DE4343599A1 - Use of new and known pyrimidyl phosphonate ester and thio-ester cpds. - Google Patents
Use of new and known pyrimidyl phosphonate ester and thio-ester cpds.Info
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Abstract
Description
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Phosphonsäureestern zur Behandlung sowie Prävention von Hirnleistungsstörungen und Depressionen, pharmazeutische Mittel und deren Herstellung.The invention relates to the use of phosphonic acid esters for treatment as well as prevention of brain disorders and depression, pharmaceutical Means and their manufacture.
s DE 26 42 981 und EP 279 259 sind Phosphonsäureester bekannt, die zur Bekämpfung von Insekten eingesetzt werden.s DE 26 42 981 and EP 279 259 phosphonic esters are known which are used for Insect control.
Es wurde nun gefunden, daß Phosphonsäureester der allgemeinen Formel (I)It has now been found that phosphonic acid esters of the general formula (I)
in welcher
R - für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen
steht,
R¹ - für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen
steht,
R² - für Wasserstoff oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkylthio mit bis zu
6 Kohlenstoffatomen oder für Dialkylamino mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen
je Alkylgruppe steht, oder
für Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen steht,
R³ - für geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit bis zu 6
Kohlenstoffatomen steht, das durch Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen
substituiert sein kann, oder
für Wasserstoff steht,
R⁴ - für Halogen, Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder
Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
und
X - Sauerstoff oder Schwefel bedeutet,
und deren physiologisch verträgliche Salze sowie deren Isomere zur Behandlung und
Prävention von Hirnleistungsstörungen und Depressionen, eingesetzt werden können.in which
R - represents straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms,
R¹ - represents straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms,
R² - for hydrogen or
represents straight-chain or branched alkyl, alkoxy or alkylthio having up to 6 carbon atoms or dialkylamino having up to 4 carbon atoms per alkyl group, or
represents cycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms,
R³ - represents straight-chain or branched alkoxy or alkyl having up to 6 carbon atoms, which can be substituted by alkoxy having up to 4 carbon atoms, or
represents hydrogen,
R⁴ - represents halogen, hydrogen or straight-chain or branched alkyl or alkoxy having up to 4 carbon atoms,
and
X - means oxygen or sulfur,
and their physiologically tolerable salts and their isomers for the treatment and prevention of brain disorders and depression.
Aufgrund der Versuchsergebnisse sind die Verbindungen der Formel (I) geeignet zur Behandlung und Prävention von Hirnleistungsstörungen, insbesondere zur Behandlung von seniler und präseniler Demenz, Demenz des Alzheimer-Typs, AIDS- bezogener Demenz, kognitiven Defiziten bei Parkinson oder Hirnleistungsstörungen sowie in Folge von Infarktgeschehen, und zur Behandlung von Depressionen. Based on the test results, the compounds of formula (I) are suitable for Treatment and prevention of brain disorders, especially for Treatment of senile and presenile dementia, dementia of the Alzheimer type, AIDS related dementia, cognitive deficits in Parkinson's or brain disorders and as a result of infarction and for the treatment of depression.
Besonders geeignet zur Behandlung und Prävention von Hirnleistungsstörungen und
Depressionen sind die Verbindungen der Formel (I),
in welcher
R für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen
steht,
R¹ für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen
steht,
R² für Wasserstoff oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 4
Kohlenstoffatomen oder
für Dialkylamino mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe
steht, oder
für Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen steht,
R³ für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlen
stoffatomen steht, oder für Methoxymethyl steht, oder
für Wasserstoff steht,
R⁴ für Wasserstoff steht,
und
X für Schwefel steht,
und deren Salze.
The compounds of the formula (I) are particularly suitable for the treatment and prevention of brain disorders and depression,
in which
R represents straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms,
R¹ represents straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms,
R² for hydrogen or
for straight-chain or branched alkyl or alkoxy with up to 4 carbon atoms or
represents dialkylamino each having up to 3 carbon atoms per alkyl group, or represents cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms,
R³ represents straight-chain or branched alkyl or alkoxy having up to 4 carbon atoms, or represents methoxymethyl, or represents hydrogen,
R⁴ represents hydrogen,
and
X represents sulfur,
and their salts.
Besonders bevorzugt werden Verbindungen der Formel (I) verwendet,
in welcher
R für Methyl steht,
R¹ für Methyl, Ethyl oder Propyl steht,
R² für Cyclopropyl, Isopropyl, tert.-Butyl, oder
für Methoxy oder Ethoxy steht, oder
für Dimethylamino steht,
R³ für Methyl, Ethyl, Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Methoxy
methyl steht,
R⁴ für Wasserstoff steht,
und deren Salze.Compounds of the formula (I) are particularly preferably used
in which
R represents methyl,
R¹ represents methyl, ethyl or propyl,
R² stands for cyclopropyl, isopropyl, tert-butyl, or for methoxy or ethoxy, or for dimethylamino,
R³ represents methyl, ethyl, alkoxy with up to 4 carbon atoms or methoxy methyl,
R⁴ represents hydrogen,
and their salts.
Darüber hinaus betrifft die vorliegende Erfindung die im folgenden aufgezählten
neuen Stoffe:
O-(6-Methoxy-2-tert.-butyl-pyrimidin-4-yl)-O-methyl-thionomethanphos-phonsäure
diester,
O-(6-n-Butyloxy-2-tert.-butyl-pyrimidin-4-yl)-O-methyl-thionoethanph-osphonsäure
diester,
O-(6-Methyl-2-tert.-butyl-pyrimidin-4-yl)-O-methyl-thionometha nphosphonsäure
diester,
O-(6-Methoxy-2-tert.-butyl-pyrimidin-4-yl)-O-methyl-thionopropanphos-phonsäure
diester,
O-(6-Methyl-2-isopropyl-pyrimidin-4-yl)-O-methyl-thionomethanphospho-nsäure
diester,
O-(6-Ethoxy-2-tert.-butyl-pynmidin-4-yl)-O-methyl-thionomethanphosph-onsäure
diester,
O-(6-Propoxy-2-tert.-butyl-pyrimidin-4-yl)-O-methyl-thionoethanphosp-honsäure
diester,
O-(6-Propoxy-2-tert.-butyl-pyrimidin-4-yl)-O-methyl-thionomethanphos-p honsäure
diester,
O-(6-Butoxy-2-tert.-butyl-pyrimidin-4-yl)-O-methyl-thionomethanphosp-honsäure
diester.In addition, the present invention relates to the new substances listed below:
O- (6-methoxy-2-tert-butyl-pyrimidin-4-yl) -O-methyl-thionomethanephosphonic acid diester,
O- (6-n-butyloxy-2-tert-butyl-pyrimidin-4-yl) -O-methyl-thionoethanph-osphonic acid diester,
O- (6-methyl-2-tert-butyl-pyrimidin-4-yl) -O-methyl-thionomethane phosphonic acid diester,
O- (6-methoxy-2-tert-butyl-pyrimidin-4-yl) -O-methyl-thionopropanephosphonic acid diester,
O- (6-methyl-2-isopropyl-pyrimidin-4-yl) -O-methyl-thionomethanephosphonic acid diester, O- (6-ethoxy-2-tert-butyl-pynmidin-4-yl) -O- methyl-thionomethanephosphonic acid diester,
O- (6-propoxy-2-tert-butyl-pyrimidin-4-yl) -O-methyl-thionoethanephosphonic acid diester,
O- (6-propoxy-2-tert-butyl-pyrimidin-4-yl) -O-methyl-thionomethanophosphonic acid diester,
O- (6-butoxy-2-tert-butyl-pyrimidin-4-yl) -O-methyl-thionomethanephosphonic acid diester.
Die erfindungsgemäß verwendeten neuen und bekannten Verbindungen der Formel
(I), werden hergestellt indem man
[A] Phosphonsäurehalogenide der Formel (II)The new and known compounds of formula (I) used according to the invention are prepared by:
[A] phosphonic acid halides of the formula (II)
in welcher
R, R₁ und X die angegebene Bedeutung haben und
Hal für Halogen bevorzugt Chlor steht,
mit 4-Hydroxy-pyrimidinen der Formel IIIin which
R, R₁ and X have the meaning given and
Hal represents halogen, preferably chlorine,
with 4-hydroxy-pyrimidines of the formula III
in welcher
R², R³ und R⁴ die angegebene Bedeutung haben,
gegebenenfalls in Gegenwart von säurebindenden Mitteln oder gegebenenfalls
in Form der Alkali-, Erdalkali- oder Ammoniumsalzen und gegebenenfalls in
Gegenwart von Lösemitteln umsetzt.in which
R², R³ and R⁴ have the meaning given,
if appropriate in the presence of acid-binding agents or if appropriate in the form of the alkali metal, alkaline earth metal or ammonium salts and if appropriate in the presence of solvents.
Die Ausgangsstoffe der Formel II und III sind bekannt oder nach bekannten Methoden herstellbar.The starting materials of the formula II and III are known or according to known Methods can be produced.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) wird vorzugsweise unter Verwendung von Verdünnungsmitteln durchgeführt. Als Verdünnungsmittel kommen dabei praktisch alle inerten organischen Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise aliphatische und aromatische, gegebenenfalls halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Pentan, Hexan, Heptan, Cyclohexan, Petroether, Benzin Ligroin, Benzol, Toluol, Xylol, Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol und o-Dichlorbenzol, Ether wie Diethyl- und Di butylether, Glykoldimethylether und Diglykoldimethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan, Ketone wie Aceton, Methyl-ethyl-, Methyl-isopropyl und Methyl-isobutyl keton, Ester wie Essigsäuremethylester und -ethylester, Nitrile wie z. B. Acetonitril und Propionitril, Amide wie z. B. Dietmethylformamid, Dimethylacetarnid und N- Methylpyrrolidon sowie Dimethylsulfoxid, Tetramethylensulfon und Hexamethyl phosphorsäuretriamid. The process for the preparation of the compounds of formula (I) is preferred performed using diluents. As a diluent practically all inert organic solvents are possible. For this preferably include aliphatic and aromatic, optionally halogenated Hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane, cyclohexane, petroether, gasoline Ligroin, benzene, toluene, xylene, methylene chloride, ethylene chloride, chloroform, Carbon tetrachloride, chlorobenzene and o-dichlorobenzene, ethers such as diethyl and di butyl ether, glycol dimethyl ether and diglycol dimethyl ether, tetrahydrofuran and Dioxane, ketones such as acetone, methyl ethyl, methyl isopropyl and methyl isobutyl ketone, esters such as methyl acetate and ethyl ester, nitriles such as. B. acetonitrile and propionitrile, amides such as e.g. B. dietmethylformamide, dimethylacetarnide and N- Methyl pyrrolidone and dimethyl sulfoxide, tetramethylene sulfone and hexamethyl phosphoric triamide.
Als Säureakzeptoren können üblicherweise für derartige Umsetzungen verwendbaren Säurebindemittel eingesetzt werden. Vorzugsweise in Frage kommen Alkalimetall- und Erdalkalimetallhydride, wie Lithium-, Natrium-, Kalium- und Calcium-hydrid, Alkalimetall- und Erdalkalimetallhydroxide, wie Lithium-, Natrium-, Kalium- und Calcium-hydroxid, Alkalimetall- und Erdalkalimetall-carbonate und hydrogen carbonate, wie Natrium- und Kalium-carbonat oder -hydrogencarbonat sowie Calciumcarbonat, Alkalimetallacetate, wie Natrium- und Kalium-acetat, Alkalimetall alkoholate, wie Natrium- und Kalium-tert.-butylat, ferner basische Stick stoffverbindungen, wie Trimethylamin, Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Diisobutylamin, Dicyclohexylamin, Ethyldiisopropylamin, Ethyldicyclohexylamin, N,N-Dimethylbenzylamin, N,N-Dimethyl-anilin, Pyridin, 2-Methyl-, 3-Methyl-, 4- Methyl-, 2,4-Dimethyl-, 2,6-Dimethyl-, 2,6-Dimethyl-, 2-Ethyl-, 4-Ethyl- und 5- Ethyl-2-methyl-pyridin, 1,5-Diazabicydo[4,3,0]-non-5-en (DBN), 1,8-Diazabicyclo- [5,4,0]-undec-7-en (DBU) und 1,4-Diazabicyklo-[2,2,2]-octan (DABCO).Suitable acid acceptors can usually be used for such reactions Acid binders are used. Alkali metal and alkaline earth metal hydrides, such as lithium, sodium, potassium and calcium hydride, Alkali metal and alkaline earth metal hydroxides, such as lithium, sodium, potassium and Calcium hydroxide, alkali metal and alkaline earth metal carbonates and hydrogen carbonates, such as sodium and potassium carbonate or bicarbonate, and Calcium carbonate, alkali metal acetates such as sodium and potassium acetate, alkali metal alcoholates, such as sodium and potassium tert-butoxide, also basic stick compounds, such as trimethylamine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, Diisobutylamine, dicyclohexylamine, ethyldiisopropylamine, ethyldicyclohexylamine, N, N-dimethylbenzylamine, N, N-dimethyl-aniline, pyridine, 2-methyl, 3-methyl, 4- Methyl, 2,4-dimethyl, 2,6-dimethyl, 2,6-dimethyl, 2-ethyl, 4-ethyl and 5- Ethyl 2-methyl-pyridine, 1,5-diazabicydo [4,3,0] non-5-ene (DBN), 1,8-diazabicyclo- [5,4,0] -undec-7-ene (DBU) and 1,4-diazabicyklo- [2,2,2] octane (DABCO).
Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen zwischen 0°C und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10°C und 80°C.The reaction temperatures can be varied over a wide range. in the generally one works at temperatures between 0 ° C and 100 ° C, preferably at temperatures between 10 ° C and 80 ° C.
Das Verfahren wird im allgemeinen unter Normaldruck durchgeführt. Es ist jedoch auch möglich, unter erhöhtem oder vermindertem Druck zu arbeiten.The process is generally carried out under normal pressure. However, it is also possible to work under increased or reduced pressure.
Zur Durchführung des Verfahrens werden die jeweils benötigten Ausgangsstoffe im allgemeinen in angenähert äquimolaren Mengen eingesetzt. Es ist jedoch auch möglich, eine der beiden jeweils eingesetzten Komponenten in einem größeren Überschuß zu verwenden. Die Reaktion wird im allgemeinen in einem geeigneten Verdünnungsmittel in Gegenwart eines Säureakzeptors durchgeführt, und das Reaktionsgemisch wird mehrere Stunden bei der jeweils erforderlichen Temperatur gerührt. Die Aufarbeitung erfolgt jeweils nach üblichen Methoden (vgl. die Herstel lungsbeispiele). To carry out the process, the starting materials required in each case are generally used in approximately equimolar amounts. However, it is also possible to use one of the two components used in a larger one Use excess. The reaction is generally carried out in a suitable manner Diluent carried out in the presence of an acid acceptor, and that Reaction mixture is several hours at the temperature required in each case touched. The processing is carried out according to the usual methods (cf. the manufacturer examples).
Die Verbindungen fallen in den meisten Fällen in Form von Ölen an, die sich zum Teil nicht unzersetzt destillieren lassen, jedoch durch sogenanntes "Andestilleren", d. h. durch längeres Erhitzen unter vermindertem Druck auf mäßig erhöhte Temperaturen von den letzten flüchtigen Anteilen befreit und auf diese Weise gereinigt werden. Zu ihrer Charakterisierung dient der Brechungsindex.In most cases, the compounds are obtained in the form of oils that form the Do not allow part to be distilled without decomposing, but by so-called "and stilling", d. H. by prolonged heating under reduced pressure to moderately increased Temperatures are freed from the last volatile components and in this way getting cleaned. The refractive index is used to characterize them.
Die Wirksamkeit der Phosphonsäureester bei der Behandlung und Prävention Hirn leistungsstörungen wird mit Hilfe eines Tiermodells belegt, welches auf dem räum lichen Gedächtnis beruht. In diesem ursprünglich von Morris beschriebenen Test (R.G.M. Morris, J. Neurosci. Methods 11 : 47-60, 1984) müssen Ratten lernen, eine für sie unsichtbare Plattform als einzige Auswegmöglichkeit aus einem Wasserpool zu lokalisieren. Dazu bekommen die Tiere (junge, adulte, männliche Ratten, ca. 3 Monate alt) täglich 4 Trainingsläufe über einen Zeitraum von 3 Tagen. Gemessen wird die Latenzzeit für das Auffinden der Plattform und die zurückgelegte Strecke. Während des fortschreitenden Trainings verkürzt sich sowohl die Latenzzeit als auch die Schwimmstrecke durch die Aneignung einer Strategie zur räumlichen Lokalisation des Ziels. Die kognitiv verbessernde Wirkung von Prüfsubstanzen manifestiert sich in einer Beschleunigung der für den Lernprozeß benötigten Zeit, d. h. die Lernkurve wird steiler. Testsubstanzen werden täglich einmal (60 min vor dem ersten Trainingslauf) appliziert. Kontrolltiere erhalten eine entsprechende Menge des Vehikels.The effectiveness of phosphonic acid esters in the treatment and prevention of the brain Performance disorders are documented with the help of an animal model that is displayed on the room memory. In this test, originally described by Morris (R.G.M. Morris, J. Neurosci. Methods 11: 47-60, 1984) rats must learn to for them invisible platform as the only way out of a water pool to localize. In addition, the animals (young, adult, male rats, approx. 3 months old) 4 training runs daily over a period of 3 days. Measured is the latency for finding the platform and the distance traveled. As the training progresses, both the latency and shortens the swimming distance by adopting a strategy for spatial Localization of the target. The cognitively improving effect of test substances manifests itself in an acceleration of the time required for the learning process, d. H. the learning curve becomes steeper. Test substances are taken once a day (60 min the first training run). Control animals receive an appropriate amount of the vehicle.
Am Ende der Trainingsphase, d. h. nach Ablauf des 12. Trainingslaufs wird die Plattform aus dem Wasser genommen und in einem weiteren Schwimmversuch ge prüft, ob die Versuchstiere in einem definierten engen Umkreis der Trainingsposition der Plattform nach dieser suchen (Retentionstest).At the end of the training phase, d. H. after the 12th training run, the Platform taken out of the water and ge in another swimming test checks whether the test animals are within a defined, narrow radius of the training position Search the platform for this (retention test).
Die Testergebnisse zeigen, daß die beschriebenen Verbindungen das Lernverhalten der Tiere wie auch die Retention des Gelernten positiv beeinflussen. Die beschrie benen Phosphonsäureester können daher sowohl zur therapeutischen als auch zur präventiven Behandlung von kognitiven Störungen allgemein, insbesondere von Demenzen des Alzheimer-Typs, verwendet werden.The test results show that the described compounds have learning behavior of animals as well as the retention of what has been learned. The described benen phosphonic acid esters can therefore be used for both therapeutic and preventive treatment of cognitive disorders in general, especially of Dementias of the Alzheimer type can be used.
Die Wirksamkeit der Phosphonsäureester bei der Behandlung und Prävention von Depressionen wird mit Hilfe des "Rat Forced Swimming Tests" belegt. Dieses Verhaltensmodell wurde erstmalig von Porsolt et al. (R.D. Porsolt, M. Le Pichon, M. Jalfre, Nature 266 : 730-732, 1977) beschrieben und ist heute ein allgemein aner kanntes in-vivo Screeningmodell für die Auffindung neuer Antidepressiva. Er beruht auf der Beobachtung, daß Ratten in einer ausweglosen Situation in einer unbeweg lichen Stellung verharren ("behavioural despair"). In einem Vorversuch werden junge, adulte Ratten (3-4 Monate alt) für 20 min einzeln in Glaszylinder (Höhe 40 cm, Durchmesser 20 cm) gesetzt, welche bis zu einer Höhe von 15 cm mit Wasser gefüllt sind. 24 h nach diesem Vortest werden die Tiere wiederum in die Zylinder überführt, und die Dauer der Immobilität über einen Zeitraum von 5 min gemessen. Die beschriebenen Phosphonsäureester werden im Zeitintervall zwischen den beiden Schwimmversuchen appliziert. Kontrollen erhalten das Vehikel.The effectiveness of phosphonic acid esters in the treatment and prevention of Depression is proven using the "Rat Forced Swimming Test". This Behavioral model was first developed by Porsolt et al. (R.D. Porsolt, M. Le Pichon, M. Jalfre, Nature 266: 730-732, 1977) and is now a general one Known in-vivo screening model for the discovery of new antidepressants. It is based on the observation that rats in a hopeless situation are immobile position ("behavioral despair"). In a preliminary experiment, young, adult rats (3-4 months old) for 20 min individually in glass cylinders (height 40 cm, Diameter 20 cm), which is filled to a height of 15 cm with water are. 24 hours after this pre-test, the animals are again transferred to the cylinders, and the duration of immobility measured over a period of 5 minutes. The Phosphonic acid esters described are in the time interval between the two Applied swimming tests. Controls get the vehicle.
Analog zu in der Literatur beschriebenen, klinisch aktiven Antidepressiva verkürzen die beschriebenen Phosphonsäureester die Immobilitätsdauer und führen zu einer Verhaltensaktivierung. Aufgrund dieser Ergebnisse sind die beschriebenen Verbin dungen auch zur Behandlung affektiver Störungen, insbesondere der Depression, ge eignet. Shorten analogously to the clinically active antidepressants described in the literature the phosphonic esters described the duration of immobility and lead to a Behavioral activation. Based on these results, the verb described are also for the treatment of affective disorders, especially depression is suitable.
Die Erfindung umfaßt ebenfalls pharmazeutische Mittel, die die genannten Ver bindungen in einer wirksamen Menge enthalten, deren Herstellung und Verwendung zur Behandlung und Prävention der vorstehend genannten Krankheiten.The invention also encompasses pharmaceutical agents which the mentioned ver contain bindings in an effective amount, their preparation and use for the treatment and prevention of the aforementioned diseases.
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen unter Verwendung inerter, nicht-toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösemittel. Hierbei soll die thera peutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen. The new active ingredients can be introduced into the usual formulations in a known manner are transferred, such as tablets, coated tablets, pills, granules, aerosols, syrups, Emulsions, suspensions and solutions using inert, non-toxic, pharmaceutically suitable carriers or solvents. Thera peutically active compound in a concentration of about 0.5 to 90% by weight of the total mixture is present, d. H. in amounts that are sufficient are in order to achieve the specified dosage range.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirk stoffe mit Lösemitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösemittel oder Hilfslöse mittel verwendet werden können.The formulations are prepared, for example, by stretching the active ingredients substances with solvents and / or carriers, optionally using Emulsifiers and / or dispersants, z. B. in the case of using Water as a diluent, optionally organic solvents or auxiliary solvents means can be used.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös. Auch eine transdermale als Applikation ist möglich z. B. durch Pflaster.The application is carried out in the usual way, preferably orally or parenterally, especially perlingually or intravenously. It is also a transdermal application possible e.g. B. by plasters.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen des Wirkstoffs unter Verwendung geeigneter Trägermaterialien eingesetzt werden.In the case of parenteral use, solutions of the active ingredient can be found below Use of suitable carrier materials can be used.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 0,5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 20 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.In general, it has proven to be advantageous for intravenous administration Amounts from about 0.001 to 1 mg / kg, preferably about 0.01 to 0.5 mg / kg Body weight for effective results, and oral Application, the dosage is about 0.01 to 20 mg / kg, preferably 0.1 to 10 mg / kg body weight.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzu weichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applika tionsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Interwall, zu welchem die Verab reichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.Nevertheless, it may be necessary to deviate from the quantities mentioned give way, depending on the body weight or the type of application path, from individual behavior towards the drug, the type of its formulation and the time or interval at which the administration submission takes place. So in some cases it may be sufficient to use less than that the aforementioned minimum quantity, while in other cases the aforementioned upper limit must be exceeded. In the case of application of larger quantities it may be advisable to take these in several single doses throughout the day to distribute.
7,3 g (0,05 Mol) Thiomethanphosphonsäurechlorid-methylester werden bei 20°C unter Rühren zu einer Mischung aus 9,1 g (0,05 Mol) 4-Hydroxy-6-methoxy-2-tert. butyl-pyrimidin (Herstellung s. EP 279 259), 10,3 g (0,075 Mol) Kaliumcarbonat und 80 ml Acetonitril gegeben. Man rührt das Reaktionsgemisch 15 Stunden bei 20°C nach und destilliert dann das Lösungsmittel im Vakuum ab. Der Rückstand wird in 100 ml Methyl-tert.-butylether aufgenommen und zweimal mit je 50 ml Wasser ge waschen, mit Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Vom Filtrat wird das Lösungs mittel bei ca. 50°C in Vakuum abdestilliert.7.3 g (0.05 mol) of thiomethanephosphonic acid chloride methyl ester are at 20 ° C. with stirring to a mixture of 9.1 g (0.05 mol) of 4-hydroxy-6-methoxy-2-tert. butyl-pyrimidine (preparation see EP 279 259), 10.3 g (0.075 mol) of potassium carbonate and Given 80 ml of acetonitrile. The reaction mixture is stirred at 20 ° C. for 15 hours then distilled off the solvent in vacuo. The backlog is in 100 ml of methyl tert-butyl ether added and ge twice with 50 ml of water wash, dry with sodium sulfate and filter. The solution becomes from the filtrate medium distilled off in vacuo at about 50 ° C.
Man erhält 7,7 g (53% der Theorie) O-(6-Methoxy-2-tert.-butyl-pyrimidin-4-yl)-O- methyl-thionomethanphosphonsäure-diester als öligen Rückstand vom Brechungs index n : 1,5121. 7.7 g (53% of theory) of O- (6-methoxy-2-tert-butyl-pyrimidin-4-yl) -O- are obtained. methyl-thionomethanephosphonic acid diester as an oily residue from refraction index n: 1.5121.
6,85 g (0,05 Mol) n-Butylbromid werden bei 20°C unter Rühren zu einer Mischung aus 11,6 g (0,04 Mol) O-(6-Hydroxy-2-tert.-butyl-pyrimidin-4-yl)-O-methyl-thiono ethanphosphonsäure-dieser (Herstellung s. EP 279 259), 6,9 g (0,05 Mol) Kalium carbonat und 80 ml Acetonitril gegeben. Man rührt das Reaktionsgemisch 15 Stun den bei 20°C nach und destilliert dann das Lösungsmittel im Vakuum ab. Der Rückstand wird in 100 ml Methyl-tert.-butylether aufgenommen und einmal mit 50 ml 5-prozentiger Natronlauge und einmal mit 50 ml Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Vom Filtrat wird das Lösungsmittel bei ca. 50°C im Vakuum destilliert.6.85 g (0.05 mol) of n-butyl bromide are stirred at 20 ° C. to a mixture of 11.6 g (0.04 mol) of O- (6-hydroxy-2-tert-butyl-pyrimidine) 4-yl) -O-methyl-thiono ethanephosphonic acid-this (preparation see EP 279 259), 6.9 g (0.05 mol) of potassium carbonate and 80 ml of acetonitrile. The reaction mixture is stirred for 15 hours after at 20 ° C and then distilled off the solvent in vacuo. Of the The residue is taken up in 100 ml of methyl tert-butyl ether and once with 50 ml of 5 percent sodium hydroxide solution and washed once with 50 ml of water, with Dried sodium sulfate and filtered. The solvent is removed from the filtrate at approx. 50 ° C distilled in vacuo.
Man erhält 6,55 g (47% d. Theorie) O-(6-n-Butyloxy-2-tert.-butyl-pyrimidin-4-yl)-O- methyl-thionoethanphosphonsäure-diester als öligen Rückstand vom Brechungsindex n : 1,4961. 6.55 g (47% of theory) of O- (6-n-butyloxy-2-tert-butyl-pyrimidin-4-yl) -O- are obtained. methyl-thionoethanephosphonic acid diester as an oily residue of refractive index n: 1.4961.
Analog Beispiel 1 erhält man die folgenden Verbindungen der FormelThe following compounds of the formula are obtained analogously to Example 1
Claims (7)
R - für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff atomen steht,
R¹ - für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff atomen steht,
R² - für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkylthio mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder für Dialkylamino mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe steht, oder
für Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen steht,
R³ - für geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das durch Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoff atomen substituiert sein kann, oder für Wasserstoff steht,
R⁴ - für Halogen, Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
und
x - Sauerstoff oder Schwefel bedeutet,
und deren physiologisch verträglichen Salze sowie deren Isomere zur Behand lung und Prävention von Hirnleistungsstörungen und Depressionen.1. Use of phosphonic acid ester of the general formula (I) in which
R - stands for straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms,
R¹ - represents straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms,
R² - stands for hydrogen or for straight-chain or branched alkyl, alkoxy or alkylthio with up to 6 carbon atoms or for dialkylamino with up to 4 carbon atoms per alkyl group, or
represents cycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms,
R³ - represents straight-chain or branched alkoxy or alkyl having up to 6 carbon atoms, which can be substituted by alkoxy having up to 4 carbon atoms, or represents hydrogen,
R⁴ - represents halogen, hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms,
and
x - means oxygen or sulfur,
and their physiologically acceptable salts and their isomers for the treatment and prevention of brain disorders and depression.
R für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff atomen steht,
R¹ für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff atomen steht,
R² für Wasserstoff oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder für Dialkylamino mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen je Alkyl gruppe steht, oder
für Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen steht,
R³ für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, oder für Methoxymethyl steht, oder
für Wasserstoff steht
R⁴ für Wasserstoff steht,
und
X für Schwefel steht,
und deren Salze.2. Use according to claim 1, wherein in the general formula
R represents straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms,
R¹ represents straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms,
R² for hydrogen or
represents straight-chain or branched alkyl or alkoxy having up to 4 carbon atoms or dialkylamino each having up to 3 carbon atoms per alkyl group, or
represents cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms,
R³ represents straight-chain or branched alkyl or alkoxy having up to 4 carbon atoms, or represents methoxymethyl, or
stands for hydrogen
R⁴ represents hydrogen,
and
X represents sulfur,
and their salts.
R für Methyl steht,
R¹ für Methyl, Ethyl oder Propyl steht,
R² für Cyclopropyl, Isopropyl, tert.-Butyl, oder
für Methoxy oder Ethoxy steht, oder
für Dimethylamino steht,
R³ für Methyl, Ethyl, Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Methoxymethyl steht,
R⁴ für Wasserstoff steht,
und deren Salze.3. Use according to claim 1, wherein in the general formula
R represents methyl,
R¹ represents methyl, ethyl or propyl,
R² is cyclopropyl, isopropyl, tert-butyl, or
represents methoxy or ethoxy, or
represents dimethylamino,
R³ represents methyl, ethyl, alkoxy with up to 4 carbon atoms or methoxymethyl,
R⁴ represents hydrogen,
and their salts.
O-(6-Methoxy-2-tert.-butyl-pyrimidin-4-yl)-O-methyl-thionomethanphos-phon säure-diester,
O-(6-n-Butyloxy-2-tert.-butyl-pyrimidin-4-yl)-O-methyl-thionoethanph-osphon säure-diester,
O-(6-Methyl-2-tert.-butyl-pyrimidin-4-yl)-O-methyl-thio nomethanphosphon säure-diester,
O-(6-Methoxy-2-tert.-butyl-pyrimidin-4-yl)-O-methyl-thionopropanphos-phon säure-diester,
O-(6-Methyl-2-isopropyl-pyrimidin-4-yl)-O-methyl-thionomethanphospho-n säure-diester,
O-(6-Ethoxy-2-tert.-butyl-pyrimidin-4-yl)-O-methyl-thionomethanphos phon säure-diester,
O-(6-Propoxy-2-tert.-butyl-pyrimidin-4-yl)-O-methyl-thionoethanphoSp-hon säure-diester,
O-(6-Propoxy-2-tert.-butyl-pyrimidin-4-yl)-O-methyl-thionomethanphos-phon säure-diester,
O-(6-Butoxy-2-tert.-butyl-pyrimidin-4-yl)-O -methyl-thionomethanphosphon säure-diester.4th series of phosphonic acid esters
O- (6-methoxy-2-tert-butyl-pyrimidin-4-yl) -O-methyl-thionomethanphosphonic acid diester,
O- (6-n-butyloxy-2-tert-butyl-pyrimidin-4-yl) -O-methyl-thionoethanph-osphonic acid diester,
O- (6-methyl-2-tert-butyl-pyrimidin-4-yl) -O-methyl-thio nomethanephosphonic acid diester,
O- (6-methoxy-2-tert-butyl-pyrimidin-4-yl) -O-methyl-thionopropanophosphonic acid diester,
O- (6-methyl-2-isopropyl-pyrimidin-4-yl) -O-methyl-thionomethanephosphonic acid diester,
O- (6-ethoxy-2-tert-butyl-pyrimidin-4-yl) -O-methyl-thionomethanephosphonic acid diester,
O- (6-propoxy-2-tert-butyl-pyrimidin-4-yl) -O-methyl-thionoethanephoSp-honic acid diester,
O- (6-propoxy-2-tert-butyl-pyrimidin-4-yl) -O-methyl-thionomethanphosphonic acid diester,
O- (6-butoxy-2-tert-butyl-pyrimidin-4-yl) -O-methyl-thionomethanephosphonic acid diester.
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4343599A DE4343599A1 (en) | 1993-12-21 | 1993-12-21 | Use of new and known pyrimidyl phosphonate ester and thio-ester cpds. |
| EP94119398A EP0659434A1 (en) | 1993-12-21 | 1994-12-08 | Use of phosphoric and phosphonic acid esters for the treatment of cerebral insufficiency disorders and depressions |
| JP6332901A JPH07206883A (en) | 1993-12-21 | 1994-12-15 | Use of phosphoric and phosphonic esters for treating dysgnosia or melancholia |
| CA002138331A CA2138331A1 (en) | 1993-12-21 | 1994-12-16 | Use of phosphoric acid esters and phosphonic acid esters for treating disorders of cognitive function and depressions |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4343599A DE4343599A1 (en) | 1993-12-21 | 1993-12-21 | Use of new and known pyrimidyl phosphonate ester and thio-ester cpds. |
Publications (1)
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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| DE4343599A Withdrawn DE4343599A1 (en) | 1993-12-21 | 1993-12-21 | Use of new and known pyrimidyl phosphonate ester and thio-ester cpds. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010146127A1 (en) | 2009-06-18 | 2010-12-23 | Centre National De La Recherche Scientifique | Phosphonates synthons for the synthesis of phosphonates derivatives showing better bioavailability |
-
1993
- 1993-12-21 DE DE4343599A patent/DE4343599A1/en not_active Withdrawn
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010146127A1 (en) | 2009-06-18 | 2010-12-23 | Centre National De La Recherche Scientifique | Phosphonates synthons for the synthesis of phosphonates derivatives showing better bioavailability |
| EP2270021A1 (en) | 2009-06-18 | 2011-01-05 | Centre National de la Recherche Scientifique | Phosphonates synthons for the synthesis of phosphonates derivatives showing better bioavailability |
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|---|---|---|---|
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