DE4333491A1 - Verfahren zur Herstellung von Methylencyclopropan - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von MethylencyclopropanInfo
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Description
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von
Methylencyclopropan aus 3-Halogen-2-methyl-1-propen(β-Methallyl
halogenid).
Methylencyclopropan ist ein hochreaktives, vielfach einsetzbares
Reagens in der organischen Synthese. Beispielsweise lassen sich
daraus Cyclopropylamine darstellen, die als spezielle Substi
tuenten bei verschiedenen Pharmazeutika ihre Wirkung verstärken.
Die übergangmetallkatalysierten (3 + 2) Cycloadditionen mit
Alkenen führen zu Methylencyclopentan-Derivaten, die bei geeig
neter Substitution ihrerseits als Ausgangsverbindungen für
Naturstoffsynthesen dienen können (P. Binger, H. M. Büch, Top.
Cur. Chem. 1987, 135, 77; B.M. Trost Angew. Chem. 1986, 98,1;
B.M. Trost, Sciences 1991, 1471).
Im Stand der Technik sind eine Reihe von Verfahren zur Her
stellung von Methylencyclopropan bekannt. Unter der Vielzahl von
Methoden zur Darstellung von Methylencyclopropan (P.Binger, H.M.
Büch, Top. Cur. Chem. 1987, 135, 79-151; T. Tsuji, S. Nishida in
Patai (Ed. Z. Rappoport) The Chemistry of Cycloproylgroup; John
Whiley, New York 1987, S. 315) ragt die Umsetzung von β-
Methallylchlorid mit Natrium- und Kaliumamid wegen ihrer
Einfachheit heraus. Diese ursprünglich zur Gewinnung von 1-
Methyl-cyclopropen entwickelte Methode (F. Fisher, D. E.
Applequist, J. Org. Chem. 1965, 30, 2089) läßt sich für die
Darstellung von Methylencyclopropan verwenden, wenn man anstelle
von THF höhersiedende Ether (Dioxan, Dibutylether) bei deren
Siedepunkt als Lösungsmittel einsetzt. Mit Natriumamid erhält man
dann aus β-Methallylchlorid ein Gemisch von Methylencyclopropan
und 1-Methyl-cyclopropen im Verhältnis 4 : 1 in max. 75%iger
Ausbeute, das in einem zweiten Reaktionsschritt mit Hilfe von
Kalium-tert.-butylat in DMSO in 98%iges Methylencyclopropan
umgewandelt wird. (Gesamtausbeute Methylencyclopropan: 70% (R.
Köster, S. Arora, P. Binger, Synthesis, 6, 1971, 322-323; R.
Köster, S. Arora, P. Binger, Liebigs Ann. Chem. 1973, 1219-1235).
Die Verwendung von Kaliumamid hat den Vorteil, daß man Methylen
cyclopropan direkt mit 94-97%iger Reinheit erhält, allerdings
sinkt dann die Ausbeute in siedendem THF auf 36% (R. Köster, S.
Arora, P. Binger, Angew. Chem. 1969, 81, 186) in siedendem
Dibutylether auf 61% (R. Köster, S. Arora, P. Binger, Liebigs
Ann. Chem. 1973, 1219-1235).
Reines Methylencyclopropan kann man auch in siedendem THF mit dem
Basengemisch Natriumamid/Natrium-ter.-butylat im Verhältnis 3 : 1
in 43%iger Ausbeute gewinnen, allerdings muß man dieses Basen
gemisch im 4,5fachen Überschuß einsetzen (P. Caubere, G. Coudet,
Bull. Soc. Chem. FR. 1971, 2234; J.R. Salaun, J. Champion, J.M.
Conia, Org. Synth. 57, 1977, 36-40).
Der Nachteil bei all diesen Verfahrensvarianten ist, daß man in
einem heterogenen System arbeiten muß, da Natriumamid und
Kaliumamid in den genannten Lösungsmittel nicht löslich sind.
Dies schließt eine Produktion von Methylencyclopropan im tech
nischen Maßstab aus, da ein Arbeiten mit festem Natriumamid bzw.
Kaliumamid aus Sicherheitsgründen nicht akzeptabel ist.
Aufgabe der Erfindung ist daher ein verbessertes Verfahren zur
Herstellung von Methylencyclopropan im technischen Maßstab, das
die vorgenannten Nachteile des Standes der Technik überwindet.
Es wurde nun gefunden, daß man Methylencyclopropan aus β-
Methallylhalogenid in Lösung und damit gefahrlos auch im tech
nischen Maßstab herstellen kann, wenn man als Basen Alkalimetall
bis-(trialkylsilyl)-amide, insbesondere solche mit Natrium oder
Kalium als Alkalimetalle einsetzt. Ein zusätzlicher Vorteil
dieser neuen Methode besteht darin, daß hohe Ausbeuten an
Methylencyclopropan (bis zu 89 gegenüber 70%) erzielbar sind.
Die vorstehend genannte Aufgabe wird gelöst durch ein
Verfahren zur Herstellung von Methylencyclopropan aus 3-Halogen-
2-methyl-1-propen (β-Methylhalogenid), dadurch gekennzeichnet,
daß man das β-Methallylhalogenid mit einem Alkalimetall-bis-(tri
alkylsilyl)-amid der allgemeinen Formel (I)
Me-N(SiR₃)₂ (I)
wobei
Me für ein Alkalimetallkation ausgewählt aus Lithium, Natrium oder Kalium und
R für einen kurzkettigen, geradkettigen oder verzweigten, gesättigten Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen steht,
gegebenenfalls in Anwesenheit eines Alkalimetallalkoholats oder eines entsprechenden Alkoholats der allgemeinen Formel (II)
Me für ein Alkalimetallkation ausgewählt aus Lithium, Natrium oder Kalium und
R für einen kurzkettigen, geradkettigen oder verzweigten, gesättigten Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen steht,
gegebenenfalls in Anwesenheit eines Alkalimetallalkoholats oder eines entsprechenden Alkoholats der allgemeinen Formel (II)
MeOR (II)
wobei
Me und R die obengenannte Bedeutung haben
in einem hochsiedenden organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur oberhalb von Raumtemperatur umsetzt.
Me und R die obengenannte Bedeutung haben
in einem hochsiedenden organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur oberhalb von Raumtemperatur umsetzt.
Da bei der Reaktion primär das thermisch labile 1-Methylcyclo
propen (3) entsteht, das während der Umsetzung je nach Wahl der
Base weitgehend bis vollständig in das Methylencyclopropan (2)
umgelagert wird, empfiehlt es sich in siedenden Lösungsmitteln zu
arbeiten, um das Produktgemisch aus Methylencyclopropan (2) (Sdp.
12°C) mit 1-Methyl-cyclopropen (3) (Sdp. 8°C) möglichst rasch aus
dem heißen Reaktionsmedium zu entfernen. Das Gemisch aus Methy
lencyclopropan (2) und 1-Methyl-cyclopropen (3) oder gegebenen
falls reines Methylencyclopropan (2) wird dann in eine Kühlfalle
bei -30 bis -78°C aufgefangen und fällt bei geeigneter Wahl des
Rückflußkühlers frei von Verunreinigungen an. Die Umlagerung des
Beiproduktes von 1-Methyl-cyclopropen (3) in Methylencyclopropan
(2) gelingt gegebenenfalls in einem zweiten Reaktionsschritt
durch einfaches Durchleiten eines Gemisches von Methylencyclo
propan (2)-, 1-Mehyl-cyclopropen (3) durch eine Lösung von
Kalium-tert.-butylat in DMSO nahezu verlustfrei.
Obwohl prinzipiell alle denkbaren 3-Halogen-2-methyl-1-propene
(β-Methallylhalogenide) eingesetzt werden können, ist im Sinne
der vorliegenden Erfindung das 3-Chlor-2-methyl-1-propan (β-
Methallylchlorid) besonders bevorzugt, da diese Verbindung ein
Handelsprodukt darstellt, das im Chemikalienhandel ohne weiteres
erhältlich ist.
Gleiches gilt auch für die Alkalimetall-bis-(trialkylsilyl)amide
der allgemeinen Formel (I). Obwohl der Alkylrest allgemein für
einen kurzkettigen, geradkettigen oder verzweigten, gesättigten
Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen stehen kann, ist es im Sinne der
vorliegenden Erfindung bevorzugt, die Trimethylsilylamide der
Alkalimetalle einzusetzen, da diese in besonders einfacher Weise
herstellbar sind, bzw. auch als Handelsprodukte erhältlich sind.
Die besten Ausbeuten an ungesättigten Dreiringen erzielt man mit
Natrium-bis-(trimethylsilyl)-amid. Sie liegen zwischen 79% und
90%, wenn man in Lösungsmitteln arbeitet, die oberhalb 100°C
sieden (Toluol, o-Xylol, Di-n-butylether). Allerdings wird immer
ein Gemisch der ungesättigten Kohlenwasserstoffe Methylencyclo
propan und 1-Methyl-cyclopropen erhalten, so daß eine nachträg
liche Isomerisierung von 1-Methyl-cyclopropen in Methylencyclo
propan notwendig wird. Im allgemeinen bewegt sich das Verhältnis
Methylencyclopropan : 1-Methyl-cyclopropen zwischen 77-86 : 23-
14. Die nachträgliche Isomerisierung von 1-Methyl-cyclopropen in
Methylencyclopropan ist nicht mehr erforderlich, wenn man dem
Natrium-bis-(trimethylsilyl)-amid Alkalimetallalkoholate, z. B.
Kalium-tert.-butanolat beimengt. Man kann so Methylencyclopropan
in 85% Ausbeute und 97% Reinheit gewinnen. Dementsprechend ist
die zusätzliche Verwendung der Alkalimetallalkoholate, insbeson
dere Kalium-tert.-butanolat bevorzugt.
Bei Verwendung von Kalium-bis-(trimethylsilyl)-amid in hoch
siedenden Lösungsmitteln konnte direkt Methylencyclopropan in
hoher Reinheit (96-100%) erhalten werden.
Mit Lithium-bis-(trimethylsilyl)-amid gelang die Reaktion bei
Zusatz einer äquimolaren Menge Kalium-tert.-butanolat. So erhielt
man z. B. aus β-Methallylchlorid, Lithium-bis-(trimethylsilyl)
amid und Kalium-tert.-butanolat im Verhältnis 1 zu 1 zu 1,3 in
siedendem Toluol in 80%iger Ausbeute eine Mischung von
Methylencyclopropan und 1-Methyl-cyclopropen im Verhältnis 88:12.
β-Methallylchlorid, Lithium-bis-(trimethylsilyl)-amid und
Kalium-tert.-butanolat, im Stoffmengenverhältnis 1 zu 0,2 zu 1,2
liefert zu 98% Methylencyclopropan, 17%ige Ausbeute (bzw. auf
eingesetztes Lithiumamid 86%).
Andere Alkalimetallamide als Trialkylsilylamide, wie z. B.
Lithium-, Natrium- oder Kaliumdiethylamid oder -diisopropylamid
reagieren mit β-Methallylchlorid nicht zu den ungesättigten
Dreiringverbindungen Methylencyclopropan und 1-Methyl-cyclo
propen.
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden
Erfindung ist daher dadurch gekennzeichnet, daß man als
Alkalimetall-bis-(trialkylsilyl)-amid der allgemeinen Formel (I)
- a) Kalium-bis-(trimethylsilyl)-amid allein
- b) Natrium-bis-(trimethylsilyl)-amid allein oder im Gemisch mit einem Alkalimetallalkoholat und/oder einem entsprechenden Alkohol der allgemeinen Formel (II) oder
- c) Lithium-bis-(trimethylsilyl)-amid im Gemisch mit einem Alkali metallalkoholat
einsetzt. In gleicher Weise ist es selbstverständlich möglich
auch Gemische von Alkalimetall-bis-(trialkylsilyl)-amiden
einzusetzen.
Die Stoffmengenverhältnisse der an der Reaktion beteiligten
Reaktionspartner können zur Optimierung der Ausbeute und/oder der
Reinheit unterschiedlich eingestellt werden. Besonders bevorzugt
ist es, das Stoffmengenverhältnis von 3-Halogen-2-methyl-1-propen
zu den Alkalimetall-bis-(trialkylsilyl)-amiden im Bereich von 1
bis 1,4 zu 1, insbesondere um 1 zu 1 einzustellen, da innerhalb
dieses Bereichs besonders hohe Ausbeuten und hohe Reinheitsgrade
der Zielverbindung erhalten werden.
Obwohl in dem Falle der Verwendung von Alkalimetallalkoholaten
oder entsprechenden Alkoholen diese nicht an der Umsetzung direkt
teilnehmen, ist es jedoch bevorzugt, das Stoffmengenverhältnis
von Alkalimetall-bis-(trialkylsilyl)-amiden zu Alkalimetallalko
holaten oder entsprechenden Alkoholen definiert einzustellen.
Besonders bevorzugt ist ein Stoffmengenverhältnis von Alkali
metall-bis-(trialkylsilyl)-amiden zu Alkalimetallalkoholaten oder
entsprechenden Alkoholen im Bereich von 0,6 zu 1 bis 1,5 zu 1,
insbesondere zu 1 zu 1,2 einzustellen.
Prinzipiell ist die erfindungsgemäße Durchführung des Verfahrens
in einer Reihe von hochsiedenden organischen Lösungsmitteln
möglich. Besonders bevorzugte organische Lösungsmittel weisen
Siedepunkte oberhalb von 100°C auf. Dementsprechend ist das
organische Lösungsmittel vorzugsweise ausgewählt aus
aromatischen Kohlenwasserstoffen, insbesondere Toluol oder Xylol, aliphatischen Ethern, insbesondere Tetrahydrofuran, Dioxan und Di-n-butylether und
Polyethylenglycol-dialkylethern, insbesondere Monoglyme und Diglyme. In gleicher Weise sind neben den reinen Lösungsmitteln auch Gemische von Lösungsmitteln einsetzbar.
aromatischen Kohlenwasserstoffen, insbesondere Toluol oder Xylol, aliphatischen Ethern, insbesondere Tetrahydrofuran, Dioxan und Di-n-butylether und
Polyethylenglycol-dialkylethern, insbesondere Monoglyme und Diglyme. In gleicher Weise sind neben den reinen Lösungsmitteln auch Gemische von Lösungsmitteln einsetzbar.
Zur Durchführung der Reaktion in hochsiedenden Lösungsmitteln ist
es erfindungsgemäß bevorzugt, die Reaktionstemperatur im Bereich
von 60 bis 150°C und insbesondere von 110 bis 150°C einzustellen.
Dabei werden die leichtflüchtigen Cycloverbindungen schnell aus
dem Reaktionssystem entfernt. Im Falle der Verwendung von
hochsiedenden Lösungsmitteln werden besonders hohe Ausbeuten
erzielt.
Mit Hilfe der vorliegenden Erfindung ist es daher möglich,
Methylencyclopropan als hochreaktives Reagens in der organischen
Synthese in technischem Maßstab zugänglich zu machen, so daß es
mit Hilfe der vorliegenden Erfindung möglich ist, Methylencyclo
propan zur Herstellung von Cyclopropylmethylaminen einzusetzen,
die als Substituenten bei verschiedenen Pharmazeutika einsetzbar
sind. Darüber hinaus ist das nunmehr in technischem Maßstab ver
fügbare Methylencyclopropan zur Verwendung in 3 + 2 Cycloaddi
tionen mit Alkenen geeignet zur Herstellung von Methylencyclopen
tan-Derivaten.
In einem 2 l Vierhalskolben, versehen mit einem 250 ml Tropf
trichter, Rückflußkühler, KPG-Rührer und Inertgaseinleitung
wurden 500 g (2,73 mol) Natrium-bis-(trimethylsilyl)-amid in
700 ml Toluol unter Schutzgas (Argon) gelöst und zum Sieden er
hitzt. Bei dieser Temperatur wurden unter Rühren im Verlauf von
4 h 199 g (2,2 mol) β-Methallylchlorid zugetropft. Es entwich
sofort über den Rückflußkühler das Methylencyclopropan-, 1-
Methyl-cyclopropen-Gemisch in einem kontinuierlichen Gasstrom,
das in einer -78°C kalten Kühlfalle aufgefangen wurde. Nach
beendeter Reaktion befanden sich in der Kühlfalle 103 g (1,9 mol,
86%) einer bei -78°C farblosen Flüssigkeit, die laut gaschromo
tographischer (GC) Analyse aus 77% Methylencyclopropan und 23%
1-Methyl-cyclopropen bestand. Filtration oder Dekantieren bzw.
Destillation des Reaktionsgemisches bei 20°C/0,05 bar ergab 921 g
eines farblosen Destillats, das praktisch quantitativ das
freigesetzte Hexamethyldisilazan enthielt (GC: 60,8% Toluol;
38,5% Hexamethyldisilazan). Zurück blieben 274 g farbloses
Pulver. Das Destillat konnte direkt zur Darstellung des Natrium
bis-(trimethylsilyl)-amids wiederverwendet werden.
Aus 57,2 g (0,31 mol) Natrium-bis-(trimethylsilyl)-amid und 22,6
g (0,25 mol) β-Methallylchlorid in 100 ml siedendem Di-n-
butylether erhielt man analog Beispiel 1 10,7 g (79%)
Methylencyclopropan und 1-Methyl-cyclopropen im Verhältnis 86
14 (GC) und 105 g farbloses Destillat vom Sdp. bis 20°C/0,05 bar
der Zusammensetzung (GC) 36% Hexamethyldisilazan und 63% Di-n
butylether.
Aus 48 g (0,26 mol) Natrium-bis-(trimethylsilyl)-amid, 22,6 g
(0,20 mol) Kalium-tert.-butanolat und 18,1 g (0,20 mol)
β-Methallylchlorid erhielt man analog der in Beispiel 1 be
schriebenen Verfahrensweise 9,2 g (85%) Methylencyclopropan und
1-Methyl-cyclopropen im Verhältnis 97 : 3 und 102 g farbloses
Destillat von Sdp. bis 20°C/0,05 bar der Zusammensetzung (GC)
33,0% Hexamethyldisilazan und 66,4% Di-n-butylether.
61,4 g (0,31 mol) Kalium-bis-(trimethylsilyl)-amid wurden in
100 ml o-Xylol gelöst und bei 145°C (Rückfluß unter Rühren
innerhalb 1 h 22,6 g (0,25 mol) β-Methallylchlorid zugetropft.
Das entweichende Gas wurde bei -78°C in einer Kühlfalle aufge
fangen. Man erhielt 9,2 g (68%) 97% Methylencyclopropan, verun
reinigt mit 3% 1-Methyl-cyclopropen (GC). Destillation des
Reaktionsgemisches ergab 129 g farbloses Destillat vom Sdp. bis
30°C/0,05 bar und der Zusammensetzung (GC): 26% Hexamethyldi
silazan und 70% o-Xylol; Rest (4%) 5 unbekannte Verbindungen.
58,3 g (0,35 mol) Lithium-bis-(trimethylsilyl)-amid und 51,0 g
(0,46 mol) Kalium-tert.-butanolat wurden in 150 ml Toluol gelöst
(Erwärmung auf ca. 40°C) und auf ca. 110°C (Rückfluß) aufgeheizt.
Unter Rühren wurden in ca. 1 h 31,6 g (0,35 mol) β-Methallyl
chlorid zugetropft, wobei insgesamt 15, 2 g (80%) Gemisch von
88% Methylencyclopropan mit 12% 1-Methyl-cyclopropen (GC)
entwich, das in einer Kühlfalle bei -78°C als farblose Flüssig
keit aufgefangen wurde. Aus dem verbleibenden Reaktionsgemisch
erhielt man durch Destilliation bis 20°C/0,1 bar 190 g farblose
Flüssigkeit der Zusammensetzung (GC): 30% Hexamethyldisilazan
und 70% Toluol. Zurück blieben 62 g farbloser Feststoff.
Claims (11)
1. Verfahren zur Herstellung von Methylencyclopropan aus 3-
Halogen-2-methyl-1-propen (β-Methylhalogenid), dadurch
gekennzeichnet, daß man das β-Methallylhalogenid mit einem
Alkalimetall-bis-(trialkylsilyl)-amid der allgemeinen Formel
(I)
Me-N(SiR₃)₂ (I)wobei
Me für ein Alkalimetallkation ausgewählt aus Lithium, Natrium oder Kalium und
R für einen kurzkettigen, geradkettigen oder verzweigten, gesättigten Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen steht
gegebenenfalls in Anwesenheit eine Alkalimetallalkoholats oder eines entsprechenden Alkohols der allgemeinen Formel (II)MeOR (II)wobei
Me und R die obengenannte Bedeutung haben
in einem hochsiedenden organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur oberhalb von Raumtemperatur umsetzt.
Me für ein Alkalimetallkation ausgewählt aus Lithium, Natrium oder Kalium und
R für einen kurzkettigen, geradkettigen oder verzweigten, gesättigten Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen steht
gegebenenfalls in Anwesenheit eine Alkalimetallalkoholats oder eines entsprechenden Alkohols der allgemeinen Formel (II)MeOR (II)wobei
Me und R die obengenannte Bedeutung haben
in einem hochsiedenden organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur oberhalb von Raumtemperatur umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das
3-Halogen-2-methyl-1-propen das 3-Chlor-2-methyl-1-propen(β-
Methallylchlorid) ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in
der allgemeinen Formel (I) R für einen Methylrest steht.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
als Alkalimetall-bis-(trialklysilyl)-amid der allgemeinen
Formel (II)
- a) Kalium-bis-(trimethylsilyl)-amid allein
- b) Natrium-bis-(trimethylsilyl)-amid allein oder im Gemisch mit einem Alkalimetallalkoholat und/oder einem entsprechen den Alkohol der allgemeinen Formel (II) oder
- c) Lithium-bis-(trimethylsilyl)-amid im Gemisch mit einem Alkalimetallalkoholat einsetzt.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
als Alkalimetallalkoholat der allgemeinen Formel (II)
Kalium-tert.-butanolat einsetzt.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das
organische Lösungsmittel ausgewählt ist aus
aromatischen Kohlenwasserstoffen, insbesondere Toluol oder
Xylol,
aliphatischen Ethern, insbesondere Tetrahydrofuran, Dioxan und Di-n-butylether und
Polyethylenglycol-dialkylether, insbesondere Monoglyme und Diglyme.
aliphatischen Ethern, insbesondere Tetrahydrofuran, Dioxan und Di-n-butylether und
Polyethylenglycol-dialkylether, insbesondere Monoglyme und Diglyme.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
die Reaktionstemperatur im Bereich von 60 bis 150°C und
insbesondere im Bereich von 110 bis 150°C einstellt.
8. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7,
dadurch gekennzeichnet, daß man das Stoffmengenverhältnis
von 3-Halogen-2-methyl-1-propen der allgemeinen Formel (I)
zu Alkalimetall-bis-(trialkylsilyl)-amid der allgemeinen
Formel (II) im Bereich von 1 bis 1,4 zu 1 und insbesondere
um 1 zu 1 einstellt.
9. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8,
dadurch gekennzeichnet, daß man das Stoffmengenverhältnis
von Alkalimetall-bis-(trialkylsilyl)-amid der allgemeinen
Formel (I) zu Alkalimetallalkoholat der allgemeinen Formel
(II) oder entsprechendem Alkohol im Bereich von 0,6 zu 1 bis
1,5 zu 1, insbesondere um 1 zu 2 einstellt.
10. Verwendung von Methylencyclopropan zur Herstellung von
Cyclopropylmethylaminen.
11. Verwendung von Methylencyclopropan in übergangsmetall
katalysierten (3 + 2)-Cycloadditionen mit Alkenen zur
Herstellung von Methylcyclopentan-Derivaten.
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