DE4343647A1

DE4343647A1 - Verwendung von R,S-(+/-)-alpha-Liponsäure, R,S-(+/-)-Dihydroliponsäure und deren Enantiomere und Metabolite, in Form der freien Säure oder als Salze oder Ester oder Amide zur Herstellung von Arzneimitteln zur Verhütung der essentiellen Hypertonie

Info

Publication number: DE4343647A1
Application number: DE19934343647
Authority: DE
Inventors: Klaus Dr Wessel; Juergen Prof Engel; Heinz Dr Ulrich; Helmut Dr Hettche; Stefan Prof Szelenyi
Original assignee: Asta Medica GmbH
Current assignee: Asta Medica GmbH
Priority date: 1993-12-21
Filing date: 1993-12-21
Publication date: 1995-06-22

Description

Die Erfindung bezieht sich auf die wie im Titel beschriebene Verwendung von α- Liponsäure in reduzierter und oxidierter Form, die racemische α-Liponsäure bzw. optisch reine R-(+)-α-Liponsäure oder S-(α)-Liponsäure in oxidierter und reduzier ter Form, oder deren Metabolite sowie deren Salze, Ester oder Amide zur Herstellung von Arzneimitteln.

α-Liponsäure (1,2-Dithia-cyclopentan-3-valeriansäure) ist ein im Pflanzen- und Tierreich ubiquitäres Coenzym von α-Ketosäuren-Dehydrogenasen (Pyruvatdehydrogenase, α-Ketoglutarat-dehydrogenase u. a. m) und wirkt an einer Schlüsselstelle des Zucker- und Energiestoffwechsels der Zelle. Es wird in seiner Funktion als intramolekulares Redoxsystem jeweils oxidiert (α-Liponsäure) und reduziert (Dihydroliponsäure).

α-Liponsäure wird als Racemat eingesetzt zur Behandlung der diabetischen, alkoholischen und Cytostatika-induzierten Poly-neuropathie, zur Behandlung von Knollenblätterpilzvergiftungen und von chronischen und alkoholischen Lebererkrankungen. Die anerkannte Hauptindikation liegt bei der Behandlung von Mißempfindungen der diabetischen Polyneuropathie (BGA-Monographie 1990). Borec u. a. fanden, daß Liponsäure auf den Lipidstoffwechsel von Ischämie- und Hypertoniepatienten nur einen wenig ausgeprägten Einfluß ausübt. Die Liponsäure fördert bei diesen Patienten eine Verbesserung des Thiaminhaushaltes bei gleichzeitiger Störung der Nutzung des Riboflavins (Pitania, Eingang 14/Vi 1976).

Aus dem SU-Urheberschein Nr. 620 265 ist weiter bekannt, daß man cerebrale Arteriosclerose und Hypertonie-Erkrankungen im Stadium II in der Phase A und B erfolgreich klinisch durch Elektrophorese mit Methionin, Histidin und Liponsäure behandeln kann.

Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung von Arzneimitteln, die präventiv auf die Ausbildung der essentiellen Hypertonie wirken. Hierzu müssen diese Arzneimittel im Vorfeld der Entstehung der Hypertonie eingesetzt werden, also beispielsweise bei Patienten kompensierter Insulinresistenz und/oder bei dekompensierter oder durch Arzneimittel verstärkter Insulinresistenz (Diabetes mellitus Typ II) gegeben werden. Dies gilt in der Monotherapie als auch in Kombination mit oralen An tidiabetika und insbesondere Insulin als auch in Kombination mit anderen Arzneimitteln, die präventivmedizinisch oder therapeutisch in bezug auf die es sentielle Hypertonie eingesetzt werden.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß sich α-Liponsäure als geeignet erweist zur Prävention der essentiellen Hypertonie.

α-Liponsäure in reduzierter und oxidierter Form als auch ihre Enantiomere und Metabolite (z. B. Bisnor- und Tetranor-Liponsäure) können erfindungsgemäß als hochspezifische, wirksame Arzneistoffe zur Prävention der essentiellen Hypertonie und deren Folgerkrankungen (z. B. koronare Herzkrankheit, Angina pectoris) eingesetzt werden, wenn sie bei Patienten mit kompensierter und dekompensierter Insulinresistenz verabreicht werden.

Weiterhin können die oben genannten Arzneistoffe zur Verzögerung der Progredienz von Folgeerkrankungen eingesetzt werden.

Pharmakologische Beispiele

A. Modell zur Prophylaxe Hypertonie Spontan-hypertensive Ratte
B. Modell zur Prophylaxe Hypertonie
Fütterungsmodell
C. Modell zur Prophyaxe dekompensierte Insulinresistenz
Fructose-Diät Ratte
D. Modell zur Prophylaxe diabetische Folgeerkrankung AGE-Prevention Streptozotocin-Ratte

Die in der Patentschrift angegebenen Gewichtsmengen beziehen sich jeweils auf die reine Substanz, nicht auf die Salze. Bei Verwendung von Salzen, Estern oder Amiden sind die Gewichtsangaben entsprechend den geänderten Molgewichten an zupassen.

Die Herstellung der Salze erfolgt in bekannter Weise (siehe auch Patentschrift EP-A 427 247). Die pharmazeutischen Zubereitungen enthalten im allgemeinen 5 mg bis 3 g der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen als Einzeldosis. Die errei chten Wirkspiegel im Körper sollen nach Mehrfachgabe vorzugsweise zwischen 0,1 und 100 mg/kg Körpergewicht liegen. Die Verabreichung erfolgt in Form von Tabletten, Kapseln, Granulaten, Kautabletten, Lutschtabletten, Pillen, Dragees, Brausetabletten, Brausepulver, Fertigtrinklösungen, flüssigen Formen zur parenteralen Applikation sowie Aerosolen. Fertigtrinklösungen und flüssige Formen zur parenteralen Applikation können alkholische und wäßrige Lösungen, Suspensionen und Emulsionen sein.

Bevorzugte Anwendungsformen sind zum Beispiel Tabletten, die vorzugsweise zwischen 5 mg und 2 g der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen sowie Lösungen, die vorzugsweise zwischen 1 mg und 200 mg der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen/ml Flüssigkeit enthalten.

Als Einzeldosen des Wirkstoffes sind beispielsweise zu nennen:

a. orale Formen: 10 mg-3 g
b. parenterale Formen (intravenös oder intramuskulär): 10 mg-12 g
c. Inhalationsmittel: 10 mg-2 g

Die Dosen a) bis c) können beispielsweise 1- bis 6mal täglich oder als Dauerinfusion gegeben werden.

Beispiele zur Galenik Ausführungsbeispiele Beispiel 1 Tabletten mit 100 mg R-(+)-α-Liponsäure

250 g R-(+)-α-Liponsäure werden mit 750 g mikrokristalliner Cellulose gleichmäßig verrieben. Nach dem Sieben der Mischung werden 250 g Stärke (Starch 1500/Colorcon), 732,5 g Lactose, 15 g Magnesiumstearat und 2,5 g hochdisperses Siliciumdioxid zugemischt und die Mischung zu Tabletten mit Gewicht 800,0 mg verpreßt.

Eine Tablette enthält 100 mg R-(+)-α-Liponsäure. Gegebenenfalls können die Tabletten nach üblichen Verfahren mit einem magensaftlöslichen oder magensaftpermeablen Filmüberzug versehen werden.

Beispiel 2 Ampullen mit 250 mg R-(+)-α-Liponsäure als Trometamolsalz in 10 ml

250 g R-(+)-α-Liponsäure werden zusammen mit 352,3 g Trometamol (2-Amino-2- (hydroxymethyl)-1,3-propandiol) in einer Mischung aus 9 Liter Wasser für Injektionszwecke und 200 g 1,2-Propylenglykol unter Rühren gelöst. Die Lösung wird mit Wasser für Injektionszwecke auf 10 Liter aufgefüllt und anschließend durch ein Membranfilter der Porenweite 0,2 µm mit Glasfaservorfilter filtriert. Das Filtrat wird unter aseptischen Bedingungen zu 10 min sterilisierte 10 ml Ampullen abgefüllt.

Eine Ampulle enthält in 10 ml Injektionslösung 250 mg R-(+)-α-Liponsäure als Trometamolsalz.

Beispiel 3 Ampullen mit 250 mg R-(-)-Dihydroliponsäure in 10 ml Injektionslösung

60 mg Trometamol und 1 g Ethylendiamintetraessigsäure, Dinatriumsalz werden in 1,8 Liter Wasser für Injektionszwecke gelöst. Die Lösung wird 30 Minuten lang mit Stickstoff begast. Unter weiterer Begasung mit Stickstoff werden in der Mischung 2 g Natriumdisulfit und anschließend 50 g R-(+)-Dihydroliponsäure gelöst. Die Lösung wird mit Wasser für Injektionszwecke, das mit Stickstoff begast wurde, auf ein Volumen von 2 Liter aufgefüllt. Nach sorgfältigem Mischen wird die Lösung über einen Membranfilter der Porenweite 0,2 µm filtriert und das Filtrat unter aseptischen Bedingungen und unter Vor- und Nachbegasung mit Stickstoff in Ampullen zu 10 ml Füllvolumen abgefüllt.

Eine Ampulle enthält in 10 ml Lösung 250 mg R-(-)-Dihydroliponsäure als Trometamolsalz.

Claims

1. Verwendung von R,S-(+/-)-α-Liponsäure, R-(+)-α-Liponsäure, S-(-)-α-Liponsäure in reduzierter oder oxidierter Form oder der Metabolite sowie deren Salze, Ester, Amide zur Herstellung von Arzneimitteln zur Anwendung im Vorfeld der Entstehung der Hypertonie, wie kompensierter oder dekompensierter Insulinresistenz.

2. Verwendung von R,S-(+/-)-α-Liponsäure, R-(+)-α-Liponsäure, S-(-)-α-Liponsäure in reduzierter oder oxidierter Form oder der Metabolite sowie deren Salze, Ester, Amide zur Herstellung von Arzneimitteln zur Prävention von essentieller Hypertonie und deren Folgeerkrankungen.

3. Arzneimittel, enthaltend R, S-(+/-)-α-Liponsäure, R-(+)-α-Liponsäure, S-(-)-α- Liponsäure in reduzierter oder oxidierter Form oder der Metabolite sowie deren Salze, Ester, Amide zur Anwendung bei essentieller Hypertonie und deren Folgeerkrankungen.

4. Verwendung von R, S-(+/-)-α-Liponsäure, R-(+)-α-Liponsäure, S-(-)-α-Liponsäure in reduzierter oder oxidierter Form oder der Metabolite sowie deren Salze, Ester, Amide zur Herstellung von Arzneimitteln zur Verlangsamung der Progredienz der essentiellen Hypertonie und deren Folgerkrankungen.

5. Arzneimittel, enthaltend R,S-(+/-)-α-Liponsäure, R-(+)-α-Liponsäure, S-(-)-α- Liponsäure in reduzierter oder oxidierter Form oder der Metabolite sowie deren Salze, Ester, Amide zur präventiven oder therapeutischen Anwendung bei kompensierter oder dekompensierter oder durch andere Arzneimittel verstärkter In sulinresistenz.