DE4407961A1 - Imidazolidin-2-one, medicaments containing these compounds and process for their preparation - Google Patents

Imidazolidin-2-one, medicaments containing these compounds and process for their preparation

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DE4407961A1 DE19944407961 DE4407961A DE4407961A1 DE 4407961 A1 DE4407961 A1 DE 4407961A1 DE 19944407961 DE19944407961 DE 19944407961 DE 4407961 A DE4407961 A DE 4407961A DE 4407961 A1 DE4407961 A1 DE 4407961A1
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Helmut Dipl Chem Dr Pieper
Volkhard Prof Dipl Chem Austel
Guenter Dipl Chem Dr Linz
Johannes Dipl Che Weisenberger
Brian Dr Guth
Thomas Dipl Chem Dr Mueller
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Dr Karl Thomae GmbH
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Abstract

The invention concerns novel imidazolidin-2-ones of general formula (I) in which R1 to R3 are defined as in claim 1, their tautomers, their stereoisomers and their salts, in particular their physiologically compatible salts with inorganic or organic acids or bases, which inter alia display valuable pharmacological properties, preferably aggregation-inhibiting effects, medicaments containing these compounds, their use and a method of preparing them.

Description

Die Erfindung betrifft Imidazolidin-2-one der allgemeinen FormelThe invention relates to imidazolidin-2-ones of the general formula

deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze, insbeson­ dere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche u. a. wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, vorzugsweise aggrega­ tionshemmende Wirkungen, diese Verbindungen enthaltende Arznei­ mittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.their tautomers, their stereoisomers and their salts, in particular dere physiologically acceptable salts with inorganic or organic acids or bases, which u. a. valuable have pharmacological properties, preferably aggrega anti-inhibitory effects, drug containing these compounds agent, their use and process for their preparation.

In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet
R₁ eine in 1-Stellung durch eine 4-Pyridyl- oder 4-Piperidinyl­ gruppe substituierte 1,4-Piperidinylengruppe,
eine in 1-Stellung durch eine 4-Piperidinylgruppe substituierte cis-1,4-Cyclohexylen- oder trans-1,4-Cyclohexylengruppe
oder, falls R₂ eine 3-Chlor-4-(2-carboxyethyl)-phenyl- oder 3- Chlor-4-[2-(alkoxycarbonyl)ethyl]-phenylgruppe oder R₃ eine Me­ thylgruppe darstellt, auch eine 2-(4-Piperidinyl)ethylgruppe,
R₂ eine 4-(2-Carboxyethyl)phenyl- oder 4-[2-(Alkoxycarbonyl)­ ethyl]phenylgruppe, in denen der Phenylkern in 3-Stellung durch ein Chloratom substituiert sein kann,
eine 4-Carboxycyclohexyl- oder 4-(Alkoxycarbonyl)cyclohexyl- Gruppe und
R₃ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
wobei jeweils das Stickstoffatom der bei der Definition des Restes R₁ erwähnten Piperidinylgruppe zusätzlich auch durch R₄ substituiert sein kann, wobei
R₄ eine Acetyl-, Trifluoracetyl-, Alkoxycarbonyl-, Benzyloxy­ carbonyl-, Alkyl- oder Benzylgruppe darstellt, und
die bei der Definition der vorstehenden Reste erwähnten Alkyl- und Alkoxyteile jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten können.In the above general formula I means
R₁ is a 1,4-piperidinylene group substituted in the 1-position by a 4-pyridyl or 4-piperidinyl group,
a cis-1,4-cyclohexylene or trans-1,4-cyclohexylene group substituted at the 1-position by a 4-piperidinyl group
or, if R₂ is a 3-chloro-4- (2-carboxyethyl) -phenyl or 3-chloro-4- [2- (alkoxycarbonyl) ethyl] -phenyl group or R₃ is a methyl group, also a 2- (4- piperidinyl) ethyl group,
R₂ is a 4- (2-carboxyethyl) phenyl or 4- [2- (alkoxycarbonyl) ethyl] phenyl group in which the phenyl nucleus may be substituted in the 3-position by a chlorine atom,
a 4-carboxycyclohexyl or 4- (alkoxycarbonyl) cyclohexyl group and
R₃ is a hydrogen atom or a methyl group,
wherein in each case the nitrogen atom of the mentioned in the definition of the radical R₁ piperidinyl additionally may also be substituted by R₄, wherein
R₄ represents an acetyl, trifluoroacetyl, alkoxycarbonyl, benzyloxy carbonyl, alkyl or benzyl group, and
the alkyl and alkoxy moieties mentioned in the definition of the above radicals may each contain from 1 to 4 carbon atoms.

Beispielsweise seien folgende erfindungsgemäße Verbindungen er­ wähnt:
3-[4-(2-Carboxyethyl)phenyl]-1-[2-(4-piperidinyl)ethyl]-4-me­ thyl-imidazolidin-2-on,
3-[3-Chlor-4-(2-carboxyethyl)-phenyl]-1-[2-(4-piperidi­ nyl)ethyl]-imidazolidin-2-on,
1-(trans-4-Carboxycyclohexyl)-3-[1-(4-piperidinyl)-piperidin-4- yl] -imidazolidin-2-on,
1-(trans-4-Carboxycyclohexyl)-3-[1-(4-pyridyl)-piperidin-4-yl]­ imidazolidin-2-on,
1-[trans-4-(Methoxycarbonyl)-cyclohexyl]-3-[1-(4-pyri­ dyl)piperidin-4-yl]-imidazolidin-2-on,
1-(trans-4-Carboxycyclohexyl)-3-[trans-4-(4-piperidinyl)-cy­ clohexyl]-imidazolidin-2-on,
1-[trans-4-(Methoxycarbonyl)cyclohexyl]-3-[trans-4-(1-triflu­ oracetyl-4-piperidinyl)cyclohexyl]-imidazolidin-2-on,
1-(trans-4-Carboxycyclohexyl)-3-[cis-4-(4-piperidinyl)-cyclo­ hexyl]-imidazolidin-2-on,
1-[trans-4-(Methoxycarbonyl)cyclohexyl]-3-[cis-4-(1-trifluor­ acetyl-4-piperidinyl)cyclohexyl]-imidazolidin-2-on,
1-[2-(1-tert.Butyloxycarbonyl-4-piperidinyl)ethyl]-3-[4-[2- (methoxycarbonyl)ethyl]-phenyl]-4-methyl-imidazolidin-2-on,
3-[3-Chlor-4-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]-phenyl]-1-[2-(1- tert.butyloxycarbonyl-4-piperidinyl)ethyl]-imidazolidin-2-on und
1-[trans-4-(Methoxycarbonyl)cyclohexyl]-3-[1-(1-tert.butyloxy­ carbonyl-4-piperidinyl)piperidin-4-yl]-imidazolidin-2-on und
deren Salze.For example, the following compounds according to the invention are mentioned:
3- [4- (2-carboxyethyl) phenyl] -1- [2- (4-piperidinyl) ethyl] -4-methylimidazolidin-2-one,
3- [3-chloro-4- (2-carboxyethyl) -phenyl] -1- [2- (4-piperidinyl) ethyl] -imidazolidin-2-one,
1- (trans-4-carboxycyclohexyl) -3- [1- (4-piperidinyl) -piperidin-4-yl] -imidazolidin-2-one,
1- (trans-4-carboxycyclohexyl) -3- [1- (4-pyridyl) -piperidin-4-yl] imidazolidin-2-one,
1- [trans-4- (methoxycarbonyl) cyclohexyl] -3- [1- (4-pyridyl) piperidin-4-yl] -imidazolidin-2-one,
1- (trans-4-carboxycyclohexyl) -3- [trans-4- (4-piperidinyl) -cylohexyl] -imidazolidin-2-one,
1- [trans-4- (methoxycarbonyl) cyclohexyl] -3- [trans-4- (1-trifluoroacetyl-4-piperidinyl) cyclohexyl] -imidazolidin-2-one,
1- (trans-4-carboxycyclohexyl) -3- [cis-4- (4-piperidinyl) -cyclohexyl] -imidazolidin-2-one,
1- [trans-4- (methoxycarbonyl) cyclohexyl] -3- [cis-4- (1-trifluoroacetyl-4-piperidinyl) cyclohexyl] -imidazolidin-2-one,
1- [2- (1-tert-Butyloxycarbonyl-4-piperidinyl) ethyl] -3- [4- [2- (methoxycarbonyl) ethyl] -phenyl] -4-methyl-imidazolidin-2-one,
3- [3-Chloro-4- [2- (methoxycarbonyl) ethyl] phenyl] -1- [2- (1-tert-butyloxycarbonyl-4-piperidinyl) ethyl] -imidazolidin-2-one and
1- [trans-4- (methoxycarbonyl) cyclohexyl] -3- [1- (1-tert-butyloxycarbonyl-4-piperidinyl) piperidin-4-yl] imidazolidin-2-one and
their salts.

Als bevorzugte Verbindungen seien folgende Verbindungen ge­ nannt:Preferred compounds are the following compounds ge mentioned are:

  • (a) 3-[4-(2-Carboxyethyl)phenyl]-1-[2-(4-piperidinyl)ethyl]-4- methyl-imidazolidin-2-on,(a) 3- [4- (2-carboxyethyl) phenyl] -1- [2- (4-piperidinyl) ethyl] -4- methyl-imidazolidin-2-one,
  • (b) 3-[3-Chlor-4-(2-carboxyethyl)-phenyl]-1-[2-(4-piperidi­ nyl)ethyl]-imidazolidin-2-on, (b) 3- [3-Chloro-4- (2-carboxyethyl) -phenyl] -1- [2- (4-piperidi nyl) ethyl] imidazolidin-2-one,  
  • (c) 1-(trans-4-Carboxycyclohexyl)-3-[trans-4-(4-piperidinyl)­ cyclohexyl]-imidazolidin-2-on,(c) 1- (trans-4-carboxycyclohexyl) -3- [trans-4- (4-piperidinyl) cyclohexyl] imidazolidin-2-one,
  • (d) 1-(trans-4-Carboxycyclohexyl)-3-[cis-4-(4-piperidinyl)-cy­ clohexyl]-imidazolidin-2-on,(d) 1- (trans-4-carboxycyclohexyl) -3- [cis-4- (4-piperidinyl) -cy clohexyl] imidazolidine-2-one,
  • (e) 1-(trans-4-Carboxycyclohexyl)-3-[1-(4-piperidinyl)-piperi­ din-4-yl]-imidazolidin-2-on und(e) 1- (trans-4-carboxycyclohexyl) -3- [1- (4-piperidinyl) -piperi din-4-yl] -imidazolidin-2-one and
  • (f) 1-(trans-4-Carboxycyclohexyl)-3-[1-(4-pyridyl)-piperidin-4- yl]-imidazolidin-2-on sowie(f) 1- (trans-4-carboxycyclohexyl) -3- [1- (4-pyridyl) -piperidine-4- yl] -imidazolidin-2-one as well

deren Salze.their salts.

Die neuen Verbindungen lassen sich beispielsweise nach folgen­ den Verfahren herstellen:The new connections can be followed, for example to produce the method:

a) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₁ eine Carboxygruppe enthält:a) for the preparation of compounds of general formula I, in which R₁ contains a carboxy group:

Umwandlung einer Verbindung der allgemeinen FormelConversion of a compound of the general formula

in der
R₁, R₂ und R₃ mit der Maßgabe wie eingangs definiert sind, daß R₂ eine Alkoxycarbonylgruppe enthält, mittels Hydrolyse, Behan­ deln mit einer Säure oder Thermolyse in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₂ eine Carboxygruppe enthält.in the
R₁, R₂ and R₃ with the proviso as defined above that R₂ contains an alkoxycarbonyl group, by hydrolysis, Behan deln with an acid or thermolysis in a compound of general formula I in which R₂ contains a carboxy group.

Die Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essig­ säure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure oder deren Ge­ mische oder in Gegenwart einer Base wie Lithiumhydroxid, Natri­ umhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmit­ tel wie Wasser, Wasser/Methanol, Wasser/Äthanol, Wasser/Isopro­ panol, Methanol, Äthanol, Wasser/Tetrahydrofuran oder Wasser/ Dioxan bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z. B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.The hydrolysis is conveniently carried out either in the presence an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, vinegar acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid or their Ge or in the presence of a base such as lithium hydroxide, Natri  hydroxide or potassium hydroxide in a suitable solvent tel such as water, water / methanol, water / ethanol, water / Isopro panol, methanol, ethanol, water / tetrahydrofuran or water / Dioxane at temperatures between -10 and 120 ° C, z. B. at Temperatures between room temperature and the boiling point of the reaction mixture.

Bedeutet der umzuwandelnde Rest in einer Verbindung der Formel II beispielsweise die tert.Butyloxycarbonylgruppe, so kann diese Gruppe auch durch Behandlung mit einer Säure wie Trif­ luoressigsäure, Ameisensäure, p-Toluolsulfonsäure, Schwefel­ säure, Salzsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure gegebe­ nenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z. B. bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, oder auch thermisch gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlo­ rid, Chloroform, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran oder Dioxan und vorzugsweise in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure wie p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, z. B. bei Temperaturen zwischen 40 und 120°C, in die Carboxygruppe übergeführt werden.The remainder to be converted in a compound means the formula II, for example, the tert-butyloxycarbonyl group, so may this group also by treatment with an acid such as Trif luoroacetic acid, formic acid, p-toluenesulfonic acid, sulfur acid, hydrochloric acid, phosphoric acid or polyphosphoric acid if appropriate in an inert solvent such as methylene chloride, Chloroform, benzene, toluene, diethyl ether, tetrahydrofuran or Dioxane preferably at temperatures between -10 and 120 ° C, z. B. at temperatures between 0 and 60 ° C, or thermally optionally in an inert solvent such as methylene chloride chloride, benzene, toluene, tetrahydrofuran or dioxane and preferably in the presence of a catalytic amount of a Acid such as p-toluenesulfonic acid, sulfuric acid, phosphoric acid or polyphosphoric acid, preferably at the boiling point of used solvent, for. B. at temperatures between 40 and 120 ° C are converted into the carboxy group.

Eine in einer Verbindung der allgemeinen Formel II gegebenen­ falls vorhandene Acetylimino-, Trifluoracetylimino-, Alkoxy­ carbonylimino- oder Benzyloxycarbonyliminogruppe kann bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen in die entsprechende Iminogruppe übergeführt werden.One given in a compound of general formula II if existing acetylimino, Trifluoracetylimino-, alkoxy carbonylimino or benzyloxycarbonylimino may be used in the The above-described reactions in the corresponding Imino group be transferred.

b) Cyclisierung einer Verbindung der allgemeinen Formelb) Cyclization of a compound of the general formula

in der
R₁ und R₂ wie eingangs definiert sind, einer der Reste U₁ oder U₂ ein Wasserstoffatom und der andere der Reste U₁ oder U₂ eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Ethylgruppe, die zusätzlich in 2- Stellung durch eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halo­ genatom, eine Hydroxy- oder Sulfonsäureestergruppe, z. B. durch ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, durch eine Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe, substituiert ist, darstellen.in the
R₁ and R₂ are as defined above, one of the radicals U₁ or U₂ is a hydrogen atom and the other of the radicals U₁ or U₂ is an ethyl group which is optionally substituted by a methyl group and which additionally in 2-position by a nucleophilic leaving group such as a halo genatom, a hydroxy or sulfonic acid ester group, e.g. B. is substituted by a chlorine, bromine or iodine atom, by a methanesulfonyloxy or p-toluenesulfonyloxy group.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Me­ thylenchlorid, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Toluol, Dimethyl­ formamid oder Dimethylsulfoxid gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid, Kaliumkarbonat, Kalium- tert.butylat oder N-Ethyl-diisopropylamin oder gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels wie Triphenyl­ phospin/Azodicarbonsäure-diethylester bei Temperaturen zwischen -20 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, durchgeführt.The reaction is preferably carried out in a solvent such as Me methylene chloride, acetonitrile, tetrahydrofuran, toluene, dimethyl formamide or dimethyl sulfoxide, optionally in the presence a base such as sodium hydride, potassium carbonate, potassium tert.butylate or N-ethyl-diisopropylamine or optionally in the presence of a dehydrating agent such as triphenyl phospine / azodicarboxylic acid diethyl ester at temperatures between -20 and 100 ° C, preferably at temperatures between 0 and 60 ° C, performed.

c) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formelc) reaction of a compound of the general formula

in der
R₁, R₂ und R₃ mit der Maßgabe wie eingangs definiert sind, daß einer der Reste R₁ oder R₂ ein Wasserstoffatom und der andere der Reste R₁ oder R₂ die für R₁ oder R₂ eingangs erwähnten Be­ deutungen besitzt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formelin the
R₁, R₂ and R₃ with the proviso as defined above, that one of the radicals R₁ or R₂ is a hydrogen atom and the other of the radicals R₁ or R₂ has the meanings for R₁ or R₂ Be, having a compound of the general formula

Z₁-Ra (V)Z₁-R a (V)

in der
Ra die für R₁ oder R₂ eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt und
Z₁ eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Hydroxy- oder Sulfon­ säureestergruppe, z. B. eine Methansulfonyloxy- oder p-Toluol­ sulfonyloxygruppe bedeutet.in the
R a has the meanings mentioned for R₁ or R₂, and
Z₁ is a nucleophilic leaving group such as a halogen atom, e.g. As a chlorine, bromine or iodine atom, a hydroxy or sulfonic acid ester group, for. As a methanesulfonyloxy or p-toluene sulfonyloxygruppe means.

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dime­ thylsulfoxid oder Dimethylformamid vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natronlauge, Natriumhydrid oder Kalium-tert.butylat oder in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin, welche gleichzeitig als Lösungsmittel dienen können, oder gegebenenfalls in Gegenwart eines wasser­ entziehenden Mittels wie Triphenylphosphin/Azodicarbonsäure­ diethylester bei Temperaturen zwischen -30 und 100°C, vor­ zugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 80°C, durchgeführt.The reaction is conveniently carried out in a solvent such as Methylene chloride, acetonitrile, tetrahydrofuran, dioxane, dime thylsulfoxide or dimethylformamide, preferably in the presence a base such as sodium carbonate, potassium carbonate, caustic soda, Sodium hydride or potassium tert-butylate or in the presence of a tertiary organic base such as N-ethyl-diisopropylamine or N-methyl-morpholine, which simultaneously as a solvent can serve, or optionally in the presence of a water withdrawing agent such as triphenylphosphine / azodicarboxylic acid diethyl ester at temperatures between -30 and 100 ° C, before but preferably at temperatures between -10 and 80 ° C, carried out.

d) Hydrierung einer Verbindung der allgemeinen Formeld) hydrogenation of a compound of the general formula

in der
R₂ und R₃ wie eingangs definiert sind und
R₁′ die für R₁ eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt und zu­ sätzlich anstelle der eingangs erwähnten cis- oder trans-1,4- Cyclohexylengruppe auch eine 1,4-Phenylengruppe enthalten kann.in the
R₂ and R₃ are as defined above and
R₁ 'has the meanings mentioned for R₁ and additionally may also contain a 1,4-phenylene group instead of the cis or trans-1,4-cyclohexylene group mentioned above.

Die katalytische Hydrierung erfolgt mit Wasserstoff in Gegen­ wart eines Katalysators wie Palladium/Kohle, Rhodium/Platin oder Platin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Es­ sigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 80°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugs­ weise jedoch von 3 bis 5 bar.The catalytic hydrogenation is carried out with hydrogen in counter a catalyst such as palladium / carbon, rhodium / platinum or platinum in a solvent such as methanol, ethanol, Es  ethyl acetate or glacial acetic acid, if appropriate with addition an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 100 ° C, but preferably at temperatures between 20 and 80 ° C, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, preferably However, from 3 to 5 bar.

e) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₁ eine in 1-Stellung durch eine 4-Piperidinylgruppe substituierte 1,4-Piperidinylengruppe darstellt, wobei das Stickstoffatom der 4-Piperidinylgruppe durch R₄ substituiert sein kann:e) For the preparation of compounds of general formula I, in the R₁ is a 1-position through a 4-piperidinyl group substituted 1,4-piperidinylene group, wherein the Nitrogen atom of the 4-piperidinyl substituted by R₄ can be:

Reduktive Aminierung einer Verbindung der allgemeinen FormelReductive amination of a compound of the general formula

in der
R₂ und R₃ wie eingangs definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formelin the
R₂ and R₃ are as defined above, with a compound of the general formula

in der
R₅ die für R₄ eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt oder ein Wasserstoffatom darstellt.in the
R₅ has the meanings mentioned for R₄ or represents a hydrogen atom.

Die reduktive Aminierung wird in einem Lösungsmittel wie Methy­ lenchlorid, Methanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan in Gegenwart eines komplexen Metallhydrids wie Natriumborhydrid, Lithium­ borhydrid oder Natriumcyanborhydrid zweckmäßigerweise bei einem pH-Wert von 6 bis 7 und bei Raumtemperatur und in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels wie einem Molekularsieb oder in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z. B. mit Wasser­ stoff in Gegenwart von Palladium/Kohle, bei einem Wasserstoff­ druck von 1 bis 5 bar und bei Temperaturen zwischen -30 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 80°C, durchgeführt.The reductive amination is carried out in a solvent such as methyl lenchloride, methanol, tetrahydrofuran or dioxane in the presence a complex metal hydride such as sodium borohydride, lithium borohydride or sodium cyanoborohydride conveniently at one pH of 6 to 7 and at room temperature and in the presence  a dehydrating agent such as a molecular sieve or in the presence of a hydrogenation catalyst, e.g. B. with water in the presence of palladium / carbon, with a hydrogen pressure of 1 to 5 bar and at temperatures between -30 and 100 ° C, but preferably at temperatures between -10 and 80 ° C, performed.

e) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₁ eine in 1-Stellung durch eine 4-Pyridylgruppe substi­ tuierte 1,4-Piperidinylengruppe darstellt:e) For the preparation of compounds of general formula I, in the R₁ is a 1-position by a 4-pyridyl substitui substituted 1,4-piperidinylene group represents:

Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen FormelReaction of a compound of the general formula

in der
R₂ und R₃ wie eingangs definiert sind, mit einem 4-Halogen-py­ ridin.in the
R₂ and R₃ are as defined above, with a 4-halo pyidin.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Di­ methylsulfoxid, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Ethylengly­ coldimethylether, tert.Butanol oder Ethylenglykoldimethyl­ ether/tert.Butanol in Gegewart einer Base wie Kaliumcarbonat, Kalium-tert.butylat, N-Ethyl-diisopropylamin oder 1,8-Diazabi­ cyclo[5.4.0]undec-7-en bei Temperaturen zwischen 0 und 200°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 80 und 150°C, durchge­ führt.The reaction is preferably carried out in a solvent such as di methyl sulfoxide, dimethylformamide, tetrahydrofuran, ethylene glycol cold-dimethyl ether, tert-butanol or ethylene glycol dimethyl ether / tert-butanol in the presence of a base such as potassium carbonate, Potassium tert-butylate, N-ethyl-diisopropylamine or 1,8-diazabi cyclo [5.4.0] undec-7-ene at temperatures between 0 and 200 ° C, preferably at temperatures between 80 and 150 ° C, Runaway leads.

Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenen­ falls vorhandene reaktive Gruppen wie Carboxy- oder Iminogrup­ pen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden. In the reactions described above can be given if existing reactive groups such as carboxy or Iminogrup protected during implementation by conventional protecting groups will be split off after the implementation.  

Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Carboxylgruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Te­ trahydropyranylgruppe und
als Schutzrest für eine Iminogruppe die Formyl-, Acetyl-, Trif­ luoracetyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Benzyloxy­ carbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzyl­ gruppe in Betracht.For example, comes as a protective group for a carboxyl group, the trimethylsilyl, methyl, ethyl, tert-butyl, benzyl or Te trahydropyranylgruppe and
as a protective group for an imino group, the formyl, acetyl, trifluoroacetyl, ethoxycarbonyl, tert.butoxycarbonyl, benzyloxy carbonyl, benzyl, methoxybenzyl or 2,4-dimethoxybenzyl group into consideration.

Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wäß­ rigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Essig­ säure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhy­ droxid oder Kaliumhydroxid oder aprotisch, z. B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C.The optional subsequent cleavage of a used Protective residue is, for example, hydrolytically in an aqueous trigen solvent, z. In water, isopropanol / water, vinegar acid / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in Presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or Sulfuric acid or in the presence of an alkali metal base such as Natriumhy droxid or potassium hydroxide or aprotic, z. In the presence of iodotrimethylsilane, at temperatures between 0 and 120 ° C, preferably at temperatures between 10 and 100 ° C.

Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycar­ bonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palla­ dium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essig­ säureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vor­ zugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes er­ folgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.The cleavage of a benzyl, methoxybenzyl or Benzyloxycar But bonylrestes example, hydrogenolytically, z. With hydrogen in the presence of a catalyst such as palla dium / carbon in a solvent such as methanol, ethanol, vinegar acid ethyl ester or glacial acetic acid, if appropriate with the addition of a Acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 100 ° C, before but preferably at temperatures between 20 and 60 ° C, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably of 3 to 5 bar. The cleavage of a 2,4-Dimethoxybenzylrestes he However, it preferably follows in trifluoroacetic acid in the presence from anisole.

Die Abspaltung eines tert.Butyl- oder tert.Butyloxycarbonyl­ restes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lö­ sungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Ether. The cleavage of a tert-butyl or tert-butyloxycarbonyl The rest is preferably carried out by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid or by treatment with Iodotrimethylsilane optionally using a Lö such as methylene chloride, dioxane, methanol or ether.  

Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei Temperatu­ ren zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit Natronlauge gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Methanol oder Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C.The cleavage of a Trifluoracetylrestes is preferably carried out by treatment with an acid such as hydrochloric acid if necessary in the presence of a solvent such as acetic acid at Temperatu between 50 and 120 ° C or by treatment with caustic soda optionally in the presence of a solvent such as methanol or tetrahydrofuran at temperatures between 0 and 50 ° C.

Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen For­ mel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können bei­ spielsweise cis-/trans-Gemische in ihre cis- und trans-Isomere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlen­ stoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.Further, the obtained compounds of the general For mel I, as already mentioned, in their enantiomers and / or diastereomers are separated. So can at For example, cis / trans mixtures into their cis and trans isomers, and compounds having at least one optically active carbon be separated into their enantiomers.

So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Ge­ mische durch Chromatographie in ihre cis- und trans-Isomeren, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch- chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in race­ mischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.For example, the resulting cis- / trans-Ge mix by chromatography in their cis and trans isomers, the obtained compounds of the general formula I, which in Racemates occur, according to known methods (see Allinger N.L. and Eliel E.L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) into their optical antipodes and compounds of the general formula I with at least 2 asymmetric carbon atoms due to their physical chemical differences according to known methods, eg. B. by chromatography and / or fractional crystallisation, into their diastereomers, which, if they are in race Form mixer, then as mentioned above in the Enantiomers can be separated.

Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentren­ nung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z. B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbeson­ dere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzge­ misches oder Derivates, z. B. auf Grund von verschiedenen Lös­ lichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder De­ rivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch ak­ tive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäu­ re, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chi­ nasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+)- oder (-)-Menthyloxycarbonyl in Betracht.The enantiomer separation is preferably carried out by column centers on chiral phases or by recrystallization from a optically active solvent or by reacting with a, with the racemic compound salts or derivatives such. B. Ester or amide-forming optically active substance, esp acids and their activated derivatives or alcohols, and Separating the thus obtained diastereomeric salt mixtures or derivatives, eg. B. due to different Lös possibilities, wherein from the pure diastereomeric salts or De  the free antipodes are promoted by the action of suitable agents can be released. Particularly common, optically ak tive acids are z. B. the D and L forms of tartaric acid or Dibenzoyltartaric acid, di-o-toluenoic acid, malic acid, mandelic acid camphorsulfonic acid, glutamic acid, aspartic acid or chi nasäure. As an optically active alcohol, for example, (+) - or (-) - menthol and as an optically active acyl radical in amides For example, (+) - or (-) - menthyloxycarbonyl into consideration.

Des weiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hier­ für beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefel­ säure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.Furthermore, the compounds of the formula I can be obtained in their salts, in particular for pharmaceutical use in their physiologically acceptable salts with inorganic or organic acids are transferred. As acids come here for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfur acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, Citric acid, tartaric acid or maleic acid into consideration.

Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gewünsch­ tenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder or­ ganischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Ba­ sen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhy­ droxid, Arginin, Cyclohexylamin, Äthanolamin, Diäthanolamin und Triäthanolamin in Betracht.In addition, the new compounds thus obtained can be Formula I, if they contain a carboxy group, desired then in their salts with inorganic or or ganic bases, in particular for pharmaceutical use into their physiologically acceptable salts. As Ba Sodium hydroxide, potassium hy, for example, come here droxid, arginine, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and Triethanolamine into consideration.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen sind teilweise literaturbekannt oder man erhält diese nach literaturbekannten Verfahren (siehe Beispiele).The compounds used as starting materials are partial known from the literature or obtained according to the literature Procedure (see examples).

In Houben-Weyl, "Methoden der Organischen Chemie", Band E4, von H. Hagemann, Georg Thieme Verlag, 1983, wird beispielsweise ab Seite 368 die Herstellung von entsprechenden cyclischen Harn­ stoffverbindungen beschrieben. Außerdem wird im gleichen Band ab Seite 355 beispielsweise auch die Herstellung von entspre­ chenden gegebenenfalls als Ausgangsverbindungen benötigten of­ fenkettigen Harnstoffverbindungen beschrieben. In Houben-Weyl, "Methods of Organic Chemistry", Volume E4, of H. Hagemann, Georg Thieme Verlag, 1983, for example, from Page 368 the preparation of corresponding cyclic urine described substance compounds. Also, in the same volume from page 355, for example, the production of entspre optionally required as starting compounds of fenkettigen urea compounds described.  

So erhält man beispielsweise ein entsprechendes cyclisches Harnstoffderivat durch Cyclisierung eines entsprechend substi­ tuierten Harnstoffs, welcher seinerseits durch Umsetzung eines entsprechenden Amins mit einem entsprechenden Isocyanat erhal­ ten wird, oder durch Umsetzung eines entsprechend substituier­ ten Diamins mit einem Kohlensäurederivat wie Phosgen.Thus, for example, a corresponding cyclic is obtained Urea derivative by cyclization of a corresponding substi tuierten urea, which in turn by reaction of a corresponding amine with a corresponding isocyanate erhal th, or by implementing a corresponding substitute Diamines with a carbonic acid derivative such as phosgene.

In den so erhaltenen cyclischen Ausgangsverbindungen bzw. be­ reits in den für ihre Herstellung erforderlichen Ausgangsver­ bindungen kann
eine gegebenenfalls vorhandene Estergruppe mittels Hydrolyse in eine Carboxygruppe und
eine gegebenenfalls vorhandene Carboxygruppe in eine Ester­ gruppe übergeführt werden.In the thus obtained cyclic starting compounds or be ready in the compounds required for their preparation Ausgangsver can
an optional ester group by hydrolysis into a carboxy group and
an optionally present carboxy group are converted into an ester group.

Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Imidazolidin-2- one der allgemeinen Formel I und deren Salze, insbesondere de­ ren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder or­ ganischen Säuren oder Basen, wertvolle Eigenschaften auf. So weisen die neuen Verbindungen wertvolle pharmakologische Eigen­ schaften auf, neben einer entzündungshemmenden und den Knochen­ abbau hemmenden Wirkung insbesondere antithrombotische, antiag­ gregatorische und tumor- bzw. metastasenhemmende Wirkungen.As already mentioned, the new imidazolidin-2 one of the general formula I and their salts, in particular de ren physiologically acceptable salts with inorganic or or ganic acids or bases, valuable properties. So the new compounds have valuable pharmacological properties on, in addition to an anti-inflammatory and the bones degradation inhibitory effect especially antithrombotic, antiag gregatorische and tumor- or metastasis-inhibiting effects.

Beispielsweise wurden die Verbindungen der allgemeinen Formel I auf ihre biologischen Wirkungen wie folgt untersucht:For example, the compounds of the general formula I examined for their biological effects as follows:

1. Hemmung der Bindung von ³H-BIBU 52 an Humanthrombozyten1. Inhibition of the binding of 3 H-BIBU 52 to human platelets

Eine Suspension von Humanthrombozyten in Plasma wird mit ³H-BIBU 52 [= (3S,5S)-5-[(4′-Amidino-4-biphenylyl)oxymethyl]- 3-[(carboxyl)methyl]-2-pyrrolidinon[3-³H-4-biphenylyl]], das den literaturbekannten Liganden ¹²⁵J-Fibrinogen ersetzt, (siehe DE-A-42 14 245) und verschiedenen Konzentrationen der zu te­ stenden Substanz inkubiert. Der freie und gebundene Ligand wird durch Zentrifugation getrennt und durch Szintillationszählung quantitativ bestimmt. Aus den Meßwerten wird die Hemmung der ³H-BIBU 52-Bindung durch die Testsubstanz bestimmt.A suspension of human platelets in plasma is with 3 H-BIBU 52 [= (3S, 5S) -5 - [(4'-amidino-4-biphenylyl) oxymethyl] - 3 - [(carboxyl) methyl] -2-pyrrolidinone [3-³H-4-biphenylyl]] replaced the literature known ligand ¹²⁵J-fibrinogen, (see  DE-A-42 14 245) and various concentrations of te to incubated substance. The free and bound ligand becomes separated by centrifugation and by scintillation counting determined quantitatively. From the measured values, the inhibition of 3 H-BIBU 52 binding determined by the test substance.

Hierzu wird aus einer Antikubitalvene Spenderblut entnommen und mit Trinatriumzitrat antikoaguliert (Endkonzentration 13 mM). Das Blut wird 10 Minuten bei 170 × g zentrifugiert und das überstehende plättchenreiche Plasma (PRP) abgenommen. Das Rest­ blut wird zur Gewinnung von Plasma noch einmal scharf abzentri­ fugiert. Das PRP wird mit autologem Plasma 1 : 10 verdünnt. 750 µl werden mit 50 µl physiologischer Kochsalzlösung, 100 µl Testsubstanzlösung, 50 µl ¹⁴C-Sucrose (3.700 Bq) und 50 µl ³H-BIBU 52 (Endkonzentration: 5 nM) bei Raumtemperatur 20 Mi­ nuten inkubiert. Zur Messung der unspezifischen Bindung wird anstelle der Testsubstanz 5 µl BIBU 52 (Endkonzentration: 30 µM) eingesetzt. Die Proben werden 20 Sekunden bei 10000 × g zentrifugiert und der Überstand abgezogen. 100 µl hiervon wer­ den zur Bestimmung des freien Liganden gemessen. Das Pellet wird in 500 µl 0,2N NaOH gelöst, 450 µl werden mit 2 ml Szin­ tillator und 25 µl 5N HCl versetzt und gemessen. Das im Pellet noch verbliebene Restplasma wird aus dem ¹⁴C-Gehalt bestimmt, der gebundene Ligand aus der ³H-Messung. Nach Abzug der unspe­ zifischen Bindung wird die Pelletaktivität gegen die Konzentra­ tion der Testsubstanz aufgetragen und die Konzentration für eine 50%ige Hemmung der Bindung ermittelt.For this purpose, donor blood is taken from an anticancer vein and anticoagulated with trisodium citrate (final concentration 13 mM). The blood is centrifuged for 10 minutes at 170 x g and the supernatant platelet-rich plasma (PRP) was removed. The rest Blood is again sharply abzentri for the production of plasma fugue. The PRP is diluted 1:10 with autologous plasma. 750 μl are mixed with 50 μl of physiological saline, 100 μl Test substance solution, 50 μl of ¹⁴C-sucrose (3700 bq) and 50 μl 3 H-BIBU 52 (final concentration: 5 nM) at room temperature 20 min incubated. To measure the non-specific binding is instead of the test substance 5 μl BIBU 52 (final concentration: 30 μM) used. The samples are kept for 20 seconds at 10,000 × g centrifuged and the supernatant withdrawn. 100 .mu.l of who measured to determine the free ligand. The pellet is dissolved in 500 ul of 0.2N NaOH, 450 ul with 2 ml of szin and 25 .mu.l 5N HCl added and measured. That in the pellet Remaining plasma remaining is determined from the ¹⁴C content, the bound ligand from the 3 H-measurement. After deduction of unspe zifischen binding, the pellet activity against the concentra tion of the test substance and the concentration for determined a 50% inhibition of binding.

2. Antithrombotische Wirkung2. Antithrombotic effect

Methodik: Die Thrombozytenaggregation wird nach der Methode von Born und Cross (J. Physiol. 170, 397 (1964)) in plättchenrei­ chem Plasma gesunder Versuchspersonen gemessen. Zur Gerinnungs­ hemmung wird das Blut mit Natriumcitrat 3,14% im Volumenver­ hältnis 1 : 10 versetzt. Methods: Platelet aggregation is performed according to the method of Born and Cross (J. Physiol 170, 397 (1964)) in platelet-free plasma of healthy subjects. For coagulation inhibition, the blood with sodium citrate 3.14% in volume Ver ratio 1: 10 offset.  

Collagen-induzierte AggregationCollagen-induced aggregation

Der Verlauf der Abnahme der optischen Dichte der Plättchensus­ pension wird nach Zugabe der aggregationsauslösenden Substanz photometrisch gemessen und registriert. Aus dem Neigungswinkel der Dichtekurve wird auf die Aggregationsgeschwindigkeit ge­ schlossen. Der Punkt der Kurve, bei dem die größte Lichtdurch­ lässigkeit vorliegt, dient zur Berechnung der "optical densi­ ty".The course of decrease of the optical density of the platelets pension becomes after adding the aggregation-triggering substance Measured and registered photometrically. From the angle of inclination the density curve is ge on the aggregation speed closed. The point of the curve where the largest light transmission permeability is used to calculate the "optical densi ty ".

Die Collagen-Menge wird möglichst gering gewählt, aber doch so, daß sich eine irreversibel verlaufende Reaktionskurve ergibt. Verwendet wird das handelsübliche Collagen der Firma Hormonche­ mie, München.The amount of collages is chosen as low as possible, but that results in an irreversible reaction curve. The commercial collagen from Hormonche is used Munich, Munich.

Vor der Collagen-Zugabe wird das Plasma jeweils 10 Minuten mit der Substanz bei 37°C inkubiert.The collagen is added to the plasma for 10 minutes before the collagen is added the substance is incubated at 37 ° C.

Aus den erhaltenen Meßzahlen wird graphisch eine EC₅₀ bestimmt, die sich auf eine 50%ige Änderung der "optical density" im Sinne einer Aggregationshemmung bezieht.From the obtained measurement numbers, an EC₅₀ is determined graphically, referring to a 50% change in the "optical density" in the Meaning of an aggregation inhibition relates.

Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Ergebnisse.The following table contains the results found.

Auf Grund ihrer Hemmwirkung auf Zell-Zell- bzw. Zell-Matrix- Wechselwirkungen eignen sich die neuen cyclischen Harnstoff­ derivate der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch ver­ träglichen Salze zur Bekämpfung bzw. Verhütung von Krankheiten, bei denen kleinere oder größere Zell-Aggregate auftreten oder Zell-Matrixinteraktionen eine Rolle spielen, z. B. bei der Be­ kämpfung bzw. Verhütung von venösen und arteriellen Thrombosen, von zerebrovasculären Erkrankungen, von Lungenembolien, des Herzinfarktes, der Arteriosklerose, der Osteoporose und der Me­ tastasierung von Tumoren und der Therapie genetisch bedingter oder auch erworbener Störungen der Interaktionen von Zellen un­ tereinander oder mit soliden Strukturen. Weiterhin eignen sich diese zur Begleittherapie bei der Thrombolyse mit Fibrinolytica oder Gefäßinterventionen wie transluminaler Angioplastie oder auch bei der Therapie von Schockzuständen, der Psoriasis, des Diabetes und von Entzündungen.Due to their inhibitory effect on cell-cell or cell-matrix Interactions are the new cyclic urea suitable derivatives of the general formula I and their physiologically ver suitable salts for the control or prevention of diseases, where smaller or larger cell aggregates occur or  Cell-matrix interactions play a role, eg. B. in Be combating or preventing venous and arterial thrombosis, of cerebrovascular diseases, of pulmonary embolism, of Myocardial infarction, atherosclerosis, osteoporosis and me Tastasierung of tumors and the therapy genetically conditioned or also acquired disorders of the interactions of cells and one after another or with solid structures. Furthermore, are suitable these as adjunctive therapy in thrombolysis with fibrinolytica or vascular interventions such as transluminal angioplasty or also in the therapy of shock states, psoriasis, Diabetes and inflammation.

Für die Bekämpfung bzw. Verhütung der vorstehend erwähnten Krankheiten liegt die Dosis zwischen 0,1 µg und 30 mg/kg Kör­ pergewicht, vorzugsweise bei 1 µg bis 15 mg/kg Körpergewicht, bei bis zu 4 Gaben pro Tag. Hierzu lassen sich die erfindungs­ gemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen wie Thromboxan-Re­ zeptor-Antagonisten und Thromboxansynthesehemmer oder deren Kombinationen, Serotonin-Antagonisten, α-Rezeptorantagonisten, Alkylnitrate wie Glycerintrinitrat, Phosphodiesterasehemmer, Prostacyclin und deren Analoga, Fibrinolytica wie tPA, Prouro­ kinase, Urokinase, Streptokinase, oder Antikoagulantien wie He­ parin, Dermatansulfat, aktiviertes Protein C, Vitamin K-Anta­ gonisten, Hirudin, Inhibitoren des Thrombins oder anderer aktivierter Gerinnungsfaktoren, zusammen mit einem oder mehre­ ren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäu­ re, Weinsäure, Wasser, Wasser/Äthanol, Wasser/Glycerin, Was­ ser/Sorbit, Wasser/Polyäthylenglykol, Propylenglykol, Stearyl­ alkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspen­ sionen, Lösungen, Sprays oder Zäpfchen einarbeiten. For the control or prevention of the abovementioned Diseases, the dose is between 0.1 μg and 30 mg / kg of body weight per weight, preferably at 1 μg to 15 mg / kg body weight, with up to 4 doses per day. For this purpose, the invention can be according to compounds of formula I, optionally in combination with other active substances such as thromboxane-Re zeptor antagonists and thromboxane synthesis inhibitors or their Combinations, serotonin antagonists, α-receptor antagonists, Alkyl nitrates such as glyceryl trinitrate, phosphodiesterase inhibitors, Prostacyclin and its analogs, fibrinolytics such as tPA, Prouro kinase, urokinase, streptokinase, or anticoagulants like He parin, dermatan sulfate, activated protein C, vitamin K-Anta gonists, hirudin, inhibitors of thrombin or others activated coagulation factors, together with one or more ren inert customary carriers and / or diluents, z. B. with corn starch, lactose, cane sugar, microcrystalline Cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid tartaric acid, water, water / ethanol, water / glycerine, what ser / sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol, stearyl alcohol, carboxymethylcellulose or fatty substances such as Hard fat or its suitable mixtures, in usual galenic Preparations such as tablets, dragees, capsules, powders, suspensions instructions, solutions, sprays or suppositories.  

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläu­ tern:The following examples are intended to explain the invention in more detail tern:

Beispiel IExample I N-[2-(1-tert.Butyloxycarbonyl-4-piperidinyl)ethyl]-N-(2-hy­ droxy-1-propyl)-N-[4-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]phenyl]-harn­ stoffN- [2- (1-t-butyloxycarbonyl-4-piperidinyl) ethyl] -N- (2-hy droxy-1-propyl) -N- [4- [2- (methoxycarbonyl) ethyl] phenyl] -harn material

Zu 4,7 g N-[2-(1-tert.Butyloxycarbonyl-4-piperidinyl)ethyl]-N- (2-hydroxy-1-propyl)-amin [Rf-Wert: 0,55 (Kieselgel; Toluol/ Dioxan/Methanol/konz. wäßriges Ammoniak = 20 : 50 : 20 : 10); herge­ stellt durch Umsetzung von 1-tert.Butyloxycarbonyl-4-[2-(me­ thansulfonyloxy)ethyl]-piperidin mit 1-Amino-2-propanol in Ge­ genwart von N-Ethyl-diisopropylamin] in 30 ml Dioxan werden 3 g 4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]phenyl-isocyanat (hergestellt aus dem entsprechenden Amin durch Umsetzung mit Phosgen) gegeben und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt, in Essigester gelöst und zweimal mit 2N Zitro­ nensäure und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen. Die orga­ nische Phase wird eingeengt und durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule mit Cyclohexan/Essigester (1 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 4,0 g (50% der Theorie),
Rf-Wert: 0,20 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1 : 1)To 4.7 g of N- [2- (1-t-butyloxycarbonyl-4-piperidinyl) ethyl] -N- (2-hydroxy-1-propyl) -amine [R f value: 0.55 (silica gel; toluene / Dioxane / methanol / concentrated aqueous ammonia = 20: 50: 20: 10); prepared by reacting 1-tert-butyloxycarbonyl-4- [2- (methanesulfonyloxy) ethyl] piperidine with 1-amino-2-propanol in the presence of N-ethyl-diisopropylamine] in 30 ml of dioxane are 3 g - [2- (Methoxycarbonyl) ethyl] phenyl isocyanate (prepared from the corresponding amine by reaction with phosgene) and stirred for 2 hours at room temperature. The reaction mixture is concentrated, dissolved in ethyl acetate and washed twice with 2N citric acid and once with brine. The organic phase is concentrated and purified by chromatography on a silica gel column with cyclohexane / ethyl acetate (1: 1).
Yield: 4.0 g (50% of theory),
R f value: 0.20 (silica gel, cyclohexane / ethyl acetate = 1: 1)

Analog Beispiel I wird folgende Verbindung erhalten:Analogously to Example I, the following compound is obtained:

(1) N-(1-Benzyl-4-piperidinyl)-N-(2,2-dimethoxyethyl)-N′- [trans-4-(methoxcarbonyl)cyclohexyl]-harnstoff(1) N- (1-Benzyl-4-piperidinyl) -N- (2,2-dimethoxyethyl) -N'- [Trans-4- (methoxcarbonyl) cyclohexyl] urea

Das als Amin eingesetzte N-(1-Benzyl-4-piperidinyl)-N-(2,2-di­ methoxyethyl)-amin [Rf-Wert: 0,73 (Kieselgel; Toluol/Dioxan/ Methanol/konz. wäßriges Ammoniak = 20 : 50 : 20 : 10)] wird durch Um­ setzung von 1-Benzyl-piperidin-4-on mit Aminoacetaldehyd-dime­ thylacetal und anschließender Reduktion mit Natriumborhydrid erhalten. Das als Isocyanat eingesetzte [trans-4-(Methoxycar­ bonyl)cyclohexyl]-isocyanat wird durch Umsetzung des entspre­ chenden Amin-hydrochlorids mit Phosgen erhalten.
Schmelzpunkt: 79-80°C
Rf-Wert: 0,40 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)The amine used as a N- (1-benzyl-4-piperidinyl) -N- (2,2-di methoxyethyl) -amine [R f value: 0.73 (silica gel; toluene / dioxane / methanol / concentrated aqueous ammonia. = 20: 50: 20: 10)] is obtained by imple mentation of 1-benzyl-piperidin-4-one with aminoacetaldehyde-dime acetyl and subsequent reduction with sodium borohydride. The isocyanate used as [trans-4- (methoxycarbonyl) cyclohexyl] isocyanate is obtained by reacting the corre sponding amine hydrochloride with phosgene.
Melting point: 79-80 ° C
R f value: 0.40 (silica gel, methylene chloride / methanol = 95: 5)

Beispiel IIExample II 1-tert.Butyloxycarbonyl-4-[2-(methansulfonyloxy)ethyl]-piperi­ din1-t-butoxycarbonyl-4- [2- (methanesulfonyloxy) ethyl] -piperi din

Eine Lösung von 1,3 g 1-tert.Butyloxycarbonyl-4-(2-hydroxy­ ethyl)-piperidin in 30 ml Methylenchlorid werden mit 710 mg Me­ thansulfonylchlorid versetzt und im Eisbad abgekühlt. Dazu wer­ den 640 mg Triethylamin langsam zugetropft. Nach 1 Stunde Rüh­ ren wird mit Eiswasser versetzt, das Gemisch 15 Minuten gerührt und anschließend die organische Phase abgetrennt und eingeengt. Der Rückstand wird mit wenig Diisopropylether und Petrolether gerührt, das Produkt abgesaugt, mit Petrolether gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 1,37 g (80% der Theorie),
Schmelzpunkt: 81-84°C
Rf-Wert: 0,43 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1 : 1)A solution of 1.3 g of 1-tert-butyloxycarbonyl-4- (2-hydroxyethyl) -piperidine in 30 ml of methylene chloride is treated with 710 mg Me thansulfonylchlorid and cooled in an ice bath. For this purpose, who slowly added dropwise 640 mg of triethylamine. After stirring for 1 hour, ice-water is added, the mixture is stirred for 15 minutes and then the organic phase is separated off and concentrated. The residue is stirred with a little diisopropyl ether and petroleum ether, the product is filtered off with suction, washed with petroleum ether and dried.
Yield: 1.37 g (80% of theory),
Melting point: 81-84 ° C
R f value: 0.43 (silica gel, cyclohexane / ethyl acetate = 1: 1)

Beispiel IIIExample III 1-[3-Chlor-4-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]-phenyl]-imidazoli­ din-2-on1- [3-chloro-4- [2- (methoxycarbonyl) ethyl] -phenyl] -imidazoli din-2-one

Zu 6,35 g N-(2-Chlorethyl)-N′-[3-chlor-4-[2-(methoxycarbon­ yl)ethyl]-phenyl]-harnstoff in 25 ml Dimethylformamid werden bei 35°C 2,35 g Kalium-tert.butylat in 25 ml Dimethylformamid zugegeben. Nach 1,5 Stunden Rühren wird das Reaktionsgemisch mit Eiswasser versetzt und der Niederschlag abgesaugt. Das Roh­ produkt wird durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Essigester (9 : 1) und Methylenchlorid/Methanol (98 : 2) gereinigt.
Ausbeute: 2,65 g (64% der Theorie),
Schmelzpunkt: 129-132°C
Rf-Wert: 0,19 (Kieselgel; Methylenchlorid/Essigester = 9 : 1) To 6.35 g of N- (2-chloroethyl) -N '- [3-chloro-4- [2- (methoxycarbonyl) ethyl] phenyl] urea in 25 ml of dimethylformamide are added 2.35 g at 35 ° C Potassium tert-butylate in 25 ml of dimethylformamide was added. After stirring for 1.5 hours, the reaction mixture is mixed with ice-water and the precipitate is filtered off with suction. The crude product is purified by chromatography on a silica gel column with methylene chloride / ethyl acetate (9: 1) and methylene chloride / methanol (98: 2).
Yield: 2.65 g (64% of theory),
Melting point: 129-132 ° C
R f value: 0.19 (silica gel, methylene chloride / ethyl acetate = 9: 1)

Beispiel IVExample IV N-(2-Chlorethyl)-N′-[3-chlor-4-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]-phe­ nyl]-harnstoffN- (2-chloroethyl) -N '- [3-chloro-4- [2- (methoxycarbonyl) ethyl] -Phe nyl] urea

Zu 4,05 g 3-(4-Amino-2-chlor-phenyl)propionsäure-methylester [Schmelzpunkt 52-54°C; hergestellt durch Hydrierung von 3-(4- Nitro-2-chlor-phenyl)propionsäure-methylester in Gegenwart von Palladium/Kohle in Essigester] in 50 ml Dioxan werden 1,9 ml 2- Chlorethyl-isocyanat zugetropft und 2 Stunden bei 40°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird einrotiert und ohne weitere Reinigung umgesetzt.
Rf-Wert: 0,28 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 98 : 2)To 4.05 g of methyl 3- (4-amino-2-chloro-phenyl) -propionate [mp 52-54 ° C; prepared by hydrogenation of methyl 3- (4-nitro-2-chlorophenyl) propionate in the presence of palladium / carbon in ethyl acetate] in 50 ml of dioxane are added dropwise 1.9 ml of 2-chloroethyl isocyanate and 2 hours at 40 ° C stirred. The reaction mixture is concentrated by rotary evaporation and reacted without further purification.
R f value: 0.28 (silica gel, methylene chloride / methanol = 98: 2)

Beispiel VExample V 1-[trans-4-(Methoxycarbonyl)cyclohexyl]-3-(4-piperidinyl)-imi­ dazolidin-2-on-hydrochlorid1- [trans-4- (methoxycarbonyl) cyclohexyl] -3- (4-piperidinyl) -imi dazolidin-2-one hydrochloride

3,3 g 1-[trans-4-(Methoxycarbonyl)cyclohexyl]-3-(1-benzyl-4-pi­ peridinyl)-3H-imidazol-2-on werden in einem Gemisch aus 60 ml Methanol und 3 ml methanolischer Salzsäure 12 Stunden bei 50°C und einem Wasserstoffdruck von 50 psi in Gegenwart von 0,5 g Palladium/Kohle hydriert. Es wird abgesaugt und das Filtrat zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit Aceton verrührt, das Produkt wird abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 2,95 g (100% der Theorie),
Schmelzpunkt: 248-252°C
Rf-Wert: 0,65 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4) 3.3 g of 1- [trans-4- (methoxycarbonyl) cyclohexyl] -3- (1-benzyl-4-piperidinyl) -3H-imidazol-2-one are dissolved in a mixture of 60 ml of methanol and 3 ml of methanolic hydrochloric acid Hydrogenated for 12 hours at 50 ° C and a hydrogen pressure of 50 psi in the presence of 0.5 g of palladium / carbon. It is filtered off with suction and the filtrate is concentrated to dryness. The residue is stirred with acetone, the product is filtered off with suction and dried.
Yield: 2.95 g (100% of theory),
Melting point: 248-252 ° C
R f value: 0.65 (reversed phase silica gel, methanol / 5% aqueous common salt solution = 6: 4)

Beispiel VIExample VI 1-[trans-4-(Methoxycarbonyl)cyclohexyl]-3-(1-benzyl-4-piperi­ dinyl)-3H-imidazol-2-on1- [trans-4- (methoxycarbonyl) cyclohexyl] -3- (1-benzyl-4-piperi dinyl) -3H-imidazol-2-one

8,2 g N-(1-Benzyl-4-piperidinyl)-N-(2,2-dimethoxyethyl)-N′- [trans-4-(methoxycarbonyl)cyclohexyl]-harnstoff werden in 35 ml Trifluoressigsäure 60 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Es wird eingeengt, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen, mit Eiswasser versetzt und unter Rühren mit Kaliumcarbonatlösung alkalisch gestellt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus tert.Butyl-methylether kristallisiert.
Ausbeute: 2,7 g (35% der Theorie),
Schmelzpunkt: 142-145°C
Rf-Wert: 0,52 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)8.2 g of N- (1-benzyl-4-piperidinyl) -N- (2,2-dimethoxyethyl) -N'- [trans-4- (methoxycarbonyl) cyclohexyl] urea are refluxed in 35 ml of trifluoroacetic acid for 60 minutes heated. It is concentrated, the residue taken up in methylene chloride, mixed with ice-water and made alkaline while stirring with potassium carbonate solution. The organic phase is separated, washed with water, dried and concentrated. The residue is crystallized from tert-butyl methyl ether.
Yield: 2.7 g (35% of theory),
Melting point: 142-145 ° C
R f value: 0.52 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

Beispiel VIIExample VII 1-[trans-4-(Methoxycarbonyl)cyclohexyl]-3-[4-(1-trifluoracetyl- 4-piperidinyl)phenyl]-3H-imidazol-2-on1- [trans-4- (methoxycarbonyl) cyclohexyl] -3- [4- (1-trifluoroacetyl- 4-piperidinyl) phenyl] -3H-imidazol-2-one

Hergestellt durch Umsetzung von N-(2,2-Diethoxyethyl)-4-(1- trifluoracetyl-4-piperidinyl)-anilin mit [trans-4-(Methoxycar­ bonyl)cyclohexyl]-isocyanat in Toluol bei 100°C und anschlie­ ßendem trockenen Erhitzen des Rohproduktes auf 125°C.
Schmelzpunkt: 178-179°C
Rf-Wert 0,36 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 2 : 3)Prepared by reaction of N- (2,2-diethoxyethyl) -4- (1-trifluoroacetyl-4-piperidinyl) -aniline with [trans-4- (methoxycarbonyl) cyclohexyl] isocyanate in toluene at 100 ° C and then ßendem dry the crude product to 125 ° C.
Melting point: 178-179 ° C
R f value 0.36 (silica gel, cyclohexane / ethyl acetate = 2: 3)

Beispiel VIIIExample VIII N-(2,2-Diethoxyethyl)-4-(1-trifluoracetyl-4-piperidinyl)-anilinN- (2,2-diethoxyethyl) -4- (1-trifluoroacetyl-4-piperidinyl) aniline

Hergestellt aus 1-Trifluoracetyl-4-phenyl-piperidin durch Ni­ trierung, katalytischer Hydrierung und anschließender Umsetzung mit Bromacetaldehyd-diethylacetal in Gegenwart von N-Ethyl-di­ isopropylamin.
Rf-Wert: 0,90 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1 : 3)Prepared from 1-trifluoroacetyl-4-phenyl-piperidine by Ni tration, catalytic hydrogenation and subsequent reaction with bromoacetaldehyde diethyl acetal in the presence of N-ethyl-di isopropylamine.
R f value: 0.90 (silica gel, cyclohexane / ethyl acetate = 1: 3)

Beispiel 1example 1 3-[4-(2-Carboxyethyl)phenyl]-1-[2-(4-piperidinyl)ethyl]-4-me­ thyl-imidazolidin-2-on-hydrochlorid3- [4- (2-carboxyethyl) phenyl] -1- [2- (4-piperidinyl) ethyl] -4-me thyl-imidazolidine-2-one hydrochloride

690 mg 1-[2-(1-tert.Butyloxycarbonyl-4-piperidinyl)ethyl]-3-[4- [2-(methoxycarbonyl)ethyl]phenyl]-4-methyl-imidazolidin-2-on werden mit 3N Salzsäure 2,5 Stunden am Rückfluß erhitzt und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird einrotiert und der Rückstand mit Diethylether verrieben. Der Feststoff wird abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 380 mg (58% der Theorie),
Rf-Wert: 0,61 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäß­ rige Kochsalzlösung = 6 : 4)
Analog Beispiel 1 werden folgende Verbindungen erhalten:690 mg of 1- [2- (1-tert-butyloxycarbonyl-4-piperidinyl) ethyl] -3- [4- [2- (methoxycarbonyl) ethyl] phenyl] -4-methyl-imidazolidin-2-one are added with 3N hydrochloric acid Refluxed for 2.5 hours and stirred at room temperature overnight. The reaction mixture is concentrated by rotary evaporation and the residue is triturated with diethyl ether. The solid is filtered off with suction and dried.
Yield: 380 mg (58% of theory),
R f value: 0.61 (reversed phase silica gel, methanol / 5% aqueous sodium chloride solution = 6: 4)
Analogously to Example 1, the following compounds are obtained:

(1) 3-[3-Chlor-4-(2-carboxyethyl)-phenyl]-1-[2-(4-piperidi­ nyl)ethyl]-imidazolidin-2-on × 1,1 HCl×0,7 H₂O(1) 3- [3-chloro-4- (2-carboxyethyl) phenyl] -1- [2- (4-piperidi nyl) ethyl] -imidazolidin-2-one × 1.1 HCl × 0.7 H₂O

Rf-Wert: 0,45 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäß­ rige Kochsalzlösung = 6 : 4)R f value: 0.45 (reversed phase silica gel, methanol / 5% aqueous sodium chloride solution = 6: 4)

Berechnet:
C 52,75, H 6,64, N 9,71, Cl 17,21;
Gefunden:
C 52,92, H 6,70, N 9,63, Cl 16,93.Calculated:
C, 52.75, H, 6.64, N, 9.71, Cl, 17:21;
Found:
C, 52.92, H, 6.70, N, 9.63, Cl, 16.93.

(2) 1-(trans-4-Carboxycyclohexyl)-3-[1-(4-piperidinyl)pipe­ ridin-4-yl]-imidazolidin-2-on-dihydrochlorid(2) 1- (trans-4-carboxycyclohexyl) -3- [1- (4-piperidinyl) pipe ridin-4-yl] -imidazolidin-2-one dihydrochloride

Rf-Wert: 0,82 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäß­ rige Kochsalzlösung = 6 : 4)R f value: 0.82 (reversed phase silica gel, methanol / 5% aqueous sodium chloride solution = 6: 4)

(3) 1-(trans-4-Carboxycyclohexyl)-3-[1-(4-pyridyl)piperidin- 4-yl]-imidazolidin-2-on-hydrochlorid(3) 1- (trans-4-carboxycyclohexyl) -3- [1- (4-pyridyl) piperidine 4-yl] -imidazolidin-2-one hydrochloride

Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 1-[trans-4-(Methoxycarbo­ nyl)cyclohexyl]-3-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-yl]-imidazolidin- 2-on [Rf-Wert: 0,42 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4) wird durch Umsetzung von 1-[trans-4-(Methoxycarbonyl)cyclohexyl]-3-(4-piperidinyl)-imi­ dazolidin-2-on-hydrochlorid mit 4-Chlor-pyridin in Gegenwart von Kaliumcarbonat in Dimethylsulfoxid bei 120°C erhalten.
Rf-Wert: 0,56 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)The 1- [trans-4- (methoxycarbonyl) cyclohexyl] -3- [1- (4-pyridyl) piperidin-4-yl] -imidazolidin-2-one used as the starting material [R f value: 0.42 ( Reversed phase silica gel; methanol / 5% aqueous common salt solution = 6: 4) is by reaction of 1- [trans-4- (methoxycarbonyl) cyclohexyl] -3- (4-piperidinyl) -imi dazolidin-2-one hydrochloride with 4-Chloro-pyridine in the presence of potassium carbonate in dimethyl sulfoxide at 120 ° C.
R f value: 0.56 (reversed phase silica gel, methanol / 5% aqueous common salt solution = 6: 4)

(4) 1-(trans-4-Carboxycyclohexyl)-3-[trans-4-(4-piperidinyl)­ cyclohexyl]-imidazolidin-2-on × 1,1 HCl(4) 1- (trans-4-carboxycyclohexyl) -3- [trans-4- (4-piperidinyl) cyclohexyl] -imidazolidin-2-one × 1.1 HCl

Durchführung mit Eisessig/halbkonzentrierter Salzsäure. Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 1-[trans-4-(Methoxycarbonyl)cyclo­ hexyl]-3-[trans-4-(1-trifluoracetyl-4-piperidinyl)cyclohexyl]­ imidazolidin-2-on [Rf-Wert: 0,22 (Kieselgel; Essigester/Cyclo­ hexan = 3 : 2)] wird durch Hydrierung von 1-[trans-4-(Methoxy­ carbonyl)cyclohexyl]-3-[4-(1-trifluoracetyl-4-piperidinyl)­ phenyl]-3H-imidazol-2-on in Gegenwart von Rhodium/Platin-Kata­ lysator in Eisessig und anschließender Isomerentrennung durch Kieselgelchromatographie erhalten.
Schmelzpunkt: 321-325°CProcedure with glacial acetic acid / semi-concentrated hydrochloric acid. The starting 1- [trans-4- (methoxycarbonyl) cyclohexyl] -3- [trans-4- (1-trifluoroacetyl-4-piperidinyl) cyclohexyl] imidazolidin-2-one [R f value: 0.22 (Silica gel, ethyl acetate / cyclohexane = 3: 2)] is obtained by hydrogenation of 1- [trans-4- (methoxycarbonyl) cyclohexyl] -3- [4- (1-trifluoroacetyl-4-piperidinyl) phenyl] -3H- imidazol-2-one in the presence of rhodium / platinum Kata analyzer in glacial acetic acid and subsequent isomer separation obtained by silica gel chromatography.
Melting point: 321-325 ° C

Berechnet:
C 60,39, H 8,71, N 10,06, Cl 9,34;
Gefunden:
C 60,02, H 8,79, N 9,89, Cl 9,18.Calculated:
C, 60.39, H, 8.71, N, 10.06, Cl, 9.34;
Found:
C 60.02, H 8,79, N 9,89, Cl 9,18.

(5) 1-(trans-4-Carboxycyclohexyl)-3-[cis-4-(4-piperidinyl)-cy­ clohexyl]-imidazolidin-2-on × 1,4 HCl(5) 1- (trans-4-carboxycyclohexyl) -3- [cis-4- (4-piperidinyl) -cy clohexyl] -imidazolidin-2-one × 1.4 HCl

Durchführung mit Eisessig/halbkonzentrierter Salzsäure. Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 1-[trans-4-(Methoxycarbonyl)cyclo­ hexyl]-3-[cis-4-(1-trifluoracetyl-4-piperidinyl)cyclohexyl]­ imidazolidin-2-on [Rf-Wert: 0,32 (Kieselgel; Essigester/Cyclo­ hexan = 3 : 2)] wird durch Hydrierung von 1-[trans-4-(Methoxycar­ bonyl)cyclohexyl]-3-[4-(1-trifluoracetyl-4-piperidinyl)phenyl]- 3H-imidazol-2-on in Gegenwart von Rhodium/Platin-Katalysator in Eisessig und anschließender Isomerentrennung durch Kiesel­ gelchromatographie erhalten.
Schmelzpunkt: 336-337°CProcedure with glacial acetic acid / semi-concentrated hydrochloric acid. The starting 1- [trans-4- (methoxycarbonyl) cyclohexyl] -3- [cis-4- (1-trifluoroacetyl-4-piperidinyl) cyclohexyl] imidazolidin-2-one [R f value: 0.32 (Silica gel, ethyl acetate / cyclohexane = 3: 2)] is obtained by hydrogenation of 1- [trans-4- (methoxycarbonyl) cyclohexyl] -3- [4- (1-trifluoroacetyl-4-piperidinyl) phenyl] -3H- imidazol-2-one in the presence of rhodium / platinum catalyst in glacial acetic acid and subsequent isomer separation by silica gel chromatography.
Melting point: 336-337 ° C

Berechnet:
C 58,85, H 8,56, N 9,80, Cl 11,58;
Gefunden:
C 58,62, H 8,59, N 9,66, Cl 11,37. Calculated:
C, 58.85, H, 8.56, N, 9.80, Cl, 11.58;
Found:
C, 58.62, H, 8.59, N, 9.66, Cl, 11.37.

Beispiel 2Example 2 1-[2-(1-tert.Butyloxycarbonyl-4-piperidinyl)ethyl]-3-[4-[2- (methoxycarbonyl)ethyl]-phenyl]-4-methyl-imidazolidin-2-on1- [2- (1-t-butyloxycarbonyl-4-piperidinyl) ethyl] -3- [4- [2- (Methoxycarbonyl) ethyl] phenyl] -4-methyl-imidazolidin-2-one

Zu 1 g N-[2-(1-tert.Butyloxycarbonyl-4-piperidinyl)ethyl]- N-(2-hydroxy-1-propyl)-N′-[4-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]phenyl]­ harnstoff und 550 mg Triphenylphospin in 15 ml Acetonitril werden 380 mg Azodicarbonsäure-diethylester in 2 ml Acetonitril zugetropft und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt, mit Essigester und Cyclohexan versetzt und abgesaugt. Das Filtrat wird eingeengt und durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule mit Cyclohexan/Essig­ ester = 2 : 1 gereinigt.
Ausbeute: 0,76 g (79% der Theorie),
Rf-Wert: 0,45 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1 : 1)To 1 g of N- [2- (1-tert-butyloxycarbonyl-4-piperidinyl) ethyl] -N- (2-hydroxy-1-propyl) -N '- [4- [2- (methoxycarbonyl) ethyl] phenyl] urea and 550 mg of triphenylphosphine in 15 ml of acetonitrile are added dropwise 380 mg of diethyl azodicarboxylate in 2 ml of acetonitrile and stirred for 3 hours at room temperature. The reaction mixture is concentrated, mixed with ethyl acetate and cyclohexane and filtered with suction. The filtrate is concentrated and purified by chromatography on a silica gel column with cyclohexane / ethyl acetate = 2: 1.
Yield: 0.76 g (79% of theory),
R f value: 0.45 (silica gel, cyclohexane / ethyl acetate = 1: 1)

Beispiel 3Example 3 3-[3-Chlor-4-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]-phenyl]-1-[2-(1- tert.butyloxycarbonyl-4-piperidinyl)ethyl]-imidazolidin-2-on3- [3-chloro-4- [2- (methoxycarbonyl) ethyl] phenyl] -1- [2- (1- t-butyloxycarbonyl-4-piperidinyl) ethyl] -imidazolidin-2-one

Zu 2,65 g 1-[3-Chlor-4-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]-phenyl]-imi­ dazolidin-2-on in 50 ml Dimethylformamid werden 409 mg Natrium­ hydrid (55%ig in Paraffinöl) gegeben und 30 Minuten bei Raum­ temperatur gerührt. Dann werden 2,88 g 1-tert.Butyloxycarbonyl- 4-[2-(methansulfonyloxy)ethyl]-piperidin zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird zwischen Es­ sigester und verdünnter Zitronensäurelösung verteilt, die wäß­ rige Phase wird nochmals mit Essigester extrahiert und die ver­ einigten organischen Phasen mit Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet. Es wird eingeengt und der Rückstand durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule mit Cyclohexan/Essig­ ester (6 : 4) gereinigt.
Ausbeute: 3,14 g (68% der Theorie),
Rf-Wert: 0,33 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 6 : 4) To 2.65 g of 1- [3-chloro-4- [2- (methoxycarbonyl) ethyl] phenyl] imidazolidin-2-one in 50 ml of dimethylformamide is added 409 mg of sodium hydride (55% in paraffin oil) and Stirred for 30 minutes at room temperature. Then, 2.88 g of 1-tert-butyloxycarbonyl-4- [2- (methanesulfonyloxy) ethyl] -piperidine are added and stirred at room temperature overnight. The mixture is partitioned between saline and dilute citric acid solution, the aqueous phase is again extracted with ethyl acetate and the combined organic phases are washed with brine and then dried. It is concentrated and the residue purified by chromatography on a silica gel column with cyclohexane / ethyl acetate (6: 4).
Yield: 3.14 g (68% of theory),
R f value: 0.33 (silica gel, cyclohexane / ethyl acetate = 6: 4)

Beispiel 4Example 4 1-[trans-4-(Methoxycarbonyl)cyclohexyl]-3-[1-(1-tert.butyloxy­ carbonyl-4-piperidinyl)piperidin-4-yl]-imidazolidin-2-on1- [trans-4- (methoxycarbonyl) cyclohexyl] -3- [1- (1-tert.butyloxy carbonyl-4-piperidinyl) piperidin-4-yl] -imidazolidin-2-one

Zu einem Gemisch aus 700 mg 1-[trans-4-(Methoxycarbonyl)cyclo­ hexyl]-3-(4-piperidinyl)-imidazolidin-2-on, 300 mg 1- tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-on, 10 ml Methanol, 0,5 g Molekularsieb (4Å) und 30 mg Eisessig werden 75 mg Natrium­ cyanborhydrid gegeben und 24 Stunden bei Raumtemperatur ge­ rührt. Es wird abgesaugt und das Filtrat eingeengt. Der Rück­ stand wird mit Eiswasser und Essigester versetzt und mit Zitro­ nensäurelösung angesäuert. Nachdem das Gemisch einige Minuten gerührt wurde, wurde mit Kaliumcarbonatlösung alkalisch ge­ stellt, gerührt und die organische Phase abgetrennt. Die orga­ nische Phase wird mit wenig Kochsalzlösung gewaschen, getrock­ net und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol (95 : 5) gereinigt.
Ausbeute: 0,1 g (20% der Theorie),
Rf-Wert: 0,67 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wäßri­ ges Ammoniak = 90 : 10 : 2)To a mixture of 700 mg of 1- [trans-4- (methoxycarbonyl) cyclohexyl] -3- (4-piperidinyl) -imidazolidin-2-one, 300 mg of 1-tert-butyloxycarbonyl-piperidin-4-one, 10 ml Methanol, 0.5 g of molecular sieve (4 Å) and 30 mg of glacial acetic acid are added to 75 mg of sodium cyanoborohydride and stirred for 24 hours at room temperature. It is filtered off with suction and the filtrate is concentrated. The residue is mixed with ice water and ethyl acetate and acidified with citric acid solution. After the mixture was stirred for a few minutes, it was made alkaline with potassium carbonate solution, stirred, and the organic phase was separated. The organic phase is washed with a little brine, dried and concentrated. The residue is purified by chromatography on a silica gel column with methylene chloride / methanol (95: 5).
Yield: 0.1 g (20% of theory),
R f value: 0.67 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated aqueous ammonia = 90: 10: 2)

Beispiel 5Example 5 Trockenampulle mit 2,5 mg Wirkstoff pro 1 mlDry ampoule containing 2.5 mg of active ingredient per 1 ml

Zusammensetzungcomposition Wirkstoff|2,5 mgActive ingredient | 2.5 mg Mannitolmannitol 50,0 mg50.0 mg Wasser für Injektionszwecke, adWater for injections, ad 1,0 ml1.0 ml

Herstellungmanufacturing

Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet. Active substance and mannitol are dissolved in water. After bottling is freeze-dried.  

Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.The solution to the ready-to-use solution is water for injections.

Beispiel 6Example 6 Trockenampulle mit 35 mg Wirkstoff pro 2 mlDry ampoule containing 35 mg of active ingredient per 2 ml

Zusammensetzungcomposition Wirkstoff|35,0 mgActive ingredient | 35.0 mg Mannitolmannitol 100,0 mg100.0 mg Wasser für Injektionszwecke, adWater for injections, ad 2,0 ml2.0 ml

Herstellungmanufacturing

Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet.Active substance and mannitol are dissolved in water. After bottling is freeze-dried.

Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.The solution to the ready-to-use solution is water for injections.

Beispiel 7Example 7 Tablette mit 50 mg WirkstoffTablet with 50 mg active ingredient

Zusammensetzungcomposition (1) Wirkstoff|50,0 mg(1) Active substance | 50.0 mg (2) Milchzucker(2) lactose 98,0 mg98.0 mg (3) Maisstärke(3) corn starch 50,0 mg50.0 mg (4) Polyvinylpyrrolidon(4) polyvinylpyrrolidone 15,0 mg15.0 mg (5) Magnesiumstearat(5) magnesium stearate 2,0 mg 2.0 mg 215,0 mg215.0 mg

Herstellungmanufacturing

(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zuge­ mischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Durchmesser der Tabletten: 9 mm.(1), (2) and (3) are mixed and granulated with an aqueous solution of (4). The dried granules are mixed (5). From this mixture tablets are pressed, biplan with double-sided facet and one-sided part score.
Diameter of the tablets: 9 mm.

Beispiel 8Example 8 Tablette mit 350 mg WirkstoffTablet with 350 mg active ingredient

Zusammensetzungcomposition (1) Wirkstoff|350,0 mg(1) Active ingredient | 350.0 mg (2) Milchzucker(2) lactose 136,0 mg136.0 mg (3) Maisstärke(3) corn starch 80,0 mg80.0 mg (4) Polyvinylpyrrolidon(4) polyvinylpyrrolidone 30,0 mg30.0 mg (5) Magnesiumstearat(5) magnesium stearate 4,0 mg 4.0 mg 600,0 mg600.0 mg

Herstellungmanufacturing

(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zuge­ mischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Durchmesser der Tabletten: 12 mm.(1), (2) and (3) are mixed and granulated with an aqueous solution of (4). The dried granules are mixed (5). From this mixture tablets are pressed, biplan with double-sided facet and one-sided part score.
Diameter of the tablets: 12 mm.

Beispiel 9Example 9 Kapseln mit 50 mg WirkstoffCapsules with 50 mg active ingredient

Zusammensetzungcomposition (1) Wirkstoff|50,0 mg(1) Active substance | 50.0 mg (2) Maisstärke getrocknet(2) dried corn starch 58,0 mg58.0 mg (3) Milchzucker pulverisiert(3) powdered milk sugar 50,0 mg50.0 mg (4) Magnesiumstearat(4) magnesium stearate 2,0 mg 2.0 mg 160,0 mg160.0 mg

Herstellungmanufacturing

(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.(1) is triturated with (3). This trituration becomes the mix from (2) and (4) with intensive mixing.

Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.This powder mixture is placed on a capsule filling machine in Hard gelatine capsules size 3 bottled.

Beispiel 10Example 10 Kapseln mit 350 mg WirkstoffCapsules with 350 mg active ingredient

Zusammensetzungcomposition (1) Wirkstoff|350,0 mg(1) Active ingredient | 350.0 mg (2) Maisstärke getrocknet(2) dried corn starch 46,0 mg46.0 mg (3) Milchzucker pulverisiert(3) powdered milk sugar 30,0 mg30.0 mg (4) Magnesiumstearat(4) magnesium stearate 4,0 mg 4.0 mg 430,0 mg430.0 mg

Herstellungmanufacturing

(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.(1) is triturated with (3). This trituration becomes the mix from (2) and (4) with intensive mixing.

Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 0 abgefüllt.This powder mixture is placed on a capsule filling machine in Hard gelatine capsules size 0 filled.

Claims (9)

1. Imidazolidin-2-one der allgemeinen Formel in der
R₁ eine in 1-Stellung durch eine 4-Pyridyl- oder 4-Piperidinyl­ gruppe substituierte 1,4-Piperidinylengruppe,
eine in 1-Stellung durch eine 4-Piperidinylgruppe substituierte cis-1,4-Cyclohexylen- oder trans-1,4-Cyclohexylengruppe
oder, falls R₂ eine 3-Chlor-4-(2-carboxyethyl)-phenyl- oder 3- Chlor-4-[2-(alkoxycarbonyl)ethyl]-phenylgruppe oder R₃ eine Me­ thylgruppe darstellt, auch eine 2-(4-Piperidinyl)ethylgruppe,
R₂ eine 4-(2-Carboxyethyl)phenyl- oder 4-[2-(Alkoxycarbonyl)­ ethyl]phenylgruppe, in denen der Phenylkern in 3-Stellung durch ein Chloratom substituiert sein kann,
eine 4-Carboxycyclohexyl- oder 4-(Alkoxycarbonyl)cyclohexyl- Gruppe und
R₃ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten,
wobei jeweils das Stickstoffatom der bei der Definition des Restes R₁ erwähnten Piperidinylgruppe zusätzlich auch durch R₄ substituiert sein kann, wobei
R₄ eine Acetyl-, Trifluoracetyl-, Alkoxycarbonyl-, Benzyloxy­ carbonyl-, Alkyl- oder Benzylgruppe darstellt, und
die bei der Definition der vorstehenden Reste erwähnten Alkyl- und Alkoxyteile jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten können,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.1. Imidazolidin-2-ones of the general formula in the
R₁ is a 1,4-piperidinylene group substituted in the 1-position by a 4-pyridyl or 4-piperidinyl group,
a cis-1,4-cyclohexylene or trans-1,4-cyclohexylene group substituted at the 1-position by a 4-piperidinyl group
or, if R₂ is a 3-chloro-4- (2-carboxyethyl) -phenyl or 3-chloro-4- [2- (alkoxycarbonyl) ethyl] -phenyl group or R₃ is a methyl group, also a 2- (4- piperidinyl) ethyl group,
R₂ is a 4- (2-carboxyethyl) phenyl or 4- [2- (alkoxycarbonyl) ethyl] phenyl group in which the phenyl nucleus may be substituted in the 3-position by a chlorine atom,
a 4-carboxycyclohexyl or 4- (alkoxycarbonyl) cyclohexyl group and
R₃ represents a hydrogen atom or a methyl group,
wherein in each case the nitrogen atom of the mentioned in the definition of the radical R₁ piperidinyl additionally may also be substituted by R₄, wherein
R₄ represents an acetyl, trifluoroacetyl, alkoxycarbonyl, benzyloxy carbonyl, alkyl or benzyl group, and
the alkyl and alkoxy moieties mentioned in the definition of the above radicals can each contain 1 to 4 carbon atoms,
their tautomers, their stereoisomers and their salts. 2. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß An­ spruch 1:
3-[4-(2-Carboxyethyl)phenyl]-1-[2-(4-piperidinyl)ethyl]-4-me­ thyl-imidazolidin-2-on,
3-[3-Chlor-4-(2-carboxyethyl)-phenyl]-1-[2-(4-piperidi­ nyl)ethyl]-imidazolidin-2-on,
1-(trans-4-Carboxycyclohexyl)-3-[1-(4-piperidinyl)-piperidin-4- yl]-imidazolidin-2-on,
1-(trans-4-Carboxycyclohexyl)-3-[1-(4-pyridyl)-piperidin-4-yl]­ imidazolidin-2-on,
1-[trans-4-(Methoxycarbonyl)-cyclohexyl]-3-[1-(4-pyri­ dyl)piperidin-4-yl]-imidazolidin-2-on,
1-(trans-4-Carboxycyclohexyl)-3-[trans-4-(4-piperidinyl)-cy­ clohexyl]-imidazolidin-2-on,
1-[trans-4-(Methoxycarbonyl)cyclohexyl]-3-[trans-4-(1-triflu­ oracetyl-4-piperidinyl)cyclohexyl]-imidazolidin-2-on,
1-(trans-4-Carboxycyclohexyl)-3-[cis-4-(4-piperidinyl)-cyclo­ hexyl]-imidazolidin-2-on,
1-[trans-4-(Methoxycarbonyl)cyclohexyl]-3-[cis-4-(1-trifluor­ acetyl-4-piperidinyl)cyclohexyl]-imidazolidin-2-on,
1-[2-(1-tert.Butyloxycarbonyl-4-piperidinyl)ethyl]-3-[4-[2- (methoxycarbonyl)ethyl]-phenyl]-4-methyl-imidazolidin-2-on,
3-[3-Chlor-4-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]-phenyl]-1-[2-(1-tert.- butyloxycarbonyl-4-piperidinyl)ethyl]-imidazolidin-2-on und
1-[trans-4-(Methoxycarbonyl)cyclohexyl]-3-[1-(1-tert.butyloxy­ carbonyl-4-piperidinyl)piperidin-4-yl]-imidazolidin-2-on sowie
deren Salze.2. The following compounds of general formula I according to claim 1:
3- [4- (2-carboxyethyl) phenyl] -1- [2- (4-piperidinyl) ethyl] -4-methylimidazolidin-2-one,
3- [3-chloro-4- (2-carboxyethyl) -phenyl] -1- [2- (4-piperidinyl) ethyl] -imidazolidin-2-one,
1- (trans-4-carboxycyclohexyl) -3- [1- (4-piperidinyl) -piperidin-4-yl] -imidazolidin-2-one,
1- (trans-4-carboxycyclohexyl) -3- [1- (4-pyridyl) -piperidin-4-yl] imidazolidin-2-one,
1- [trans-4- (methoxycarbonyl) cyclohexyl] -3- [1- (4-pyridyl) piperidin-4-yl] -imidazolidin-2-one,
1- (trans-4-carboxycyclohexyl) -3- [trans-4- (4-piperidinyl) -cylohexyl] -imidazolidin-2-one,
1- [trans-4- (methoxycarbonyl) cyclohexyl] -3- [trans-4- (1-trifluoroacetyl-4-piperidinyl) cyclohexyl] -imidazolidin-2-one,
1- (trans-4-carboxycyclohexyl) -3- [cis-4- (4-piperidinyl) -cyclohexyl] -imidazolidin-2-one,
1- [trans-4- (methoxycarbonyl) cyclohexyl] -3- [cis-4- (1-trifluoroacetyl-4-piperidinyl) cyclohexyl] -imidazolidin-2-one,
1- [2- (1-tert-Butyloxycarbonyl-4-piperidinyl) ethyl] -3- [4- [2- (methoxycarbonyl) ethyl] -phenyl] -4-methyl-imidazolidin-2-one,
3- [3-Chloro-4- [2- (methoxycarbonyl) ethyl] phenyl] -1- [2- (1-tert-butyloxycarbonyl-4-piperidinyl) ethyl] imidazolidin-2-one and
1- [trans-4- (methoxycarbonyl) cyclohexyl] -3- [1- (1-tert-butyloxycarbonyl-4-piperidinyl) piperidin-4-yl] -imidazolidin-2-one and
their salts. 3. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß An­ spruch 1:
  • (a) 3-[4-(2-Carboxyethyl)phenyl]-1-[2-(4-piperidinyl)ethyl]-4- methyl-imidazolidin-2-on,
  • (b) 3-[3-Chlor-4-(2-carboxyethyl)-phenyl]-1-[2-(4-piperidi­ nyl)ethyl]-imidazolidin-2-on,
  • (c) 1-(trans-4-Carboxycyclohexyl)-3-[trans-4-(4-piperidinyl)­ cyclohexyl]-imidazolidin-2-on,
  • (d) 1-(trans-4-Carboxycyclohexyl)-3-[cis-4-(4-piperidinyl)-cy­ clohexyl]-imidazolidin-2-on,
  • (e) 1-(trans-4-Carboxycyclohexyl)-3-[1-(4-piperidinyl)-piperi­ din-4-yl]-imidazolidin-2-on und
  • (f) 1-(trans-4-Carboxycyclohexyl)-3-[1-(4-pyridyl)-piperidin-4- yl]-imidazolidin-2-on sowie
3. The following compounds of general formula I according to claim 1:
  • (a) 3- [4- (2-carboxyethyl) phenyl] -1- [2- (4-piperidinyl) ethyl] -4-methyl-imidazolidin-2-one,
  • (b) 3- [3-chloro-4- (2-carboxyethyl) -phenyl] -1- [2- (4-piperidinyl) ethyl] -imidazolidin-2-one,
  • (c) 1- (trans-4-carboxycyclohexyl) -3- [trans-4- (4-piperidinyl) cyclohexyl] -imidazolidin-2-one,
  • (d) 1- (trans-4-carboxycyclohexyl) -3- [cis-4- (4-piperidinyl) -cy clohexyl] -imidazolidin-2-one,
  • (e) 1- (trans-4-carboxycyclohexyl) -3- [1- (4-piperidinyl) -piperidin-4-yl] -imidazolidin-2-one and
  • (f) 1- (trans-4-carboxycyclohexyl) -3- [1- (4-pyridyl) -piperidin-4-yl] -imidazolidin-2-one as well
deren Salze.their salts. 4. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach min­ destens einem der Ansprüche 1 bis 3 mit anorganischen oder or­ ganischen Säuren oder Basen. 4. Physiologically acceptable salts of the compounds after min at least one of claims 1 to 3 with inorganic or or ganic acids or bases.   5. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3 oder ein physiologisch verträg­ liches Salz gemäß Anspruch 4 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.5. A pharmaceutical composition containing a compound after at least one of claims 1 to 3 or a physiologically acceptable Lich salt according to claim 4 in addition to optionally one or several inert carriers and / or diluents. 6. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der An­ sprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Bekämpfung bzw. Verhütung von Krankheiten, bei denen kleinere oder größere Zell-Aggregate auftreten oder Zell-Matrixinter­ aktionen eine Rolle spielen, geeignet ist.6. Use of a compound according to at least one of Claims 1 to 4 for the manufacture of a medicament intended for Combating or preventing diseases in which smaller or larger cell aggregates occur or cell matrix inter actions play a role. 7. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbin­ dung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4 in einen oder meh­ rere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.7. A process for the preparation of a medicament according to claim 5, characterized in that non-chemical means a verbin A compound according to at least one of claims 1 to 4 in one or more Rere inert carriers and / or diluents incorporated becomes. 8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen For­ mel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß
  • a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₁ eine Carboxygruppe enthält, eine Verbindung der all­ gemeinen Formel in der
    R₁, R₂ und R₃ mit der Maßgabe wie in den Ansprüchen 1 bis 3 de­ finiert sind, daß R₂ eine Alkoxycarbonylgruppe enthält, mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Thermolyse in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₂ eine Carboxy­ gruppe enthält, umgewandelt wird oder
  • b) eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
    R₁ und R₂ wie in den Ansprüchen 1 bis 3 definiert sind, einer der Reste U₁ oder U₂ ein Wasserstoffatom und der andere der Reste U₁ oder U₂ eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Ethylgruppe, die zusätzlich in 2- Stellung durch eine nukleophile Austrittsgruppe substituiert ist, darstellen, cyclisiert wird oder
  • c) eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
    R₁, R₂ und R₃ mit der Maßgabe wie in den Ansprüchen 1 bis 3 de­ finiert sind, daß einer der Reste R₁ oder R₂ ein Wasserstoff­ atom und der andere der Reste R₁ oder R₂ die für R₁ oder R₂ in den Ansprüchen 1 bis 3 erwähnten Bedeutungen besitzt, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelZ₁-Ra (V)in der
    Ra die für R₁ oder R₂ in den Ansprüchen 1 bis 3 erwähnten Be­ deutungen besitzt und
    Z₁ eine nukleophile Austrittsgruppe bedeutet, umgesetzt wird oder
  • d) eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
    R₂ und R₃ wie in den Ansprüchen 1 bis 3 definiert sind und R₁′, die für R₁ in den Ansprüchen 1 bis 3 erwähnten Bedeutungen besitzt und zusätzlich anstelle der in den Ansprüchen 1 bis 3 erwähnten cis- oder trans-1,4-Cyclohexylengruppe auch eine 1,4- Phenylengruppe enthalten kann, hydriert wird oder
  • e) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1, in der R₁ eine in 1-Stellung durch eine 4-Piperidinylgruppe substituierte 1,4-Piperidinylengruppe darstellt, wobei das Stickstoffatom der 4-Piperidinylgruppe durch R₄ substituiert sein kann, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
    R₂ und R₃ wie in den Ansprüchen 1 bis 3 definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel in der
    R₅ die für R₄ eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt oder ein Wasserstoffatom darstellt, reduktiv aminiert wird oder
  • e) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₁ eine in 1-Stellung durch eine 4-Pyridylgruppe substi­ tuierte 1,4-Piperidinylengruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
    R₂ und R₃ wie in den Ansprüchen 1 bis 3 definiert sind, mit einem 4-Halogen-pyridin umgesetzt wird und
    erforderlichenfalls anschließend ein während den Umsetzungen zum Schutze von reaktiven Gruppen verwendeter Schutzrest abge­ spalten wird und/oder
    eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder
    eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit einer anorganischen oder organischen Säure oder Base, übergeführt wird.
8. A process for preparing the compounds of general For mel I according to claims 1 to 4, characterized in that
  • a) for the preparation of compounds of the general formula I in which R₁ contains a carboxy group, a compound of the general formula all in the
    R₁, R₂ and R₃ are defined as defined in claims 1 to 3 de that R₂ contains an alkoxycarbonyl group, by hydrolysis, treatment with an acid or thermolysis in a compound of general formula I in which R₂ contains a carboxy group, is converted or
  • b) a compound of the general formula in the
    R₁ and R₂ are as defined in claims 1 to 3, one of the radicals U₁ or U₂ is a hydrogen atom and the other of the radicals U₁ or U₂ is an ethyl group optionally substituted by a methyl group which is additionally substituted in the 2-position by a nucleophilic leaving group, represent, is cyclized or
  • c) a compound of the general formula in the
    R₁, R₂ and R₃ are defined as defined in claims 1 to 3 de, that one of the radicals R₁ or R₂ is a hydrogen atom and the other of the radicals R₁ or R₂ the meanings mentioned for R₁ or R₂ in claims 1 to 3 has, with a compound of general formula Z₁-R a (V) in the
    R a has the meanings mentioned for R₁ or R₂ in claims 1 to 3, and
    Z₁ represents a nucleophilic leaving group, is reacted or
  • d) a compound of the general formula in the
    R₂ and R₃ are as defined in claims 1 to 3 and R₁ 'has the meanings mentioned for R₁ in claims 1 to 3 and in addition to the cis or trans-1,4-cyclohexylene group mentioned in claims 1 to 3 also may contain a 1,4-phenylene group, is hydrogenated or
  • e) for the preparation of compounds of general formula 1, in which R₁ represents a 1-position substituted by a 4-piperidinyl group 1,4-piperidinylene group, wherein the nitrogen atom of the 4-piperidinyl group may be substituted by R₄, a compound of the general formula in the
    R₂ and R₃ are as defined in claims 1 to 3, with a compound of the general formula in the
    R₅ has the meanings mentioned for R₄ or represents a hydrogen atom, is reductively aminated or
  • e) for the preparation of compounds of the general formula I in which R₁ represents a substituted in 1-position by a 4-pyridyl substituted 1,4-piperidinylene group, a compound of the general formula in the
    R₂ and R₃ are as defined in claims 1 to 3, is reacted with a 4-halopyridine and
    if necessary, subsequently a protective moiety used during the reactions to protect reactive groups will be cleaved and / or
    a compound of general formula I thus obtained is separated into its stereoisomers and / or
    a compound of the general formula I thus obtained is converted into its salts, in particular for the pharmaceutical application into its physiologically tolerated salts with an inorganic or organic acid or base.
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