DE4302244A1

DE4302244A1 - Broad-spectrum antiviral chemotherapy drug and its use

Info

Publication number: DE4302244A1
Application number: DE19934302244
Authority: DE
Inventors: Monika Dipl Biol Corban; Bernadette Dipl Biol Glatthaar; Hugo Dr Rer Nat Dipl Haemmerle; Guenter Dr Rer Nat Hoff; Otto Dr Rer Nat Dipl C Inacker
Original assignee: NATURWISSENSCHAFTLICHES und ME; NMI Naturwissenschaftliches und Medizinisches Institut
Current assignee: NATURWISSENSCHAFTLICHES und ME; NMI Naturwissenschaftliches und Medizinisches Institut
Priority date: 1993-01-27
Filing date: 1993-01-27
Publication date: 1994-07-28
Also published as: AU5999494A; WO1994016686A1

Description

Die Erfindung betrifft ein antivirales Chemotherapeutikum mit Breitbandwirkung und dessen Verwendung.The invention relates to an antiviral chemotherapy drug Broadband impact and its use.

Viele schwere Erkrankungen werden durch Viren hervorgerufen. Im Gegensatz zu Bakterien sind Viren sehr schwer zu bekämpfen und es gibt bisher sehr wenige Arzneimittel, die überhaupt eine Wirkung gegenüber Viren zeigen. Vor allem aufgrund der Variabi lität ihrer Außenhülle können sie sich dem Angriff von spezifi schen Antikörpern leicht entziehen, weswegen auch eine Impfung oft wirkungslos ist. Zu den bei Menschen schwere Erkrankungen verursachenden Viren gehören unter anderem die Herpesviren, wie Herpes simplex, Varicella-Zoster-, Epstein-Barr- und Zytomega lie-Virus, das Hepatitis B-Virus, die Influenza-Viren, Masern-, Mumps- und Röteln-Viren, das Tollwut-Virus, Meningitis ver ursachende Viren sowie Retro-Viren, die für Tumore und die Immunschwächekrankheit Aids verantwortlich sind. Es ist daher ein lange bestehendes Bedürfnis, Mittel zur Bekämpfung dieser Viren zu finden, die gleichzeitig den Wirt, d. h. den Menschen, nicht schädigen. Antiviral wirkende Chemotherapeutika sollen, ohne den normalen Zellstoffwechsel zu schädigen, in virus spezifische Synthesevorgänge eingreifen.Many serious illnesses are caused by viruses. in the Unlike bacteria, viruses are very difficult to control and there are very few medicines that have any Show effect against viruses. Mainly because of the Variabi lity of their outer shell they can face the attack of speci Antibodies easily withdrawn, which is why a vaccination is often ineffective. Among the serious diseases in humans causative viruses include the herpes viruses such as Herpes simplex, varicella-zoster, Epstein-Barr and cytomega lie virus, the hepatitis B virus, the influenza virus, measles, Mumps and rubella viruses, the rabies virus, meningitis ver causal viruses as well as retro viruses for tumors and the Immunodeficiency aids are responsible. It is therefore a longstanding need to fight this Finding viruses that simultaneously affect the host, d. H. the people, not harm. Antiviral chemotherapy drugs are said to without damaging normal cell metabolism, in virus intervene in specific synthesis processes.

Zur Bekämpfung von Virenerkrankungen sind einige Verbindungen bekannt, z. B. Amantadin, Ribavirin, Aciclovir und Tyrozidin, die jeweils nur gegen wenige Virusstämme wirksam sind. Um die Wirkung dieser Verbindungen noch zu verbessern bzw. um diese Verbindungen direkt in die Zelle, die von Viren befallen ist, zu bringen, wird beispielsweise in DE-A 37 26 100 vorgeschla gen, das antivirale Mittel eingeschlossen in Mizellen zu verabreichen. Als mizellbildende Substanz wird hierzu eine quaternäre Ammonium- oder Pyridiniumverbindung verwendet, die einen hydrophoben Anteil aufweist. Oberhalb bestimmter Konzen trationen, die als kritische Mizellbildungskonzentrationen bezeichnet werden, bilden diese Verbindungen in wäßriger Phase Mizellen, d. h. Aggregate, deren hydrophober Teil nach innen ragt und deren hydrophiler Teil nach außen ragt, die innen das antivirale Mittel aufnehmen können und es aufgrund ihrer hydro philen Oberfläche in Zellen einschleusen können. Das aktive Prinzip ist hier das antivirale Mittel, wie z. B. Tyrozidin, und die Mizelle ist das Vehikel. Die in DE-A 37 26 100 beschriebe nen, aktive Substanzen enthaltenden Mizellen können nur topisch und somit nicht systemisch angewandt werden.Some compounds are used to fight viral diseases known, e.g. B. amantadine, ribavirin, acyclovir and tyrozidine, which are only effective against a few virus strains. To the To improve the effect of these compounds or around them Connections directly into the cell that is infected by viruses to bring is proposed for example in DE-A 37 26 100 gene, the antiviral agent included in micelles administer. For this purpose, a micelle-forming substance is used quaternary ammonium or pyridinium compound used, the has a hydrophobic portion. Above certain concessions trations as critical micelle concentrations are referred to, these compounds form in the aqueous phase Micelles, d. H. Aggregates whose hydrophobic part faces inwards protrudes and the hydrophilic part protrudes outwards, the inside that Antivirals can absorb it due to its hydro can infiltrate the phile surface in cells. The active The principle here is the antiviral agent, such as. B. tyrozidine, and the micelle is the vehicle. The described in DE-A 37 26 100 Micelles containing active substances can only be applied topically and therefore not used systemically.

Weiterhin ist es bekannt, quaternäre Ammonium- oder Pyridinium verbindungen als Desinfektionsmittel zu verwenden. Desinfek tionsmittel werden eingesetzt, um Gegenstände oder Oberflächen von pathogenen Keimen, z. B. Viren, zu befreien. Da die Desin fektion zur Behandlung von freien Viren auf Oberflächen oder in nicht lebendem Material eingesetzt wird, ist es irrelevant, ob dieses Mittel gleichzeitig mit den Viren auch deren Wirt schä digen könnte. Desinfektionsmittel werden normalerweise jedoch in so hohen Konzentrationen eingesetzt, daß sie prinzipiell zelltoxisch sind.It is also known to be quaternary ammonium or pyridinium to use compounds as disinfectants. Disinfect agents are used to remove objects or surfaces of pathogenic germs, e.g. B. Viruses. Since the Desin fection for the treatment of free viruses on surfaces or in non-living material is used, it is irrelevant whether This means that the host is also harmful to the viruses could end. Disinfectants are usually however used in such high concentrations that they in principle are cell toxic.

Es war nun Aufgabe der Erfindung, ein Mittel zur Verfügung zu stellen, mit dem eine Vielzahl von Viren prophylaktisch und therapeutisch bekämpft werden kann, bei dem die Nebenwirkungen gering sind und das gut verträglich ist.It was an object of the invention to provide a means with which a variety of viruses are prophylactic and can be combated therapeutically, with side effects are low and well tolerated.

Diese Aufgabe wird gelöst durch ein antivirales Chemotherapeu tikum mit Breitbandwirkung, das dadurch gekennzeichnet, daß es eine amphiphile Verbindung mit mindestens einer kationischen Gruppe im hydrophilen Teil sowie einen pharmazeutisch annehm baren Träger enthält.This task is solved by an antiviral chemotherapy broad spectrum effect, characterized in that it an amphiphilic compound with at least one cationic Group in the hydrophilic part and a pharmaceutically acceptable contains bearable carrier.

Amphiphile Verbindungen sind solche Verbindungen, die sowohl hydrophile als auch hydrophobe Eigenschaften aufweisen, d. h. die sowohl hydrophile als auch hydrophobe Bereiche haben.Amphiphilic compounds are those compounds that both have hydrophilic as well as hydrophobic properties, i.e. H. that have both hydrophilic and hydrophobic areas.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß amphiphile Ver bindungen mit mindestens einer kationischen Gruppe, wenn sie in sehr geringen Konzentrationen in einem pharmazeutisch annehm baren Träger, bevorzugt einer wäßrigen Phase, gelöst oder dispergiert verwendet werden, gegen Viren, auch wenn diese bereits in eine Wirtszelle eingedrungen sind, wirken, wobei jedoch die Wirtszellen nicht geschädigt werden. Im Gegensatz zu der bisher bekannten Anwendung von quaternären Verbindungen, bei denen sich Mizellen bilden, die sich an die Zellwand anlagern und die das im Kern enthaltene Mittel in die Zelle übermitteln, wird bei dem erfindungsgemäßen antiviralen Chemotherapeutikum die Zelle oder das Virus von der amphiphilen Verbindung, die monomer oder oligomer vorliegt, derart ver ändert, daß die Virusvermehrung verhindert und die Virusinfek tion gestoppt wird. Die Wirtszelle wird dadurch nicht, wie es bei Verwendung von viruziden Desinfektionsmitteln der Fall ist, geschädigt. Auf diese Weise werden bei dem erfindungsgemäßen antiviralen Chemotherapeutikum kaum Nebenwirkungen festge stellt, und die therapeutische Breite ist sehr vorteilhaft.Surprisingly, it has now been found that amphiphilic ver bonds with at least one cationic group when in very low concentrations in a pharmaceutically acceptable ble carrier, preferably an aqueous phase, dissolved or used dispersed against viruses, even if these have already entered a host cell, where however, the host cells are not damaged. In contrast to the previously known use of quaternary compounds, where micelles form that stick to the cell wall accumulate and the agent contained in the nucleus into the cell transmit, is in the inventive antiviral Chemotherapeutic agent the cell or the virus from the amphiphilic Compound that is monomeric or oligomeric, such ver changes that prevents virus multiplication and viral infections tion is stopped. The host cell does not become like this when using virucidal disinfectants, damaged. In this way, the inventive antiviral chemotherapy drug hardly any side effects represents, and the therapeutic range is very advantageous.

Wesentlicher Bestandteil des erfindungsgemäßen antiviralen Chemotherapeutikums mit Breitbandwirkung, das auch als Breit bandvirustatikum bezeichnet werden kann, ist eine amphiphile Verbindung mit mindestens einer kationischen Gruppe im hydro philen Teil. Bevorzugt ist die kationische Gruppe ein quaternä res Stickstoffatom.Essential component of the antiviral according to the invention Chemotherapy drug with broad-spectrum effect, also called broad Bandvirustatic can be called an amphiphilic Connection with at least one cationic group in the hydro phile part. The cationic group is preferably a quaternary res nitrogen atom.

In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen antiviralen Chemotherapeutikums umfaßt der hydrophile Bereich der amphiphilen Verbindung mindestens eine Gruppe der Formel IIn a preferred embodiment of the invention antiviral chemotherapy drug includes the hydrophilic area the amphiphilic compound at least one group of formula I.

worin die Reste R¹, R² und R³ gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander jeweils einen gesättigten oder ungesät tigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der gegebenen falls mit hydrophilen Resten substituiert sein kann, bedeuten. Eine oder mehrere Gruppen der Formel I sind in der erfindungs gemäßen amphiphilen Verbindung mit dem hydrophoben Anteil des amphiphilen Moleküls verknüpft. Bevorzugt weist die amphiphile Verbindung 1 bis 3 Gruppen der Formel I auf, besonders bevor zugt nur eine Gruppe der Formel I.wherein the radicals R ¹ , R ² and R ^{3 are the} same or different and each independently represent a saturated or unsaturated alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms, which can optionally be substituted by hydrophilic radicals. One or more groups of the formula I are linked in the amphiphilic compound according to the invention with the hydrophobic portion of the amphiphilic molecule. The amphiphilic compound preferably has 1 to 3 groups of the formula I, particularly preferably only one group of the formula I.

Die Reste R¹, R² und R³ können gleich oder verschieden sein und bedeuten jeweils unabhängig voneinander einen gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugs weise einen Methylrest. Der Ausdruck "gesättigter oder ungesät tigter Alkylrest" beinhaltet sowohl lineare als auch verzweigte Alkylreste. Die Reste R¹, R² und R³ werden so ausgewählt, daß die Hydrophilie des quaternären Stickstoffatoms nicht beein trächtigt wird.The radicals R ¹ , R ² and R ³ may be the same or different and each independently represent a saturated or unsaturated alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms, preferably a methyl radical. The term "saturated or unsaturated alkyl radical" includes both linear and branched alkyl radicals. The radicals R ¹ , R ² and R ³ are selected so that the hydrophilicity of the quaternary nitrogen atom is not adversely affected.

Die Reste R¹, R² und R³ können jeweils unabhängig voneinander mit hydrophilen Resten substituiert sein. Bevorzugt werden als hydrophile Reste Hydroxy-, primäre, sekundäre oder tertiäre Aminoreste, Halogenid-, Sulfonat-, Phosphonat-, Carboxyl-, Phosphat-, Carboxamid- oder Aldehydreste verwendet, wobei Hydroxy- und primäre, sekundäre oder tertiäre Aminoreste besonders bevorzugt sind.The radicals R ¹ , R ² and R ³ can each be substituted independently of one another with hydrophilic radicals. Hydroxy, primary, secondary or tertiary amino residues, halide, sulfonate, phosphonate, carboxyl, phosphate, carboxamide or aldehyde residues are preferably used as hydrophilic residues, with hydroxyl and primary, secondary or tertiary amino residues being particularly preferred.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des erfindungs gemäßen antiviralen Chemotherapeutikums umfaßt der hydrophile Anteil der amphiphilen Verbindung statt eines Restes der Formel I oder zusätzlich zu diesem mindestens einen 4- bis 14-gliedri gen mono-, bi- oder tricyclischen gesättigten oder ungesättig ten heterocyclischen Ring, der weitere Heteroatome ausgewählt aus N, O und S aufweisen kann und mindestens ein quaternäres Stickstoffatom als kationische Stelle enthält. Bevorzugt ist der heterocyclische Ring ein Heterocyclus mit ein oder zwei Stickstoffatomen, z. B. ein Pyrrol-, Imidazol-, Pyrazol-, Pyridin-, Pyrimidin, Pyrazin-, Indol-, Chinolin-, Isochinolin-, Chinoxalin- oder Chinazolinring. Besonders bevorzugt ist der heterocyclische Ring ein Pyridiniumring. Die amphiphile Verbindung enthält bevorzugt bis zu drei Heterocyclen und besonders bevorzugt einen Heterocyclus als hydrophilen Anteil.In a further preferred embodiment of the invention According to the antiviral chemotherapeutic, the hydrophilic comprises Proportion of the amphiphilic compound instead of a residue of the formula I or in addition to this at least one 4- to 14-membered gene mono-, bi- or tricyclic saturated or unsaturated ten heterocyclic ring, the further heteroatoms selected can have from N, O and S and at least one quaternary Contains nitrogen atom as a cationic site. Is preferred the heterocyclic ring is a heterocycle with one or two Nitrogen atoms, e.g. B. a pyrrole, imidazole, pyrazole, Pyridine, pyrimidine, pyrazine, indole, quinoline, isoquinoline, Quinoxaline or quinazoline ring. The is particularly preferred heterocyclic ring is a pyridinium ring. The amphiphilic Compound preferably contains up to three heterocycles and particularly preferably a heterocycle as the hydrophilic portion.

Der heterocyclische Ring kann mit einem oder mehreren hydro philen Resten, linearen oder verzweigten C₁- bis C₄-Alkyl- oder C₁- bis C₄-Alkoxygruppen, bevorzugt Methyl- oder Methoxygruppen, substituiert sein. Als hydrophile Reste können die in Ver bindung mit der Gruppe der Formel I in diesem Zusammenhang definierten Reste verwendet werden.The heterocyclic ring can be substituted with one or more hydrophilic radicals, linear or branched C ₁ to C ₄ alkyl or C ₁ to C ₄ alkoxy groups, preferably methyl or methoxy groups. The residues defined in connection with the group of the formula I in this connection can be used as hydrophilic residues.

Wenn die erfindungsgemäß verwendete amphiphile Verbindung mehr als eine hydrophile Gruppe umfaßt, so sind diese Gruppen bevorzugt benachbart zueinander an dem hydrophoben Teil der Verbindung gebunden.If the amphiphilic compound used in the invention more as a hydrophilic group, these are groups preferably adjacent to each other on the hydrophobic part of the Connection bound.

Der hydrophobe Bereich der amphiphilen Verbindung umfaßt bevorzugt einen gesättigten, ungesättigten oder mehrfach ungesättigten Alkylrest mit 8 bis 40 Kohlenstoffatomen und/oder einen Steroidrest. Der langkettige Alkylrest ist bevorzugt linear und weist 10 bis 22 Kohlenstoffatome, besonders bevor zugt 14 bis 18 Kohlenstoffatome, auf. Bevorzugt werden solche Alkylreste verwendet, die wenige oder keine Dreifachbindung haben. Der langkettige Alkylrest kann einfach oder mehrfach mit Hydroxyl-, Carbonyl- oder Carboxylgruppen, Alkylresten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Arylresten oder den entsprechenden fluorsubstituierten Alkyl- oder Arylresten substituiert sein. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist der langkettige Alkylrest selbst partiell oder vollständig mit Fluor substituiert. Die Auswahl der Substituenten der langket tigen Alkylkette erfolgt in solcher Weise, daß dieser Teil der amphiphilen Verbindung immer noch hydrophobe Eigenschaften aufweist. The hydrophobic region of the amphiphilic compound comprises preferably one saturated, unsaturated or multiple unsaturated alkyl radical with 8 to 40 carbon atoms and / or a steroid residue. The long chain alkyl group is preferred linear and has 10 to 22 carbon atoms, especially before draws 14 to 18 carbon atoms. Those are preferred Alkyl residues used that have little or no triple bond to have. The long chain alkyl radical can be used one or more times Hydroxyl, carbonyl or carboxyl groups, alkyl radicals with 1 up to 6 carbon atoms, aryl radicals or the corresponding fluorine-substituted alkyl or aryl radicals. In a further embodiment of the invention, the long-chain alkyl radical itself partially or completely Fluorine substituted. The selection of the substituents of the langket term alkyl chain takes place in such a way that this part of the amphiphilic compound still hydrophobic properties having.

Anstelle des langkettigen Alkylrestes oder zusätzlich zu diesem umfaßt der hydrophobe Anteil der amphiphilen Verbindung einen Steroidrest, der ebenfalls mit für den langkettigen Alkylrest definierten Substituenten substituiert sein kann. Bevorzugt wird zusätzlich zu dem langkettigen Alkylrest oder statt diesem ein Cholesterinrest als hydrophober Anteil der amphiphilen Verbindung verwendet.Instead of or in addition to the long-chain alkyl radical the hydrophobic portion of the amphiphilic compound comprises one Steroid residue, which is also used for the long-chain alkyl residue defined substituents can be substituted. Prefers becomes in addition to or instead of the long chain alkyl radical a cholesterol residue as a hydrophobic part of the amphiphiles Connection used.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist der hydrophobe Anteil der amphiphilen Verbindung ein Cetylrest, der gegebenenfalls mit einem Arylrest, bevorzugt einem fluorierten Phenylrest, substituiert ist. Eine besonders bevorzugte Verbindung ist daher ein Cetylpyridiniumhalogenid, insbesondere Cetylpyridiniumchlorid.In a particularly preferred embodiment of the invention is the hydrophobic portion of the amphiphilic compound Cetyl radical, optionally with an aryl radical, is preferred a fluorinated phenyl radical. A special one the preferred compound is therefore a cetylpyridinium halide, especially cetylpyridinium chloride.

Falls die positive Ladung des quaternären Stickstoffatoms nicht innerhalb des Moleküls ausgeglichen wird, beispielsweise durch eine Carboxylgruppe, muß zum Ladungsausgleich ein Gegenion vorbunden sein. Hier kommen die üblicherweise in pharmazeuti schen Zubereitungen verwendeten Ionen in Betracht, insbesondere Halogenidionen und besonders bevorzugt Chloridionen.If the positive charge of the quaternary nitrogen atom is not is balanced within the molecule, for example by a carboxyl group, a counter ion must be used to balance the charge be bound. Here they usually come in pharmaceuticals ionic preparations into consideration, in particular Halide ions and particularly preferably chloride ions.

Um die Eigenschaften der amphiphilen Verbindung zu modulieren, ist es möglich, eine solche amphiphile Verbindung zu verwenden, bei der der hydrophile Teil mit dem hydrophoben Teil über eine Spacergruppe verbunden ist. Als Spacer kommen die auf dem biochemischen Gebiet allgemein verwendeten Spacer in Betracht. Bevorzugt ist die Spacergruppe eine Kette, die bis 10 Atome lang und aus C, N, O, P und/oder S aufgebaut ist. Eine beson ders bevorzugte Spacergruppe ist Hexamethylendiamin.To modulate the properties of the amphiphilic compound, it is possible to use such an amphiphilic compound in which the hydrophilic part with the hydrophobic part over a Spacer group is connected. They come as spacers on the spacer commonly used in the biochemical field. The spacer group is preferably a chain which has up to 10 atoms long and made up of C, N, O, P and / or S. A special the preferred spacer group is hexamethylenediamine.

In einer weiteren Ausführungsform wird eine amphiphile Ver bindung verwendet, die in der Form A-B-A vorliegt, worin A der hydrophile Anteil und B der hydrophobe Anteil des amphiphilen Moleküls ist. Als hydrophile Gruppen A enthält das Molekül die oben definierten Gruppen, und als hydrophobe Gruppe B enthält es die oben definierte Gruppe. Bevorzugt ist als hydrophobe Gruppe B ein langkettiger Alkylrest mit 20 bis 40 Kohlenstoff atomen, vorzugsweise mit 30 bis 40 Kohlenstoffatomen. Dieses Molekül A-B-A kann zum Beispiel abhängig von dem hydrophoben Rest entweder die Membran durchtauchen, so daß der hydrophobe Rest in der Membran verbleibt und beidseitig der Membran die hydrophilen Reste herausragen, oder das Molekül kann abknicken, so daß der abgeknickte hydrophobe Rest in die Membran eintaucht und aus der Membran benachbart zwei hydrophile Teile heraus ragen.In another embodiment, an amphiphilic ver bond used which is in the form A-B-A, wherein A is the hydrophilic portion and B the hydrophobic portion of the amphiphilic Molecule. The molecule contains the as hydrophilic groups A. groups defined above, and contains as hydrophobic group B. it the group defined above. Is preferred as hydrophobic Group B is a long chain alkyl group with 20 to 40 carbon atoms, preferably having 30 to 40 carbon atoms. This For example, molecule A-B-A can be dependent on the hydrophobic Either immerse the rest of the membrane so that the hydrophobic The rest remains in the membrane and on both sides of the membrane protruding hydrophilic residues, or the molecule can kink, so that the kinked hydrophobic residue dips into the membrane and two hydrophilic parts adjacent to the membrane protrude.

Die erfindungsgemäße amphiphile Verbindung wird in einer solchen Konzentration angewendet, daß sie bei Verabreichung am Einsatzort in submizellärer Konzentration vorhanden ist, was bedeutet, daß die amphiphilen Moleküle monomer oder oligomer vorliegen und nicht zu einem Mizellverband aggregiert sind. Es ist wesentlich für das erfindungsgemäße antivirale Chemo therapeutikum, daß am Wirkungsort keine Mizellen vorhanden sind, da die Mizellen die gewünschte Zellverträglichkeit nicht liefern können.The amphiphilic compound according to the invention is in a such a concentration that when administered on Where there is a submicellar concentration is what means that the amphiphilic molecules are monomeric or oligomeric are available and are not aggregated to form a micelle association. It is essential for the antiviral chemo according to the invention therapeutic agent that no micelles are present at the site of action because the micelles do not have the desired cell tolerance can deliver.

Das erfindungsgemäße antivirale Chemotherapeutikum enthält außer der amphiphilen Verbindung noch einen pharmazeutisch annehmbaren Träger. Die amphiphile Verbindung wird in diesem pharmazeutisch annehmbaren Träger gelöst, dispergiert oder verteilt. Als pharmazeutisch annehmbarer Träger kann jeder Träger, der pharmazeutisch verträglich und nicht toxisch ist und die Eigenschaften der amphiphilen Verbindung nicht nachtei lig beeinflußt, verwendet werden. Als pharmazeutisch annehm barer Träger kommen die auf diesem Gebiet bekannten Träger in Betracht, insbesondere eine wäßrige Phase, wie Wasser, ein Wasser/Alkohol-Gemisch, eine Salz- oder Zuckerlösung, zum Beispiel Hanks′-Lösung, eine Salbengrundlage, eine Tabletten grundmasse oder dergleichen. In einer bevorzugten Ausführungs form der Erfindung wird die amphiphile Verbindung in einer wäßrigen Phase gelöst oder dispergiert. In einer anderen Ausführungsform wird die amphiphile Verbindung in submizellärer Konzentration in eine Salbengrundlage eingearbeitet. Für die Anwendung als Infusionslösung oder zur Injektion wird bevorzugt eine isotonische Elektrolytlösung als Träger eingesetzt. Für die orale Verabreichung ist es bevorzugt, die amphiphile Verbindung in eine Tablettengrundmasse einzuarbeiten oder in eine Kapsel, bevorzugt eine Hart- oder Weichgelatinekapsel, einzuschließen.The antiviral chemotherapeutic agent according to the invention contains in addition to the amphiphilic compound, another pharmaceutical acceptable carrier. The amphiphilic connection is in this dissolved, dispersed or pharmaceutically acceptable carrier distributed. Anyone can be a pharmaceutically acceptable carrier Carrier that is pharmaceutically acceptable and non-toxic and the properties of the amphiphilic compound are not detrimental lig influenced, are used. Accepted as pharmaceutical The carrier known in this field comes in Consider, especially an aqueous phase, such as water Water / alcohol mixture, a salt or sugar solution, to Example Hanks' solution, an ointment base, a tablet matrix or the like. In a preferred embodiment form of the invention is the amphiphilic compound in a aqueous phase dissolved or dispersed. In another Embodiment, the amphiphilic compound becomes submicellar Concentration incorporated into an ointment base. For the Use as a solution for infusion or for injection is preferred an isotonic electrolyte solution is used as a carrier. For oral administration is preferred to the amphiphilic Incorporation into a tablet base or into a capsule, preferably a hard or soft gelatin capsule, to include.

Die Konzentration, oberhalb der eine Mizellbildung auftritt, auch als kritische Mizellbildungskonzentration bezeichnet, ist abhängig von der Art der Träger und der jeweiligen amphiphilen Verbindung. Die Mizellbildungskonzentrationen liegen in der Regel für quaternäre Ammoniumverbindungen, gemessen in wäßriger Lösung, oberhalb etwa 1,5·10^-7 mol/l und für Pyridiniumver bindungen oberhalb von etwa 2,5·10^-6 mol/l. In proteinhaltigen Lösungen sind sie höher. Die erfindungsgemäß verwendete amphi phile Verbindung kann je nach Anwendungsform bereits in submizellärer Konzentration fertig zur Anwendung oder in höherer Konzentration formuliert und dann bei Anwendung verdünnt werden, zum Beispiel durch Zugabe eines wäßrigen Löse mittels oder durch Injektion in die Blutbahn. Geeignet ist beispielsweise eine Konzentration einer amphiphilen Verbindung, gelöst beziehungsweise verdünnt in proteinhaltigem Medium, von 3·10^-5 mol/l. In Salben, Aerosolen und Sprühlösungen, die direkt auf die Haut oder Schleimhaut aufgebracht werden, ist die amphiphile Verbindung bevorzugt bereits in submizellärer Konzentration enthalten. Für die parenterale Verabreichung wird bevorzugt eine konzentriertere Vorratslösung bereitgestellt, die bei Anwendung verdünnt wird. Für Injektionen und Infusionen kann außerdem durch die Verabreichungsrate die Konzentration im Blut so eingestellt werden, daß sofort nach Eintritt in die Blutbahn submizelläre Konzentrationen erreicht werden.The concentration above which micelle formation occurs, also referred to as the critical micelle formation concentration, depends on the type of carrier and the particular amphiphilic compound. The micelle formation concentrations are usually above about 1.5 · 10 ^-7 mol / l for quaternary ammonium compounds, measured in aqueous solution and above about 2.5 · 10 ^-6 mol / l for pyridinium compounds. They are higher in protein-containing solutions. Depending on the form of use, the amphiphilic compound used according to the invention can already be formulated in a submicellar concentration ready for use or in higher concentration and then diluted when used, for example by adding an aqueous solution by means of or by injection into the bloodstream. For example, a concentration of an amphiphilic compound, dissolved or diluted in a protein-containing medium, of 3 × 10 ^-5 mol / l is suitable. In ointments, aerosols and spray solutions that are applied directly to the skin or mucous membrane, the amphiphilic compound is preferably already contained in a submicellic concentration. For parenteral administration, a more concentrated stock solution is preferably provided, which is diluted when used. For injections and infusions, the administration rate can also be used to adjust the concentration in the blood so that submicellular concentrations are reached immediately after entering the bloodstream.

Um sicherzustellen, daß bei Verabreichung des erfindungsgemäßen antiviralen Chemotherapeutikums die amphiphile Verbindung nicht in Mizellen vorliegt, kann bei einer bevorzugten Ausführungs form, wenn das antivirale Chemotherapeutikum in Form einer wäßrigen Lösung verabreicht wird, zusätzlich noch eine Substanz zugefügt werden, die die Mizellbildung hemmt. Diese Substanz muß inert und physiologisch verträglich sein und soll die amphiphilen Eigenschaften nicht beeinträchtigen. Bevorzugt wird als die Mizellbildung hemmende Substanz ein Protein, zum Beispiel Humanserumalbumin, ein Fettalkohol oder eine Fett säure, verwendet.To ensure that when administering the invention antiviral chemotherapy drug not the amphiphilic compound is present in micelles, in a preferred embodiment form if the antiviral chemotherapy drug is in the form of a aqueous solution is administered, additionally a substance be added, which inhibits micelle formation. This substance must be inert and physiologically compatible and should Do not impair amphiphilic properties. Is preferred as the micelle inhibiting substance, a protein to Example human serum albumin, a fatty alcohol or a fat acid, used.

Das erfindungsgemäße antivirale Chemotherapeutikum mit Breit bandwirkung wird in üblicher Weise abhängig von dem Ort der Virusinfektion formuliert. So wird beispielsweise ein topisches Präparat verwendet, wenn es sich um eine Virusinfektion auf der Haut, wie beispielsweise Herpes simplex, handelt. In diesem Fall ist der pharmazeutische Träger eine Salbengrundlage. Handelt es sich um eine Virusinfektion im Rachen oder in der Lunge, so wird das erfindungsgemäße antivirale Chemotherapeuti kum bevorzugt in Form einer Sprühlösung oder eines Aerosols verwendet, wobei die amphiphile Verbindung in Wasser oder einer wäßrigen Phase verteilt ist. Für die parenterale Verabreichung wird die amphiphile Verbindung bevorzugt in einer isotonischen Lösung gelöst. Weiterhin kann das antivirale Chemotherapeutikum als Tablette oder eingeschlossen in Kapseln vorliegen.The antiviral chemotherapeutic agent according to the invention with Breit band effect is dependent in the usual way on the location of the Virus infection formulated. For example, a topical Preparation used when it is a viral infection on the Skin, such as herpes simplex. In this Case, the pharmaceutical carrier is an ointment base. Is it a viral infection in the throat or in the Lung, the antiviral chemotherapeuti according to the invention kum preferably in the form of a spray solution or an aerosol used, the amphiphilic compound in water or a aqueous phase is distributed. For parenteral administration the amphiphilic compound is preferably in an isotonic Solution solved. Furthermore, the antiviral chemotherapy drug present as a tablet or enclosed in capsules.

Das erfindungsgemäße antivirale Chemotherapeutikum mit Breit bandwirkung wirkt gegen Viren, sowohl gegen DNA- als auch RNA- Viren und sowohl gegen umhüllte als auch nicht umhüllte Viren. Eine besonders vorteilhafte Wirkung wurde gegenüber umhüllten Viren, sowohl DNA- als auch RNA-Viren, festgestellt. Viren, gegen die das erfindungsgemäße Chemotherapeutikum zum Beispiel eingesetzt werden kann, sind Herpes-Viren, z. B. Herpes sim plex-, Varicella-Zoster-, Epstein-Barr- und Zytomegalie-Virus, Poxviridae, Hepadna Viridae, z. B. das Hepatitis B-Virus, und RNA-Viren, wie Orthomyxoviridae, z. B. Influenza-Virus A, B, C, Paramyxoviridae, z. B. Parainfluenza-, Masern-, Mumps- und das respiratorische Syncytiales-Virus, Rhabdoviridae, z. B. das Tollwut-Virus, Togaviridae, z. B. das Röteln-Virus, Flaviviri dae, z. B. das Frühsommermeningitis-Virus, Arenaviridae, z. B. das Chariomeningitis-Virus, und Retro-Viren, wie HIV und verschiedene Tumor-Viren.The antiviral chemotherapeutic agent according to the invention with Breit band action acts against viruses, against both DNA and RNA Viruses and against both enveloped and non-enveloped viruses. A particularly beneficial effect was compared to enveloped Viruses, both DNA and RNA viruses, were found. Viruses, against which the chemotherapeutic agent according to the invention, for example can be used are herpes viruses, e.g. B. Herpes sim plex, varicella zoster, Epstein-Barr and cytomegalovirus, Poxviridae, Hepadna Viridae, e.g. B. the hepatitis B virus, and RNA viruses such as Orthomyxoviridae, e.g. B. influenza virus A, B, C, Paramyxoviridae, e.g. B. Parainfluenza, measles, mumps and that respiratory syncytiales virus, Rhabdoviridae, e.g. B. that Rabies virus, Togaviridae, e.g. B. the rubella virus, Flaviviri dae, e.g. B. the early summer meningitis virus, Arenaviridae, z. B. the chariomeningitis virus, and retro viruses such as HIV and different tumor viruses.

Erfindungsgemäß wird ein antivirales Chemotherapeutikum mit Breitbandwirkung zur Verfügung gestellt, das gegen verschiedene Viren wirksam ist und das insbesondere in sehr niedrigen Konzentrationen wirkt. Verglichen mit bekannten antiviralen Chemotherapeutika ist die Wirkkonzentration für das erfindungs gemäße Chemotherapeutikum bis zu einer Zehnerpotenz geringer, bei gleicher oder höherer Wirksamkeit.According to the invention, an antiviral chemotherapeutic agent is used Broadband effect provided against various Viruses is effective, especially in very low Concentrations works. Compared to known antivirals Chemotherapy drugs is the active concentration for the invention appropriate chemotherapy drug down to a power of ten, with the same or higher effectiveness.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung einer amphiphilen Verbindung mit mindestens einer kationischen Gruppe im hydrophilen Teil, zur Behandlung von durch Viren hervor gerufene Infektionen.Another object of the invention is the use of a amphiphilic compound with at least one cationic group in the hydrophilic part, for the treatment of viruses called infections.

Insbesondere ist Gegenstand der Erfindung die Verwendung eines der oben beschriebenen antiviralen Chemotherapeutika mit Breitbandwirkung zur Behandlung von durch Viren hervorgerufene Infektionen, insbesondere zur Behandlung von durch umhüllte Viren hervorgerufene Infektionen.In particular, the invention relates to the use of a of the antiviral chemotherapy drugs described above Broadband effect for the treatment of virus-induced Infections, especially for the treatment of enveloped by Virus-induced infections.

Während die bekannten antiviralen Mittel in der Regel nur gegen spezifische Viren wirken, z. B. Aciclovir nur gegen Herpesvirus, Amantadin nur gegen Influenzavirus, Ribavirin nur gegen respiratorisches Syncytialis-Virus, haben die erfindungsgemäßen antiviralen Chemotherapeutika eine Breitbandwirkung auf viele Virusstämme, insbesondere auf umhüllte RNA- und DNA-Viren. Weiterhin ist es besonders vorteilhaft, daß das erfindungs gemäße antivirale Chemotherapeutikum gegen die Viren sowohl dann wirkt, wenn diese extrazellulär vorliegen, als auch dann, wenn sie in die Wirtszelle eingedrungen sind. Die Behandlung bleibt somit nicht auf freie Viren beschränkt, und die Hemmung der Virusvermehrung ist daher besonders effektiv.While the known antivirals usually only work against specific viruses work, e.g. B. acyclovir only against herpes virus, Amantadine only against influenza virus, Ribavirin only against respiratory syncytial virus, have the invention antiviral chemotherapy drugs have a broad-spectrum effect on many Virus strains, especially on enveloped RNA and DNA viruses. Furthermore, it is particularly advantageous that the invention appropriate antiviral chemotherapy drug against both viruses then acts when they are extracellular, as well as if they have entered the host cell. The treatment is therefore not limited to free viruses, and the inhibition virus multiplication is therefore particularly effective.

Weiterhin wurde gefunden, daß eine Verabreichung des erfin dungsgemäßen antiviralen Chemotherapeutikums vor einer Infek tion die Wirtszellen vor einem Eindringen der Viren beziehungs weise einem Befall durch Viren schützt. Das erfindungsgemäße antivirale Chemotherapeutikum kann daher sowohl prophylaktisch als auch therapeutisch zur Bekämpfung von Virusinfektionen verwendet werden.Furthermore, it was found that administration of the invented antiviral chemotherapeutic agent according to the invention before an infection tion between the host cells before the virus penetrates protects against infection by viruses. The invention Antiviral chemotherapy drug can therefore be both prophylactic as well as therapeutic to fight viral infections be used.

Die Anwendung des antiviralen Chemotherapeutikums erfolgt in solcher Weise, daß die amphiphile Verbindung in solcher Menge verwendet wird, daß sie am Einsatzort in monomerer oder oligomerer Form vorliegt. Bevorzugt wird das erfindungsgemäße antivirale Chemotherapeutikum zur Verwendung in Form von Infusionslösungen, Aerosolen, Salben, Tabletten, Kapseln, Zäpfchen oder Tropfen formuliert. Die Formulierung derartiger Präparate ist dem Fachmann bekannt und bedarf keiner näheren Erläuterung.The antiviral chemotherapy drug is used in such that the amphiphilic compound in such an amount is used that they are used in monomeric or oligomeric form. The one according to the invention is preferred antiviral chemotherapy drug for use in the form of Infusion solutions, aerosols, ointments, tablets, capsules, Suppositories or drops formulated. The formulation of such Preparations are known to the person skilled in the art and require no further details Explanation.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert.The invention is further illustrated by the following examples explained.

Beispiel 1example 1

Es wurde die antivirale Eigenschaft von Cetylpyridiniumchlorid (CPC) geprüft. Dazu wurden Epithelzellkulturen (MDCK) zunächst mit definierten Virusstämmen infiziert. Die infizierten Zell kulturen wurden danach mit den Prüfsubstanzen, die in Speichel ersatzlösungen gelöst waren, 30 Minuten behandelt. Danach wurde der Verlauf der Virusinfektion in behandelten und unbehandelten Kulturen verfolgt.It became the antiviral property of cetylpyridinium chloride (CPC) approved. To this end, epithelial cell cultures (MDCK) were initially developed infected with defined virus strains. The infected cell cultures were then made with the test substances contained in saliva replacement solutions were solved, treated for 30 minutes. After that was the course of the viral infection in treated and untreated Cultures pursued.

Die antiviralen Eigenschaften von Cetylpyridiniumchlorid wurden bei folgenden Virusstämmen geprüft:
RNA-Viren, umhüllt:
Influenza A/Chile/1/83/ (HINI)
Influenza B/Singapore/222/79
Parainfluenza-Virus Typ 1, Typ 2 und Typ 3
Respiratorisches Syncytiales Virus, Stamm Long
DNA-Viren, umhüllt:
Herpes simplex-Virus Typ 1, Stamm Thea.The antiviral properties of cetylpyridinium chloride have been tested in the following virus strains:
RNA viruses, enveloped:
Influenza A / Chile / 1/83 / (HINI)
Influenza B / Singapore / 222/79
Parainfluenza virus type 1, type 2 and type 3
Respiratory syncytial virus, strain Long
DNA viruses, enveloped:
Herpes simplex virus type 1, strain Thea.

Diese Virusstämme repräsentieren die Kerngruppen der Viren, die für entzündliche Erkrankungen des Mund-Rachen-Raumes verant wortlich sind. Um der besonderen Situation der Erkrankung und der Behandlung des Mund-Rachen-Raumes Rechnung zu tragen, wurde ein spezielles virologisches Prüfungsverfahren entwickelt. Dabei wird die Prüfsubstanz in einer Speichelersatzlösung ver dünnt eingesetzt, die infizierten Zellkulturen werden nur kurz zeitig, d. h. bis maximal 30 Minuten lang, mit der Prüfsubstanz behandelt und die Dosierung wird so gewählt, daß keine Zell schädigung auftritt. Ein weiteres besonderes Kennzeichen dieses Prüfungsverfahrens ist es, daß die infizierten Zellen und nicht die Viren direkt mit den Prüfsubstanzen behandelt werden.These virus strains represent the core groups of the viruses that responsible for inflammatory diseases of the mouth and throat are literal. To the special situation of the disease and the treatment of the mouth and throat area has been taken into account developed a special virological test procedure. The test substance is ver in a saliva substitute solution used thin, the infected cell cultures are only short early, d. H. for up to 30 minutes with the test substance treated and the dosage is chosen so that no cells damage occurs. Another special feature of this Examination procedure is that the infected cells and not the viruses are treated directly with the test substances.

Gleichzeitig wurden zum Vergleich Referenzsubstanzen mit getestet, und zwar Amantadin, eine Substanz, die gegen In fluenza-Viren eingesetzt wird, Ribavirin, eine Substanz, die gegen RS-Viren eingesetzt wird, und Aciclovir, eine Substanz, die gegen Herpes simplex-Viren eingesetzt wird. Die eingesetz ten Konzentrationen sind der folgenden Tabelle I zu entnehmen. Als Verdünnungslösung wurde dabei eine Mischung aus Ethanol (96 %) 5,0 g, Glycerin (85%) 10,0 g und destilliertem Wasser 85,0 g verwendet. Als Speichelersatzlösung wurde eine Lösung verwendet, die 0,3 g Mucin in 100 g Hanks′ gepufferter Koch salzlösung enthielt. Dazu wurde CPC bzw. die Vergleichssubstanz zunächst in der Verdünnungslösung gelöst und danach 1 : 10 mit Speichelersatzlösung vermischt. Die Zusammensetzung der jeweiligen Gemische ist der folgenden Tabelle I zu entnehmen: At the same time, reference substances were used for comparison tested, namely amantadine, a substance that is used against In fluenza is used, ribavirin, a substance that is used against RS viruses and acyclovir, a substance which is used against herpes simplex viruses. The used The following table I shows the concentrations. A mixture of ethanol (96 %) 5.0 g, glycerin (85%) 10.0 g and distilled water 85.0 g used. A solution was found as a saliva replacement solution used the 0.3 g mucin in 100 g Hanks' buffered cook saline solution contained. For this purpose, CPC or the reference substance was used first dissolved in the dilution solution and then 1:10 with Saliva substitute mixed. The composition of the for the respective mixtures, see Table I below:

Tabelle I Table I

Mit diesen Zusammensetzungen wurden verschiedene Prüfungen der viruziden Eigenschaften durchgeführt. Zuerst wurde der Anteil an viralen Proteinen im Überstand von infizierten Zellkulturen nach Behandlung mit den Prüfsubstanzen bestimmt. Dazu wurden geeignete Zellkulturen mit den oben genannten Virusstämmen infiziert und danach 30 Minuten mit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung bzw. einer Vergleichszusammensetzung in der in Tabelle I angegebenen Mischung behandelt. Die täglich produ zierte Menge viraler Proteine im Zellkulturüberstand wurde mit Hämagglutinintests oder mit Enzymimmunotests ermittelt. In unbehandelten Kontrollkulturen stieg die täglich produzierte Virusproteinmenge zunächst an und sank dann ab, nachdem die meisten Zellen durch Viren zerstört waren. Bereits durch eine einmalige Behandlung mit CPC konnte der Anstieg der Virus proteinmenge bei allen geprüften Virusstämmen gehemmt werden. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen sind in Fig. 1 zusammen gefaßt.Various tests of the virucidal properties were carried out with these compositions. First, the proportion of viral proteins in the supernatant from infected cell cultures after treatment with the test substances was determined. For this purpose, suitable cell cultures were infected with the above-mentioned virus strains and then treated for 30 minutes with the composition according to the invention or a comparison composition in the mixture given in Table I. The daily produced amount of viral proteins in the cell culture supernatant was determined with hemagglutinin tests or with enzyme immunoassays. In untreated control cultures, the amount of virus protein produced daily initially increased and then decreased after most cells were destroyed by viruses. A single treatment with CPC has already been able to inhibit the increase in the amount of virus protein in all tested virus strains. The results of these investigations are summarized in Fig. 1.

Der Fig. 1 ist zu entnehmen, daß die Vermehrung von Influenza A-Viren in Zellkulturen durch eine einmalige Gabe von 10 µg CPC/ml in Speichelersatzlösung ( - - - ) und durch die permanente Gabe von 200 µg Amantadin/ml Speichelersatzlösung (○ -·- ○) gehemmt werden kann. Die Wirkung einer einmaligen Behandlung mit CPC ist stärker als die einer kontinuierlichen Behandlung mit Amantadin. Im Diagramm der Fig. 1 ist kumulativ die täglich produzierte Menge viraler Proteine aufgetragen. Bei Influenza A-infizierten Kulturen, die nicht behandelt werden (∆ - - - ∆), ist die Zunahme der Hämagglutininmenge am zweiten Tag am stärksten. Danach nimmt die Neubildung der Viren ab, weil die meisten Zellen zerstört sind. Die Symbole repräsentieren Mittelwerte aus 16 Messungen. . Fig 1 it can be seen that the multiplication of influenza A viruses in cell culture by a single dose of 10 ug CPC / ml in artificial saliva solution (- - -) and micrograms by the permanent administration of 200 amantadine / ml saliva substitute solution (○ - · - ○) can be inhibited. The effect of a single treatment with CPC is stronger than that of a continuous treatment with amantadine. In the diagram of FIG. 1, the daily amount of viral proteins produced is plotted. In influenza A-infected cultures that are not treated (∆ - - - ∆), the increase in the amount of hemagglutinin is greatest on the second day. After that, the formation of new viruses decreases because most cells are destroyed. The symbols represent mean values from 16 measurements.

Nur in einem engen zeitlichen Bereich in der Anstiegsphase können die ermittelten Proteinmengen im Zellkulturüberstand für vergleichende Analysen herangezogen werden. Dieser Zeitpunkt ist vom Virusstamm, der Viruskonzentration und von vielen anderen Parametern abhängig und wurde aus Verlaufsmessungen, wie z. B. der in Fig. 1 gezeigten, ermittelt. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen sind für die 8 untersuchten Virusstämme in Tabelle II zusammengefaßt. The determined protein amounts in the cell culture supernatant can only be used for comparative analyzes in a narrow time period in the increase phase. This point in time depends on the virus strain, the virus concentration and many other parameters. B. the one shown in FIG. 1. The results of these tests are summarized for the 8 virus strains examined in Table II.

Tabelle II Table II

Gehalt viraler Proteine in Zellkulturüberständen nach Behandlung mit CPC und Referenzsubstanzen Viral protein content in cell culture supernatants after treatment with CPC and reference substances

Bei umhüllten RNA- und DNA-Viren hemmt CPC die Bildung viraler Proteine. Der Nachweis von viralen Proteinen kann als Hinweis für die Produktion von Viren angesehen werden. Bei Influenza A- und B-Virus, RS-Virus-, Parainfluenza Typ 1-, Typ 2- und Herpes simplex-Virus-Infektionen konnte in vitro eine deutliche viru zide Wirkung nachgewiesen werden. CPC in einer Dosierung von 10 µg/ml ist bei einer Irrtumswahrscheinlichkeit von weniger als 1% den Referenzsubstanzen Amantadin mit 200 µg/ml, Ribavirin mit 50 µg/ml und Aciclovir mit 20 µg/ml überlegen.In enveloped RNA and DNA viruses, CPC inhibits viral formation Proteins. The detection of viral proteins can be used as an indication be considered for the production of viruses. With influenza A- and B virus, RS virus, Parainfluenza type 1, type 2 and herpes Simplex virus infections could be clearly viru in vitro zide effect can be demonstrated. CPC in a dose of 10 µg / ml is less than 1% of the reference substances amantadine with 200 µg / ml, ribavirin with 50 µg / ml and acyclovir with 20 µg / ml.

Beispiel 2Example 2

Es wurde der Einfluß des Behandlungszeitpunktes mit CPC auf die viruzide Wirkung untersucht. Bei Virusinfektionen sind nicht alle Epithelzellen gleichzeitig befallen und die Virusentwick lung befindet sich in den befallenen Zellen in verschiedenen Stadien. Bei einer Applikation eines Arzneimittels werden infi zierte und nicht infizierte Zellen jedoch nur kurzfristig mit dem Medikament behandelt. So können Medikamente, die wie im Fall von Amantadin nur das Knospen und Ausschleusen von Influ enza A-Viren behindern, bei einer kurzzeitigen Applikation nur begrenzt wirken.The influence of the time of treatment with CPC on the virucidal activity examined. With viral infections are not all epithelial cells are affected simultaneously and the virus develops lung is located in different cells in the affected cells Stadiums. With an application of a drug infi adorned and uninfected cells, however, only for a short time treated with the drug. So drugs like in the Case of amantadine only the budding and discharge of influenza hinder enza A viruses, for a short-term application only act limited.

Der Einfluß einer Behandlung mit Cetylpyridiniumchlorid und Referenzsubstanzen 4 Stunden vor, 0,5 Stunden und 4 Stunden nach Virusinfektion auf die Menge viraler Proteine in Kultur überständen wurde überprüft. Die Ergebnisse dieser Unter suchungen mit Influenza A-, RS-, Parainfluenza Typ 1- und Herpes simplex-Virusstämmen sind in Tabelle III zusammengefaßt. The influence of treatment with cetylpyridinium chloride and Reference substances 4 hours before, 0.5 hours and 4 hours after virus infection on the amount of viral proteins in culture supernatants were checked. The results of this sub searches with influenza A, RS, parainfluenza type 1 and Herpes simplex virus strains are summarized in Table III.

Tabelle III Table III

Der Einfluß des Behandlungszeitpunktes auf die viruzide Wirkung von CPC und Referenzsubstanzen The influence of the time of treatment on the virucidal effects of CPC and reference substances

Bei allen vier geprüften Virusstämmen kann eine viruzide Wirkung von CPC unabhängig vom Behandlungszeitpunkt festge stellt werden. Dies gilt ebenso für Aciclovir und mit Ein schränkungen für Ribavirin. Bei Amantadin konnte eine derartige Wirkung nicht festgestellt werden. Die viruzide Wirkung kann wahrscheinlich nur bei einer permanenten Behandlung der Kulturen mit Amantadin hervorgerufen werden. Die viruzide Wirkung von CPC ist zu allen Behandlungszeitpunkten und bei allen geprüften Virusstämmen stärker als die der Referenzsub stanzen. Darüber hinaus besitzt CPC prophylaktische Wirkung, da Kulturen, die vier Stunden vor der Virusinfektion behandelt wurden, ein deutlich verringertes Viruswachstum aufweisen.In all four strains tested, one can be virucidal Effect of CPC regardless of the time of treatment be put. This also applies to acyclovir and with a restrictions on ribavirin. With Amantadine, one could Effect can not be determined. The virucidal effect can probably only with permanent treatment of the Cultures with amantadine are caused. The virucidal CPC is effective at all times and at all tested virus strains stronger than that of the reference sub punch. In addition, CPC has a prophylactic effect because Cultures treated four hours before viral infection have significantly reduced virus growth.

Beispiel 3Example 3

Die viruzide Wirkung von CPC wurde in einem Plaque-Test nachgewiesen. Der Nachweis von viralen Proteinen in Zellkultur überständen kann als Hinweis auf die Menge infektiöser Viren herangezogen werden. Als direkter quantitativer Nachweis von infektiösen Partikeln in Überständen von behandelten Zell kulturen gilt jedoch der Plaque-Test nach Dulbecco. Die zu prüfenden Zellkulturüberstände werden dabei in log10 Schritten verdünnt. Mit den Virussuspensionen der einzelnen Verdünnungs stufen werden frische Zellkulturen infiziert, die danach mit Agarose überschichtet werden. Ausgehend von einer infizierten Zelle werden nach einem Vermehrungszyklus benachbarte Zellen infiziert. Nach mehreren Vermehrungszyklen bildet sich in nerhalb weniger Tage, ausgehend von der ursprünglich infizier ten Zelle, ein Lysishof oder Plaque aus. Jedes Plaque re präsentiert die Nachkommenschaft eines infektiösen Partikels. Die Anzahl der Plaques wird ausgezählt, und die Plaque-bilden den Einheiten (PFU) pro ml Zellkulturüberstand werden berech net. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen sind in Fig. 2 für das Influenza A-Virus, in Fig. 3 für das Herpes simplex-Virus und in Fig. 4 für Parainfluenza Typ 1 zusammengefaßt. The virucidal activity of CPC was demonstrated in a plaque test. The detection of viral proteins in cell culture supernatants can be used as an indication of the amount of infectious viruses. However, the Dulbecco plaque test is a direct, quantitative detection of infectious particles in supernatants from treated cell cultures. The cell culture supernatants to be tested are diluted in log10 steps. With the virus suspensions of the individual dilution stages, fresh cell cultures are infected, which are then overlaid with agarose. Starting from an infected cell, neighboring cells are infected after a multiplication cycle. After several propagation cycles, a lysish farm or plaque forms within a few days, starting from the originally infected cell. Each plaque re presents the offspring of an infectious particle. The number of plaques is counted and the plaque-forming units (PFU) per ml of cell culture supernatant are calculated. The results of these tests are summarized in FIG. 2 for the influenza A virus, in FIG. 3 for the herpes simplex virus and in FIG. 4 for parainfluenza type 1.

Die Fig. 2 zeigt die infektiösen Einheiten (PFU/ml) im Zell kulturüberstand, bezogen auf unbehandelte Kontrollkulturen, zu verschiedenen Behandlungszeitpunkten. Die Zellkulturüberstände, in die die neu gebildeten infektiösen Influenza A-Viren abgegeben wurden, wurden 24 Stunden nach Infektion der Zellen entnommen. Die Säulen stellen die Mittelwerte von 4 Proben mit Standardabweichung dar. Zu allen Behandlungszeitpunkten ist CPC in einer Konzentration von 10 µg/ml der Referenzsubstanz Amantadin in einer Konzentration von 200 µg/ml überlegen. Die PFU/ml der mitgeführten unbehandelten Kontrollkulturen wurden als 100% gesetzt. Fig. 2 shows the infectious units (PFU / ml) of culture supernatant in the cell, relative to untreated control cultures at various treatment times. The cell culture supernatants into which the newly formed infectious influenza A viruses were released were removed 24 hours after infection of the cells. The columns represent the mean values of 4 samples with standard deviation. At all times of treatment, CPC in a concentration of 10 µg / ml is superior to the reference substance amantadine in a concentration of 200 µg / ml. The PFU / ml of the untreated control cultures carried were set as 100%.

Die Fig. 3 zeigt die infektiösen Einheiten (PFU/ml) im Zell kulturüberstand, bezogen auf unbehandelte Kontrollkulturen, für verschiedene Behandlungszeitpunkte. Die Zellkulturüberstände, in die die neu gebildeten infektiösen Herpes simplex-Viren abgegeben wurden, wurden 30 Stunden nach Infektion der Zellen entnommen. Die Säulen stellen die Mittelwerte von 4 Proben mit Standardabweichung dar. Lösungen, die 10 µg/ml CPC enthalten, besitzen an allen 3 Behandlungszeitpunkten vor und nach Infektion mit Herpes simplex-Viren eine antivirale Wirkung, die vergleichbar ist mit der von 20 µg Aciclovir pro ml Lösung. Fig. 3 shows the infectious units (PFU / ml) of culture supernatant in the cell, relative to untreated control cultures for different treatment times. The cell culture supernatants into which the newly formed infectious herpes simplex viruses were released were removed 30 hours after infection of the cells. The columns represent the mean values of 4 samples with standard deviation. Solutions containing 10 µg / ml CPC have an antiviral effect at all 3 treatment times before and after infection with Herpes simplex viruses, which is comparable to that of 20 µg aciclovir pro ml of solution.

Die Fig. 4 zeigt die infektiösen Einheiten (PFU/ml) im Zell kulturüberstand, bezogen auf unbehandelte Kontrollkulturen, für verschiedene Behandlungszeitpunkte für Parainfluenza Typ 1- Virus. Die Zellkulturüberstände, in die die neu gebildeten infektiösen Parainfluenza-Viren abgegeben wurden, wurden nach der Einzykluszeit entnommen. Die Säulen stellen die Mittelwerte von 4 Proben mit Standardabweichung dar. Im Vergleich zur unbehandelten Kontrollkultur ist die Virusvermehrung um bis zu 99% reduziert. FIG. 4 shows the infectious units (PFU / ml) of culture supernatant in the cell, relative to untreated control cultures for different treatment times for parainfluenza type 1 virus. The cell culture supernatants into which the newly formed infectious Parainfluenza viruses were released were removed after the single cycle time. The columns represent the mean values of 4 samples with standard deviation. Compared to the untreated control culture, virus replication is reduced by up to 99%.

Der direkte Nachweis von infektiösen Partikeln in den Über ständen von mit CPC, Amantadin und Aciclovir behandelten Kulturen bestätigt weitgehend die in Beispiel 2 gezeigten Befunde. CPC besitzt sowohl eine protektive Wirkung als auch viruzide Wirkung, nachdem das Virus in die Wirtszelle einge drungen ist. Es kann daher sowohl prophylaktisch als auch therapeutisch eingesetzt werden.The direct detection of infectious particles in the over of those treated with CPC, amantadine and acyclovir Cultures largely confirmed those shown in Example 2 Findings. CPC has both a protective effect as well virucidal effect after the virus entered the host cell is urgent. It can therefore be both prophylactic as well can be used therapeutically.

Beispiel 4Example 4

MDCK- und Hep-2-Zellen (im Handel erhältliche Zell-Linien) wurden mit CPC-haltigen Speichelersatzlösungen (Surrogaten) eine halbe Stunde bei 34°C inkubiert. Als Kontrollen dienten reine Surrogatlösungen. Mit Vitalitätstests wurden die relati ven Zytotoxizitäten von CPC-haltigen Lösungen bestimmt. Aus der Dosis-Wirkungs-Kurve, die in Fig. 5 dargestellt ist, läßt sich der LD₅₀-Wert von CPC bestimmen. Dieser liegt sowohl für die MDCK- als auch für die Hep-2-Zellen bei einer Konzentration von 0,5 mg CPC/ml. Für die Untersuchungen der antiviralen Wirkung von CPC wurden Konzentrationen von 0,01 mg CPC/ml eingesetzt.MDCK and Hep-2 cells (commercially available cell lines) were incubated with saliva substitute solutions (surrogates) containing CPC for half an hour at 34 ° C. Pure surrogate solutions served as controls. The relative cytotoxicity of CPC-containing solutions was determined using vitality tests. The LD ₅₀ value of CPC can be determined from the dose-response curve shown in FIG. 5. This is both for the MDCK and for the Hep-2 cells at a concentration of 0.5 mg CPC / ml. Concentrations of 0.01 mg CPC / ml were used to investigate the antiviral effect of CPC.

Claims

1. Antivirales Chemotherapeutikum mit Breitbandwirkung, dadurch gekennzeichnet, daß es eine amphiphile Verbindung mit mindestens einer kationischen Gruppe im hydro philen Teil sowie einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.1. Antiviral chemotherapeutic agent with broad spectrum action, characterized in that it contains an amphiphilic compound with at least one cationic group in the hydrophilic part and a pharmaceutically acceptable carrier.

2. Antivirales Chemotherapeutikum mit Breitbandwirkung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als kationische Gruppe ein quaternäres Stickstoffatom im hydrophilen Teil vorhanden ist.2. Antiviral chemotherapy drug with broad spectrum effects according to claim 1, characterized in that as a cationic Group a quaternary nitrogen atom in the hydrophilic part is available.

3. Antivirales Chemotherapeutikum mit Breitbandwirkung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die amphiphile Verbindung als hydrophilen Anteil mindestens eine Gruppe der Formel I umfaßt, worin die Reste R¹, R² und R³ gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander jeweils einen gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls mit hydrophilen Resten substituiert sein kann, bedeuten.3. antiviral chemotherapeutic agent with broad spectrum activity according to claim 1 or 2, characterized in that the amphiphilic compound as a hydrophilic portion at least one group of formula I. comprises, wherein the radicals R ¹ , R ² and R ^{3 are the} same or different and each independently represent a saturated or unsaturated alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms, which may optionally be substituted by hydrophilic radicals.

4. Antivirales Chemotherapeutikum mit Breitbandwirkung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der hydrophile Anteil der amphiphilen Verbindung mindestens einen 4- bis 14-gliedrigen mono-, bi- oder tricyclischen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring umfaßt, der weitere Heteroatome ausgewählt aus N, O und S aufweisen kann und ein quaternäres Stickstoffatom enthält, wobei der heterocyclische Ring mit hydrophilen Gruppen, linearen oder verzweigten C₁- bis C₄-Alkyl- oder C₁- bis C₄-Alkoxygruppen substituiert sein kann.4. antiviral chemotherapeutic agent with broad spectrum activity according to claim 1 or 2, characterized in that the hydrophilic portion of the amphiphilic compound comprises at least one 4- to 14-membered mono-, bi- or tricyclic saturated or unsaturated heterocyclic ring, the further heteroatoms selected from N. , O and S and can contain a quaternary nitrogen atom, wherein the heterocyclic ring can be substituted with hydrophilic groups, linear or branched C ₁ to C ₄ alkyl or C ₁ to C ₄ alkoxy groups.

5. Antivirales Chemotherapeutikum mit Breitbandwirkung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeich net, daß der hydrophile Rest ein Hydroxy-, primärer, sekundärer oder tertiärer Aminorest, Halogenid-, Sulfonat-, Phosphonat-, Carboxyl-, Phosphat-, Carboxamid- oder Aldehydrest ist.5. Broad-spectrum antiviral chemotherapy drug according to one of the preceding claims, characterized net that the hydrophilic residue is a hydroxy, primary, secondary or tertiary amino radical, halide, sulfonate, phosphonate, Is carboxyl, phosphate, carboxamide or aldehyde.

6. Antivirales Chemotherapeutikum mit Breitbandwirkung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß der heterocycli sche Ring Pyridin ist.6. Broad-spectrum antiviral chemotherapy drug according to claim 4, characterized in that the heterocycli ring is pyridine.

7. Antivirales Chemotherapeutikum mit Breitbandwirkung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeich net, daß der hydrophobe Anteil der amphiphilen Verbindung einen gesättigten, ungesättigten oder mehrfach ungesättigten Alkyl rest mit 8 bis 40 Kohlenstoffatomen und/oder einen Steroidrest umfaßt, wobei die Reste gegebenenfalls jeweils mit Hydroxyl-, Carbonyl- oder Carboxylgruppen, Alkylresten mit 1 bis 6 Kohlen stoffatomen, Arylresten oder den entsprechenden fluorsubstitu ierten Alkyl- oder Arylresten substituiert sein können.7. Broad-spectrum antiviral chemotherapy drug according to one of the preceding claims, characterized net that the hydrophobic portion of the amphiphilic compound saturated, unsaturated or polyunsaturated alkyl residue with 8 to 40 carbon atoms and / or a steroid residue comprises, the radicals optionally with hydroxyl, Carbonyl or carboxyl groups, alkyl radicals with 1 to 6 carbons atoms, aryl radicals or the corresponding fluorine substituent ized alkyl or aryl radicals can be substituted.

8. Antivirales Chemotherapeutikum mit Breitbandwirkung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylrest mit 8 bis 40 Kohlenstoffatomen partiell oder vollständig mit Fluor substituiert ist.8. Broad-spectrum antiviral chemotherapy drug according to claim 7, characterized in that the alkyl radical with 8 to 40 carbon atoms partially or completely with fluorine is substituted.

9. Antivirales Chemotherapeutikum mit Breitbandwirkung nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß der hydrophobe Anteil der amphiphilen Verbindung ein gesättigter Alkylrest mit 10 bis 22 Kohlenstoffatomen ist. 9. Broad-spectrum antiviral chemotherapy drug according to claim 7 or 8, characterized in that the hydrophobic portion of the amphiphilic compound a saturated Is alkyl of 10 to 22 carbon atoms.

10. Antivirales Chemotherapeutikum mit Breitbandwirkung nach einem der Ansprüche 7 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß der hydrophobe Anteil der amphiphilen Verbindung ein gesättig ter Alkylrest mit 14 bis 18 Kohlenstoffatomen ist.10. Broad-spectrum antiviral chemotherapy drug according to one of claims 7 to 9, characterized in that the hydrophobic portion of the amphiphilic compound is a saturated ter alkyl radical having 14 to 18 carbon atoms.

11. Antivirales Chemotherapeutikum mit Breitbandwirkung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß der Steroidrest ein Cholesterinrest ist.11. Broad-spectrum antiviral chemotherapy drug according to claim 7, characterized in that the steroid residue is a cholesterol residue.

12. Antivirales Chemotherapeutikum mit Breitbandwirkung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeich net, daß die amphiphile Verbindung in der Form A-B-A vorliegt, worin A der hydrophile Anteil und B der hydrophobe Anteil des amphiphilen Moleküls ist.12. Broad-spectrum antiviral chemotherapy drug according to one of the preceding claims, characterized net that the amphiphilic compound is in the form A-B-A, wherein A is the hydrophilic portion and B is the hydrophobic portion of the amphiphilic molecule.

13. Antivirales Chemotherapeutikum mit Breitbandwirkung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeich net, daß der hydrophobe Teil der amphiphilen Verbindung mit dem hydrophilen Teil der amphiphilen Verbindung über eine Spacer gruppe verbunden ist.13. Broad-spectrum antiviral chemotherapy drug according to one of the preceding claims, characterized net that the hydrophobic part of the amphiphilic compound with the hydrophilic part of the amphiphilic compound via a spacer group is connected.

14. Antivirales Chemotherapeutikum mit Breitbandwirkung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Spacergruppe eine Kette ist, die bis 10 Atome lang ist und aus C, N, O, P und/oder S aufgebaut ist.14. Broad-spectrum antiviral chemotherapy drug according to claim 13, characterized in that the spacer group is a chain that is up to 10 atoms long and consists of C, N, O, P and / or S is built up.

15. Antivirales Chemotherapeutikum mit Breitbandwirkung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeich net, daß die amphiphile Verbindung in einer solchen Konzen tration vorliegt, daß bei Verabreichung keine Mizellen am Wirkungsort vorhanden sind.15. Broad-spectrum antiviral chemotherapy drug according to one of the preceding claims, characterized net that the amphiphilic compound in such a concentration tration is present that no micelles on administration Place of action are available.

16. Antivirales Chemotherapeutikum mit Breitbandwirkung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeich net, daß die amphiphile Verbindung ein Cetylpyridiniumhalogenid ist. 16. Broad-spectrum antiviral chemotherapy drug according to one of the preceding claims, characterized net that the amphiphilic compound is a cetyl pyridinium halide is.

17. Antivirales Chemotherapeutikum mit Breitbandwirkung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeich net, daß der pharmazeutisch annehmbare Träger Wasser, ein Wasser/Ethanol-Gemisch, eine Zucker- oder Salzlösung, eine Elektrolytlösung, eine Tablettengrundmasse oder eine Salben grundlage ist.17. Broad-spectrum antiviral chemotherapy drug according to one of the preceding claims, characterized net that the pharmaceutically acceptable carrier is water, a Water / ethanol mixture, a sugar or salt solution, a Electrolyte solution, a tablet base or an ointment is the basis.

18. Antivirales Chemotherapeutikum mit Breitbandwirkung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeich net, daß es zusätzlich eine Substanz enthält, die die Mizell bildung behindert.18. Broad-spectrum antiviral chemotherapy drug according to one of the preceding claims, characterized net that it additionally contains a substance that the micell education hindered.

19. Antivirales Chemotherapeutikum mit Breitbandwirkung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß es als die Mizellbildung hinderndes Mittel ein Protein, eine Fettsäure oder einen Fettalkohol enthält.19. Broad-spectrum antiviral chemotherapy drug according to claim 18, characterized in that it as the Micellization-preventing agent a protein, a fatty acid or contains a fatty alcohol.

20. Antivirales Chemotherapeutikum mit Breitbandwirkung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeich net, daß es in Form von Tropfen, Injektionslösungen, Tabletten, Kapseln, Zäpfchen oder Salben vorliegt.20. Broad-spectrum antiviral chemotherapy drug according to one of the preceding claims, characterized net that it is in the form of drops, solutions for injection, tablets, Capsules, suppositories or ointments are present.

21. Verwendung einer amphiphilen Verbindung mit mindestens einer kationischen Gruppe im hydrophilen Teil zur Behandlung von durch Viren hervorgerufenen Infektionen.21. Use an amphiphilic compound with at least a cationic group in the hydrophilic part for treatment infections caused by viruses.

22. Verwendung eines antiviralen Chemotherapeutikums mit Breitbandwirkung nach einem der Ansprüche 1 bis 20 zur Behand lung von durch Viren hervorgerufenen Infektionen.22. Using an antiviral chemotherapy drug Broadband effect according to one of claims 1 to 20 for treatment infection caused by viruses.

23. Verwendung nach Anspruch 22 zur Behandlung von durch umhüllte Viren hervorgerufenen Infektionen.23. Use according to claim 22 for the treatment of enveloped virus-caused infections.

24. Verwendung eines antiviralen Chemotherapeutikums mit Breitbandwirkung nach einem der Ansprüche 1 bis 20 zur prophy laktischen oder therapeutischen Behandlung von durch Viren hervorgerufenen Infektionen.24. Using an antiviral chemotherapy drug Broadband effect according to one of claims 1 to 20 for prophy lactic or therapeutic treatment by viruses infections.

25. Verwendung nach einem der Ansprüche 20 bis 24, dadurch gekennzeichnet, daß die amphiphile Verbindung in solcher Menge verwendet wird, daß sie am Einsatzort in monome rer oder oligomerer Form vorliegt.25. Use according to one of claims 20 to 24, characterized in that the amphiphilic compound in is used in such a quantity that it is monome rer or oligomeric form.

26. Verwendung nach einem der Ansprüche 20 bis 25, dadurch gekennzeichnet, daß das antivirale Chemotherapeutikum in Form von Infusionslösungen, Aerosolen, Salben, Tabletten, Kapseln, Zäpfchen oder Tropfen formuliert wird.26. Use according to one of claims 20 to 25, characterized in that the antiviral chemotherapy drug in the form of infusion solutions, aerosols, ointments, tablets, Capsules, suppositories or drops are formulated.