mol Moleküleinheit A eingesetzt werden,
• 2. Umsetzung des Metallsalzes der Moleküleinheit A mit der Moleküleinheit B zum entsprechenden schutzgruppentragenden Azakronenether, wobei pro Liter Lösemittel 0,1 bis 10 mol Moleküleinheit B eingesetzt werden, durch Zugabe der Moleküleinheit B zu der gemäß Maßnahme (1) erhaltenen Reaktionsmischung,
• 3. gegebenenfalls Ausfällen des schutzgruppentragenden Azakronenethers aus der in Verfahrensschritt (2) erhaltenen Reaktionslösung und
• 4. Isolierung des ausgefällten schutzgruppentragenden Azakronenethers aus der Reaktionslösung,

wobei die Reaktionen in den Stufen 1) und 2) in Gegenwart von N- Methylpyrrolidon, N,N-Dimethylacetamid, Tetramethylharnstoff oder deren Gemische als Lösemittel durchgeführt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in Verfahrensschritt (1) pro Liter Lösemittel 0,15 bis 0,9 mol Moleküleinheit A eingesetzt werden.

3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß pro Äquivalent abzuspaltendem Proton des sekundären Stickstoffatoms der Moleküleinheit A 1,0 bis 4,0, Moläquivalente Metallhydrid, -amid, -hydroxid, - carbonat und/oder -hydrogencarbonat verwendet werden.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Deprotonierung gemäß Verfahrensschritt (1) bei einer Temperatur zwischen 40 bis 180°C erfolgt.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß in Verfahrensschritt (2) pro Liter Lösemittel 0,25 bis 7 mol Moleküleinheit B eingesetzt werden.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß in Verfahrensschritt (2) pro Moleküleinheit A 1,0 bis 3,0 Moläquivalente Moleküleinheit B zugegeben.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß nach beendeter Zugabe der Moleküleinheit B die erhaltene Reaktionsmischung noch 10 bis 180 Minuten bei einer Temperatur zwischen 40 und 180°C gerührt und anschließend abgekühlt wird.