DE4313118A1 - Verwendung von 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-Derivaten als Antimykotika - Google Patents
Verwendung von 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-Derivaten als AntimykotikaInfo
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Description
Die Erfindung betrifft die Verwendung von 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-Derivaten
als Antimykotika.
In den Veröffentlichungen DE-A 34 33 553 und EP 180 850 A2 (HOE 86/F 060)
werden verschiedene Bis- und Triazole bzw. Cyclopropan-Derivate als Antimykotika
und Fungizide beschrieben, deren Wirkung und Verträglichkeit aber nicht ganz
befriedigend sind.
Es bestand deshalb das Bedürfnis nach weiteren antimykotisch wirksamen
Verbindungen mit verbesserter Wirksamkeit und Verträglichkeit.
Überraschend ist es jetzt gelungen, eine hervorragende Wirksamkeit von 1,2,3,4-
Tetrahydroisochinolin-Derivaten als Antimykotika festzustellen.
Diese haben folgende Formel I:
in welcher bedeuten:
X Wasserstoff, Hydroxycarbonyl, (C₁-C₁₂)-Alkyloxycarbonyl, (C₃-C₁₂) Cycloalkyloxycarbonyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxycarbonyl, (C₆-C₁₂)- Heteroaryloxycarbonyl,
Y Wasserstoff, Hydroxycarbonyl, (C₁-C₁₂)-Alkyloxycarbonyl, (C₃-C₁₂ )- Cycloalkyloxycarbonyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxycarbonyl, (C₆-C₁₂)- Heteroaryloxycarbonyl,
Z Wasserstoff, Hydroxycarbonyl, (C₁-C₁₂)-Alkyloxycarbonyl, (C₃-C₂₁)- Cycloalkyloxycarbonyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxycarbonyl, (C₆-C₁₂)- Heteroaryloxycarbonyl, oder eine in der Peptidchemie übliche Schutzgruppe.
X Wasserstoff, Hydroxycarbonyl, (C₁-C₁₂)-Alkyloxycarbonyl, (C₃-C₁₂) Cycloalkyloxycarbonyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxycarbonyl, (C₆-C₁₂)- Heteroaryloxycarbonyl,
Y Wasserstoff, Hydroxycarbonyl, (C₁-C₁₂)-Alkyloxycarbonyl, (C₃-C₁₂ )- Cycloalkyloxycarbonyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxycarbonyl, (C₆-C₁₂)- Heteroaryloxycarbonyl,
Z Wasserstoff, Hydroxycarbonyl, (C₁-C₁₂)-Alkyloxycarbonyl, (C₃-C₂₁)- Cycloalkyloxycarbonyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxycarbonyl, (C₆-C₁₂)- Heteroaryloxycarbonyl, oder eine in der Peptidchemie übliche Schutzgruppe.
Bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen I, in denen entweder X oder Y
Wasserstoff sind.
Ebenso geeignet wie die Verbindungen I selbst sind die pharmakologisch
verträgliche Salze dieser Verbindungen der Formel I.
Aryl bedeutet, sofern nicht ausdrücklich anders angegeben, Phenyl, Benzyl oder
Naphthyl.
Unter Heteroaryl werden insbesondere Reste verstanden, die sich von Phenyl oder
Naphthyl ableiten, in welchen eine oder mehrere CH-Gruppen durch N ersetzt sind
und/oder in welchen mindestens zwei benachbarte CH-Gruppen (unter Bildung
eines fünfgliedrigen aromatischen Rings) durch S, NH oder O ersetzt sind. Des
weiteren können auch ein oder beide Atome der Kondensationsstelle bicyclischer
Reste (wie im Indolizinyl) N-Atome sein.
Als Heteroaryl gelten insbesondere Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, lmidazolyl, Pyrazolyl,
Triazolyl, Tetrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl,
Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl,
Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl.
Schutzgruppen bedeutet zum Beispiel Fluorenylmethoxycarbonyl (FMOC), tert.-
Butyloxycarbonyl (Boc), H-CO (FOR), 1-(Dimethoxyphenyl)-1-
methylethyloxycarbonyl (DDZ), Methylsulfonylethyloxycarbonyl (MSP), o-
Nitrophenylsulfenyl (NPS), Phenylacetyl (PAC), Trifluoracetyl (TFA), Tosyl (TOS),
Benzyloxycarbonyl (Z), Adamantyloxycarbonyl (ADOC), Isoborneyloxycarbonyl
(IBC), Trichloracetoxy etc.
Die 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-Derivate weisen bei geeignetem
Substitutionsmuster mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoff-Atom auf und
können in diesen Fällen als Enantiomere bzw. Diastereomere auftreten. Die
Erfindung umfaßt hierbei sowohl die Verwendung der einzelnen enantiomere bzw.
Diastereomere als auch von deren Gemischen.
Zur Herstellung der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen der Formel I
werden die Verfahren nach der europäischen Offenlegungsschrift 496 369
angewendet, die auch auf Verbindungen der Formel I mit zusätzlichen
Substituenten, wie für X, Y und Z definiert. Die Art der Herstellung beschränkt sich
aber nicht auf die dort genannten Verfahren, sondern es können auch andere,
ebenfalls literatur-bekannte Verfahren der organischen Chemie benutzt werden.
Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen der Formel I und deren
pharmazeutisch akzeptable Salze weisen antimikrobielle, insbesondere stark
antimykotische Wirkungen auf. Sie besitzen in vitro ein breites Wirkungsspektrum,
insbesondere gegen die Pilze Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum,
Microsporum canis, Candida albicans, Aspergillus niger und die Protozoe
Trichonomas vaginalis, wobei diese Aufzählung keine Beschränkung der
bekämpften Keime darstellt, sondern nur erläuternden Charakter hat.
Die Verbindungen sind in vitro sehr gut wirksam gegen Hautpilze, wie z. B.
Trichophyton mentagrophytes, Microsporum canis, Epidermophyton floccosum;
gegen Schimmelpilze, wie z. B. Aspergillus niger oder gegen Hefen, wie z. B.
Candida albicans, C. tropicalis, Candida glabrata und Trichosporon cutaneum oder
gegen Protozoen wie Trichomonas vaginalis oder T. fetus. Zum Teil sind sie auch
wirksam gegen grampositive und/oder gramnegative Bakterien.
Auch in vivo, z. B. bei der experimentellen Nierencandidose der Maus, besitzen die
Verbindungen nach oraler oder parenteraler Anwendung einen sehr guten
systemischen Effekt, z. B. gegen Candida albicans. Hierbei wird insbesondere das
Exoenzymsystem der Hefe Candida albicans dergestalt beeinflußt, daß die
Pathogenität der Erreger deutlich absinkt. Ebenso besteht ein sehr guter Effekt
gegen verschiedene Erreger der Hautmykosen (z. B. Trichophyton mentagrophytes)
am Meerschweinchen nach oraler, parenteraler oder lokaler Anwendung.
Als Indikationsgebiete in der Humanmedizin können beispielsweise genannt
werden:
Dermatomykosen und Systemmykosen, die durch Trichophyton mentagrophytes
und andere Trichophytonarten, Mikrosporenarten, Epidermophyton floccosum, und
biphasische Pilze hervorgerufen werden. Insbesondere werden tiefe Mykosen, die
durch Candida albicans hervorgerufen werden, günstig beeinflußt, da hierbei ein
Eindringen der Pilze in die Wirtszelle verhindert bzw. erschwert wird.
Als Indikationsgebiete in der Tiermedizin können beispielsweise aufgeführt werden:
Alle Dermatomykosen und Systemmykosen, insbesondere solche, die durch die
oben genannten Erreger hervorgerufen werden.
Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben
nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen einen oder
mehrere Wirkstoffe enthalten oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemäß
verwendeten Wirkstoffen bestehen sowie Verfahren zur Herstellung dieser
Zubereitungen.
Unter nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste,
halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe oder Formulierungshilfsmittel
jeder Art zu verstehen.
Ein Hemmstoff für die unterschiedlichen Phospholipasen von Candida albicans muß
im Patienten überall dort in hinreichenden Konzentrationen vorliegen, wo der Pilz
die Parenchyme besiedeln kann. Dieser Umstand setzt voraus, daß die
entsprechenden Substanzen in einer Konzentration verabreicht werden müssen, die
sich zuvor in Tierexperimenten als wirksam erwiesen hat.
Bei den schweren Krankheitsbildern der tiefen Candidose befinden sich die
Patienten meist in einem sehr schlechten Allgemeinzustand. Hohes Fieber und
weitere Erkrankungen sind in der Regel anzutreffen. Bei den Dosierungsvorgaben
muß zwischen der prophylaktischen Gabe und der Therapie im nachgewiesenen
Infektionsfall unterschieden werden. Bei der Prophylaxe kann von einem besseren
Allgemeinzustand der Patienten ausgegangen werden, der eine orale
Verabreichung ermöglicht. Hierbei können Tabletten, Lösungen, Gele oder
Trockensaft zum Einsatz kommen. Bei den Formen mit nachgewiesenen tiefen
Candidosen muß oft davon ausgegangen werden, daß eine geregelte orale
Aufnahme der Wirkstoffe nicht immer gewährleistet ist. Hierfür kommen dann
parenterale Anwendungsformen in Frage. Im Ausnahmefall kann auch an eine
subcutane Verabreichung gedacht werden.
Als Darreichungsformen kommen beispielsweise Tabletten, Dragees, Kapseln,
Pillen, wäßrige Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, gegebenenfalls sterile
injizierbare Lösungen, nichtwäßrige Emulsionen, Suspensionen und Lösungen,
Salben, Cremes, Pasten, Lotions, Sprays etc. in Betracht.
Die prophylaktisch und therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben
aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer
Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, insbesondere von etwa 0,5 bis 95 Gew.-% der
Gesamtmischung vorhanden sein.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den
erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoffen auch weitere pharmazeutische
Wirkstoffe enthalten.
Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in
üblicher Weise nach bekannten Methoden, z. B. durch Mischen des Wirkstoffs oder
der Wirkstoffe mit dem Trägerstoff oder den Trägerstoffen.
Zur vorliegenden Erfindung gehört die Verwendung der Wirkstoffe sowie von
pharmazeutischen Zubereitungen, die einen oder mehrere Wirkstoffe enthalten, in
der Human- und Veterinärmedizin zur Verhütung, Besserung und/oder Heilung der
oben angeführten Erkrankungen.
Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal, oral,
parenteral, intraperitoneal und/oder rectal appliziert werden.
Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin
als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoffe in
Gesamtmengen von mindestens etwa 0,05, vorzugsweise 0,1, insbesondere 0,5
mg/kg Körpergewicht bis höchstens etwa 200, vorzugsweise bis 100, insbesondere
bis 10 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer
Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Die
Gesamtmenge wird in 1 bis 8, vorzugsweise in 1 bis 3 Einzeldosen, bei tiefen
Mykosen jedoch über wesentlich längere Zeiträume (bis zu 6 Wochen) verabreicht.
Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen
und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu
behandelnden Objekts, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der
Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw.
Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen
ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff
auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge
überschritten werden muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen
Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund
seines Fachwissens leicht erfolgen.
Die in den nachfolgenden Tabellen A-E aufgeführten Wirkstoffe sind als
Substanzbeispiele in der EP-OS 496 369 A1 aufgeführt.
Die Durchführung des Versuches erfolgt als Mikrotitrationstest (Mikrotitrationsplatte,
U-Form, 96 Vertiefungen).
Das Testpräparat (10 mg) wird in einem geeigneten Lösungsmittel (10 ml Aqua
dest., bzw. 1 ml organisches Lösungsmittel + 9 ml Aqua dest.) gelöst.
Die Vorbereitung der Mikrotiterplatte geschieht folgendermaßen: Die Vertiefungen
werden (2 Reihen/Stamm) mit je 50 µ Neopepton-Dextrose-Bouillon gefällt (12-
Kanal-Pipette). Zusätzlich wird für Hefe- und Schimmelpilze eine Reihe/Stamm mit
je 50 µl Yeast-Nitrogen-Base/Vertiefung beschickt. In die Vertiefungen der ersten
Reihe gibt man dann je 50 µl Präparatlösung, mischt und verdünnt durch
Übertragung von jeweils 50 µl im Verhältnis 1 : 2 weiter. Anschließend werden alle
Vertiefungen mit 150 µl standardisierter Keimsuspension inokuliert (Hefepilze: 1 ×
103 Keime/ml Suspension; Haut- und Schimmelpilze: 1,6 × 10⁵ Keime/ml
Suspension), das Gesamtvolumen beträgt 200 µl pro Vertiefung.
Eine Wachstumskontrolle (inokuliert, nicht medikiert), eine Lösungsmittelkontrolle
(inokuliert, nicht medikiert, Lösungsmittel enthaltend wie medikierte Reihen) und
eine Nullkontrolle (nicht inokuliert, nicht medikiert) werden mitgeführt.
Nach 5-tägiger Inkubation bei 30°C erfolgt eine photometrische Auswertung. Die
erhaltenen Meßwerte werden visuell (makroskopisch und mikroskopisch) kontrolliert
und gegebenenfalls korrigiert.
Zur Beurteilung des antimykotischen Effektes dienen folgende Kriterien:
- a) Photometrische Meßergebnisse (Matrix-Methode)
- b) Wachstum, mikroskopische Beurteilung
- c) Wachstum, mikroskopische Beurteilung (Umkehrmikroskop, Hellfeld, Vergr. 64 x).
Die Durchführung des Versuches erfolgt als Mikrotitrationstest.
Das Testpräparat (10 mg) wird in einem geeigneten Lösungsmittel (Ag. dest. 10 ml
oder organisches Lösungsmittel 1 ml + Ag. dest. 9 ml) gelöst.
Zur Vorbereitung der Inokulation werden die standardisierten Erregersuspensionen
verdünnt:
- - die Suspension mit Trichomonas vaginalis (48 h-Kultur auf Thioglycolate/Bouillon) im Verhältnis 1 : 5 mit Medium TTY-SB (Tryptose Tripticase Yeast extract-SB)
- - die Suspension mit der Amöbe Entamoeba histolytica (48 h-Kultur auf TP-S-1 Medium ohne Vitam. - siehe Diamond, J. Parasitology, 54, 1047-1056 [1968]) im Verhältnis 1 : 2 (10 ml Entamoeba histolytica- Kultur + 9 ml TP-S-1 Medium ohne Vitamin + 1 ml Crithidia species- Kultur).
Die Mikrotitrationsplatten werden folgendermaßen vorbereitet:
Pro Präparationskonzentration werden 2 Reihen a 8 Vertiefungen mit 50 µl Medium
gefüllt
für Trich.vag.: TTY-SB-Medium mit 200 i.E.
Penicillin-G-Natrium u.
Streptomycinsulfat
für Ent.hist.: TPS-1 -Medium ohne Vitaminmischung.
Zur ersten Vertiefung einer jeden Reihe werden 50 µl Präparatlösung gefügt,
gemischt und durch Übertragung von 50 µl auf die jeweils folgende Vertiefung
geometrische Verdünnungsreihen im Verhältnis 1 : 2 erstellt. Anschließend erfolgt die
Inokulation mit 150 µl gebrauchsfertiger Keimsuspension pro Vertiefung (= 2,5- 3 ×
10³ Trichomonaden bzw. 1 × 10³ Amöben mit 2,4 × 10³ Crithidien/Vertiefung).
Eine Wachstumskontrolle (inokuliert, nicht medikiert), eine Lösungsmittelkontrolle
(inokuliert, mit Lösungsmittel wie medikierte Reihen) und eine Nullkontrolle (nicht
inokuliert, nicht medikiert) werden mitgeführt.
Nach 48 bzw. 72 h Inkubation bei 37°C wird im Vergleich zu Wachstums- und
Lösungsmittelkontrollen mikroskopisch ausgewertet.
Zur Beurteilung der Wirksamkeit auf Protozoen dienen folgende Kriterien:
- a) morphologische Veränderungen der Erreger (mikroskopisch)
- b) Wachstum mikroskopisch (halbquantitativ; Befunde 0,1-4).
Bei unklaren Ergebnissen, sowie Verhinderung des Wachstums bei niedrigster
Präparatkonzentration werden Folgeversuche angesetzt.
Claims (3)
1. Verwendung einer Verbindung der Formel I
in welcher bedeuten:
X Wasserstoff, Hydroxycarbonyl, (C₁-C₁₂)-Alkyloxycarbonyl, (C₁-C₁₂)- Cycloalkyloxycarbonyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxycarbonyl, (C₆-C₁₂)- Heteroaryloxycarbonyl,
Y Wasserstoff, Hydroxycarbonyl, (C₁-C₁₂)-Alkyloxycarbonyl, (C₁-C₁₂)- Cycloalkyloxycarbonyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxycarbonyl, (C₆-C₁₂)- Heteroaryloxycarbonyl,
Z Wasserstoff, Hydroxycarbonyl, (C₁-C₁₂)-Alkyloxycarbonyl, (C₁-C₁₂)- Cycloalkyloxycarbonyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxycarbonyl, (C₆-C₁₂)- Heteroaryloxycarbonyl, oder eine in der Peptidchemie übliche Schutzgruppe
zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Mykosen.
X Wasserstoff, Hydroxycarbonyl, (C₁-C₁₂)-Alkyloxycarbonyl, (C₁-C₁₂)- Cycloalkyloxycarbonyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxycarbonyl, (C₆-C₁₂)- Heteroaryloxycarbonyl,
Y Wasserstoff, Hydroxycarbonyl, (C₁-C₁₂)-Alkyloxycarbonyl, (C₁-C₁₂)- Cycloalkyloxycarbonyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxycarbonyl, (C₆-C₁₂)- Heteroaryloxycarbonyl,
Z Wasserstoff, Hydroxycarbonyl, (C₁-C₁₂)-Alkyloxycarbonyl, (C₁-C₁₂)- Cycloalkyloxycarbonyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxycarbonyl, (C₆-C₁₂)- Heteroaryloxycarbonyl, oder eine in der Peptidchemie übliche Schutzgruppe
zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Mykosen.
2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel I
bedeuten:
X Wasserstoff,
Y Wasserstoff, Hydroxycarbonyl, (C₁-C₁₂)-Alkyloxycarbonyl, (C₁-C₁₂)- Cycloalkyloxycarbonyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxycarbonyl, (C₆-C₁₂)- Heteroaryloxycarbonyl,
Z Wasserstoff, Hydroxycarbonyl, (C₁-C₁₂)-Alkyloxycarbonyl, (C₁-C₁₂)- Cycloalkyloxycarbonyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxycarbonyl, (C₆-C₁₂)- Heteroaryloxycarbonyl, oder eine in der Peptidchemie übliche Schutzgruppe.
X Wasserstoff,
Y Wasserstoff, Hydroxycarbonyl, (C₁-C₁₂)-Alkyloxycarbonyl, (C₁-C₁₂)- Cycloalkyloxycarbonyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxycarbonyl, (C₆-C₁₂)- Heteroaryloxycarbonyl,
Z Wasserstoff, Hydroxycarbonyl, (C₁-C₁₂)-Alkyloxycarbonyl, (C₁-C₁₂)- Cycloalkyloxycarbonyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxycarbonyl, (C₆-C₁₂)- Heteroaryloxycarbonyl, oder eine in der Peptidchemie übliche Schutzgruppe.
3. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel I
bedeuten:
X Wasserstoff, Hydroxycarbonyl, (C₁-C₁₂)-Alkyloxycarbonyl, (C₁-C₁₂)- Cycloalkyloxycarbonyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxycarbonyl, (C₆-C₁₂)- Heteroaryloxycarbonyl,
Y Wasserstoff,
Z Wasserstoff, Hydroxycarbonyl, (C₁-C₁₂)-Alkyloxycarbonyl, (C₁-C₁₂)- Cycloalkyloxycarbonyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxycarbonyl, (C₆-C₁₂)- Heteroaryloxycarbonyl, oder eine in der Peptidchemie übliche Schutzgruppe.
X Wasserstoff, Hydroxycarbonyl, (C₁-C₁₂)-Alkyloxycarbonyl, (C₁-C₁₂)- Cycloalkyloxycarbonyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxycarbonyl, (C₆-C₁₂)- Heteroaryloxycarbonyl,
Y Wasserstoff,
Z Wasserstoff, Hydroxycarbonyl, (C₁-C₁₂)-Alkyloxycarbonyl, (C₁-C₁₂)- Cycloalkyloxycarbonyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxycarbonyl, (C₆-C₁₂)- Heteroaryloxycarbonyl, oder eine in der Peptidchemie übliche Schutzgruppe.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19934313118 DE4313118A1 (de) | 1993-04-22 | 1993-04-22 | Verwendung von 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-Derivaten als Antimykotika |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19934313118 DE4313118A1 (de) | 1993-04-22 | 1993-04-22 | Verwendung von 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-Derivaten als Antimykotika |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE4313118A1 true DE4313118A1 (de) | 1994-10-27 |
Family
ID=6486070
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19934313118 Withdrawn DE4313118A1 (de) | 1993-04-22 | 1993-04-22 | Verwendung von 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-Derivaten als Antimykotika |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8130 | Withdrawal |