DE4305881C1 - Transdermal therapeutic system for topical and systemic application of active agents - includes cpd(s) from which nitrogen oxide is released by human or animal metabolism or cpds which release nitrogen oxide in organism - Google Patents

Transdermal therapeutic system for topical and systemic application of active agents - includes cpd(s) from which nitrogen oxide is released by human or animal metabolism or cpds which release nitrogen oxide in organism

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DE4305881C1 DE19934305881 DE4305881A DE4305881C1 DE 4305881 C1 DE4305881 C1 DE 4305881C1 DE 19934305881 DE19934305881 DE 19934305881 DE 4305881 A DE4305881 A DE 4305881A DE 4305881 C1 DE4305881 C1 DE 4305881C1
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Abstract

Transdermal therapeutic system for topical and systemic application of active agents includes at least one compound chosen from cpds. (A), from which nitrogen oxide is released by human or animal metabolism and cpds (B) which release NO in the organism. Nitrate esters and molsidomin are specifically excluded. Pref. compsn. contains arginine or a deriv., a cpd. with a gp. SNO, (a) or (b), a cpd. of formula (I), a sodium nitroprusside, or nitroso iron (II) sulphate, R1 and R2 = 1-12C alkyl without an branch, or benzyl, or NR1R2 = pyrrolidino, piperidino, piperazino or morpholine; an M<x+> = a cation; and x = the valency of the cation. USE/ADVANTAGE - The compsn. is used to treat NO- deficiency, high blood pressure, arterial spasms, platelet aggregation arteriosclerosis, to influence immunological and inflammatory process, to improve transfer of around signals in the central and peripheral nervous system, to relax the corpus cavernosum and to combat tumour cells. The compsn. releases the active agent steadily over a long time.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein transdermales therapeutisches System (TTS) zur systemischen und topischen Verabreichung von Wirkstoffen, welche geeignet sind, die Stickoxid(NO)-Konzentration im menschlichen und tierischen Organismus zu erhöhen.The present invention relates to a transdermal therapeutic System (TTS) for systemic and topical Administration of active substances which are suitable, the Nitric oxide (NO) concentration in human and animal Increase organism.

Vielfache Forschungen gerade in den letzten Jahren haben ergeben, daß dem NO eine ganz wesentliche Rolle als Mediator sowohl bei physiologischen als auch patho-physiologischen Vorgängen im Körper zukommt. Die Rolle des NO erstreckt sich auf die Regulierung des arteriellen Gefäßtonus, die Blutplättchenaggregation, die Beeinflussung immunologischer und inflammatorischer Prozesse, Veränderungen der arteriellen Gefäßwände, die Funktion als Botenstoff bei der Übermittlung von Erregungen des zentralen und peripheren Nervensystems. Insofern ist NO auch einbezogen in patho-physiologische Veränderungen dieser anatomischen Strukturen bzw. Organsysteme, wie z. B. Bluthochdruck, Koronarstenosen, Arteriosklerose; darüber hinaus gibt es Hinweise auf die Beteiligung an immunologischen und inflammatorischen Prozessen sowie bei der Bekämpfung von Tumorzellen.Many researches have been done in recent years reveal that the NO plays a very important role as a mediator both physiological and pathophysiological Processes in the body. The role of the NO extends focus on the regulation of arterial vascular tone, platelet aggregation, influencing immunological and inflammatory processes, changes of the arterial walls, which function as a messenger the transmission of excitations of the central and peripheral Nervous system. In this respect, NO is also included in pathophysiological changes in these anatomical Structures or organ systems, such as B. high blood pressure, Coronary stenoses, arteriosclerosis; beyond there is Indications of involvement in immunological and inflammatory Processes as well as in the fight against Tumor cells.

Bei der Erforschung der Regulation des Gefäßtonus wurde in den letzten Jahren gefunden, daß NO ein sehr intensiver, aber instabiler Vasodilatator ist, auch als "endothelium derived relaxing factor (EDRF)" bezeichnet. Physiologisch erfolgt die endotheliale Biosynthese des NO unter anderem durch die Umwandlung von L-Arginin in Zitrullin. Unterdessen wurde die Bildung von NO auch in vielen anderen Geweben nachgewiesen. Ebenso wurde gezeigt, daß die Wirkung einer Reihe schon länger bekannter Medikamente wie Nitratverbindungen (GTN, ISDN) und Sydnonimine (z. B. Molsidomin) bei der Behandlung von koronaren Durchblutungsstörungen auf der Abgabe von NO beruht.When researching the regulation of vascular tone was in In recent years, NO has found a very intense, but is an unstable vasodilator, also called an "endothelium derived relaxing factor (EDRF) ". Physiologically the endothelial biosynthesis of the NO takes place, among other things by converting L-arginine to citrulline. Meanwhile the formation of NO was also found in many other tissues proven. It was also shown  that the effect of a number of well-known drugs such as nitrate compounds (GTN, ISDN) and Sydnonimine (e.g. molsidomine) in the treatment of coronary circulatory disorders relies on the donation of NO.

Neben der gefäßerweiternden und antithrombotischen Wirkung hat NO im zentralen und peripheren Nervensystem die Funktion eines Neutrotransmitters, wie ebenfalls in den letzten Jahren gefunden wurde. Die schnelle Diffusion durch Zellmembranen ermöglicht die bedeutende Rolle als inter- und intrazellulärer Mediator.In addition to the vasodilator and antithrombotic NO has an effect in the central and peripheral nervous system Function of a neutron transmitter, as in the was found in recent years. The quick diffusion through cell membranes enables the significant role as inter- and intracellular mediator.

Die Kenntnis dieser Vorgänge hat sich inzwischen in ersten Patenten niedergeschlagen, so z. B. hinsichtlich des Einsatzes von NO-Donatoren bei der Behandlung des Bluthochdrucks (US Patent Nr. 5 039 705); andererseits wurden auch Patente erteilt, welche die Blockierung der NO-Produktion im Körper beschreiben (US Patent Nr. 5 059 712 sowie US Patent Nr. 5 028 627).The knowledge of these processes has meanwhile become first Patents suppressed, e.g. B. in terms of use of NO donors in the treatment of high blood pressure (U.S. Patent No. 5,039,705); on the other hand, too Patents issued which block the NO production in the body (US Patent No. 5,059,712 and US Patent No. 5,028,627).

In jedem Fall ist es wünschenswert, die Wirkstoffe, welche NO abgeben - eine Substanz mit einer nur sekundenlangen Halbwertszeit im Organismus -, so zu applizieren, daß eine kontinuierliche, gesteuerte Wirkstoffunktion über einen längeren Zeitraum gewährleistet werden kann. Dies ist jedoch auf den konventionellen Applikationswegen nicht oder nur mit gravierenden Nachteilen realisierbar. So hat z. B. die orale Verabreichung den Nachteil, daß durch enzymatische Spaltung und Metabolisierung im Rahmen der gastrointestinalen Resorption das wirksame Agens nicht bzw. nicht nur in der gewünschten Konzentration zur Verfügung steht, was nur durch unakzeptabel hohe Dosen ausgeglichen werden könnte. Mit Injektionen wird zwar direkt das System erreicht, doch ist die Wirkstoffzufuhr nur bolus-artig möglich. Die Dauerinfusion bringt zwar den Vorteil der gesteuerten Wirkstoffzufuhr über längere Zeit, ist aber in ihrer Anwendung dadurch begrenzt, daß sie einer ständigen Überwachung bedarf und außerdem die Bewegungsfreiheit des Patienten erheblich einschränkt.In any case, it is desirable to have the active ingredients Release NO - a substance that lasts only seconds Half-life in the organism - to be applied so that a continuous, controlled drug function via a longer period can be guaranteed. This is however, not on the conventional application routes or can only be realized with serious disadvantages. So z. B. oral administration has the disadvantage that by enzymatic cleavage and metabolism in the context of gastrointestinal absorption is not the active agent or is not only available in the desired concentration, which can only be compensated for by unacceptably high doses could. The system is reached directly with injections, however, drug delivery is only possible as a bolus. Continuous infusion brings the advantage of controlled Active ingredient intake over a long period of time, but is in  limited their application in that they are permanent Monitoring requires and also the freedom of movement of the Severely restricts patients.

Es war daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verabreichungssystem für Wirkstoffe bereitzustellen, aus denen im menschlichen oder tierischen Organismus den Metabolismus NO freigesetzt wird, oder für Wirkstoffe, die im menschlichen oder tierischen Organismus NO abgeben, wobei das System die oben angeführten Nachteile vermeidet und eine gezielte Dosierung des Wirkstoffes erlaubt.It was therefore an object of the present invention to provide an administration system to provide for active substances from which metabolism in the human or animal organism NO is released, or for active substances that are in the donate NO to human or animal organism, whereby the system avoids the disadvantages mentioned above and a targeted dosage of the active ingredient allowed.

Die Lösung dieser Aufgabe besteht darin, daß die oben genannten Wirkstofftypen (ausgenommen Ester der salpetrigen Säure und Salpetersäure und Molsidomin) mit Hilfe eines transdermalen therapeutischen Systems verabreicht werden. Ein therapeutisches System ist eine arzneistoffenthaltende Vorrichtung bzw. Darreichungsform, welche einen oder mehrere Arzneistoffe in vorausbestimmter Rate kontinuierlich über einen festgelegten Zeitraum an einem festgelegten Anwendungsort abgibt (HEILMANN "Therapeutische Systeme", F. Enke Verlag Stuttgart, 1984, S. 26). Therapeutische Systeme sind sowohl für topische als auch für systemische Anwendungen einsetzbar und werden dementsprechend unterschiedlich konzipiert.The solution to this problem is that the above Active substance types mentioned (except esters of nitrous Acid and nitric acid and molsidomine) with the help of a transdermal therapeutic system. A therapeutic system is a drug-containing one Device or dosage form, which one or several drugs at a predetermined rate continuously over a set period of time on a set Place of application (HEILMANN "Therapeutic Systems", F. Enke Verlag Stuttgart, 1984, p. 26). Therapeutic Systems are for both topical and systemic Applications can be used and are accordingly different designed.

Ein transdermales therapeutisches System (TTS) ist unter anderem durch folgende Vorteile gekennzeichnet:A transdermal therapeutic system (TTS) is under characterized by the following advantages:

  • - Der Wirkstoff gelangt in seiner pharmakologisch aktiven Form direkt in den Körperkreislauf, wodurch der Stoffwechsel im gastrointestinalen Trakt vermieden wird.- The active ingredient arrives in its pharmacologically active Form directly into the body's circulatory system, which increases metabolism in the gastrointestinal tract is avoided.
  • - Reduzierung von gastrointestinalen Nebenwirkungen. - Reduction of gastrointestinal side effects.
  • - Gleichbleibende therapeutische Wirkung mit gegenüber anderen Verabreichungen minimierter Dosis. - Consistent therapeutic effect with against other administration of minimized dose.  
  • - Besondere Eignung für Wirkstoffe mit einer sehr kurzen pharmakodynamischen Phase.- Special suitability for active ingredients with a very short pharmacodynamic phase.
  • - Ambulante Behandlung der Patienten ohne die Notwendigkeit einer ständigen Überwachung.- Outpatient treatment of patients without the need constant surveillance.
  • - Verbesserte Patientencompliance.- Improved patient compliance.

Für die Realisierung der erfindungsgemäßen TTS bestehen vielfältige Möglichkeiten, wie beispielsweise haftklebende Pflaster, Filme, Sprays, Cremes, Salben und ähnliches. Besonders bevorzugt ist die Verabreichungsform der haftklebenden Pflaster. Sie bestehen in der Regel aus einer undurchlässigen Rückschicht, einem damit verbundenen Wirkstoffreservoir mit einer meist polymeren Matrix, bei Abwesenheit anderer Steuermechanismen einer die Abgabe des Wirkstoffs steuernden Membran, einer Haftklebeeinrichtung zur Befestigung des Systems auf der Haut und im Bedarfsfall einer von der Applikation des Systems als gebrauchsfertigem Arzneimittel wieder ablösbaren Schutzschicht.To implement the TTS according to the invention various options, such as pressure-sensitive adhesive Plasters, films, sprays, creams, ointments and the like. The form of administration of the pressure-sensitive adhesive is particularly preferred Band Aid. They usually consist of one impermeable backing layer, an associated drug reservoir with a mostly polymeric matrix, in the absence other control mechanisms one the delivery of the Active ingredient-controlling membrane, a pressure sensitive adhesive device to attach the system to the skin and if necessary one of the application of the system as ready to use Medicinal removable protective layer.

Die in dieser Erfindung brauchbaren transdermalen haftklebenden Pflaster sind alle Pflaster, die dem Fachmann aus dem Stand der Technik bekannt sind. Sie lassen sich weitgehend zwei grundsätzlichen Steuerungsprinzipien zuordnen: Matrix-Diffusions-Steuerung und Membran-Steuerung, wobei nur die letztere eine Wirkstofffreisetzung nullter Ordnung besitzt. Ein Pflaster mit Matrix-Diffusions-Steuerung wird z. B. in DE-PS 33 15 272 beschrieben. Es besteht aus einer undurchlässigen Rückschicht, einem damit verbundenen, besonders aufgebauten Reservoir aus einer Polymermatrix, das den Wirkstoff in einer Konzentration oberhalb der Sättigungskonzentration enthält, einer mit dem Reservoir verbundenen, für den Wirkstoff durchlässigen Haftklebeschicht und einer die Haftklebeschicht abdeckenden, zum Gebrauch wieder ablösbaren Schutzschicht. Ist die Reservoirmatrix selbst schon haftklebend, so kann auf die zusätzliche Haftklebeschicht verzichtet werden. The transdermal pressure sensitive adhesives useful in this invention Patches are all patches that the specialist is made of are known in the art. You can largely assign two basic control principles: Matrix diffusion control and membrane control, being only the latter a zero order drug release owns. A patch with matrix diffusion control will e.g. B. described in DE-PS 33 15 272. It consists of one impermeable backing layer, an associated, specially constructed reservoir made of a polymer matrix, that the active ingredient in a concentration above the Contains saturation concentration, one with the reservoir associated pressure-sensitive adhesive layer permeable to the active ingredient and a covering the pressure sensitive adhesive layer for Use removable protective layer. Is the reservoir matrix self-adhesive, so the additional Pressure sensitive adhesive layer can be dispensed with.  

Für Pflaster mit Membran-Steuerung sei beispielhaft auf US-Patent 3 598 122 hingewiesen. Diese Pflaster bestehen grundsätzlich aus einer Rückschicht, die eine der Oberflächen darstellt, einer für den Wirkstoff durchlässigen Klebeschicht, die die andere Oberfläche darstellt, und letztlich einem Reservoir, das den Wirkstoff zwischen den die beiden Oberflächen bildenden Schichten enthält. Alternativ dazu kann der Wirkstoff auch in einer Vielzahl von Mikrokapseln enthalten sein, die innerhalb der durchlässigen Klebschicht verteilt sind. In jedem Fall wird der Wirkstoff aus dem Reservoir oder den Mikrokapseln durch eine Membran in die für den Wirkstoff durchlässige Klebschicht, die im Kontakt mit der Haut des zu Behandelnden steht, kontinuierlich abgegeben. Im Falle von Mikrokapseln kann das Kapselmaterial auch als Membran wirken.For plasters with membrane control is an example U.S. Patent 3,598,122. These patches exist basically a backing that is one of the surfaces represents one permeable to the active ingredient Adhesive layer, which represents the other surface, and ultimately a reservoir that holds the active ingredient between the contains the two surface-forming layers. Alternatively, the active ingredient can also be used in a large number of microcapsules contained within the permeable Adhesive layer are distributed. In any case, the Active ingredient from the reservoir or the microcapsules a membrane in the adhesive layer permeable to the active ingredient, those in contact with the skin of the person to be treated stands, continuously released. In the case of microcapsules the capsule material can also act as a membrane.

Ergänzend sei noch darauf hingewiesen, daß auch eine Steuerung mit Hilfe von elektrischem Strom möglich ist, wobei der Durchtritt des Wirkstoffs durch die Haut den geschwindigkeitsbestimmenden Schritt darstellt. Derartige Vorgänge werden als Elektroosmose, Iontophorese oder Elektrophorese bezeichnet. Die Pflaster, gleich welcher Art, können im Bedarfsfall neben der das Reservoir bildenden Matrix und dem Wirkstoff oder Wirkstoffkombinationen noch verschiedenartige Zusatzstoffe enthalten, um das gewünschte Eigenschaftsbild zu erhalten. Besonders erwähnt werden solche Zusatzstoffe, die die Diffusion des Wirkstoffes im Reservoir und/oder die Permeation des Wirkstoffes durch die Haut beeinflussen. Solche Zusatzstoffe sind dem Fachmann auf diesem Gebiet bekannt. Die gemäß der Erfindung einzusetzenden Wirkstoffe lassen sich vom Prinzip her in zwei Gruppen einteilen. Die eine Gruppe umfaßt solche chemischen Verbindungen, die in ihrem Molekül ein geeignetes Stickstoffatom enthalten, aus dem durch den Metabolismus NO gebildet werden kann. Die andere Gruppe wird durch solche chemischen Verbindungen gebildet, die das NO schon vorgebildet in ihrem Molekül enthalten.In addition, it should be pointed out that a controller is possible with the help of electric current, whereby the passage of the active ingredient through the skin determines the rate Represents step. Such operations are called electroosmosis, iontophoresis or electrophoresis designated. The plasters, of whatever type, can be used if necessary in addition to the matrix forming the reservoir and the active ingredient or combinations of active ingredients and various additives included to the desired property image receive. Such additives are particularly mentioned, the diffusion of the active ingredient in the reservoir and / or the Affect permeation of the active ingredient through the skin. Such additives are known to those skilled in the art known. Let the active ingredients to be used according to the invention divide in principle into two groups. The one Group includes those chemical compounds that are in their Molecule contain a suitable nitrogen atom from which can be formed by the metabolism NO. The other  Group is formed by such chemical compounds which already contain the NO in their molecule.

Zur ersten Gruppe gehören:The first group includes:

  • - Arginin, insbesondere L-Arginin und deren pharmazeutisch akzeptablen Salze.- Arginine, especially L-arginine and their pharmaceutical acceptable salts.
  • - Funktionelle Derivate des Arginins, insbesondere des L-Arginins, bei denen die Guanidino-Gruppe unsubstituiert bleibt, und deren pharmazeutisch akzeptablen Salze.- Functional derivatives of arginine, especially of L-arginines in which the guanidino group is unsubstituted remains, and their pharmaceutically acceptable Salts.
  • - Funktionelle Analoga des Arginins, insbesondere des L-Arginins, mit einer dem Metabolismus zugänglichen Guanidino-Gruppe und deren pharmazeutisch akzeptablen Salze.- Functional analogues of arginine, especially that of L-arginine, with one accessible to metabolism Guanidino group and their pharmaceutically acceptable Salts.

Zur zweiten Gruppe gehören:The second group includes:

  • - Furoxane mit der charakteristischen Gruppe und deren pharmazeutisch akzeptablen Salze. Die Synthese derartiger Verbindungen ist beschrieben in W. Sliwa und A. Thomas, Heterocycles 23/2 (1985) S. 399-416.- Furoxane with the characteristic group and their pharmaceutically acceptable salts. The synthesis of such compounds is described in W. Sliwa and A. Thomas, Heterocycles 23/2 (1985) pp. 399-416.
  • - S-Nitrosothiole mit der kennzeichnenden Gruppe -S-N=O.Die Synthese derartiger Verbindungen ist in US-PS 5 116 861 beschrieben.- S-nitrosothiols with the identifying group -S-N = O. The synthesis of such compounds is described in US-PS 5,116,861.
  • - Sydnonimine mit der Gruppe und deren pharmazeutisch akzeptablen Salze. Eine Übersicht über diese Substanzklasse ist der EP-A 04 99 831 zu entnehmen.
    Das Molsidomin, ein Vertreter dieser Substanzklasse, fällt nicht in den Rahmen der vorliegenden Erfindung.    - Sydnonimine with the group and their pharmaceutically acceptable salts. An overview of this substance class can be found in EP-A 04 99 831.
    The molsidomine, a representative of this class of substances, does not fall within the scope of the present invention.
  • - Verbindungen der Formel wobei R₁ und R₂, die gleich oder verschieden sein können, ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1-12 Kohlenstoffatomen, wobei keine Verzweigung am α-C-Atom der Alkylgruppe vorliegt, oder ein Benzylrest sein können, oder wobei die beiden Gruppen R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie in der dargestellten Formel gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino- oder Morpholinoring bilden, M+x ein pharmazeutisch akzeptables Kation ist und x die Valenz des Kations angibt.
    Bezüglich dieser Verbindungsgruppe wird ausdrücklich auf die US-PS 50 39 705 Bezug genommen.    - Compounds of the formula where R₁ and R₂, which may be the same or different, are a straight-chain or branched alkyl radical having 1-12 carbon atoms, with no branching on the α-C atom of the alkyl group, or may be a benzyl radical, or wherein the two groups R₁ and R₂ together with the nitrogen atom to which they are attached in the formula shown form a pyrrolidino, piperidino, piperazino or morpholino ring, M + x is a pharmaceutically acceptable cation and x indicates the valence of the cation.
    With regard to this connecting group, reference is expressly made to US Pat. No. 5,039,705.
  • - Anorganische Salze, die reversibel gebundenes NO enthalten, wie beispielsweise Nitroprussidnatrium und Nitrosoeisen(II)-sulfat.Inorganic salts containing reversibly bound NO, such as, for example, nitroprusside sodium and Nitroso iron (II) sulfate.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen TTS wird eine wirksame Menge an Wirkstoff in fester Form, in Lösung oder in Dispersion in das System eingebracht, wobei übliche Zusatzstoffe verwendet werden können. Die Auswahl der Bestandteile, der Aufbau, die Gestaltung und die Wirkstoffkonzentrationen hängen von der Natur des Wirkstoffs und dem angestrebten Effekt ab, so daß dazu keine allgemein gültigen Angaben möglich sind.An effective one is used to produce the TTS according to the invention Amount of active substance in solid form, in solution or in Dispersion introduced into the system, with usual additives can be used. The choice of ingredients, the structure, the design and the active ingredient concentrations depend on the nature of the active ingredient and the desired effect, so that no generally applicable Information is possible.

Die ausschließliche Verwendung der erfindungsgemäßen TTS liegt in der Herstellung gebrauchsfertiger Arzneimittel, vorzugsweise in Pflasterform, zur Behebung von Stickoxid- Mangel im menschlichen oder tierischen Organismus. Als Folgen dieser Mangelerscheinung sind zu nennen:The exclusive use of the TTS according to the invention lies in the manufacture of ready-to-use pharmaceuticals, preferably in plaster form, for the elimination of nitrogen oxide Deficiency in the human or animal organism. The consequences of this deficiency are:

  • - Bluthochdruck und/oder Gefäßspasmen in Arterien.- Hypertension and / or vascular spasms in arteries.
  • - Blutplättchenaggregation.- platelet aggregation.
  • - Störung immunologischer Prozesse.- Disruption of immunological processes.
  • - Inflammatorische Prozesse.- Inflammatory processes.
  • - Arteriosklerose.- atherosclerosis.
  • - Störung in der Übertragung von Erregungssignalen im zentralen und peripheren Nervensytem.- Disturbance in the transmission of excitation signals in the central and peripheral nervous system.
  • - Entstehung von Tumorzellen.- Development of tumor cells.
  • - Funktionsstörungen des Corpus Cavernosum- Malfunctions of the corpus cavernosum

Die Herstellung gebrauchsfertiger Arnzneimittel in Pflasterform bedarf der Festlegung folgender Parameter, die vom Fachmann dem vorgesehenen Verwendungszweck angepaßt werden können:The manufacture of ready-to-use medicinal products in plaster form requires the definition of the following parameters, which are from Expert to be adapted to the intended use can:

  • - Wirkstoffwahl- Choice of active ingredient
  • - Wirkstoffkombination- Active ingredient combination
  • - Steuerung der Freisetzung- Release control
  • - Freisetzungsrate- release rate
  • - Zusammensetzung des Reservoirs- Composition of the reservoir
  • - Stabilisierung- stabilization
  • - Enhancer-Zusatz- Enhancer additive
  • - Dicke der Schichten- thickness of the layers
  • - Ausgestaltung der Rückschicht- Design of the back layer
  • - Dimensionierung- sizing

Claims (23)

1. Transdermales therapeutisches System zur topischen und systemischen Verabreichung von Wirkstoffen, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens einer der Wirkstoffe ausgewählt ist aus Verbindungen, aus denen im menschlichen und tierischen Organismus durch den Metabolismus Stickoxid freigesetzt wird, ausgenommen Ester der salpetrigen Säure und Salpetersäure und Molsidomin, und aus solchen Verbindungen, die im menschlichen und tierischen Organismus Stickoxid abgeben.1. Transdermal therapeutic system for the topical and systemic administration of active substances, characterized in that at least one of the active substances is selected from compounds from which nitric oxide is released by the metabolism in the human and animal organism, with the exception of esters of nitrous acid and nitric acid and molsidomine, and from those compounds that emit nitrogen oxide in the human and animal organism. 2. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff Arginin, ein funktionelles Derivat des Arginins, ein pharmazeutisch akzeptables Salz des Arginins und/oder dessen funktionellen Derivate und/oder ein funktionelles Analoges des Arginins und/oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon ist.2. Transdermal therapeutic system according to claim 1, characterized in that the active ingredient arginine, a functional derivative of arginine, a pharmaceutical acceptable salt of arginine and / or its functional Derivatives and / or a functional analogue of Arginine and / or a pharmaceutically acceptable salt of it is. 3. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff L-Arginin, ein funktionelles Derivat des L-Arginins, ein pharmazeutisch akzeptables Salz des L-Arginins und/oder dessen funktionellen Derivate und/oder ein funktionelles Analoges des L-Arginins und/oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon ist. 3. Transdermal therapeutic system according to claim 2, characterized in that the active ingredient L-arginine, a functional derivative of L-arginine, a pharmaceutical acceptable salt of L-arginine and / or its functional derivatives and / or a functional one Analog of L-arginine and / or a pharmaceutical acceptable salt of it is.   4. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff eine Verbindung aus der Gruppe der Furoxane ist, die die charakteristische Gruppe aufweisen.4. Transdermal therapeutic system according to claim 1, characterized in that the active ingredient is a compound from the group of furoxanes, which is the characteristic group exhibit. 5. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff eine Verbindung aus der Gruppe der S-Nitrosothiole ist, die die charakteristische Gruppe -S-N=O enthalten.5. Transdermal therapeutic system according to claim 1, characterized in that the active ingredient is a compound from the group of S-nitrosothiols, which is the characteristic group -S-N = O included. 6. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff eine Verbindung aus der Gruppe der Sydnonimine, ausgenommen Molsidomin, ist, die durch die Gruppe gekennzeichnet ist.6. Transdermal therapeutic system according to claim 1, characterized in that the active ingredient is a compound from the group of Sydnonimine, except molsidomine, by the group is marked. 7. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff eine Verbindung der Formel ist, wobei R₁ und R₂, die gleich oder verschieden sein können, ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1-12 Kohlenstoffatomen, wobei keine Verzweigung am α-C-Atom der Alkylgruppe vorliegt, oder ein Benzylrest sein können, oder wobei die beiden Gruppen R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie in der dargestellten Formel gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino- oder Morpholinoring bilden, M+x ein pharmazeutisch akzeptables Kation ist und x die Valenz des Kations angibt.7. Transdermal therapeutic system according to claim 1, characterized in that the active ingredient is a compound of the formula is, where R₁ and R₂, which may be the same or different, are a straight-chain or branched alkyl radical having 1-12 carbon atoms, with no branching on the α-C atom of the alkyl group, or may be a benzyl radical, or wherein the two groups R₁ and R₂ together with the nitrogen atom to which they are attached in the formula shown form a pyrrolidino, piperidino, piperazino or morpholino ring, M + x is a pharmaceutically acceptable cation and x indicates the valence of the cation. 8. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff ein anorganisches Salz ist, das reversibel gebundenes Stickoxid enthält.8. Transdermal therapeutic system according to claim 1, characterized in that the active ingredient is an inorganic Salt is the reversibly bound nitrogen oxide contains. 9. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff Nitroprussidnatrium oder dessen Hydrat ist.9. Transdermal therapeutic system according to claim 8, characterized in that the active ingredient nitroprusside sodium or whose hydrate is. 10. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff Nitrosoeisen(II)-sulfat ist.10. Transdermal therapeutic system according to claim 8, characterized in that the active substance nitroso iron (II) sulfate is. 11. Transdermales therapeutisches System nach einem der mehreren der Ansprüche 1-10, dadurch gekennzeichnet, daß es in Pflasterform vorliegt und eine undurchlässige Rückschicht, ein damit verbundenes Wirkstoffreservoir, bei Abwesenheit anderer Steuermechanismen eine die Abgabe des Wirkstoffs steuernde Membran, eine Haftklebeeinrichtung zur Befestigung des Systems auf der Haut und im Bedarfsfall eine vor der Applikation des Systems wieder ablösbare Schutzschicht umfaßt.11. Transdermal therapeutic system according to one of the several of claims 1-10, characterized in that it is in plaster form and an impermeable Backing layer, an associated drug reservoir, in the absence of other control mechanisms, the Delivery of the active ingredient-controlling membrane, a pressure-sensitive adhesive device for fastening the system on the Skin and if necessary one before the application of the System includes removable protective layer. 12. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Permeation des Wirkstoffes oder der Wirkstoffe durch die Haut durch Verwendung von elektrischem Strom beeinflußt ist.12. Transdermal therapeutic system according to claim 11, characterized in that the permeation of the active ingredient  or the active ingredients through the skin Use of electrical current is affected. 13. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Diffusion und/oder die Permeation des Wirkstoffs oder der Wirkstoffe im Reservoir durch die Haut durch den Zusatz von geeigneten Stoffen beeinflußt ist.13. Transdermal therapeutic system according to claim 11 or 12, characterized in that the diffusion and / or the permeation of the active ingredient or ingredients in the reservoir through the skin by adding suitable substances is affected. 14. Transdermales therapeutisches System nach einem oder mehreren der Ansprüche 11-13, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff oder die Wirkstoffe in mikroverkapselter Form vorliegen.14. Transdermal therapeutic system according to one or several of claims 11-13, characterized in that the active ingredient or ingredients in microencapsulated Form. 15. Verfahren zur Herstellung eines transdermalen therapeutischen Systems nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß eine wirksame Menge des Wirkstoffs oder der Wirkstoffe in fester Form oder in Lösung oder in Dispersion in das System eingebracht wird, wobei übliche Zusatzstoffe verwendet werden können.15. Process for the preparation of a transdermal therapeutic Systems according to one or more of the preceding Claims, characterized in that a effective amount of the active ingredient or ingredients in solid form or in solution or in dispersion in that System is introduced, with usual additives can be used. 16. Verwendung eines transdermalen therapeutischen Systems nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 zur Herstellung eines gebrauchsfertigen Arzneimittels zur Behebung von Stickoxid-Mangel im menschlichen oder tierischen Organismus.16. Use of a transdermal therapeutic system according to one or more of claims 1 to 14 for Manufacture of a ready-to-use drug for Remedying nitric oxide deficiency in human or animal organism. 17. Verwendung eines transdermalen therapeutischen Systems nach Anspruch 16 zur Herstellung eines gebrauchsfertigen Arzneimittels zur Bekämpfung des Bluthochdruckes und/oder Gefäßspasmen in Arterien.17. Use of a transdermal therapeutic system according to claim 16 for the manufacture of a ready-to-use Medicines to fight high blood pressure and / or vascular spasms in arteries. 18. Verwendung eines transdermalen therapeutischen Systems nach Anspruch 16 zur Herstellung eines gebrauchsfertigen Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie der Blutplättchenaggregation.18. Use of a transdermal therapeutic system according to claim 16 for the manufacture of a ready-to-use  Medicinal product for the prophylaxis and therapy of Platelet aggregation. 19. Verwendung eines transdermalen therapeutischen Systems nach Anspruch 16 zur Herstellung eines gebrauchsfertigen Arzneimittels zur Beeinflussung immunologischer und inflammatorischer Prozesse.19. Use of a transdermal therapeutic system according to claim 16 for the manufacture of a ready-to-use Medicinal product to influence immunological and inflammatory processes. 20. Verwendung eines transdermalen therapeutischen Systems nach Anspruch 16 zur Herstellung eines gebrauchsfertigen Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie der Arteriosklerose.20. Use of a transdermal therapeutic system according to claim 16 for the manufacture of a ready-to-use Medicinal product for the prophylaxis and therapy of Arteriosclerosis. 21. Verwendung eines transdermalen therapeutischen Systems nach Anspruch 16 zur Herstellung eines gebrauchsfertigen Arzneimittels zur Erleichterung der Übertragung von Erregungssignalen im zentralen und peripheren Nervensystem.21. Use of a transdermal therapeutic system according to claim 16 for the manufacture of a ready-to-use Medicinal product to facilitate the transfer of Excitation signals in the central and peripheral nervous system. 22. Verwendung eines transdermalen therapeutischen Systems nach Anspruch 16 zur Herstellung eines gebrauchsfertigen Arzneimittels zur Bekämpfung von Tumorzellen.22. Use of a transdermal therapeutic system according to claim 16 for the manufacture of a ready-to-use Medicinal product to fight tumor cells. 23. Verwendung eines transdermalen therapeutischen Systems nach Anspruch 16 zur Herstellung eines gebrauchsfertigen Arzneimittels zur Relaxation des Corpus Cavernosum.23. Use of a transdermal therapeutic system according to claim 16 for the manufacture of a ready-to-use Medicinal product to relax the corpus cavernosum.
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Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995013060A1 (en) * 1993-11-12 1995-05-18 Froelich Juergen C L-arginine and analogues as thrombocyte aggregation inhibitors
WO1996040665A1 (en) * 1995-06-07 1996-12-19 The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services N-substituted piperazine nonoates
WO1998058633A2 (en) * 1997-06-23 1998-12-30 Queen's University At Kingston Microdose therapy of vascular conditions by no donors
US5981579A (en) * 1994-08-25 1999-11-09 The University Of Sheffield Use of nitrovasodilators for treatment of disease or stress conditions in a non-human mammal
WO2001021148A1 (en) * 1999-09-22 2001-03-29 Kolb Bachofen Victoria No-liberating topically applicable composition as biological agent, production and utilization thereof as dermatological and/or cosmetic product
EP1535611A2 (en) * 1997-06-23 2005-06-01 Cellegy Pharmaceuticals, Inc Microdose therapy of vascular conditions by no donors

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU7655494A (en) * 1993-08-28 1995-03-22 University Of Sheffield, The Treatment of laminitis
GB9606293D0 (en) * 1996-03-26 1996-05-29 William Harvey Research Limite Treatment of cancers and other tumours
US5891472A (en) * 1996-11-19 1999-04-06 Meri Charmyne Russell Treatment of equine laminitis
GB0901456D0 (en) * 2009-01-29 2009-03-11 Insense Ltd Treatment of psoriasis
EP2691087A2 (en) * 2011-03-31 2014-02-05 László Gábor Szabó Pharmaceutical composition containing no, process for the preparation and use thereof

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5028627A (en) * 1989-09-13 1991-07-02 Cornell Research Foundation, Inc. Method of using arginine derivatives to inhibit systemic hypotension associated with nitric oxide production or endothelial derived relaxing factor
US5039705A (en) * 1989-09-15 1991-08-13 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Anti-hypertensive compositions of secondary amine-nitric oxide adducts and use thereof
US5059712A (en) * 1989-09-13 1991-10-22 Cornell Research Foundation, Inc. Isolating aminoarginine and use to block nitric oxide formation in body
US5116861A (en) * 1989-08-07 1992-05-26 Takeda Chemical Industries, Ltd. Nitrosothiol derivatives and their use

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3598122A (en) * 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
GR79183B (en) * 1983-04-27 1984-10-02 Lohmann Gmbh & Co Kg
DK243084A (en) * 1983-05-26 1984-11-27 Takeda Chemical Industries Ltd PERCUTANEOUS PHARMACEUTICAL PREPARATIONS FOR EXTERNAL USE
DE69010076T2 (en) * 1989-05-25 1994-12-08 Takeda Chemical Industries Ltd Transdermal therapeutic agent.
DE69229598T2 (en) * 1991-04-19 1999-11-04 Childrens Medical Center METHOD FOR PREVENTING NMDA RECEPTOR COMPLEX-MEDIATED NEURONAL DAMAGE
DE4117249C2 (en) * 1991-05-27 1998-05-14 Christian Dr Stief Linsidomine used to treat erectile dysfunction
AU3632393A (en) * 1992-03-24 1993-10-21 Cassella Aktiengesellschaft Use of sydnonimines to treat erectile dysfunction

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5116861A (en) * 1989-08-07 1992-05-26 Takeda Chemical Industries, Ltd. Nitrosothiol derivatives and their use
US5028627A (en) * 1989-09-13 1991-07-02 Cornell Research Foundation, Inc. Method of using arginine derivatives to inhibit systemic hypotension associated with nitric oxide production or endothelial derived relaxing factor
US5059712A (en) * 1989-09-13 1991-10-22 Cornell Research Foundation, Inc. Isolating aminoarginine and use to block nitric oxide formation in body
US5039705A (en) * 1989-09-15 1991-08-13 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Anti-hypertensive compositions of secondary amine-nitric oxide adducts and use thereof

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995013060A1 (en) * 1993-11-12 1995-05-18 Froelich Juergen C L-arginine and analogues as thrombocyte aggregation inhibitors
US5981579A (en) * 1994-08-25 1999-11-09 The University Of Sheffield Use of nitrovasodilators for treatment of disease or stress conditions in a non-human mammal
WO1996040665A1 (en) * 1995-06-07 1996-12-19 The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services N-substituted piperazine nonoates
WO1998058633A2 (en) * 1997-06-23 1998-12-30 Queen's University At Kingston Microdose therapy of vascular conditions by no donors
WO1998058633A3 (en) * 1997-06-23 1999-08-12 Univ Kingston Microdose therapy of vascular conditions by no donors
US6165975A (en) * 1997-06-23 2000-12-26 Queen's University At Kingston Microdose therapy
EP1535611A2 (en) * 1997-06-23 2005-06-01 Cellegy Pharmaceuticals, Inc Microdose therapy of vascular conditions by no donors
EP1535611A3 (en) * 1997-06-23 2009-09-16 Strakan International Limited Microdose therapy of vascular conditions by no donors
WO2001021148A1 (en) * 1999-09-22 2001-03-29 Kolb Bachofen Victoria No-liberating topically applicable composition as biological agent, production and utilization thereof as dermatological and/or cosmetic product

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