DE4244418A1 - Cosmetic and pharmaceutical compsn. contg. specific tri:peptide(s) - is prepd. by controlled hydrolysis of collagen, etc., for stimulating cell respiration or collagen synthesis, etc. - Google Patents

Cosmetic and pharmaceutical compsn. contg. specific tri:peptide(s) - is prepd. by controlled hydrolysis of collagen, etc., for stimulating cell respiration or collagen synthesis, etc.

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DE4244418A1 DE19924244418 DE4244418A DE4244418A1 DE 4244418 A1 DE4244418 A1 DE 4244418A1 DE 19924244418 DE19924244418 DE 19924244418 DE 4244418 A DE4244418 A DE 4244418A DE 4244418 A1 DE4244418 A1 DE 4244418A1
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Abstract

Compsn. for cosmetic, pharmaceutical or biotechnical use contains the sequence Gly-His-Lys and/or Gly-Asp-Ser either as tripeptide and/or as part of longer peptides at a concn. of 1 picoM to 0.01M. Pref. the compsn. is prepd. by mild hydrolysis of collagen, (hydrolysed) gelatin, elastin, keratin, or connective tissue in 0.5-6N HCl for 0.1 hr. to 7 days at 20-121 deg. C and contains peptides and amino acids at 1 picoM to 1M. Alternatively it contains peptides produced by partial hydrolysis using collagenase from clostridium histolyticum. USE/ADVANTAGE - Compared to comspsn. contg. non-hydrolysed material, this compsn. has better stimulating activity or cell respiration and collagen synthesis and/or better radical scavenging activity. Typical applications include (1) additive for cell growth media; (2) stimulation of healing and the immune system; (3) increasing endogeneous prodn. of erythropoietin; (4) for skin care, as anti-ageing factor and as radical scavenger.

Description

Die Erfindung betrifft Peptid-Präparate und Verfahren zu deren Herstellung.The invention relates to peptide preparations and methods for their Manufacturing.

Bei der Suche nach wirksamen Inhaltsstoffen aus tierischen Geweben für die Anwendung in der Medizin, Biotechnologie und Kosmetik wurden in den vergangenen Jahrzehnten eine große Zahl von Substanzen und Substanzgemischen extrahiert, vollständig oder partiell charakterisiert und erfolgreich angewandt. Stellvertretend seien nur einige wenige Substanzen erwähnt, wie Epidermal Growth Factor, Kollagen Typ I und Typ III und Hyaluronsäure (British Medical Bulletin, vol. 45, no. 2, 1989, "Growth Factors", ed. M. D. Waterfield, Churchill Livingstone, Edinburgh; Collagen in Health and Disease, eds. J. B. Weiss and M. I. V. Jayson, Churchill Livingstone, Edinburgh, 1982; Methods in Enzymology, vol. 82, 1982, "Structural and Contractile Proteins, Part A", eds. L. W. Cunningham and D. W. Frederiksen, vol. 144, 1987, "Structural and Contractile Proteins, Part D", ed. L. W. Cunningham, Academic Press, Inc., Orlando).When looking for effective ingredients from animal tissues for use in medicine, biotechnology and cosmetics a large number of substances and substance mixtures in the past decades extracted, fully or partially characterized and successful applied. Only a few substances are representative mentions such as epidermal growth factor, collagen type I and type III and Hyaluronic Acid (British Medical Bulletin, vol. 45, no. 2, 1989, "Growth Factors, ed. M.D. Waterfield, Churchill Livingstone, Edinburgh; Collagen in Health and Disease, eds. J. B. Weiss and M. I. V. Jayson, Churchill Livingstone, Edinburgh, 1982; Methods in Enzymology, vol. 82, 1982, "Structural and Contractile Proteins, Part A", eds. L. W. Cunningham and D. W. Frederiksen, vol. 144, 1987, "Structural and Contractile Proteins, Part D ", ed. L.W. Cunningham, Academic Press, Inc., Orlando).

Viele der bisher gefundenen Wirkstoffe sind sehr komplexe Moleküle, wie Proteine, Polypeptide oder Mucopolysaccharide, die aus kleinen Bausteinen von den Gewebezellen synthetisiert werden. Das Ziel bisheriger Bemühungen war im wesentlichen die Extraktion, mit eventuell anschließender chemisch-physikalischer Modifikation dieser komplexen Moleküle, um sie dann sinnvoll anzuwenden.Many of the active ingredients found so far are very complex molecules, such as Proteins, polypeptides or mucopolysaccharides made up of small building blocks are synthesized by the tissue cells. The goal so far Efforts were essentially the extraction, with any subsequent one chemical-physical modification of these complex molecules, in order to then use them sensibly.

Durch enzymatischen oder chemisch-physikalischen Abbau verlieren diese Makromoleküle jedoch in der Regel ihre Wirkung oder erfahren Wirkungseinbußen oder Wirkungsverschiebungen. Wenn zum Beispiel Kollagen zu Gelatine abgebaut wird, verringert sich das für die Kosmetik wichtige Wasserbindevermögen [Parfümerie und Kosmetik 65 (7), 1984, 391 bis 401, Alexander Berg: "Einsatz von Proteinen in der Kosmetik"; RAK - Riechstoffe, Aromen, Kosmetica (7), 1977, R. Riemschneider, W. H. Chik: "Über das Wasserbindevermögen löslicher Kollagene"]. Beim weiteren Abbau von Gelatine zu Gelatinehydrolysat werden Peptide mit einem Molekulargewicht von 500 bis 30 000 Dalton freigesetzt, die im Vergleich zur Gelatine ein besseres Aufziehvermögen für Haare besitzen und daher im Bereich der Haarpflege große Bedeutung erlangt haben. Lose through enzymatic or chemical-physical degradation however, these macromolecules usually have their effects or experience Impact or postponement of impact. If, for example, collagen degraded to gelatin, this reduces for cosmetics important water binding capacity [Perfumery and Cosmetics 65 (7), 1984, 391 bis 401, Alexander Berg: "Use of proteins in cosmetics"; RAK - Fragrances, flavors, cosmetics (7), 1977, R. Riemschneider, W. H. Chik: "About the water binding ability of soluble collagens"]. In the further Degradation of gelatin to gelatin hydrolyzate are peptides with a molecular weight released from 500 to 30,000 daltons, which compared to Gelatine has a better ability to draw up hair and therefore in Of hair care have become very important.  

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Entdeckung, daß die unter definierten Bedingungen gewonnenen Partialhydrolysate, die daraus isolierten Peptide und die Mischungen von Aminosäuren und Peptiden, deren Aminosäuresequenzen mit den Teilabschnitten der Protein-Aminosäuresequenz übereinstimmen, neue Wirkungseigenschaften besitzen, die über die Wirkung der intakten Proteine deutlich hinausgehen.The present invention is the discovery that the Partial hydrolyzates obtained under defined conditions isolated peptides and the mixtures of amino acids and peptides whose Amino acid sequences with the sections of the protein amino acid sequence agree, have new properties of action that are beyond the effect of the intact proteins.

Als Beispiel wird kurz auf Kollagen Typ I hingewiesen.As an example, collagen type I is briefly mentioned.

Kollagene, von denen mindestens 13 unterschiedliche Typen isoliert und charakterisiert wurden, dienen vorwiegend als Strukturproteine im Bindegewebe multizellulärer Organismen. Spezifische Zellen, wie zum Beispiel Fibroblasten in der Dermis, synthetisieren die nadelförmigen Proteinmoleküle, die aus drei miteinander verdrillten, kabelähnlichen Polypeptiden zusammengesetzt sind. Bei Kollagen Typ I besitzen zwei der drei Polypeptide identische Aminosäuresequenzen und werden als alpha-1(I)- Polypeptide bezeichnet (Fig. 4), während das dritte Polypeptid, alpha- 2(I), eine andere Aminosäuresequenz hat (Fig. 5). Jedes Polypeptid enthält etwa 1000 Aminosäuren. Das gesamte Protein hat eine Länge von ca. 0,3 µm und einen Durchmesser von ca. 0,0015 µm.Collagens, of which at least 13 different types have been isolated and characterized, serve primarily as structural proteins in the connective tissue of multicellular organisms. Specific cells, such as fibroblasts in the dermis, synthesize the needle-shaped protein molecules, which are composed of three twisted, cable-like polypeptides. In collagen type I, two of the three polypeptides have identical amino acid sequences and are referred to as alpha-1 (I) polypeptides ( FIG. 4), while the third polypeptide, alpha- 2 (I), has a different amino acid sequence ( FIG. 5) . Each polypeptide contains approximately 1000 amino acids. The entire protein has a length of approx. 0.3 µm and a diameter of approx. 0.0015 µm.

Wegen der filmbildenden Eigenschaften und des großen Wasseraufnahmevermögens wird Kollagen in bedeutenden Mengen in der Kosmetik eingesetzt. Die kosmetische Wirkung von Kollagen war bisher im wesentlichen auf diese Eigenschaften beschränkt, bedingt sowohl durch die chemische Struktur des Kollagens als auch durch die Molekülgröße, die ein Eindringen in die Haut verhindert.Because of the film-forming properties and the large water absorption capacity significant amounts of collagen are used in cosmetics. The cosmetic effect of collagen has so far been essentially limited to these properties, due to both the chemical Structure of the collagen as well as the size of the molecules that penetrate prevented in the skin.

Wenn dagegen ein Partialhydrolysat von Kollagen unter genau definierten Bedingungen hergestellt wird (siehe Herstellung Präparat A) oder ein Gemisch aus Aminosäuren und Peptiden zubereitet wird (Herstellung Präparat B), dessen Aminosäurezusammensetzung der Kollagen- Aminosäure-Analyse annähernd entspricht und dessen Peptide Aminosäuresequenzen haben, die mit bestimmten Kollagen-Aminosäuresequenzen exakt übereinstimmen (Fig. 4 und 5), so weisen diese Präparate neue positive Wirkungen und Eigenschaften auf.If, on the other hand, a partial hydrolyzate of collagen is produced under precisely defined conditions (see preparation preparation A) or a mixture of amino acids and peptides is prepared (preparation preparation B), the amino acid composition of which approximately corresponds to the collagen-amino acid analysis and whose peptides have amino acid sequences that exactly match certain collagen amino acid sequences ( Fig. 4 and 5), these preparations have new positive effects and properties.

Diese Wirkungen sind zum Teil in Tabelle 1 zusammengefaßt. Die wirksamen Präparate werden darin Präparat B und GHL-Peptid (GHL=Glycyl- Histidyl-Lysin=Tripeptidfraktion A) genannt, und sie werden mit den Eigenschaften des nativen Kollagens verglichen. Some of these effects are summarized in Table 1. The active preparations are included in preparation B and GHL peptide (GHL = glycyl Histidyl-lysine = tripeptide fraction A) called, and they are with the Properties of native collagen compared.  

Tabelle 1 Table 1

Wirkungsvergleich zwischen nativem Kollagen, Präparat B und dem GHL-Peptid Comparison of effects between native collagen, preparation B and the GHL peptide

Diese Partialhydrolysate, isolierten Peptide und Präparate aus Aminosäuren und Peptiden sind von besonderer BedeutungThese partial hydrolyzates, isolated peptides and preparations from Amino acids and peptides are of particular importance

  • 1. für die Biotechnologie, als Zusatz für Zellkultur-Nährlösungen für serumarme oder definierte, serumfreie Zellkultur-Nährmedien (Applikationsbeispiel 1),1. for biotechnology, as an additive for cell culture nutrient solutions for low-serum or defined, serum-free cell culture nutrient media (application example 1),
  • 2. für die Medizin, als wundheilungsförderndes Mittel (Applikationsbeispiel 2), zur Immunstimulation und Wirkstoff zur Erhöhung der körpereigenen Erythropoetinbildung, und2. for medicine, as a wound healing agent (application example 2), for immune stimulation and active ingredient for increasing the body's erythropoietin formation, and
  • 3. für die Kosmetik, zur Pflege der Haut, als Anti-Aging-Faktor und Radikalfängerkomplex (Applikationsbeispiele 3 bis 5).3. for cosmetics, for skin care, as an anti-aging factor and Radical scavenger complex (application examples 3 to 5).
Grundsätzliche Methoden der HerstellungBasic methods of manufacture 1. Synthetische Herstellung1. Synthetic manufacturing

Die Komponenten der Rezeptur (Tabellen 2 bis 14: Rezepturfraktionen) werden in geeigneter Weise vorgelöst und gemischt. Einzelne Komponenten der Rezeptur, wie zum Beispiel die Tripeptidfraktion A und Tripeptidfraktion B, werden nach der Partialhydrolyse (grundsätzliche Methoden der Herstellung 3 bis 5) mit Hilfe chromatographischer Methoden gereinigt, isoliert, konzentriert und anschließend dem Präparat zugegeben.The components of the recipe (tables 2 to 14: formulation fractions) are pre-dissolved and mixed in a suitable manner. Individual components of the formulation, such as the tripeptide fraction A and tripeptide fraction B, are after partial hydrolysis (basic methods of preparation 3 to 5) using chromatographic Methods cleaned, isolated, concentrated and then the Preparation added.

2. Halbsynthetische Herstellung2. Semi-synthetic production

Komponenten der Rezeptur werden mit gentechnologisch gewonnenen Substanzen und/oder mit Partialhydrolysaten (siehe grundsätzliche Methoden der Herstellung 3 bis 5) gemischt.Components of the recipe are included substances obtained by genetic engineering and / or with partial hydrolyzates (see basic methods of preparation 3 to 5) mixed.

3. Partialhydrolysat mit verdünnter Salzsäure3. Partial hydrolyzate with dilute hydrochloric acid

Tierhaut oder Tierlunge, Kollagen, Gelatine oder Elastin werden, wie in Anspruch 2 beschrieben, hydrolysiert, anschließend filtriert, neutralisiert und mit Hilfe zum Beispiel der Umkehrosmose entsalzt. Gegebenenfalls erfolgt eine Behandlung mit 1n-NaOH, eine Stunde bei Zimmertemperatur, mit anschließender Neutralisation und erneuter Entsalzung.Animal skin or animal lung, Collagen, gelatin or elastin are, as described in claim 2, hydrolyzed, then filtered, neutralized and with Help, for example, desalinated reverse osmosis. If applicable treatment with 1n-NaOH, one hour at room temperature, followed by Neutralization and desalination.

4. Enzymatisches Partialhydrolysat mit Kollagenase aus Clostridium histolyticum4. Enzymatic partial hydrolyzate with collagenase from Clostridium histolyticum

Dieses Enzym spaltet die sich wiederholende Gly-X-Y-Gly-X- Y-Gly-X-Y-Gly-Aminosäuresequenz des Kollagens zwischen dem Y und Glycin (X, Y stehen für unterschiedliche Aminosäuren in der Kollagen-Aminosäuresequenz). Tierhaut oder Tierlunge bzw. Kollagen Typ I wird in Tris-HCl- Puffer, pH 7,6, in Anwesenheit von CaCl₂ 90 Minuten bei 37°C mit Kollagenase behandelt und die Lösung anschließend 24 Stunden bei +4°C dialysiert, konserviert und sterilfiltriert.This enzyme cleaves the repeating Gly-X-Y-Gly-X- Y-Gly-X-Y-Gly amino acid sequence of the collagen between the Y and glycine (X, Y stand for different amino acids in the collagen amino acid sequence). Animal skin or animal lung or collagen type I is in Tris-HCl Buffer, pH 7.6, in the presence of CaCl₂ for 90 minutes at 37 ° C with collagenase treated and the solution then dialyzed at + 4 ° C for 24 hours, preserved and sterile filtered.

5. Partialhydrolysat von Hautkeratin mit Pepsin5. Partial hydrolyzate of skin keratin with pepsin

Tierepidermis wird im Citrat-HCl-Puffer, pH 1,5, 24 Stunden bei Zimmertemperatur mit Pepsin behandelt (Verhältnis Pepsin zu Substrat 1 : 10), dialysiert, 24 Stunden bei pH 10,5 bei Zimmertemperatur gelagert, 1 Stunde mit 1n-NaOH bei Zimmertemperatur behandelt, neutralisiert, entsalzt und sterilfiltriert.Animal epidermis is in the citrate-HCl buffer, pH 1.5, 24 hours at room temperature with Treated pepsin (ratio pepsin to substrate 1:10), dialyzed, 24 hours stored at pH 10.5 at room temperature, 1 hour with 1N NaOH Treated, neutralized, desalted and sterile filtered at room temperature.

6. Gentechnisch gewonnene Proteinsequenzen6. Genetically engineered protein sequences

Geeignete Mikroorganismen werden nach bekannten Techniken so behandelt, daß sie veränderte Kollagen-, Elastin- und Hautkeratinmoleküle synthetisieren, die eine größere Anzahl wirksamer Peptidsequenzen enthalten. Diese veränderten Proteine erhöhen die Ausbeute bei der Gewinnung wirksamer Peptidsequenzen durch partielle Hydrolyse. Suitable microorganisms are treated according to known techniques so that they changed Synthesize collagen, elastin and skin keratin molecules that contain a larger number of effective peptide sequences. These changed Proteins increase the yield in the production of effective peptide sequences by partial hydrolysis.  

7. Natürliches Präparat7. Natural preparation

Das natürliche Präparat entspricht den Beschreibungen gemäß Anspruch 2 und den grundsätzlichen Methoden der Herstellung 3 bis 5.The natural preparation corresponds to the Descriptions according to claim 2 and the basic methods of Manufacturing 3 to 5.

Tabelle 2 Table 2

Beispiele 1 bis 6 (jeweils g/L Präparat) Examples 1 to 6 (each g / L preparation)

Die in den Tabellen 2 bis 5 genannten Aminosäuren stehen vorwiegend für Aminosäuren pflanzlichen Ursprungs. The amino acids mentioned in Tables 2 to 5 mainly stand for Amino acids of vegetable origin.  

Tabelle 3 Table 3

Beispiele 7 bis 12 (jeweils g/L Präparat) Examples 7 to 12 (each g / L preparation)

Tabelle 4 Table 4

Beispiele 13 bis 18 (jeweils g/L Präparat) Examples 13 to 18 (each g / L preparation)

Tabelle 5 Table 5

Beispiele 19 bis 24 (jeweils g/L Präparat) Examples 19 to 24 (each g / L preparation)

Tabelle 6 Table 6

Beispiele 25 bis 30 (jeweils mg/L Präparat) Examples 25 to 30 (each mg / L preparation)

Die Buchstaben X, Y stehen für Aminosäuren beliebiger Art und Menge von jeweils 0 bis maximal 50.The letters X, Y stand for amino acids of any kind and amount of 0 to a maximum of 50 each.

Die Peptide in den Tabellen 6 bis 8 können als natürliche isolierte Peptide oder/und als synthetisch hergetellte Peptide eingesetzt werden. The peptides in Tables 6 to 8 can be isolated as natural peptides or / and used as synthetically produced peptides.  

Tabelle 7 Table 7

Beispiele 31 bis 36 (jeweils mg/L Präparat) Examples 31 to 36 (each mg / L preparation)

Tabelle 8 Table 8

Beispiele 37 bis 42 (jeweils mg/L Präparat) Examples 37 to 42 (each mg / L preparation)

Tabelle 9 Table 9

Beispiele 43 bis 48 (jeweils mg/L Präparat) Examples 43 to 48 (each mg / L preparation)

Tabelle 10 Table 10

Beispiele 49 bis 54 (jeweils mg/L Präparat Examples 49 to 54 (each mg / L preparation

Tabelle 11 Table 11

Beispiele 55 bis 60 (jeweils g/L Präparat) Examples 55 to 60 (each g / L preparation)

Tabelle 12 Table 12

Beispiele 61 bis 66 (jeweils g/L Präparat) Examples 61 to 66 (each g / L preparation)

Tabelle 13 Table 13

Beispiele 66 bis 72 (jeweils g/L Präparat) Examples 66 to 72 (each g / L preparation)

Tabelle 14 Table 14

Beispiele 73 bis 78 (jeweils µg, mg oder g/L Präparat) Herstellung von Präparat A 1 kg denaturiertes Kollagen (Gelatine) wird in 9 kg 1n-HCl-Lösung suspendiert und angelöst. die Lösung wird in einem dicht verschlossenen Gefäß unter Rühren schnell auf 100°C erwärmt, die Temperatur 3 Stunden konstant gehalten, anschließend schnell wieder auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 6n-NaOH-Lösung neutralisiert. Das Präparat wird mit Hilfe der Gelchromatographie bzw. anderer geeigneter Methoden entsalzt und/oder mit dest. Wasser auf ein Volumen von 20 l aufgefüllt, mit 0,2% Konservierungsmittel (zum Beispiel Phenonip oder Hydroxybenzoesäureester) konserviert und sterilfiltriert. Fig. 1 gibt eine Übersicht über die Aminosäuren und Peptide im Präparat A. Fig. 1 ist das Ergebnis einer zweidimensionalen Dünnschichtchromatographie. Als Vergleich dient Fig. 2 mit einem Standard-Aminosäurengemisch, das unter den gleichen Bedingungen chromatographisch getrennt wurde. Fig. 1A dagegen zeigt die Aminosäuren und Peptide nach unzureichender partieller Hydrolyse. Die biologische Wirksamkeit des Präparates A wurde durch Bestimmung der Stoffwechselaktivierung an Rattenleber-Mitochondrien geprüft. Das Präparat A verursachte eine 60%ige Stoffwechselsteigerung im Vergleich zur Kontrolle. Zur Stabilisierung der Peptide enthielt das Präparat A die Rezepturfraktion CAH-1 (Tabelle 11, Beispiel 55). Herstellung von Präparat B Das Präparat B enthält die Rezepturfraktionen CAS-1, CTS-2, CAH-2, CMS-2 und CP-1. 0,6 kg destilliertes Wasser vorlegen und die leichtlöslichen Aminosäuren zuerst lösen. Die schwerlöslichen Aminosäuren (Asparaginsäure, Glutaminsäure, Leucin, Phenylalanin, Tyrosin, Valin) werden in 2n- NaOH-Lösung vorgelöst. Nach Zugabe von Citronensäure wird der pH-Wert der Lösung mit 10n-NaOH im Bereich von 5 bis 9 gehalten und wird nach vollständigem Lösen der Citronensäure auf 6,5 eingestellt. Danach erfolgt Zugabe von Mannit, Glucose, Ascorbat, Natriumlactat, Ethanol, Glycerin, Sojapeptiden, Dipeptiden, Tripeptiden, Tripeptidfraktion, Spurenelementen und Hydroxybenzoesäuremethylester-Natriumsalz. Der pH- Wert wird mit 6n-HCl auf 6,5 eingestellt. Der Ansatz wird mit dest. Wasser auf 1 l Gesamtansatzmenge aufgefüllt und unter sterilen Bedingungen sterilfiltriert. Isolierung der Tripeptidfraktion A und der Tripeptidfraktion B Das oben beschriebene Präparat A wird vorzugsweise mit hochauflösender Säulenchromatographie, zum Beispiel mit Kieselgel 60 als Sorptionsmittel und mit Eluationslösungen, vorzugsweise Butanol/Essigsäure/Wasser 4 : 1 : 1, und Propanol/Ammoniak (25%) 7 : 3, in mindestens zwei Eluationsstufen aufgetrennt, um ein Tripeptid zu isolieren, das sich wie folgt analytisch charakterisieren läßt: Nach saurer Hydrolyse, 24 Stunden in 6n-HCl bei 105°C, werden drei Aminosäuren freigesetzt, die nach eindimensionaler Dünnschichtchromatographie folgende hRf-Werte haben: hRf-Werte 34, 42, 11 für die Aminosäuren 1 bis 3 im Fließmittel 96% Ethanol/34% Ammoniak im Verhältnis 7 : 3 und die hRf-Werte 32, 20 und 2 für die Aminosäuren 1 bis 3 im Fließmittel 1- Propanol/Wasser im Verhältnis 7 : 3. Nach der Sequenzanalyse entspricht die Numerierung der Aminosäuren 1 bis 3 ihren Positionen im Tripeptid, beginnend mit der aminoterminalen Aminosäure. Damit ist die Tripeptidfraktion A als das Tripeptid Gly-His-Lys identifiziert. Die entsprechenden Schritte werden eingehalten, um die Peptidfraktion B mit dem Tripeptid Gly-Asp-Ser zu identifizieren. Anstelle der isolierten Tripeptide können auch die entsprechenden, nach gängigen Verfahren snythetisierten und gereinigten Tripeptide verwendet werden. Herstellung von Peptid-Spurenelement-Komplexen Ein weiterer Verfahrensschritt bei der Herstellung der Peptidfraktion besteht in der Komplexierung entweder des isolierten oder des synthetisierten Tripeptids mit Kupfer; 0,01 mol/L Tripeptid mit 0,01 mol/L Kupfer(II)-acetat-Monohydrat gemischt und mit 0,1n-NaOH-Lösung neutralisiert. Die Tripeptidfraktion wird in kleinen Portionen kühl gelagert. Wirkungsnachweise für das Präparat A, Präparat B und die Tripeptide Die biologische Wirksamkeit des Tripeptids wurde u. a. an menschlichen Hautfibroblasten im Zellkulturversuch bestimmt (Fig. 3). Nach Zugabe von 10-8 bis 10-11 mol/l Tripeptid zum Zellkultur-Nährmedium wurde die Kollagenproduktion der menschlichen Hautfibroblasten um 50 bis 250% im Vergleich zur Kontrolle gesteigert. Das Präparat B zeigte in einer anderen biochemischen Untersuchung eine Stoffwechselsteigerung bei Leber-Mitochondrien um 80% im Vergleich zur Kontrolle. Ein leicht variiertes Präparat B, das die Rezepturfraktionen CAS-3, CP-5, CTS-3, CAH-3 und CMS-2 enthält, verursacht eine Stoffwechselsteigerung von 80% bei Leber-Mitochondrien und besitzt außerdem die Fähigkeit, Hydroxylradikale bis zu 40% zu inaktivieren (Fig. 6). In diesem spezifischen quantitativen Radikalfängertest werden durch Einwirkung des Enzyms Xanthinoxidase auf das Substrat Xanthin in einer Kettenreaktion hochreaktive Hydroxylradikale freigesetzt. Die viskose Hyaluronsäure in der wäßrigen Untersuchungslösung wird durch die Hydroxylradikale innerhalb von 40 Minuten zersetzt, meßbar durch den schnellen, starken Viskositätsabfall. Der gemessene Wert der Viskositätsabnahme hängt ab von der Gesamtmenge der Hydroxylradikale und der Quantität und Qualität eventuell anwesender Hydroxyl-Radikalfänger, die den Viskositätsabfall deutlich hemmen. Herstellung von Präparat C Das Präparat C enthält die Rezepturfraktionen AS-1, BP-2, BAH-1, BMS-1 und BTS-1. 0,6 kg destilliertes Wasser werden vorgelegt und die leichtlöslichen Aminosäuren eingerührt. Die schwerlöslichen Aminosäuren werden in 2n-NaOH vorgelöst. Guanin wird in 3n-HCl unter Erwärmen auf ca. 60°C gelöst. Die vorgelösten Aminosäuren werden in den Ansatz eingerührt. Nach Zugabe von Citronensäure wird der pH-Wert der Lösung mit 10n- NaOH reguliert, so daß der pH-Wert von 5 nicht unterschritten und 9 nicht überschritten wird. Nach vollständigem Lösen der Citronensäure wird die Guanin-HCl-Lösung eingerührt und der pH-Wert auf 6,5 eingestellt. Danach erfolgt Zugabe von Mannit, Sorbit, Natriumlactatlösung, Glycerin, Ethanol, Natriumascorbat, Sacchariden, Peptiden, Nukleotiden, Tripeptidfraktion, Hautpartialhydrolysat (bezogen auf das Trockengewicht), Spurenelementen und Hydroxybenzoesäuremethylester-Natriumsalz. Der pH- Wert wird mit 6n-HCl auf 6,5 eingestellt, der Ansatz mit dest. Wasser auf 1 L Gesamtvolumen aufgefüllt und unter sterilen Bedingungen sterilfiltriert. Die Tripeptidfraktion entspricht der obigen Beschreibung (siehe Herstellung der Tripeptidfraktionen A und B). Herstellung des Hautpartialhydrolysats Gewaschene und von Unterhautfettgewebe befreite Kalbshaut wird zerkleinert. 3 kg zerkleinertes Gewebe (Feuchtgewicht) wird in 7 kg 1,5n- HCl suspendiert, angelöst und in einem dicht verschlossenen Gefäß unter Rühren schnell auf 100°C erwärmt. Nach 3 Stunden bei 100°C wird schnell wieder auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 10n-NaOH-Lösung neutralisiert. Nach mehrstufiger Filtration über Tiefenschichtenfilter wird der geklärte Extrakt mit 0,2% Hydroxybenzoesäuremethylester- Natriumsalz konserviert, der pH-Wert der Lösung auf 6,5 eingestellt und die Lösung unter sterilen Bedingungen sterilfiltriert. Nach Bestimmung des Trockengewichtes wird ein entsprechendes Volumen des Hautpartialhydrolysats - bezogen auf das Trockengewicht - in das Präparat eingebracht. Die biologische Wirksamkeit des halbsynthetischen Bindegewebsextraktes wurde an Rattenleber-Mitochondrien geprüft. Es wurde eine Steigerung der Stoffwechselaktivität um 80% gemessen. Applikationsbeispiele 1 und 2 Biotechnologie und Medizin Applikationsbeispiel 1 Biotechnologie Zur Stimulierung des Zellwachstums oder der Synthese von Stoffwechselprodukten wird serumarmen oder -freien Zellkulturmedien ca. 1 bis 5% der in dieser Erfindung beschriebenen Präparate zugesetzt. Die Zellkulturnährlösung für Hautfibroblasten hat folgende Zusammensetzung: 94% Dulbecco's Minimal Essential Medium, incl. 2 mmol/l Glutamin,
 5% fötales Kälberserum. Applikationsbeispiel 2 Medizin Zur Förderung der Wundheilung werden ca. 2 bis 5% der beschriebenen Präparate oder mindestens 50 bis 200 mg Gly-His-Lys/kg in medizinische Salben, Cremes, Lotionen, Tinkturen, Wundheilungssprays eingearbeitet oder Wundabdeckungen damit imprägniert. Applikationsbeispiele 3 bis 5 Kosmetik Mindestens drei Wirkeigenschaften der in dieser Erfindung beschriebenen Präparate weisen auf eine erfolgreiche Anwendung bei der Pflege der Haut: Die Steigerung der Stoffwechselaktivität, die Radikalfängerwirkung und die Stimulierung der Kollagensynthese von Fibroblasten. Die kosmetischen Präparate zur Pflege der Haut: Feuchtigkeits- und Tagescremes für trockene Haut, Nachtcremes, Sonnenschutzpräparate, After-Sun- Lotionen, Anti-Falten-Cremes, Hautschutzcremes und After-Shave-Lotionen sollten eine Mindestkonzentration von 2 bis 5% der in dieser Erfindung beschriebenen Präparate enthalten. Applikationsbeispiel 3 Feuchtigkeitscreme A. Paraffin flüssig|1,5% Lanette 0 3,0% Isopropylmyristat 4,0% Abil AV 200 1,0% Arlacel 165 6,5% Emulgator G-1790 3,8% Propyl-4-hydroxybenzoat 0,05% Oxynex 2004 0,02% B. Allantoin 0,3% Karion F flüssig 6,0% Methyl-4-hydroxybenzoat 0,2% Wasser dem. 65,43% C. Kollagen 5,0% Präparat B 3,0% D. Parfumöl 0,3% Herstellung Phase A bei 80°C schmelzen und Phase B auf 80°C erwärmen. B unter Rühren A zusetzen. Bei 30°C die Phasen C und D einrühren. Applikationsbeispiel 4 Tagescreme für trockene Haut A. Tegomuls 90 S|6,25% Sonnenblumenöl 5,0% Erdnußöl 5,0% Weizenkeimöl 5,0% Sheabutter 5,0% Phenonip 0,3% B. Wasser, dem. 66,85% D-Panthenol 50%ig 1,0% Aloe vera 2,0% Phenonip 0,3% C. Präparat C 3,0% D. Parfumöl 0,3% Herstellung Phase A bei 75°C schmelzen und Phase B auf 75·C erwärmen. B in A einrühren. C bei 45°C und D bei 35°C einrühren. Applikationsbeispiel 5 Sonnenschutzcreme A. Arlacel 481|8,0% Cremophor WO 7 2,0% Elfacos ST 9 2,0% Iso-Adipat 12,0% Permulgin 3220 2,0% Vaseline weiß 5,0% Magnesiumstearat 0,5% Aluminiumstearat 0,5% Isopropylmyristat 10,0% Uvinult 150 3,0% B. 1,2-Propylenglykol 5,0% Magnesiumsulfat-7-Hydrat 0,7% Phenonip 0,25% Wasser 45,75% C. Präparat B 3,0% D. Parfumöl 0,3% Herstellung Phase A und Phase B getrennt auf 75°C erwärmen und B in Phase A langsam einrühren, homogenisieren und kaltrühren. C bei 45°C und D bei 35°C einrühren. Examples 73 to 78 (each µg, mg or g / L preparation) Preparation of preparation A 1 kg of denatured collagen (gelatin) is suspended in 9 kg of 1N HCl solution and dissolved. the solution is rapidly heated to 100 ° C. in a tightly closed vessel with stirring, the temperature is kept constant for 3 hours, then quickly cooled again to room temperature and neutralized with 6N NaOH solution. The preparation is desalted with the aid of gel chromatography or other suitable methods and / or with dist. Make up water to a volume of 20 l, preserve with 0.2% preservative (e.g. Phenonip or hydroxybenzoic acid ester) and filter sterile. Fig. 1 gives an overview of the amino acids and peptides in the specimen A. Fig. 1 is the result of a two-dimensional thin layer chromatography. As a comparison, Fig. 2 that was separated by chromatography under the same conditions is used with a standard mixture of amino acids. Fig. 1A shows, however, the amino acids and peptides of insufficient partial hydrolysis. The biological effectiveness of preparation A was checked by determining the metabolic activation on rat liver mitochondria. Preparation A caused a 60% increase in metabolism compared to the control. To stabilize the peptides, preparation A contained the formulation fraction CAH-1 (Table 11, Example 55). Preparation of preparation B Preparation B contains the formulation fractions CAS-1, CTS-2, CAH-2, CMS-2 and CP-1. Put in 0.6 kg of distilled water and dissolve the easily soluble amino acids first. The sparingly soluble amino acids (aspartic acid, glutamic acid, leucine, phenylalanine, tyrosine, valine) are pre-dissolved in 2N NaOH solution. After adding citric acid, the pH of the solution is kept in the range from 5 to 9 with 10N NaOH and, after the citric acid has completely dissolved, is adjusted to 6.5. This is followed by addition of mannitol, glucose, ascorbate, sodium lactate, ethanol, glycerin, soy peptides, dipeptides, tripeptides, tripeptide fraction, trace elements and methyl hydroxybenzoate sodium salt. The pH is adjusted to 6.5 with 6N HCl. The approach is with dist. Water made up to 1 l total batch and sterile filtered under sterile conditions. Isolation of tripeptide fraction A and tripeptide fraction B Preparation A described above is preferably carried out using high-resolution column chromatography, for example using silica gel 60 as the sorbent and using elution solutions, preferably butanol / acetic acid / water 4: 1: 1, and propanol / ammonia (25%) 7: 3, separated in at least two elution stages in order to isolate a tripeptide, which can be characterized analytically as follows: After acidic hydrolysis, 24 hours in 6n-HCl at 105 ° C, three amino acids are released which, after one-dimensional thin-layer chromatography, give the following hRf Values have: hRf values 34, 42, 11 for amino acids 1 to 3 in the superplasticizer 96% ethanol / 34% ammonia in a ratio of 7: 3 and the hRf values 32, 20 and 2 for amino acids 1 to 3 in the superplasticizer 1- propanol / water in a 7: 3 ratio. According to the sequence analysis, the numbering of amino acids 1 to 3 corresponds to their positions in the tripeptide, starting with the amino-terminal amino acid. The tripeptide fraction A is thus identified as the tripeptide Gly-His-Lys. The corresponding steps are followed in order to identify the peptide fraction B with the tripeptide Gly-Asp-Ser. Instead of the isolated tripeptides, it is also possible to use the corresponding tripeptides, which have been synthesized and purified by conventional methods. Preparation of Peptide-Trace Element Complexes A further process step in the preparation of the peptide fraction consists in the complexation of either the isolated or the synthesized tripeptide with copper; 0.01 mol / L tripeptide mixed with 0.01 mol / L copper (II) acetate monohydrate and neutralized with 0.1N NaOH solution. The tripeptide fraction is stored cool in small portions. Proof of action for preparation A, preparation B and the tripeptides The biological effectiveness of the tripeptide was determined, inter alia, on human skin fibroblasts in a cell culture experiment ( FIG. 3). After adding 10-8 to 10-11 mol / l tripeptide to the cell culture medium, the collagen production of the human skin fibroblasts was increased by 50 to 250% compared to the control. In another biochemical study, preparation B showed a metabolic increase in liver mitochondria by 80% compared to the control. A slightly varied preparation B, which contains the formulation fractions CAS-3, CP-5, CTS-3, CAH-3 and CMS-2, causes a metabolic increase of 80% in liver mitochondria and also has the ability to hydroxyl radicals up to 40 % inactivate ( Fig. 6). In this specific quantitative radical scavenger test, highly reactive hydroxyl radicals are released by the action of the enzyme xanthine oxidase on the substrate xanthine in a chain reaction. The viscous hyaluronic acid in the aqueous test solution is decomposed by the hydroxyl radicals within 40 minutes, measurable by the rapid, sharp drop in viscosity. The measured value of the decrease in viscosity depends on the total amount of hydroxyl radicals and the quantity and quality of any hydroxyl radical scavengers present, which significantly inhibit the drop in viscosity. Preparation of preparation C Preparation C contains the formulation fractions AS-1, BP-2, BAH-1, BMS-1 and BTS-1. 0.6 kg of distilled water are introduced and the easily soluble amino acids are stirred in. The sparingly soluble amino acids are pre-dissolved in 2n NaOH. Guanine is dissolved in 3N HCl while warming to approx. 60 ° C. The pre-dissolved amino acids are stirred into the mixture. After adding citric acid, the pH of the solution is regulated with 10N NaOH, so that the pH does not fall below 5 and does not exceed 9. After the citric acid has completely dissolved, the guanine-HCl solution is stirred in and the pH is adjusted to 6.5. This is followed by the addition of mannitol, sorbitol, sodium lactate solution, glycerol, ethanol, sodium ascorbate, saccharides, peptides, nucleotides, tripeptide fraction, skin partial hydrolyzate (based on the dry weight), trace elements and methyl hydroxybenzoate sodium salt. The pH is adjusted to 6.5 with 6N HCl, the batch with dist. Make up to a total volume of 1 L and filter sterile under sterile conditions. The tripeptide fraction corresponds to the description above (see preparation of tripeptide fractions A and B). Production of the partial skin hydrolyzate Washed calf skin freed from subcutaneous fat is crushed. 3 kg of crushed tissue (wet weight) is suspended in 7 kg of 1.5N HCl, dissolved and quickly heated to 100 ° C. in a tightly closed vessel with stirring. After 3 hours at 100 ° C., the mixture is quickly cooled back to room temperature and neutralized with 10N NaOH solution. After multi-stage filtration through deep-bed filters, the clarified extract is preserved with 0.2% methylbenzoate sodium salt, the pH of the solution is adjusted to 6.5 and the solution is sterile filtered under sterile conditions. After determining the dry weight, a corresponding volume of the partial skin hydrolyzate - based on the dry weight - is introduced into the preparation. The biological effectiveness of the semi-synthetic connective tissue extract was tested on rat liver mitochondria. An 80% increase in metabolic activity was measured. Application Examples 1 and 2 Biotechnology and Medicine Application Example 1 Biotechnology To stimulate cell growth or the synthesis of metabolic products, serum-poor or free cell culture media are added about 1 to 5% of the preparations described in this invention. The cell culture nutrient solution for skin fibroblasts has the following composition: 94% Dulbecco's Minimal Essential Medium, incl. 2 mmol / l glutamine,
5% fetal calf serum. Application example 2 Medicine To promote wound healing, approx. 2 to 5% of the described preparations or at least 50 to 200 mg Gly-His-Lys / kg are incorporated into medical ointments, creams, lotions, tinctures, wound healing sprays or impregnated with wound coverings. Application Examples 3 to 5 Cosmetics At least three active properties of the preparations described in this invention indicate successful use in skin care: the increase in metabolic activity, the radical scavenger effect and the stimulation of collagen synthesis by fibroblasts. The cosmetic preparations for skin care: moisturizing and day creams for dry skin, night creams, sunscreen preparations, after-sun lotions, anti-wrinkle creams, skin protection creams and after-shave lotions should have a minimum concentration of 2 to 5% in this Preparations described invention contain. Application example 3 moisturizer A. Liquid paraffin | 1.5% Lanette 0 3.0% Isopropyl myristate 4.0% Abil AV 200 1.0% Arlacel 165 6.5% Emulsifier G-1790 3.8% Propyl 4-hydroxybenzoate 0.05% Oxynex 2004 0.02% B. Allantoin 0.3% Karion F liquid 6.0% Methyl 4-hydroxybenzoate 0.2% Water the. 65.43% C. collagen 5.0% Preparation B 3.0% D. Perfume oil 0.3% Preparation Melt phase A at 80 ° C and heat phase B to 80 ° C. Add B while stirring. Stir phases C and D at 30 ° C. Application example 4 day cream for dry skin A. Tegomuls 90 S | 6.25% Sunflower oil 5.0% Peanut oil 5.0% Wheat germ oil 5.0% Shea butter 5.0% Phenonip 0.3% B. water, the. 66.85% D-panthenol 50% 1.0% Aloe vera 2.0% Phenonip 0.3% C. preparation C 3.0% D. Perfume oil 0.3% Preparation Melt phase A at 75 ° C and heat phase B to 75 · C. Stir B in A. Stir in C at 45 ° C and D at 35 ° C. Application example 5 sun protection cream A. Arlacel 481 | 8.0% Cremophor WO 7 2.0% Elfacos ST 9 2.0% Iso-adipate 12.0% Permulgin 3220 2.0% Vaseline white 5.0% Magnesium stearate 0.5% Aluminum stearate 0.5% Isopropyl myristate 10.0% Uvinult 150 3.0% B. 1,2-propylene glycol 5.0% Magnesium sulfate 7 hydrate 0.7% Phenonip 0.25% water 45.75% C. Preparation B 3.0% D. Perfume oil 0.3% Preparation Heat phase A and phase B separately to 75 ° C and slowly stir B into phase A, homogenize and stir cold. Stir in C at 45 ° C and D at 35 ° C.

Claims (9)

1. Präparat für kosmetische, pharmazeutische und biotechnologische Anwendungen, dadurch gekennzeichnet, daß es die Aminosäuresequenz Gly-His-Lys und/oder Gly-Asp-Ser als Tripeptid und/oder Teilabschnitt von Peptiden in einer Konzentration von 10-12 bis 10-2 mol/L enthält.1. Preparation for cosmetic, pharmaceutical and biotechnological applications, characterized in that it has the amino acid sequence Gly-His-Lys and / or Gly-Asp-Ser as a tripeptide and / or partial section of peptides in a concentration of 10 -12 to 10 -2 contains mol / L. 2. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es nach milder Hydrolyse von Kollagen, Gelatine, hydrolysierter Gelatine, Elastin, Keratin und Bindegewebe in 0,5- bis 6,0n-HCl 0,1 Stunden bis 7 Tage bei Temperaturen zwischen 20°C und 121°C, Peptide und Aminosäuren in einer Konzentration von 10-12 bis 1 mol/L enthält.2. Preparation according to claim 1, characterized in that after mild hydrolysis of collagen, gelatin, hydrolyzed gelatin, elastin, keratin and connective tissue in 0.5- to 6.0N-HCl 0.1 hours to 7 days at temperatures between 20 ° C and 121 ° C, peptides and amino acids in a concentration of 10 -12 to 1 mol / L contains. 3. Präparat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es Peptide in einer Konzentration von 10-12 bis 10-2 mol/L enthält, die als Partialhydrolysat durch enzymatische Behandlung mit Kollagenase als Clostridium histolyticum gewonnen werden.3. Preparation according to one of the preceding claims, characterized in that it contains peptides in a concentration of 10 -12 to 10 -2 mol / L, which are obtained as partial hydrolyzate by enzymatic treatment with collagenase as Clostridium histolyticum. 4. Präparat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Präparat Mineralstoffe und Spurenelemente in einer Konzentration von jeweils 10-7 bis 10-1 mol/L enthält, vorzugsweise Mg, Mn, Cu, Co, Fe, Se, Mo und/oder Zn und/oder vorzugsweise in Form von Komplexen mit den Peptiden.4. Preparation according to one of the preceding claims, characterized in that the preparation contains minerals and trace elements in a concentration of 10 -7 to 10 -1 mol / L, preferably Mg, Mn, Cu, Co, Fe, Se, Mo and / or Zn and / or preferably in the form of complexes with the peptides. 5. Präparat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es zur Wirkungssteigerung vorzugsweise folgende Inhaltsstoffe der Haut und der Bindegewebe in ihrer natürlichen oder hydrolysierten Form in einer Konzentration von 10-12 bis 2 mol/L enthält: Saccharide, Polysaccharide, Mucopolysaccharide, Laminin, Entactin, Fibrillin, Vitronectin, Fibronectin, Nidogen, Tanescin, Filagrin, Cytokine, Chalone, zellwachstumsstimulierende, zellwachstumshemmende Substanzen, Immunmodulatoren der Haut, Lipide, Phospholipide, Ceramide, Glycosphingolipide, DNA, RNA, Nukleotide, Nukleoside, Aminosäuren und/oder Enzyme der Haut.5. Preparation according to one of the preceding claims, characterized in that it contains the following ingredients of the skin and connective tissue in their natural or hydrolyzed form in a concentration of 10 -12 to 2 mol / L: saccharides, polysaccharides, mucopolysaccharides, Laminin, entactin, fibrillin, vitronectin, fibronectin, nidogen, tanescin, filagrin, cytokines, chalones, cell growth stimulating, cell growth inhibiting substances, immunomodulators of the skin, lipids, phospholipids, ceramides, glycosphingolipids, DNA, RNA, nucleic acids and nucleosides or nucleosides, or nucleosides of the skin. 6. Präparat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es zur Reduzierung der Adsorption wirksamer Peptide an den Innenflächen der Glasgefäße oder Kunststoffgefäße 0,01% bis 30% einer Peptidmischung enthält, vorzugsweise 0,5% Sojapeptide.6. Preparation according to one of the preceding claims, characterized characterized in that it is effective in reducing the adsorption of peptides  0.01% to 30% on the inner surfaces of the glass vessels or plastic vessels contains a peptide mixture, preferably 0.5% soy peptides. 7. Präparat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es zur Reduzierung der Hydrolyse und der Inaktivierung der Peptide jeweils 1% bis 90% wasserlösliche Antioxidantien, Radikalfänger und/oder Radikalquencher enthält, vorzugsweise Ascorbinsäure, Glycerin, Mannit und/oder Sorbit.7. Preparation according to one of the preceding claims, characterized characterized in that it is used to reduce hydrolysis and inactivation the peptides each contain 1% to 90% water-soluble antioxidants, Contains radical scavengers and / or radical quenchers, preferably ascorbic acid, Glycerin, mannitol and / or sorbitol. 8. Präparat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß für die Anwendung die Konzentration der isolierten Peptide oder der Peptide in den Partialhydrolysaten 10-12 bis 10-1 mol/L beträgt, vorzugsweise 10-7 mol/L für die kosmetische Anwendung und 10-3 mol/L für die pharmazeutische Anwendung, bezogen auf die Konzentration der Peptide in den kosmetischen, pharmazeutischen und biotechnologischen Endprodukten.8. Preparation according to one of the preceding claims, characterized in that for the application the concentration of the isolated peptides or the peptides in the partial hydrolyzates is 10 -12 to 10 -1 mol / L, preferably 10 -7 mol / L for cosmetic use and 10 -3 mol / L for pharmaceutical use, based on the concentration of the peptides in the cosmetic, pharmaceutical and biotechnological end products. 9. Präparat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Wirkungsspektrum des Präparats im Vergleich zu den nicht hydrolysierten Ausgangsmaterialien erweitert ist, vorzugsweise in bezug auf Zellatmungssteigerung, Stimulierung der Kollagensynthese und/oder Radikalfänger-Wirkung.9. Preparation according to one of the preceding claims, characterized characterized that the spectrum of action of the preparation in comparison expanded to the non-hydrolyzed starting materials, preferably in relation to cell respiratory increase, stimulation of collagen synthesis and / or radical scavenger effect.
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