DE4305455A1

DE4305455A1 - 2-Ethylenoxyethyl-indolsulfonamid substituierte Dihydropyridine

Info

Publication number: DE4305455A1
Application number: DE19934305455
Authority: DE
Inventors: Ulrich Dr Niewoehner; Andreas Dr Knorr; Elisabeth Dr Perzborn; Matthias Dr Schramm; Karl-Heinz Dr Schlemmer
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1993-02-23
Filing date: 1993-02-23
Publication date: 1994-08-25

Description

Die Erfindung betrifft Ethylenoxyethyl-indolsulfonamid substituierte Dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln, insbesondere als calcium- und thromboxanantagonistische Arzneimittel.

Es ist bereits bekannt, daß 4-Pyridyl- und 4-Phenyl-1,4-dihydropyridin- 3,5-dicarboxylate eine calciumantagonistische und hypotensive Wirkung besitzen [vgl. EP 265947].

Die Erfindung betrifft 2-Ethylenoxyethyl-indolsulfonamid substituierte Dihydropyridine der allgemeinen Formel (I)

in welcher
R¹ für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder für einen 5- bis 7gliedrigen ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 2 Heteroatomen aus der Reihe S, N oder O steht, die gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Difluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenoxy substituiert sind
R² und R³ gleich oder verschieden sind und
für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 13 Kohlenstoffatomen stehen, die gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Acyl, Alkylthio oder Acyloxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Phenoxy, Carboxy oder Hydroxy substituiert sind, oder
für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen stehen
X für einen Rest der Formel

steht, worin
B eine Gruppe der Formel -(CH₂)_b-(CR⁸R⁹)_d-(CH₂)_e bedeutet,
worin
b und e gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 bedeuten,
d eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
R⁸ und R⁹ gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
g eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
i eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeutet,
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Nitro, Cyano, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Carboxy, Hydroxy, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoff atomen bedeuten,
R⁶ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
R⁷ Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen 5- bis 7gliedrigen ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 2 Heteroatomen aus der Reihe S, N oder O bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Hydroxy, Carboxy, Phenyl, Phenoxy, Benzyloxy, Benzylthio, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Alkyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonyl oder Alkoxycarbonylalkyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹⁰R¹¹ substituiert sind,
worin
R¹⁰ und R¹¹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl bedeuten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) haben mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome und können daher in verschiedenen stereochemischen Formen auftreten, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten. Die Erfindung betrifft sowohl die Antipoden als auch die Racemformen sowie die Diastereomerengemische. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen (vgl. E.L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962).

Heterocyclus steht im allgemeinen für einen 5- bis 7gliedrigen, bevorzugt 5- bis 6gliedrigen ungesättigten Ring, der als Heteroatome bis zu 2 Sauerstoff-, Schwefel- und/oder Stickstoffatome enthalten kann. Bevorzugt sind 5- und 6gliedrige Ringe mit einem Sauerstoff-, Schwefel- und/oder bis zu 2 Stickstoffatome. Bevorzugt werden genannt Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyridyl oder Pyrimidyl.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R¹ für Phenyl, o-Pyridyl, m-Pyridyl, p-Pyridyl oder Thienyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenoxy substituiert sind,
R² und R³ gleich oder verschieden sind und
für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen, die gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkylthio, Acyl oder Acyloxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Carboxy, Phenyl oder Hydroxy substituiert sind, oder
für Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl stehen,
X für einen Rest der Formel

steht, worin
B eine Gruppe der Formel -(CH₂)_b-(CR⁸R⁹ _d-(CH₂)_e bedeutet,
worin
b und e gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeuten,
d eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R⁸ und R⁹ gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
g eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
i eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Nitro, Cyano, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R⁶ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R⁷ Phenyl oder Pyridyl bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxy, Carboxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Alkyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹⁰R¹¹ substituiert sind,
worin
R¹⁰ und R¹¹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R¹ für Phenyl oder m-Pyridyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Nitro, Trifluormethyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, substituiert sind,
R² und R³ gleich oder verschieden sind und
für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit jeweils bis zu 7 Kohlenstoffatomen stehen, die gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, oder für Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl stehen,
X für einen Rest der Formel

steht, worin
B eine Gruppe der Formel -(CH₂)_b-(CR⁸R⁹)_d-(CH₂)_e bedeutet,
worin
b und e gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeuten,
d eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R⁸ und R⁹ gleich oder verschieden sind und Methyl oder Ethyl bedeuten,
g eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
i eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R⁴ und R⁵gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Methyl oder Methoxy bedeuten,
R⁶ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R⁷ Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist.

Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R¹ für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Nitro oder Trifluormethyl substituiert ist,
R² und R³ gleich oder verschieden sind und für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen,
X für eine Gruppe der Formel

steht, worin
B eine Gruppe der Formel -(CH₂)₂-
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Fluor oder Chlor bedeuten,
und
R⁷ Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Trifluormethyl substituiert ist.

Außerdem wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gefunden, dadurch gekennzeichnet, daß man
Verbindungen der allgemeinen Formel (II)

in welcher
R¹, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben
und
Y für eine Hydroxyschutzgruppe, vorzugsweise für Benzyl steht, zunächst durch Abspaltung der Gruppe Y in die Verbindungen der allgemeinen Formel (IIa)

in welcher
R¹, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben, überführt und anschließend diese mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)

in welcher
B, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, g und i die oben angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls unter vorgeschalteter Aktivierung der Carbonsäure in Anwesenheit einer Base und/oder eines Hilfsstoffes, umsetzt,
und im Fall der reinen Enantiomeren zunächst auf der Stufe der geschützten Halbester (II) (R²=H oder R³=H) eine Enantiomerentrennung nach üblicher Methode durchführt und die entsprechenden enantiomerenreinen Säuren nach Veresterung und Deblockierung der geschützten Hydroxyfunktion mit den ebenfalls nach einer Diastereomerentrennung anfallenden enantiomerenreinen Verbindungen der allgemeinen Formel (III) umsetzt.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Formelschema beispielhaft erläutert werden:

Als Lösemittel für das erfindungsgemäßen Verfahren können hier inerte organische Lösemittel sein, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie beispielsweise Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether, Halogenkohlenwasserstoffe wie Di, Tri- oder Tetrachlormethan, Dichlorethylen, Trichlorethylen, Essigester, Toluol, Acetonitril, Eisessig, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Pyridin und Aceton. Selbstverständlich ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Bevorzugt ist Tetrahydrofuran.

Als Hilfsstoffe werden bevorzugt Kondensationsmittel eingesetzt die auch Basen sein können. Bevorzugt werden hier die üblichen Kondensationsmittel wie Carbodiimide z. B. N,N′-Diethyl-, N,N′-Dipropyl-, N,N′-Diisopropyl-, N,N′-Di cyclohexylcarboimid, N′-(3-Dimethylaminopyridyl-N-ethylcarbodiimid- Hydrochlorid, N-(3-Dimethylaminoisopropyl)-N′-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid, oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol.

Als Basen eignen sich im allgemeinen organische Basen wie Trialkylamine, z. B. Triethylamin, N-Ethylmorpholin, Pyridin, N-Methylpiperidin oder Diisopropyl ethylamin, oder Dimethylaminopyridin. Bevorzugt sind Dimethylaminopyridin und Pyridin.

Die Base wird im allgemeinen in einer Menge von 0,5 mol bis 3 mol, bevorzugt von 1 mol bis 2 mol jeweils bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) eingesetzt.

Die Hilfsstoffe werden im allgemeinen in einer Menge von 1 mol bis 2 mol, bevorzugt von 1 mol bis 1,5 mol, jeweils bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) eingesetzt.

Die Reaktionstemperatur für das Verfahren können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man in einem Bereich von -10°C bis +80°C, bevorzugt von 0°C bis +50°C.

Das Verfahren kann bei Normaldruck, erhöhtem oder erniedrigtem Druck (beispielsweise von 0,5 bis 5 bar), vorzugsweise bei Normaldruck durchgeführt werden.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahren ist das Verhältnis der an der Reaktion beteiligten Stoffe beliebig. Im allgemeinen arbeitet man jedoch bei molaren Mengen der Reaktanden.

Die Abspaltung der Hydroxyschutzgruppe erfolgt nach üblichen Methoden durch Hydrierung mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators wie beispielsweise Pt/C oder Pd/C, vorzugsweise Pd/C in einem der oben aufgeführten Lösemittel, vorzugsweise Tetrahydrofuran und Raumtemperatur.

Die Hydrierung wird im allgemeinen bei einem Überdruck von 1 bar bis 10 bar, vorzugsweise 1 bar bis 3 bar durchgeführt.

Zur Aktivierung der Carbonsäure eignen sich die üblichen Reagenzien wie anorganische Halogenide, beispielsweise Thionylchlorid, Phosphortrichlorid oder Phosphorpentachlorid, oder Carbonyldiimidazol, Carbodiimide wie Cyclohexylcarbodiimid oder 1-Cyclohexyl-3-[2-(N-methylmorpholino)ethyl]-carbo diimid-p-toluolsulfonat oder N-Hydroxyphthalimid oder N-Hydroxy-benztriazol.

Enantiomerenreine Formen erhält man z. B. außerdem, indem man Diastereomerengemische der Verbindungen der allgemeinen Formel (II), in welcher R² für einen chiralen Esterrest steht, nach üblicher Methode trennt, anschließend die enantiomerenreinen Halbester herstellt und dann gegebenenfalls durch Veresterung mit entsprechenden Alkoholen in die enantiomerenreinen Dihydropyridine über führt.

Geeignet als chirale Esterreste sind alle Ester enantiomerenreiner Alkohole wie beispielsweise 2-Butanol, 1-Phenylethanol, Milchsäure, Milchsäureester, Mandelsäure, Mandelsäureester, 2-Aminoalkohole, Zuckerderivate und viele andere enantiomerenreine Alkohole mehr.

Die Trennung der Diastereomeren erfolgt im allgemeinen entweder durch fraktionierte Kristallisation, durch Säulenchromatographie oder durch Craig-Verteilung. Welches das optimale Verfahren ist, muß von Fall zu Fall entschieden werden, manchmal ist es auch zweckmäßig, Kombinationen der einzelnen Verfahren zu benutzen. Besonders geeignet ist die Trennung durch Säulenchromatographie oder Craig-Verteilung bzw. eine Kombination beider Verfahren.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind neu und können beispielsweise hergestellt werden,
indem man Benzylidenverbindungen der allgemeinen Formel (IV)

in welcher
R¹ und R³ die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Acetessigsäureesterderivaten der allgemeinen Formel (V)

in welcher
R² und Y die oben angegebene Bedeutung haben,
in einem der oben aufgeführten Lösemittel, vorzugsweise Ethinol, in Anwesenheit von Ammoniumformiat umsetzt.

Die Umsetzung erfolgt in einem Temperaturbereich von +20°C bis +80°C, vorzugsweise von +30°C bis +50°C und Normaldruck.

Die Benzylidenverbindungen der allgemeinen Formel (IV) sind an sich bekannt oder können nach üblichen Methoden hergestellt werden.

Ebenso sind die Acetessigesterderivate der allgemeinen Formel (V) bekannt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IIa) können aus den Verbindungen der allgemeinen Formel (II) wie oben beschrieben hergestellt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) sind an sich bekannt [vgl. DOS 36 31 824] oder können nach den dort beschriebenen Methoden hergestellt werden.

Die vorstehenden Herstellungsverfahren sind lediglich zur Verdeutlichung angegeben. Die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) sind nicht auf diese Verfahren beschränkt, sondern jede Modifikation dieser Verfahren ist in gleicher Weise für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen anwendbar.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen als Calcium- und Thromboxanantagonisten ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum auf. Sie beeinflussen zum einen die Kontrak tionskraft des Herzens, den Tonus der glatten Muskulatur sowie den Elektrolyt- und Flüssigkeitshaushalt. Außerdem weisen sie eine thrombozyten-aggregations hemmende und Thromboxan-A₂-antagonistische Wirkung auf. Sie können daher in Arzneimitteln zur Behandlung des pathologisch veränderten Blutdrucks und der Herzinsuffizienz, sowie als Koronartherapeutika eingesetzt werden. Sie können zur Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien wie Myokard infarkt, Hirnschlag, transistorisch und ischämische Attacken, Angina pectoris, periphere Durchblutungsstörungen, Verhinderung von Stenosen wie nach Thrombo lysetherapie, percutan transluminalen Angloplastien (PTA), percutanen translu minimalen Koronarangioplastien (PTCA), Bypass sowie zur Behandlung von Arterio sklerose, Asthma und Allergien eingesetzt werden.

Die Substanzen wurden an der wachen Ratte auf ihre blutdrucksenkende Wirkung hin untersucht An wachen Ratten mit genetisch bedingtem Hochdruck ("spontan hypertone Ratten" des Okamoto-Stammes) wird der arterielle Blutdruck mit der "Schwanz-Manchette" in definierten Zeitabständen nach Substanzgabe unblutig gemessen. Die zu prüfenden Substanzen werden aufgeschwemmt in einer Tylose suspension intragastral ("oral") per Schlundsonde in verschiedenen Dosen appliziert. Die erfindungsgemäßen Verbindungen senken den arteriellen Blutdruck der Hochdruckratten in klinisch relevanter Dosierung.

Es ergaben sich folgende Wirkungen: SH-Ratte: Blutdrucksenkung <15 mm

Bsp.-Nr.
mg/kg
1
10
9	<3 @	10	3

Bei diesen Ratten wurde auch die Thrombozytenaggregationshemmung ex vivo (Ratte) nach folgender Methode untersucht.

Die Prüfsubstanzen bzw. Lösemittel werden mittels Schlundsonde Ratten appliziert. Nach 60 Minuten wird den Tieren unter Ethernarkose über die Bauchaorta Blut ent nommen. Das Blut wird in 3,8%iger Citrat-Lösung (9+1) aufgenommen. Anschlie ßend wird durch Zentrifugation bei 150 g für 20 Minuten plättchenreiches Plasma (PRP) gewonnen. 3 Teile PRP werden mit 1 Teil 0,9% NaCl verdünnt und bei 37°C 5 Minuten vorinkubiert.

Die Plättchenaggregation wird nach der turbidometrischen Methode [vgl. Born, G.V.R.; J. Physiol 162, 67, 1962] im Aggregometer bei 37°C bestimmt. Hierzu wird PRP mit Kollagen, einem aggregationsauslösenden Agens, versetzt. Die Prüfung erfolgt jeweils bei Schwellenkonzentrationen von Kollagen, die beim Kontrollansatz maximale Aggregation bewirken. Die Veränderung der optischen Dichte der aggre gierenden Probe wird erfaßt und der maximale Ausschlag bestimmt. Hierzu wird die prozentuale Hemmung gegenüber der Kontrolle errechnet. Bei allen Beispielen ergab sich eine Hemmung von mehr als 50%.

Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.

Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.

Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös.

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 0,5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 20 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchen die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.

Ausgangsverbindungen Beispiel I 4-(2,3-Dichlorphenyl)-5-methoxycarbonyl-6-methyl-2-(2-benzyloxyethyl-en oxyethyl)-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäuremethylester

4,48 g (16 mmol) des Acetessigesters und 4,54 g (16 mmol) der Benzylidenverbindung werden zusammen mit 1,21 g (19,2 mmol) in 40 ml Ethanol 16 h bei 45°C gerührt. Das Lösemittel wird eingedampft und der Rückstand über Kieselgel mit Methylenchlorid/Essigsäuremethylester 50 : 1 chromatographiert.
Ausbeute: 2,9 g (35% der Theorie)
R_f = 0,52 (Toluol/Aceton 4.1).

Die in Tabelle I aufgeführten Verbindungen werden in Analogie zur Vorschrift des Beispiels I hergestellt:

Tabelle I

Beispiel IX 4-(2,3-Dichlorphenyl)-5-methoxycarbonyl-6-methyl-2-(2-hydroxyethylen-oxy ethyl)-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäuremethylester

2,8 g (5,2 mmol) des Dihydropyridins aus Beispiel I werden in Gegenwart von 1,4 g Pd/C 10%ig in 35 ml THF über Nacht bei 2,5 bar H₂ Überdruck gerührt. Der Katalysator wird abfiltriert, die Lösung wird eingedampft, und der Rückstand wird über Kieselgel geflascht (CH₂Cl₂/EE 20 : 1 → 1 : 1).
R_f = 0,17 (Toluol/Aceton 4 : 1)
Ausbeute: 1,73 g (75% der Theorie).

Die in Tabelle II aufgeführten Verbindungen werden in Analogie zur Vorschrift des Beispiels IX hergestellt:

Tabelle II

Herstellungsbeispiele Beispiel 1

1,6 g (3,6 mmol) des Dihydropyridins aus Beispiel IX, 1,5 g (3,6 mmol) (3R)-3-(4-F1uorphenylsulfonamido)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-propa-nsäure, 830 mg (4,3 mmol) N′-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid, 5,27 mg (4,3 mmol) Dimethylaminopyridin und 0,9 ml Triethylamin werden in 36 ml Tetrahydrofuran bei 0°C zusammengegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird einrotiert, in Methylenchlorid aufgenommen und 2 mal mit 1 N HCl, 1 mal mit gesättigter Na₂CO₃-Lösung und 1 mal mit gesättigter Natriumchloridlösung ausgeschüttelt. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird eingedampft, und der Rückstand über Kieselgel chromatographiert (Eluens: Methylenchlorid/Essigsäureethylester 6 : 1).
Ausbeute: 1,92 g (53,4%)
R_f = 0,36 (Toluol/Aceton 4 : 1).

Die in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen werden in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 1 hergestellt:

Tabelle 1

Beispiel 9 und Beispiel 10 Beispiel 9

Stereoisomer 1: α=+29,9 (c=1, CHCl₃)

Beispiel 10

Stereoisomer 2: α=+11,07 (c=1, CHCl₃)

Claims

1. 2-Ethylenoxyethyl-indolsulfonamid substituierte Dihydropyridine der allgemeinen Formel in welcher
R¹ für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder für einen 5- bis 7gliedrigen ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 2 Heteroatomen aus der Reihe S, N oder O steht, die gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Difluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenoxy substituiert sind
R² und R³ gleich oder verschieden sind und
für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 13 Kohlenstoffatomen stehen, die gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Acyl, Alkylthio oder Acyloxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Phenoxy, Carboxy oder Hydroxy substituiert sind, oder
für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen stehen
X für einen Rest der Formel steht, worin
B eine Gruppe der Formel -(CH₂)_b-(CR⁸R⁹)_d-(CH₂)_e bedeutet,
worin
b und e gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 bedeuten,
d eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
R⁸ und R⁹ gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff atomen bedeuten,
g eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
i eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeutet,
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Nitro, Cyano, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Carboxy, Hydroxy, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder geradket tiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R⁶ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
R⁷ Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen 5- bis 7gliedrigen ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 2 Heteroatomen aus der Reihe S, N oder O bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluor methylthio, Hydroxy, Carboxy, Phenyl, Phenoxy, Benzyloxy, Benzylthio, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Alkyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonyl oder Alkoxycarbonylalkyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹⁰R¹¹ substituiert sind,
worin
R¹⁰ und R¹¹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl bedeuten.

2. 2-Ethylenoxyethyl-indolsulfonamid substituierte Dihydropyridine nach Anspruch 1,
worin
R¹ für Phenyl, o-Pyridyl, m-Pyridyl, p-Pyridyl oder Thienyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlen stoffatomen, Benzyl oder Phenoxy substituiert sind,
R² und R³ gleich oder verschieden sind und
für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen, die gegebenenfalls durch geradketti ges oder verzweigtes Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkylthio, Acyl oder Acyloxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Carboxy, Phenyl oder Hydroxy substituiert sind, oder
für Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl stehen,
X für einen Rest der Formel steht, worin
B eine Gruppe der Formel -(CH₂)_b-(CR⁸R⁹)_d-(CH₂)_e bedeutet,
worin
b und e gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeuten,
d eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R⁸ und R⁹ gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff atomen bedeuten,
g eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
i eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Nitro, Cyano, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R⁶ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R⁷ Phenyl oder Pyridyl bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxy, Carboxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Alkyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹⁰R¹¹ substituiert sind,
worin
R¹⁰ und R¹¹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.

3. 2-Ethylenoxyethyl-indolsulfonamid substituierte Dihydropyridine nach Anspruch 1,
worin
R¹ für Phenyl oder m-Pyridyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Nitro, Trifluormethyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, substituiert sind,
R² und R³ gleich oder verschieden sind und
für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit jeweils bis zu 7 Kohlenstoffatomen stehen, die gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, oder
für Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl stehen,
X für einen Rest der Formel steht, worin
B eine Gruppe der Formel -(CH₂)_b-(CR⁸R⁹)_d-(CH₂)_e bedeutet,
worin
b und e gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeuten,
d eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R⁸ und R⁹ gleich oder verschieden sind und Methyl oder Ethyl bedeuten,
g eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
i eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R⁴ und R⁵gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Methyl oder Methoxy bedeuten,
R⁶ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R⁷ Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist.

4. 2-Ethylenoxyethyl-indolsulfonamid substituierte Dihydropyridine nach Anspruch 1,
worin
R¹ für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Nitro oder Trifluormethyl substituiert ist,
R² und R³ gleich oder verschieden sind und für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen,
X für eine Gruppe der Formel steht, worin
B eine Gruppe der Formel -(CH₂)₂-
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Fluor oder Chlor bedeuten,
und
R⁷ Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Trifluormethyl substituiert ist.

5. 2-Ethylenoxyethyl-indolsulfonamid substituierte Dihydropyridine nach Anspruch 1 bis 4 zur therapeutischen Anwendung.

6. 2-Ethylenoxyethyl-indolsulfonamid substituierte Dihydropyridine nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man
Verbindungen der allgemeinen Formel (II) in welcher
R¹, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben
und
Y für eine Hydroxyschutzgruppe, vorzugsweise für Benzyl steht,
zunächst durch Abspaltung der Gruppe Y in die Verbindungen der allgemeinen Formel (IIa) in welcher
R¹, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt und anschließend diese mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III) in welcher
B, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, g und i die oben angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls unter vorgeschalteter Aktivierung der Carbonsäure in Anwesenheit einer Base und/oder eines Hilfsstoffes, umsetzt,
und im Fall der reinen Enantiomeren zunächst auf der Stufe der geschützten Halbester (II) (R²=H oder R³=H) eine Enantiomerentrennung nach üblicher Methode durchführt und die entsprechenden enantiomerenreinen Säuren nach Veresterung und Deblockierung der geschützten Hydroxyfunktion mit den ebenfalls nach einer Diastereomerentrennung anfallenden enantiomeren reinen Verbindungen der allgemeinen Formel (III) umsetzt.

7. Arzneimittel enthaltend mindestens ein 2-ethoxyethyl-indolsulfonamid- substituiertes Dihydropyridin nach Anspruch 1 bis 4.

8. Arzneimittel nach Anspruch 7 zur Behandlung des pathologisch veränderten Blutdruck, von Herzinsuffizienz, von thromboembolischen Erkrankungen, Ischämien und als Koronartherapeutikum.

9. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln nach Anspruch 7 und 8, dadurch gekennzeichnet, daß man die 2-ethoxyethyl-indolsulfonamide- substituierten Dihydropyridine gegebenenfalls mit Hilfe geeigneter Hilfs- und Trägerstoffe in eine geeignete Applikationsform überführt.

10. Verwendung von 2-ethoxyethyl-indolsulfonamid-substituierten Dihydropyri dinen nach Anspruch 1 bis 4, zur Herstellung von Arzneimitteln.