DE4414091C2 - Verfahren zur Herstellung von schutzgruppentragenden Azakronenethern - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von schutzgruppentragenden AzakronenethernInfo
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Abstract
Verfahren zur Herstellung und Isolierung von an den Stickstoffatomen eine Schutzgruppe tragenden Azakronenether durch Umsetzung zweier Moleküleinheiten A und B, wobei die Moleküleinheit A zwei endständige sekundäre Stickstoffatome besitzt, an denen sich jeweils eine Schutzgruppe befindet und die Moleküleinheit B zwei endständige Abgangsgruppen trägt, bestehend aus den Verfahrensschritten DOLLAR A 1) Deprotonierung der beiden endständigen Stickstoffatome der Moleküleinheit A mit einer Base zum entsprechenden Metallsalz, DOLLAR A 2) Umsetzung des Metallsalzes der Moleküleinheit A mit der Moleküleinheit B zum entsprechenden schutzgruppentragenden Azakronenether, DOLLAR A 3) gegebenenfalls Ausfällen des schutzgruppentragenden Azakronenethers aus der in Verfahrensschritt (2) erhaltenen Reaktionslösung und DOLLAR A 4) Isolierung des ausgefällten schutzgruppentragenden Azakronenethers aus der Reaktionslösung, DOLLAR A wobei die Umsetzung gemäß Verfahrensschritt (2) durch Zugabe der Moleküleinheit B zu der aus Verfahrensschritt (1) stammenden Reaktionsmischung erfolgt.
Description
Azakronenether besitzen interessante Eigenschaften und vielfache
Anwendungsmöglichkeiten als selektive Liganden für Alkali- und Erdalkalimetalle
und bilden aus diesem Grund eine der Grundlagen für das bessere Verständnis
von enzymatischen Reaktionen. Nicht zuletzt durch die bahnbrechenden
Arbeiten von J.-M. Lehn über den Modellcharakter von zwei- und
dreidimensionalen Heteromakrocyclen (Kryptanden) als einfache Enzymmodelle
erregt diese Verbindungsklasse seit einigen Jahren erneut ein großes Interesse.
Seit den Arbeiten von Richmann und Atkins aus den 70iger Jahren [JACS, 96
(1974) 2268, Org. Synth. 58 (1978) 86] können schutzgruppentragende
Azakronenether auch ohne Anwendung des bis dahin üblichen
Verdünnungsprinzips hergestellt werden.
Die Synthese des schutzgruppentragenden Azakronenethers gelingt hierbei aus
zwei Moleküleinheiten.
Hierzu werden in einem ersten Reaktionsschritt durch Deprotonierung der
tosylierten endständigen Amingruppe eines Poly(alkylenamins) mit einer starken
Base, beispielsweise Alkalimetallalkoholat, das entsprechende Salz (erste
Moleküleinheit) hergestellt und isoliert. In diesem ersten Reaktionsschritt wird
das Poly(alkylenamin) in Ethanol suspendiert, die Suspension unter
Stickstoffbegasung bis zum Rückfluß erhitzt und die Natriumethanolatlösung so
schnell als möglich zugetropft. Nach Entfernen von ungelöstem Rückstand läßt
man das hergestellte Di-Natriumsalz auskristallisieren, filtriert unter
Stickstoffbegasung ab, wäscht mit Ethanol und trocknet anschließend im
Vakuum bei 100°C.
Nachfolgend wird das vorstehend beschriebene Salz in einem weiteren
Reaktionsschritt in einem dipolaren aprotischen Lösemittel mit einem tosylierten
Diol (zweite Moleküleinheit) zum schutzgruppentragenden Azakronenether
cyclisiert. Dabei wird das Di-Natriumsalz in Dimethylformamid (DMF) gelöst, die
Lösung auf 100°C erhitzt und bei dieser Temperatur die zweite Moleküleinheit,
gelöst in DMF, zugetropft.
Nach beendeter Zugabe wird die Reaktionslösung noch kurze Zeit bei dieser
Temperatur belassen, danach Wasser hinzugegeben, bis auf Raumtemperatur
abgekühlt, der durch Auskristallisieren erhaltene schutzgruppentragende
Azakronenether abfiltriert, mit Ethanol gewaschen und bei 100°C getrocknet.
Die Ausbeute an schutzgruppentragenden Azakronenether beträgt zwischen
70 und 77%.
Im allgemeinen liegen die Ausbeuten, je nach Länge der Kohlenwasserstoffkette
zwischen den Stickstoffatomen des Azakronenethers, zwischen 50 und 85%.
Auch die Wahl der Abgangsgruppe für die zweite Moleküleinheit besitzt einen
Einfluß auf die Ausbeute. Die besten Ausbeuten werden mit p-Toluolsulfonsäure
als Abgangsgruppe erzielt. Als Lösungsmittel der Wahl wird Dimethylformamid
(DMF) empfohlen, obwohl vergleichbare Resultate auch in Dimethylsulfoxid
(DMSO) und Hexamethylphosphoramid (HMPT) erzielt werden.
Das vorstehend beschriebene Cyclisierungsverfahren weist folgende Nachteile
auf.
Obwohl die eingesetzten Lösemittel im Labormaßstab unproblematisch sind,
führt ihre Verwendung im industriellen Maßstab zu Problemen. Gewisse
Lösemittel lassen sich aufgrund von Zersetzung nicht wiederverwenden oder
sind nur nach aufwendigen und teuren Reinigungsverfahren wiedereinsetzbar.
Dies gilt insbesondere für Dimethylformamid (DMF) sowie für Dimethylsulfoxid
(DMSO). Das Lösemittel Hexamethylphosphoramid (HMPT) ist darüber hinaus
krebserregend.
In den beiden vorstehend beschriebenen Reaktionsschritten werden
verschiedene Lösungsmittel eingesetzt. Im ersten Reaktionsschritt wird ein
protisches Lösungsmittel (Ethanol) und im zweiten Reaktionsschritt ein dipolares
aprotisches Lösungsmittel (z. B. DMF) eingesetzt. Darüber hinaus macht das
vorstehend beschriebene Verfahren die Isolierung der wasserempfindlichen
Alkalisalze unter Schutzgasatmosphäre erforderlich. Als weiterer Nachteil zählt
die Umsetzung bei relativ hohen Temperaturen.
Neuere Untersuchungen von Chavez und Sherry [J. Org. Chem., 54 (1989)
2990] beschreiben die Synthese von schutzgruppentragenden Azakronenether in
Ausbeuten zwischen 50 und 81%. Die Cyclisierung gelingt mit Cäsiumcarbonat
oder Kaliumcarbonat als Base in trockenem Dimethylformamid, wobei die
Bildung der Metallsalze in situ erfolgt, und das dazugehörige Elektrophil
(Sulfonatester) anschließend als verdünnte Dimethylformamidlösung über 16 bis
20 Stunden zugetropft wird.
Die Cyclisierung läuft jedoch in starker Verdünnung ab und benötigt sehr lange
Reaktionszeiten, so daß sie streng genommen nach dem Verdünnungsprinzip
erfolgt. Des weiteren muß getrocknetes Dimethylformamid verwendet werden,
so daß diese Cyclisierungsmethode zur Herstellung größer bis technischer
Mengen von Azakronenethern ungeeignet ist.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein einfaches Verfahren zur
Herstellung und Isolierung von Azakronenethern, welche an den
Stickstoffatomen eine Schutzgruppe tragen, bereit zu stellen.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung und Isolierung von an den
Stickstoffatomen eine Schutzgruppe tragenden Azakronenether durch Umsetzung
zweier Moleküleinheiten A und B, wobei, die Moleküleinheit A zwei endständige
sekundäre Stickstoffatome besitzt, an denen sich jeweils eine Schutzgruppe befindet
und die Moleküleinheit B zwei endständige Abgangsgruppen trägt, umfassend die
Maßnahmen:
- 1. Deprotonierung der beiden endständigen Stickstoffatome der Moleküleinheit A mit Metallhydriden, -amiden, -hydroxiden, -carbonaten und/oder -hydrogencar bonaten zum entsprechenden Metallsalz, wobei pro Liter Lösemittel 0,05 bis 1,2 mol Moleküleinheit A eingesetzt werden
- 2. Umsetzung des Metallsalzes der Moleküleinheit A mit der Moleküleinheit B zum entsprechenden schutzgruppentragenden Azakronenether, wobei pro Liter Lösemittel 0,1 bis 10 mol Moleküleinheit B eingesetzt werden, durch Zugabe der Moleküleinheit B zu der gemäß Maßnahme (1) erhaltenen Reaktionsmischung,
- 3. gegebenfalls Ausfällen des schutzgruppentragenden Azakronenethers aus der in Verfahrensschritt (2) erhaltenen Reaktionslösung und
- 4. Isolierung des ausgefällten schutzgruppentragenden Azakronenethers aus der Reaktionslösung,
wobei die Reaktionen in den Stufen 1) und 2) in Gegenwart von N-Methylpyrrolidon,
N,N-Dimethylacetamid, Tetramethylharnstoff oder deren Gemische als Lösemittel
durchgeführt werden.
Der Begriff Azakronenether ist im folgenden eine Sammelbezeichnung für
makrocyclische Polyether (Kronenether), bei denen die Sauerstoffatome
teilweise durch Stickstoffatome, gegebenenfalls auch durch Schwefelatome
ersetzt sind. Vorzugsweise steht der Begriff Azakronenether für einen
makrocyclischen Polyether, bei dem die Sauerstoffatome ganz oder teilweise
durch Stickstoffatome ersetzt sind. Beispiele für Azakronenether-Grundgerüste
finden sich sowohl in den eingangs genannten Druckschriften als auch in
"Römpp Chemie Lexikon" (9. Auflage, Thieme Verlag Stuttgart, Seite 2384 ff)
und in "Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry" (5th Edition, Volume
A8, 91-97, VCH-Verlag Weinheim).
Unter dem Begriff Moleküleinheit A werden Moleküle verstanden, die zwei
endständige sekundäre Stickstoffatome besitzen, an denen sich jeweils eine
Schutzgruppe befindet und die durch Umsetzung mit einer Moleküleinheit B
einen Azakronenether ergibt.
Unter dem Begriff Moleküleinheit B wird ein Molekül verstanden, das zwei
endständige Abgangsgruppen trägt.
Die Bezeichnung Schutzgruppe ist eine Sammelbezeichnung für solche
organische Reste, mit denen die Stickstoffatome des Azakronenethers
vorübergehend gegen den Angriff von Reagenzien geschützt werden können und
umfasst die üblicherweise im Zusammenhang mit Azakronenether verwendeten
Schutzgruppen, insbesondere die p-Toluolsulfonsäure-,
Trifluoromethansulfonsäure-, Benzolsulfonsäure- und die Methansulfonsäure-
Schutzgruppe. Weitere geeignete Schutzgruppen sind in T. W. Greene und
P. G. M. Woots "Protective Groups in Organic Chemistry", 2. Edition 1991, Wiley
& Sons Inc., New York, aufgeführt.
Liegen neben den vorstehend beschriebenen Sulfonamid-Schutzgruppen weitere
für Stickstoffatome geeignete Schutzgruppen, beispielsweise Amidgruppen, vor,
können diese mit geeigneten Methoden unabhängig voneinander entfernt
werden. Beispiele hierfür finden sich in J. Org. Chem. 47 (1982) Seite 412 ff.
Mit dem nachfolgend verwendeten Begriff Abgangsgruppe werden solche
Gruppen gemeint, die unter den gewählten Reaktionsbedingungen aus der
Moleküleinheit B unter Bildung der schutzgruppentragenden Azakronenether
abgespalten werden, ohne daß diese durch andere Gruppen ersetzt werden.
Hierzu zählen insbesondere die p-Toluolsulfonsäuregruppe, die
Methansulfonsäuregruppe und Halogenide, wie Chlorid, Bromid und Iodid.
Im erfindungsgemäßen Verfahren erfolgt zunächst die Deprotonierung der an
den beiden endständigen Stickstoffatomen der Moleküleinheit A sitzenden
Schutzgruppen mittels Metallhydriden, -amiden, -hydroxiden, -carbonaten
und/oder -hydrogencarbonaten unter Bildung des entsprechenden Metallsalzes
(Verfahrensschritt 1).
Diese Umsetzung erfolgt in Gegenwart eines polaren aprotischen Lösemittels.
Bevorzugte Lösemittel sind N-Methylpyrrolidon, N,N-Dimethylacetamid,
Tetramethylharnstoff oder Gemische derselben, insbesondere N-
Methylpyrrolidon.
Gegenüber dem bisher verwendeten Dimethylformamid (DMF) können diese
Flüssigkeiten, insbesondere bei Verunreinigung mit Wasser bzw. Alkoholen,
problemlos aufgearbeitet und erneut eingesetzt werden.
Die verwendeten Lösemittel können ohne weitere Reinigung oder Trocknung
eingesetzt werden. Lediglich wenn die im Lösemittel vorhandenen
Wassermengen 8 bis 10 Gew.-% übersteigen, sinken die Ausbeuten merklich
ab.
Üblicherweise wird für die Reaktion soviel Lösemittel eingesetzt, daß sich die
Moleküleinheit A bzw. das entsprechende Salz darin lösen. Sollte keine
vollständige Lösung erfolgen, kann auch in Dispersion (Suspension bzw.
Emulsion) gearbeitet werden.
Die Konzentration beträgt üblicherweise 0,05 bis 1,2 mol Moleküleinheit
A/l Lösemittel, bevorzugt 0,15 bis 0,9 mol/l, besonders bevorzugt 0,25 bis
0,7 mol/l.
Zur Deprotonierung der beiden entständigen Stickstoffatome der Moleküleinheit
A werden Basen wie Metallhydride, -amide, -hydroxide -carbonate und/oder -
hydrogencarbonate, bevorzugt Alkalimetall-/Erdalkalimetallhydroxide und -
carbonate verwendet. Insbesondere werden Alkalimetallhydroxide, wie
Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid bevorzugt.
Im allgemeinen wird pro Äquivalent abzuspaltendem Proton des sekundären
Stickstoffatoms der Moleküleinheit A 1,0 bis 4,0 Moläquivalente, bevorzugt
1,0 bis 2,0 Moläquivalente, besonders bevorzugt 1,0 bis 1,6 Moläquivalente
Base verwendet.
Die Base kann fest oder im vorstehend genannten Lösemittel gelöst oder
suspendiert eingebracht werden. Beispiele für feste Basen sind Pulver in
Schuppen-Form, Microprills oder Plätzchen.
Die Deprotonierung erfolgt bei Temperaturen zwischen 40 bis 180°C, bevorzugt
70 bis 150°C, besonders bevorzugt 85 bis 130°C. Der hierfür benötigte
Zeitraum beträgt, je nach Abhängigkeit von der gewählten Temperatur, 200 bis
10 Minuten, bevorzugt 120 bis 20 Minuten, insbesondere bevorzugt 100 bis
30 Minuten.
Zur Durchführung des Verfahrensschrittes (1) wird im allgemeinen die
Moleküleinheit A mit dem Lösemittel vorgelegt, auf die Umsetzungstemperatur
erhitzt und anschließend die Base zudosiert. Nach beendeter Zugabe läßt man
die erhaltene Reaktionsmischung, falls erforderlich, noch kurze Zeit
nachreagieren. Zur Vermeidung von Nebenprodukten erfolgt die Umsetzung
unter Schutzgas, üblicherweise Stickstoff.
Im Anschluß an den Verfahrensschritt (1) erfolgt die Umsetzung des erhaltenen
Salzes unter Zugabe der zwei endständige Abgangsgruppen tragenden
Moleküleinheit B zu der aus Verfahrensschritt (1) stammenden
Reaktionsmischung zum entsprechenden schutzgruppentragenden
Azakronenether (Verfahrensschritt 2). Eine Isolierung und Reinigung der in
Verfahrensschritt (1) erhaltenen Verbindung ist hierbei nicht erforderlich.
Hierzu wird eine Lösung der Moleküleinheit B, bevorzugt in dem in
Verfahrensschritt (1) verwendeten Lösemittel, zugegeben.
Die Konzentration der Lösung beträgt üblicherweise 0,1 bis 10, bevorzugt 0,25
bis 7, insbesondere bevorzugt 0,4 bis 5 mol Moleküleinheit B/l Lösemittel. In
den Fällen, in denen die Löslichkeit der Moleküleinheit B bei Raumtemperatur
nicht ausreicht, um eine vollständig homogene Lösung herzustellen, ist es auch
möglich diese Lösung zu erwärmen und bei erhöhter Temperatur zur
Reaktionsmischung hinzuzufügen.
Dabei sollte jedoch eine zu konzentrierte Lösung vermieden werden. Unter
Reaktionsbedingungen bei denen zu stark konzentrierte Lösungen eingesetzt
werden, kann die Bildung von offenkettigen, oligomeren bis polymeren
Verbindungen gegenüber der gewünschten Azakronenetherbildung überwiegen.
Die Temperatur der Reaktionsmischung liegt während der Zugabe zwischen
40 und 180°C, bevorzugt 70 bis 150°C, besonders bevorzugt 85 bis 130°C.
Die Zugabezeit hängt sowohl von der Konzentration der Reaktionsmischung aus
Verfahrensschritt (1) als auch der Konzentration der Lösung der Moleküleinheit B
ab und beträgt, je nach Zugabetemperatur, 15 bis 0,5 Stunden, bevorzugt
10 bis 1 Stunden, insbesondere bevorzugt 8 bis 1,5 Stunden.
Pro Mol Salz der Moleküleinheit A werden 1,0 bis 3,0 Moläquivalente, bevorzugt
1 bis 2 Moläquivalente, insbesondere bevorzugt 1 bis 1,5 Moläquivalente der
Moleküleinheit B zugegeben.
Nach beendeter Zugabe wird die Reaktionsmischung, vorzugsweise bei einer
Temperatur zwischen 40 und 180°C, 10 bis 180 Minuten, bevorzugt 30 bis
120 Minuten nachgerührt und anschließend abgekühlt. Bevorzugt wird die
Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt.
In dem sich anschließenden Verfahrensschritt (3) wird der gebildete
schutzgruppentragende Azakronenether gegebenenfalls aus der in
Verfahrensschritt (2) erhaltenen Reaktionsmischung ausgefällt. Die Zugabe der
hierfür vorgesehenen Fällungsmittel erfolgt, falls der Azakronenether
überwiegend gelöst vorliegt.
Als Fällungsmittel werden polar-aprotische oder polar-protische Lösemittel, wie
Alkohole, Aldehyde, Ketone, Wasser oder Mischungen derselben verwendet.
Bevorzugt werden Alkohole und Wasser.
Darüber hinaus darf sich das Produkt nicht in dem Fällungsmittel lösen und das
Fällungsmittel muß mit dem eingesetzten Lösemittel mischbar sein.
Als Alkohole können bevorzugt C1-C10-Alkohole, wie z. B. Methanol, Ethanol,
n- und iso-Propanol, n- und iso-Butanol, verwendet werden. Als Ketone sind die
niederen Ketone mit C1-C5-Alkylketten, wie Aceton, Ethylmethylketon,
Diethylketon und Methylisobutylketon, bevorzugt.
Als Aldehyde sind C1-C10-Aldehyde, wie n- und iso-Propanal, n- und iso-Butanal
und n- und iso-Hexanol, bevorzugt.
Anschließend wird das im Verfahrensschritt (3) ausgefällte Produkt durch
Abtrennen der flüssigen Phase isoliert. Hierzu wird das Reaktionsgemisch mittels
geeigneter Absaugvorrichtungen, z. B. Filter, Nutschen oder Zentrifugen,
abgetrennt, gegebenenfalls mit dem Fällungsmittel gewaschen, und
anschließend getrocknet. Als Trockner sind insbesondere Kontakttrockner, wie
Schaufeltrockner und Trockenschränke, sowie Konvektionstrockner, z. B.
Wirbelschichttrockner, geeignet (Verfahrensschritt 4).
Das vorstehend beschriebene, erfindungsgemäße Verfahren eignet sich
bevorzugt zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
worin
R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl oder C6-C20-Aryl bedeuten,
B einen bivalenten C6-C20-Aryl, C5-C20-Cycloalkyl oder C5-C20- Cycloalkenyl-Rest, der in ortho-, meta- oder para-Stellung koordiniert ist, bedeutet,
X gleich oder verschieden ist und einen Rest NH, NR3, S oder Sauerstoff bedeutet,
R3 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C6-C20-Aryl oder eine für sekundäre Stickstoffatome geeignete Schutzgruppe bedeutet,
a eine ganze Zahl von 0 bis 8 bedeutet, mit der Maßgabe, daß die Summe aller Indizes a ungleich Null ist,
b 0 oder 1 bedeutet,
c 0, 1 oder 2 bedeutet und
Z eine für sekundäre Stickstoffatome geeignete Schutzgruppe darstellt.
R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl oder C6-C20-Aryl bedeuten,
B einen bivalenten C6-C20-Aryl, C5-C20-Cycloalkyl oder C5-C20- Cycloalkenyl-Rest, der in ortho-, meta- oder para-Stellung koordiniert ist, bedeutet,
X gleich oder verschieden ist und einen Rest NH, NR3, S oder Sauerstoff bedeutet,
R3 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C6-C20-Aryl oder eine für sekundäre Stickstoffatome geeignete Schutzgruppe bedeutet,
a eine ganze Zahl von 0 bis 8 bedeutet, mit der Maßgabe, daß die Summe aller Indizes a ungleich Null ist,
b 0 oder 1 bedeutet,
c 0, 1 oder 2 bedeutet und
Z eine für sekundäre Stickstoffatome geeignete Schutzgruppe darstellt.
Als Moleküleinheit A werden vorzugsweise Verbindungen der Formel (II)
eingesetzt, worin R1, R2, B, X, a, b, c und Z die vorstehend genannten
Bedeutungen haben.
Als Moleküleinheit B werden vorzugsweise Verbindungen der Formel (III)
V-(CR1R2)a-(B)b-(CR1R2)a-[X-(CR1R2)a-(B)b-(CR1R2)]c-V
eingesetzt, worin R1, R2, B, X, a, b und c die vorstehend genannten
Bedeutungen haben und V eine geeignete Abgangsgruppe bedeutet.
Mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens werden bevorzugt Azakronenether,
wie 1,4,7-Tri(p-toluolsulfonyl)-1,4,7-triazacyclononan, 1,4,8,11-
Tetra(p-toluolsulfonyl)-1,4,8,11-tetraazacyclo-tetradekan, 1,5,9-Tri(p-
toluolsulfonyl)-1,5,9-triazacyclododekan, 1,4,7,10-Tetra(p-toluolsulfonyl)-
1,4,7,10-tetraazacyclododekan, 1,4,7-Tri-(p-toluolsulfonyl)-1,4,7-tri
azacyclodekan, 1-Oxa-4, 7,10-tri-(p-toluolsulfonyl)-4,7,10-triazacyclododekan,
1-Oxa-5,8-di(p-toluolsulfonyl)-5,8-diazacycloundekan, 1-Oxa-5-thio-9-(p-toluol
sulfonyl)-9-azacyclododekan, 1-Oxa-4-thio-7-(p-toluolsulfonyl-7-azacyclononan
und 1-Oxa-8-thio-4,11-(p-toluolsulfonyl)-4,11-diazacyclotetradekan hergestellt.
Das erfindungsgemäße Verfahren zeichnet sich insbesondere durch folgende
Vorteile aus:
- - Die bisher erforderliche Isolierung der in Verfahrensschritt (1) hergestellten Salze ist nicht erforderlich.
- - Der bisher übliche Einsatz von verschiedenen Lösemitteln in den Verfahrensschritten (1) und (2) [vgl. Atkins, aaO: Ethanol und DMF] kann entfallen.
- - Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren ergeben sich Einsparungen bezüglich der zu verwendeten Vorrichtungen, eine insgesamt gesehen kürzere Herstellzeit, infolge des Wegfalls der bisher für Verfahrensschritt (1) erforderlichen Isolierungs- und Reinigungsmaßnahmen sowie verbesserte Gesamtausbeuten.
Die folgenden, für die Reaktionsführung typischen Beispiele dienen der näheren
Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens und stellen keine Einschränkung
der Anwendbarkeit des Verfahrens dar.
Eine Lösung von 170 g (0,3 Mol) Tri(p-toluolsulfonyl)diethylentriamin in 750 ml
N-Methylpyrrolidon wird mit 24 g (0,6 Mol) Natriumhydroxid versetzt und für
30 bis 90 Minuten bei 100 bis 120°C erwärmt. Anschließend wird zu dieser
Reaktionsmischung eine Lösung von 103 g (0,3 Mol) Di(p-benzolsulfonyl)-
ethylenglykol in 300 ml N-Methylpyrrolidon bei 100°C langsam über einen
Zeitraum von 2,5 Stunden hinzugegeben und nach beendeter Zugabe noch etwa
1 Stunde bei der Reaktionstemperatur nachgerührt. Ist die Reaktionslösung
abgekühlt wird das Produkt mit 500 ml Wasser ausgefällt, abfiltriert, mit Wasser
neutral gewaschen und mit Methanol ausgerührt. Nach dem Trocknen im
Vakuumtrockenschrank bei 60°C werden 152 g (85,7%) 1,4,7-Tri(p-
toluolsulfonyl)-1,4,7-triazacyclononan isoliert.
Schmelzpunkt: 219 bis 221°C
NMR (300 MHz, DMSO, 80°C): δ = 2,40 ppm (9 H, s), 3,33 (12 H, s), 7,42 (6 H, m), 7,68 (6 H, m).
Schmelzpunkt: 219 bis 221°C
NMR (300 MHz, DMSO, 80°C): δ = 2,40 ppm (9 H, s), 3,33 (12 H, s), 7,42 (6 H, m), 7,68 (6 H, m).
Eine Lösung von 170 g (0,3 Mol) Tri(p-toluolsulfonyl)diethylentriamin in 750 ml
N-Methylpyrrolidon wird mit 24 g (0,6 Mol) Natriumhydroxid versetzt und für
30 bis 90 Minuten bei 100 bis 120°C erwärmt. Anschließend wird zu dieser
Reaktionsmischung eine Lösung von lug (0,3 Mol) Di(p-
toluolsulfonyl)ethylenglykol in 300 ml N-Methylpyrrolidon bei 100°C langsam
über einen Zeitraum von 2,5 Stunden hinzugegeben und nach beendeter Zugabe
noch etwa 1 Stunde bei der Reaktionstemperatur nachgerührt. Ist die
Reaktionslösung abgekühlt wird das Produkt mit 500 ml Wasser ausgefällt,
abfiltriert und mit Wasser und Methanol gewaschen. Nach dem Trocknen im
Vakuumtrockenschrank bei 60°C werden 144 g (81,2%) 1,4,7-Tri(p-
toluolsulfonyl)-1,4,7-triazacyclononan isoliert.
Eine Lösung von 170 g (0,3 Mol) Tri(p-toluolsulfonyl)diethylentriamin in 750 ml
N-Methylpyrrolidon wird mit 24 g (0,6 Mol) Natriumhydroxid versetzt und für
30 bis 90 Minuten bei 100 bis 120°C erwärmt. Anschließend wird zu dieser
Reaktionsmischung eine Lösung von 103 g (0,3 Mol) Di(p-
benzolsulfonyl)ethylenglykol in 300 ml N,N-Dimethylacetamid bei 100°C
langsam über einen Zeitraum von 2,5 Stunden hinzugegeben und nach
beendeter Zugabe noch etwa 1 Stunde bei der Reaktionstemperatur
nachgerührt. Ist die Reaktionslösung abgekühlt wird das Produkt mit 500 ml
Wasser ausgefällt, abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen und mit Methanol
ausgerührt. Nach dem Trocknen im Vakuumtrockenschrank bei 60°C werden
141 g (79,5%) 1,4,7-Tri(p-toluolsulfonyl)-1,4,7-triazacyclononan isoliert.
Eine Lösung von 170 g (0,3 Mol) Tri(p-toluolsulfonyl)diethylentriamin in 750 ml
N,N-Dimethylformamid wird mit 24 g (0,6 Mol) Natriumhydroxid versetzt und
für 30 bis 90 Minuten bei 100 bis 120°C erwärmt. Anschließend wird zu dieser
Reaktionsmischung eine Lösung von 103 g (0,3 Mol) Di(p-
benzolsulfonyl)ethylenglykol in 300 ml N,N-Dimethylformamid bei 100°C
langsam über einen Zeitraum von 2,5 Stunden hinzugegeben, und die Reaktion
nach beendeter Zugabe noch etwa 1 Stunde bei der Reaktionstemperatur
nachgerührt. Ist die Reaktionslösung abgekühlt wird das Produkt mit 500 ml
Wasser ausgefällt, abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen und mit Methanol
ausgerührt. Nach dem Trocknen im Vakuumtrockenschrank bei 60°C werden
81 g (45,7%) Feststoff isoliert, der nach NMR 77% 1,4,7-Tri(p-toluolsulfonyl)-
1,4,7-triazacyclononan enthält.
Schmelzbereich: 185 bis 200°C
Schmelzbereich: 185 bis 200°C
Eine Lösung von 170 g (0,3 Mol) Tri(p-toluolsulfonyl)diethylentriamin in 750 ml
N-Methylpyrrolidon wird mit 27 g (0,68 Mol) Natriumhydroxid versetzt und für
60 Minuten bei 120°C erwärmt. Anschließend wird zu dieser
Reaktionsmischung eine Lösung von 117,5 g (0,33 Mol) Di(p-
benzolsulfonyl)propylenglykol in 300 ml N-Nethylpyrrolidon bei 100°C langsam
über einen Zeitraum von 2,5 Stunden hinzugegeben und nach beendeter Zugabe
noch etwa 1 Stunde bei der Reaktionstemperatur nachgerührt. Ist die
Reaktionslösung abgekühlt wird das Produkt mit 500 ml Wasser ausgefällt,
abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen und mit Methanol ausgerührt. Nach
dem Trocknen im Vakuumtrockenschrank bei 60°C werden 147 g (81%)
1,4,7-Tri(p-toluolsulfonyl)-1,4,7-triazacyclodekan isoliert.
Schmelzpunkt: 229 bis 234°C
NMR (300 MHz, DMSO, 80°C): δ = 2,07 ppm (2 H, m), 2,40 (6 H, s), 2,41 (3 H, s, 3,12 (4 H, t), 3,29 (8 H, s), 7,72 bis 7,36 (12 H, m).
Schmelzpunkt: 229 bis 234°C
NMR (300 MHz, DMSO, 80°C): δ = 2,07 ppm (2 H, m), 2,40 (6 H, s), 2,41 (3 H, s, 3,12 (4 H, t), 3,29 (8 H, s), 7,72 bis 7,36 (12 H, m).
Eine Lösung von 170 g (0,3 Mol) Tri(p-toluolsulfonyl)diethylentriamin in 750 ml
N-Methylpyrrolidon wird mit 27 g (0,68 Mol) Natriumhydroxid versetzt und für
60 Minuten bei 100 bis 120°C erwärmt. Anschließend wird zu dieser
Reaktionsmischung eine Lösung von 187 g (0,33 Mol) N-(p-
Benzolsulfonyl)diethanolamin-bis-p-benzolsulfonsäureester in 300 ml N-
Nethylpyrrolidon bei 100°C langsam über einen Zeitraum von 2,5 Stunden
hinzugegeben und nach beendeter Zugabe noch etwa 1 Stunde bei der
Reaktionstemperatur nachgerührt. Ist die Reaktionslösung abgekühlt wird das
Produkt mit 500 ml Wasser ausgefällt, abfiltriert und mit Wasser und Methanol
gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuumtrockenschrank bei 60°C werden
186 g (78,6%) 1,4,7,10-Tetra(p-toluolsulfonyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododekan
isoliert.
Schmelzpunkt: 280 bis 286°C
NMR (300 MHz, DMSO, 80°C): d = 2,42 ppm (12 H, s), 3,34 (16 H, s), 7,45 und 7,64 (16 H, m).
Schmelzpunkt: 280 bis 286°C
NMR (300 MHz, DMSO, 80°C): d = 2,42 ppm (12 H, s), 3,34 (16 H, s), 7,45 und 7,64 (16 H, m).
Eine Lösung von 170 g (0,3 Mol) Tri(p-toluolsulfonyl)diethylentriamin in 750 ml
N-Methylpyrrolidon wird mit 24 g (0,6 Mol) Natriumhydroxid versetzt und für
60 Minuten bei 100 bis 120°C erwärmt. Anschließend wird zu dieser
Reaktionsmischung eine Lösung von 127 g (0,33 Mol) Di(p-
benzolsulfonyl)diethylenglykol in 300 ml N-Methylpyrrolidon bei 100°C langsam
über einen Zeitraum von 2,5 Stunden hinzugegeben, und die Reaktion nach
beendeter Zugabe noch etwa 1 Stunde bei der Reaktionstemperatur
nachgerührt. Ist die Reaktionslösung abgekühlt wird das Produkt mit 500 ml
Wasser ausgefällt, abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen und mit Methanol
ausgerührt. Nach dem Trocknen im Vakuumtrockenschrank bei 60°C werden
162 g (85%) 4,7,10-Tri(p-toluolsulfonyl)-1-oxa-4,7,10-triazacyclododekan
isoliert, der nach NMR 77% 1,4,7-Tri(p-toluolsulfonyl)-1,4,7-triazacyclononan
enthält.
Schmelzbereich: 196 bis 200°C
NMR (300 MHz, CDCl3, 25°C): d = 2,43 ppm (6 H, s), 2,45 (3 H, s), 3,2 (8 H, m), 3,51 (4 H, t), 3,65 (4 H, t), 7,37 bis 7,27 (6 H, m), 7,63 (4 H, m), 7,81 (2 H, m).
Schmelzbereich: 196 bis 200°C
NMR (300 MHz, CDCl3, 25°C): d = 2,43 ppm (6 H, s), 2,45 (3 H, s), 3,2 (8 H, m), 3,51 (4 H, t), 3,65 (4 H, t), 7,37 bis 7,27 (6 H, m), 7,63 (4 H, m), 7,81 (2 H, m).
Eine Lösung von 70 g (0,3 Mol) Tri(p-toluolsulfonyl)diethylentriamin in 750 ml
N-Methylpyrrolidon wird mit 24 g (0,6 Mol) Natriumhydroxid versetzt und für
60 Minuten bei 100 bis 120°C erwärmt. Anschließend wird zu dieser
Reaktionsmischung eine Lösung von 129 g (0,3 Mol) Di(p-
benzolsulfonyl)triethylenglykol in 300 ml N-Nethylpyrrolidon bei 100°C langsam
über einen Zeitraum von 2,5 Stunden hinzugegeben und nach beendeter Zugabe
noch etwa 1 Stunde bei der Reaktionstemperatur nachgerührt. Ist die
Reaktionslösung abgekühlt wird das Produkt mit 500 ml Wasser ausgefällt,
abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen und mit Methanol ausgerührt. Nach
dem Trocknen im Vakuumtrockenschrank bei 60°C werden 182 g (89,3%)
7,10,13-Tri(p-toluolsulfonyl)-1,4-dioxa-7,10,13-triazacyclopentadekan isoliert.
Schmelzpunkt: 193 bis 196°C
NMR (300 MHz, DMSO, 80°C): d = 2,40 ppm (6 H, s), 2,42 (3 H, s), 3,37 (12 H, m), 3,52 bis 2,43 (8 H, m), 7,41 (6 H, m), 7,64 (6 H, m).
Schmelzpunkt: 193 bis 196°C
NMR (300 MHz, DMSO, 80°C): d = 2,40 ppm (6 H, s), 2,42 (3 H, s), 3,37 (12 H, m), 3,52 bis 2,43 (8 H, m), 7,41 (6 H, m), 7,64 (6 H, m).
Eine Lösung von 237 g (0,3 Mol) Tetra(p-toluolsulfonyl)-N,N'-bis(3-
aminopropyl)-ethylendiamin 800 ml N-Methylpyrrolidon wird mit 27 g (0,68 Mol)
Natriumhydroxid versetzt und für 75 Minuten bei 120°C erwärmt. Anschließend
wird zu dieser Reaktionsmischung eine Lösung von 113 g (0,33 Mol) Di(p-
benzolsulfonyl)ethylenglykol in 300 ml N-Nethylpyrrolidon bei 100°C langsam
über einen Zeitraum von 2,5 Stunden hinzugegeben und nach beendeter Zugabe
noch etwa 1 Stunde bei der Reaktionstemperatur nachgerührt. Ist die
Reaktionslösung abgekühlt wird das Produkt mit 500 m) Wasser ausgefällt,
abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen und mit Methanol ausgerührt. Nach
dem Trocknen im Vakuumtrockenschrank bei 60°C werden 143 g (78,8%)
1,4,8,11-Tetra(p-toluolsulfonyl)-1,4,8,11-tetraazacyclododekan isoliert.
Schmelzpunkt: 281 bis 286°C
NMR (300 MHz, DMSO, 80°C): d = 2,08 ppm (4 H, m), 2,41 (6 H, s), 2,43 (6 H, s), 3,15 (8 H, t), 3,35 (8 H, s), 7,70 bis 7,40 (16 H, m).
Schmelzpunkt: 281 bis 286°C
NMR (300 MHz, DMSO, 80°C): d = 2,08 ppm (4 H, m), 2,41 (6 H, s), 2,43 (6 H, s), 3,15 (8 H, t), 3,35 (8 H, s), 7,70 bis 7,40 (16 H, m).
Claims (7)
1. Verfahren zur Herstellung und Isolierung von an den Stickstoffatomen eine
Schutzgruppe tragenden Azakronenether durch Umsetzung zweier
Moleküleinheiten A und B, wobei die Moleküleinheiten A zwei endständige
sekundäre Stickstoffatome besitzt, an denen sich jeweils eine Schutzgruppe
befindet und die Moleküleinheit B zwei endständige Abgangsgruppen trägt,
umfassend die Maßnahmen:
- 1. Deprotonierung der beiden endständigen Stickstoffatome der Moleküleinheit A mit Metallhydriden, -amiden, -hydroxiden, -carbonaten und/oder -hydrogencarbonaten zum entsprechenden Metallsalz, wobei pro Liter Lösemittel 0,05 bis 1,2 mol Moleküleinheit A eingesetzt werden,
- 2. Umsetzung des Metallsalzes der Moleküleinheit A mit der Moleküleinheit B zum entsprechenden schutzgruppentragenden Azakronenether, wobei pro Liter Lösemittel 0,1 bis 10 mol Moleküleinheit B eingesetzt werden, durch Zugabe der Moleküleinheit B zu der gemäß Maßnahme (1) erhaltenen Reaktionsmischung,
- 3. gegebenenfalls Ausfällen des schutzgruppentragenden Azakronenethers aus der in Verfahrensschritt (2) erhaltenen Reaktionslösung und
- 4. Isolierung des ausgefällten schutzgruppentragenden Azakronenethers aus der Reaktionslösung,
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in Verfahrensschritt
(1) pro Liter Lösemittel 0,15 bis 0,9 mol Moleküleinheit A eingesetzt werden.
3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß
pro Äquivalent abzuspaltendem Proton des sekundären Stickstoffatoms der
Moleküleinheit A 1,0 bis 4,0, Moläquivalente Metallhydrid, -amid, -hydroxid, -
carbonat und/oder -hydrogencarbonat verwendet werden.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die
Deprotonierung gemäß Verfahrensschritt (1) bei einer Temperatur zwischen 40
bis 180°C erfolgt.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß in
Verfahrensschritt (2) pro Liter Lösemittel 0,25 bis 7 mol Moleküleinheit B
eingesetzt werden.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß in
Verfahrensschritt (2) pro Moleküleinheit A 1,0 bis 3,0 Moläquivalente
Moleküleinheit B zugegeben.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß
nach beendeter Zugabe der Moleküleinheit B die erhaltene Reaktionsmischung
noch 10 bis 180 Minuten bei einer Temperatur zwischen 40 und 180°C
gerührt und anschließend abgekühlt wird.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19944414091 DE4414091C2 (de) | 1994-04-22 | 1994-04-22 | Verfahren zur Herstellung von schutzgruppentragenden Azakronenethern |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19944414091 DE4414091C2 (de) | 1994-04-22 | 1994-04-22 | Verfahren zur Herstellung von schutzgruppentragenden Azakronenethern |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE4414091A1 DE4414091A1 (de) | 1995-10-26 |
DE4414091C2 true DE4414091C2 (de) | 1999-11-18 |
Family
ID=6516170
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19944414091 Expired - Fee Related DE4414091C2 (de) | 1994-04-22 | 1994-04-22 | Verfahren zur Herstellung von schutzgruppentragenden Azakronenethern |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE4414091C2 (de) |
-
1994
- 1994-04-22 DE DE19944414091 patent/DE4414091C2/de not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
CHRISTEN,H.R., VÖGTLE,F., Organische Chemie, Bd.I,Otto Salle Verlag, Frankfurt a. Main, Verlag Sauerländer, Aarau..., S.397 (1988) * |
J. Org. Chem. 1989, 54, S.2990-2992 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE4414091A1 (de) | 1995-10-26 |
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8127 | New person/name/address of the applicant |
Owner name: CLARIANT GMBH, 65929 FRANKFURT, DE |
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D2 | Grant after examination | ||
8364 | No opposition during term of opposition | ||
8327 | Change in the person/name/address of the patent owner |
Owner name: CLARIANT PRODUKTE (DEUTSCHLAND) GMBH, 65929 FRANKF |
|
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |