DE4305536A1 - Use of enzyme inhibitors for the manufacture of a medicament - Google Patents

Use of enzyme inhibitors for the manufacture of a medicament

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Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Enzym-Inhibitoren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Helicobacter pylori assoziierten Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes.The invention relates to the use of enzyme inhibitors for the preparation of a Medicament for the treatment of Helicobacter pylori associated diseases of the Gastrointestinal tract.

Helicobacter pylori ist ein spiraliges mit Flagellen bestücktes gramnegatives Bakterium, dessen natürlicher Lebensraum die Magenschleimhaut ist. Dorthin sondert es eine Vielzahl von Enzymen ab, die die Magenschleimhaut angreifen und die Ursache für Gastrititiden, Läsionen und Ulcera im Magen und Duodenum sind.Helicobacter pylori is a spiral flagellate Gram-negative bacterium, whose natural habitat is the gastric mucosa. There it separates a multitude of enzymes that attack the gastric mucosa and cause gastritis, Lesions and ulcers in the stomach and duodenum are.

So haben beispielsweise über 80% der Menschen, die an chronischer Gastritis leiden eine Helicobacter pylori Infektion.For example, over 80% of people who suffer from chronic gastritis have one Helicobacter pylori infection.

Da die durch Helicobacter pylori induzierte Gastritis als Risikofaktor für Zwölffinger­ darmgeschwüre (Ulcus duodeni) gilt, ist nicht überraschend, daß , man bei 95% aller Patienten, die an diesen Geschwüren leiden, auch eine Helicobacter pylori Infektion nachweisen kann. Ähnlich verhält es sich bei Magengeschwüren (Ulcus ventriculi); hier konnte bei 65% aller Patienten eine Helicobacter pylori Infektion nachgewiesen werden. Nach den vorliegenden Untersuchungen ist das Risiko der mit Helicobacter pylori infizierten Menschen, an Magenkrebs zu erkranken, zwei- bis sechsmal so hoch, wie das der nicht infizierten.Since the Helicobacter pylori induced gastritis as a risk factor for duodenal It is not surprising that, in 95% of all cases, ulcers (ulcer duodeni) are considered Patients suffering from these ulcers also have a Helicobacter pylori infection can prove. The situation is similar with gastric ulcers (gastric ulcer); here In 65% of all patients a Helicobacter pylori infection could be detected. According to the present studies, the risk of having Helicobacter pylori infected people to develop stomach cancer, two to six times as high as that the uninfected.

Die Behandlung der Helicobacter pylori Infektionen mit Antibiotika als Monotherapie hat sich als relativ ineffektiv erwiesen, so daß man meist zu einer Kombinationstherapie aus Antibiotika (zum Beispiel Tetracyclin, Amoxycillin) Metronidazol und Wismut oder mit dem Protoneninhibitor Omeprazol übergeht, Behandlungsmethoden die nicht unproblematisch sind.The treatment of Helicobacter pylori has antibiotic infections as monotherapy proved to be relatively ineffective, so that you usually to a combination therapy Antibiotics (for example, tetracycline, amoxycillin) metronidazole and bismuth or with the proton inhibitor omeprazole passes, treatments do not are unproblematic.

Es wurde nun gefunden, daß sich Enzym-Inhibitoren überraschenderweise recht gut zur Behandlung von Helicobacter pylori Infektionen und den von diesen induzierten Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes eignen.It has now been found that enzyme inhibitors are surprisingly quite good for Treatment of Helicobacter pylori infections and those induced by them Diseases of the gastrointestinal tract are suitable.

Eine Liste betreffend Publikationen zum Thema Enzym-Inhibitoren findet man beispielsweise in "Römpp Chemie Lexikon" Georg Thieme Verlag, Stuttgart, New York, 9. Auflage unter dem Stichwort "Inhibitoren" (Seite 1983 und 1984).A list of publications on enzyme inhibitors can be found for example in "Römpp Chemie Lexikon" Georg Thieme Verlag, Stuttgart, New York, 9th edition under the heading "Inhibitors" (page 1983 and 1984).

Als besonders geeignet haben sich Protease-Inhibitoren erwiesen (siehe hierzu "Römpp Chemie Lexikon" Georg Thieme Verlag, Stuttgart, New York, 9. Auflage die Literatursammlung unter dem Stichwort "Proteasen"; Seite 3647 und 3648). Geeignet sind auch Kombinationen von Protease-Inhibitoren und Lipase-Inhibitoren.Protease inhibitors have proven to be particularly suitable (see "Römpp Chemie Lexikon "Georg Thieme Verlag, Stuttgart, New York, 9th edition of the  Literature collection under the keyword "proteases"; Page 3647 and 3648). Are suitable also combinations of protease inhibitors and lipase inhibitors.

Besonders geeignet sind solche Enzym-Inhibitoren die ein breites Spektrum von Enzymen hemmen.Particularly suitable are those enzyme inhibitors which have a broad spectrum of enzymes inhibit.

Derartige Inhibitoren sind beispielsweise die bekannten ω-Guanidinocarbonsäureester, wie die ω-Guanidinoalkancarbonsäureester (Biochem. Biophys. Acta 242, 1971, 203-208, 268, 1972 221-224 und 285, 1972, 224-234 sowie DE-B 20 50 484) und insbesondere die p- Guanidinobenzoesäureester (Biochem. Biophys. Acta 484, 1977, 417-422 sowie DE-B 25 48 886, Proteinase-Inhibition, Universitätsdruckerei und Verlag, Dr. C. Wolf & Sohn, München, 1982).Such inhibitors are for example the known ω-Guanidinocarbonsäureester, such as the ω-guanidinoalkanecarboxylic acid esters (Biochem. Biophys. Acta 242, 1971, 203-208, 268, 1972 221-224 and 285, 1972, 224-234 and DE-B 20 50 484) and in particular the p Guanidinobenzoic acid esters (Biochem Biophys Acta 484, 1977, 417-422 and DE-B 25 48 886, Proteinase Inhibition, University Printing and Publishing, Dr. med. C. Wolf & Son, Munich, 1982).

Ein bekannter ω-Guanidinoalkancarbonsäureester ist beispielsweise das Gabexate = 4-[6- [[(Aminoiminomethyl)-amino]-1-oxo-benzoesäureethylester. Bekannte p-Guanidino­ benzoesäureester sind das Camostate = 4-[[4-[(Aminoiminomethyl)-amino]-benzoyl]- oxy]-2-(dimethylamino)-2-oxoethyl-phenylessigsäureester, dessen aktiver Metabolit das FOY-251 = 4-((4-[(Aminoiminomethyl)-amino]-benzoyl]-oxy-phenylessigsäureester (C.A. 102, 1984, 106774v) und das Nafamostat = 4-[(Aminoiminomethyl)-amino]-benzoesäure- 6-(aminoiminomethyl)-2-naphthylester sowie deren Salze, wie zum Beispiel deren Mesylate oder Tosylate.For example, a known ω-guanidinoalkanecarboxylic acid ester is the delivery rate = 4- [6- [[(Aminoiminomethyl) amino] -1-oxo-benzoic acid ethyl ester. Well-known p-guanidino benzoic acid esters are the Camostate = 4 - [[4 - [(aminoiminomethyl) amino] benzoyl] - oxy] -2- (dimethylamino) -2-oxoethyl-phenylacetic acid ester, whose active metabolite is the FOY-251 = 4 - ((4 - [(aminoiminomethyl) amino] benzoyl] oxy-phenylacetic acid ester (C.A. 102, 1984, 106774v) and the nafamostat = 4 - [(aminoiminomethyl) amino] benzoic acid 6- (aminoiminomethyl) -2-naphthyl esters and their salts, such as theirs Mesylates or tosylates.

Zur Herstellung der Arzneimittel werden die Enzym-Inhibitoren mit den üblichen Füllstoffen und Hilfsstoffen vermischt und zu Tabletten, Dragees, Kapseln, Suspensionen, Schäume oder Sprays verarbeitet.For the preparation of the drug, the enzyme inhibitors with the usual And fillers and excipients and tablets, dragees, capsules, suspensions, Processed foams or sprays.

Zur Herstellung von Dragees, Kapseln oder Tabletten eignen sich als Füllstoffe beispielsweise Zuckeralkohole, wie Mannit, Monosaccharide, wie Glucose, Galactose oder Fruktose, Disaccharide, wie Saccharose oder Lactose, Polysaccharide, wie Amylose, Stärke oder Zellulose, chemisch modifizierte Polysaccharide, wie Methylzellulose oder Hydroxypropylmethylzellulose oder anorganische Füllstoffe, wie Magnesiumoxid, Talkum oder disperse Kieselsäure. Geeignete Hilfsstoffe sind beispielsweise die üblichen Formtrennmittel, wie Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Calziumbehenat und gegebenenfalls auch Geschmackskorregentien. For the production of dragees, capsules or tablets are suitable as fillers For example, sugar alcohols, such as mannitol, monosaccharides, such as glucose, galactose or Fructose, disaccharides such as sucrose or lactose, polysaccharides such as amylose, Starch or cellulose, chemically modified polysaccharides, such as methylcellulose or Hydroxypropylmethyl cellulose or inorganic fillers such as magnesium oxide, talc or disperse silica. Suitable auxiliaries are, for example, the customary Mold release agents such as magnesium stearate, stearic acid or calcium behenate and possibly also taste coreggentia.  

Um eine gesteuerte Wirkstofffreisetzung zu erzielen, kann man die Arzneimittel beispielsweise so formulieren, wie dies der DE-A 34 04 595, der EP-B 0142 561 oder der EP-B 0274498 beschrieben ist.To achieve a controlled drug release, one can use the drugs For example, formulate as described in DE-A 34 04 595, EP-B 0142 561 or EP-B 0274498 is described.

Es ist selbstverständlich auch möglich freie Kombinationen einzusetzen oder Kombinationspräparate zu bereiten, die neben den Enzym-Inhibitoren zusätzlich noch Wirkstoffe enthalten, die üblicherweise zur Behandlung von Magen-Darm-Erkrankungen verwendet werden. Solche zusätzlichen Wirkstoffe sind beispielsweise die Schleimhaut schützenden Präparate, wie Antazida, Sucralfat oder Wismut, die gastrale Sekretion hemmende Substanzen, wie Anticholin ergika, Antimuskarinika, Prostaglandin-Analoga, Histamin-H2-Rezeptor-Antagonisten oder Benzimidazol-Derivate oder sonstige Medikamente, wie Gastro-Prokinetika, Carbenoxolon-Natrium, Succus liquiritiae, spezielle Psychopharmaka, Somatostatin-Analoga oder Simethicon aber auch Antimykotica (Tioconazol, Miconazol, Bifonazol, Ketoconazol, Clotrimazol, Econazol, Isoconazol, Fluconazol, Itraconazol) und antiparasitäre Mittel.It is of course also possible to use free combinations or to prepare combined preparations which, in addition to the enzyme inhibitors, additionally contain active ingredients which are usually used for the treatment of gastrointestinal diseases. Such additional agents are, for example, the mucosal protective preparations such as antacids, sucralfate or bismuth, the gastric secretion inhibiting substances such as anticholinergics, antimuscarinics, prostaglandin analogs, histamine H 2 receptor antagonists or benzimidazole derivatives or other drugs, such as Gastro-prokinetics, carbenoxolone sodium, succus liquiritiae, special psychotropic drugs, somatostatin analogues or simethicone but also antimycotics (tioconazole, miconazole, bifonazole, ketoconazole, clotrimazole, econazole, isoconazole, fluconazole, itraconazole) and antiparasitic agents.

Die Herstellung von Suspensionen, Schäume und Sprays erfolgt ebenfalls in konventioneller Weise.The production of suspensions, foams and sprays also takes place in conventional way.

In den Arzneimitteln beträgt die Konzentration an Enzym-Inhibitor normalerweise 5 bis 200 mg pro Dosiseinheit. Üblicherweise werden dem Patienten 1 bis 3 Dosiseinheiten pro Tag verabfolgt.In the drugs, the concentration of enzyme inhibitor is usually 5 to 200 mg per dose unit. Usually, the patient will receive 1 to 3 units of dosage per Day administered.

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung. The following examples serve to illustrate the invention.  

Beispiel 1example 1 Filmtablettentablets

In der dem Fachmann geläufigen Weise werden der Wirkstoff mit Lactose und Maisstärke gemischt und mit einer 1-5%igen wäßrigen Hydroxypropylmethylcellulose-Lösung granuliert. Nach der Trocknung bei 30-70°C unter Vakuum wird der Ansatz mit Magnesiumstearat versetzt, 1 bis 5 Minuten gemischt und in üblicher Weise verpreßt.In the manner known to those skilled in the art, the active ingredient with lactose and corn starch mixed and with a 1-5% aqueous hydroxypropylmethylcellulose solution granulated. After drying at 30-70 ° C under vacuum, the approach with Magnesium stearate, mixed for 1 to 5 minutes and pressed in the usual manner.

Der so erhaltene Kern wird anschließend mit einer wäßrigen Suspension aus Hydroxypropylmethylcellulose, Farbpigment, Talcum und Polyethylenglykol überzogen. Geeignet hierfür sind beispielsweise Wirbelschichtcoater mit einem kontinuierlichen Lackauftrag über Sprühpistolen.The core thus obtained is subsequently made up with an aqueous suspension Hydroxypropylmethylcellulose, color pigment, talc and polyethylene glycol coated. Suitable for this example, fluidized bed coater with a continuous Paint application via spray guns.

1 Tablette enthält:1 tablet contains:

Kern:Core: CamostateCamostate 100,00 mg100.00 mg Lactoselactose 80,00 mg80.00 mg Maisstärkecorn starch 100,00 mg100.00 mg Hydroxypropylmethylcellulosehydroxypropyl methylcellulose 15,00 mg15.00 mg Viskosität 5 @Viscosity 5 @ Magnesiumstearatmagnesium stearate 1,5 mg1.5 mg

Hülle:cover: Hydroxypropylmethylcellulosehydroxypropyl methylcellulose 4,00 mg4.00 mg Viskosität 5 @Viscosity 5 @ Polyethylenglykol 3000-6000Polyethylene glycol 3000-6000 1,00 mg1.00 mg Eisenoxid-FarbpigmentIron oxide pigment 2,00 mg2.00 mg Talcumtalcum 1,00 mg1.00 mg

Beispiel 2Example 2 (Magenlösliches Pulver in Beuteln)(Gastric soluble powder in sachets)

Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen in einem Ansatz gemischt und in Beutel abgefüllt. Gegebenenfalls wird anschließend aromatisiert. Die Zusammensetzung lautet wie folgt: The active ingredient is mixed with the excipients in a batch and filled into bags. Optionally, it is then aromatized. The composition is as follows:  

Camostate|100,00 mgCamostats | 100.00 mg Saccharosesucrose 200,00 mg200.00 mg Natriumcarboxymethylcellulosesodium 2,00 mg2.00 mg Polysorbat oder @Polysorbate or @ Polyoxyethylenstearatpolyoxyethylene 1,00 mg1.00 mg Anisölanise 0,3 mg0.3 mg

Beispiel 3Example 3 (Weichgelatinekapsel)(Soft gelatin capsule)

In der üblichen Weise (z. B. Scherer-Verfahren) wird der Kapselinhalt zwischen die zu verschweißende Kapselhülle dosiert. Diese wird separat vom Kapselinhalt durch Quellen der Gelatine in konserviertem Wasser und Glycerol, verrühren der Pigmente und gezieltem Trocknen hergestellt.In the usual way (eg Scherer method), the capsule contents between the zu sealing capsule shell dosed. This is separated from the capsule contents by sources of gelatin in preserved water and glycerol, stir the pigments and targeted Drying made.

Die endgültige Zusammensetzung ist:The final composition is:

Glycerol|50,00 mgGlycerol | 50.00 mg H2OH 2 O 30,00 mg30.00 mg Eisenoxid-FarbpigmentIron oxide pigment 2,00 mg2.00 mg P-HydroxybenzoesäuremethylesterpropylesterP-Hydroxybenzoesäuremethylesterpropylester 0,5 mg0.5 mg Gelatinegelatin 300,00 mg300.00 mg

Der Kapselinhalt besteht überwiegend aus Erdnußöl, in dem der Wirkstoff suspendiert wird. Zur besseren Benetzung wird dem zähflüssigen Ansatz Soja-Lecithin zugegeben. Zum Schutz vor Oxidation dient 2,6-Di-tert.-butyl-4-methylphenol, welches zuvor in Erdnußöl gelöst wird.The capsule contents consist predominantly of peanut oil in which the active ingredient is suspended becomes. For better wetting, soy lecithin is added to the viscous batch. For protection against oxidation is 2,6-di-tert-butyl-4-methylphenol, which previously in Peanut oil is dissolved.

Der Kapselinhalt enthält schließlichThe capsule contents finally contains

Camostate|100,00 mgCamostate | 100.00 mg Soja-LecithinSoy lecithin 5,00 mg5.00 mg 2,6-Di-tert.-butyl-4-methylphenol2,6-di-tert-butyl-4-methylphenol 0,1 mg0.1 mg Erdnußöl adPeanut oil ad 800,00 mg800.00 mg

Beispiel 4Example 4 (Retard-Hartgelatinekapseln)(Sustained release hard gelatin capsules)

Eine handelsübliche Hartgelatinekapsel geeigneter Größe wird mit einer Masse befüllt, die folgende Zusammensetzung besitzt:A commercially available hard gelatin capsule of suitable size is filled with a mass that has the following composition:

Camostate|100,00 mgCamostats | 100.00 mg Lactoselactose 100,00 mg100.00 mg hydriertes Rizinusölhydrogenated castor oil 50,00 mg50.00 mg Hydroxypropylmethylcellulose 4000 cpsHydroxypropylmethylcellulose 4000 cps 100,00 mg100.00 mg Talkumtalc 40,00 mg40.00 mg Magnesiumstearatmagnesium stearate 10,00 mg10.00 mg

Die Masse wird durch Verreiben des Wirkstoffes mit Lactose und Vermischen mit dem hydrierten Rizinusöl und Hydrokollid hergestellt. Anschließend werden Talkum und Magnesiumstearat zugegeben und über 5-15 Minuten untergemischt.The mass is by triturating the active ingredient with lactose and mixing with the hydrogenated castor oil and hydrocolloid. Then talc and Magnesium stearate added and mixed in for 5-15 minutes.

Claims (6)

1. Verwendung von Enzym-Inhibitoren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Helicobacter pylori assoziierten Erkrankungen des Magen-Darm- Traktes.1. Use of enzyme inhibitors for the manufacture of a medicament for Treatment of Helicobacter pylori-associated diseases of the gastrointestinal tract Tract. 2. Verwendung von Enzym-Inhibitoren gemäß Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß diese Protease-Inhibitoren sind.2. Use of enzyme inhibitors according to claim 1, characterized in that that these are protease inhibitors. 3. Verwendung von Enzym-Inhibitoren gemäß Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß diese ω-Guanidinocarbonsäureester sind.3. Use of enzyme inhibitors according to claim 2, characterized in that that these are ω-guanidinocarboxylic acid esters. 4. Verwendung von Enzym-Inhibitoren gemäß Patentanspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß diese p-Guanidinobenzoesäureester oder ε-Guanidinocapronsäureester sind.4. Use of enzyme inhibitors according to claim 3, characterized that these are p-guanidinobenzoic acid esters or ε-guanidinocaproic acid esters. 5. Verwendung von Enzym-Inhibitoren gemäß Patentanspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß diese Camostate, Naphamostate, FOY-251 und/oder Gabexate und deren Salze sind.5. Use of enzyme inhibitors according to claim 4, characterized in that that these Camostates, Naphamostate, FOY-251 and / or Gabexate and their salts are. 6. Verwendung von Enzym-Inhibitoren gemäß Patentanspruch 1 bis 5, dadurch gekenn­ zeichnet, daß das hergestellte Arzneimittel zusätzlich noch Wirkstoffe enthält, die üblicherweise zur Behandlung von Magen-Darm-Erkrankungen verwendet werden.6. Use of enzyme inhibitors according to claim 1 to 5, characterized marked records that the drug produced additionally contains active substances that commonly used to treat gastrointestinal disorders.
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