DE4236540A1

DE4236540A1 - New leukotriene B4 derivs.

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Publication number: DE4236540A1
Application number: DE4236540A
Authority: DE
Inventors: Werner Dr Skuballa; Bernd Dr Buchmann; Josef Dr Heindl; Wolfgang Dr Froehlich; Roland Dr Ekerdt; Claudia Dr Giesen
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1992-10-22
Filing date: 1992-10-22
Publication date: 1994-06-23

Abstract

Leukotriene B4 derivs. of formula (I) and their salts and cyclodextrin clathrates are new: R1 = CH2OH, Me, CF3, COOR4, or CONR5R6; R2 = H or a 1-15C organic acid residue; R3 = H, opt. substd. 1-14C alkyl; 3-10C cycloalkyl; 6-10C aryl opt. substd. by halogen, Ph, 1-4C alkyl, 1-4C alkoxy, CH2F, CH2Cl, CF3, carbonyl (sic), COOH and/or OH; or 5- or 6-membered heteroaryl; R4 = H, 1-10C alkyl or 3-10C cycloalkyl;; 6-10C aryl opt. substd. by 1-3 of halogen, Ph, 1-4C alkyl, 1-4C alkoxy, CH2F, CH2Cl, CF3, carbonyl (sic) or OH; (6-10C aryl) carbonylmethyl; or 5- or 6-membered heterocyclyl; A = trans, trans-CH=CH-CH=CH, CH2CH2CH=CH or (CH2)4; B = opt. fluorinated 1-10C alkylene or a gp. of formula (a) or (b); n = 2-5; D = a direct bond, O, S, CC or CH=CR7; or B + D = a direct bond; R5 and R6 = H or 1-4C alkyl, or R6 = H and R5 = 1-15C alkanoyl or SO2R8 (R5 and R6 are opt. substd. by OH); R7 = H, 1-5C alkyl, Cl or Br; R8 = a gp. as defined for R3.

Description

Die Erfindung betrifft neue Leukotrien B₄-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel. Die neuen Verbindungen sind optisch aktive Strukturanaloge von vorbekannten Leukotrien-B₄-Antagonisten, die einen Sechsring als Grundstrukturelement enthalten (DE-A 39 17 597, DE-A 42 27 790.6). Leukotrien B₄ (LTB₄) wurde von B. Samuelsson und Mitarbeiter als Metabolit der Arachidonsäure entdeckt. Bei der Biosynthese wird durch das Enzym 5-Lipoxygenase zunächst als zentrales Zwischenprodukt das Leukotrien A₄ gebildet, das dann durch eine spezifische Hydrolase in das LTB₄ umgewandelt wird.The invention relates to new leukotriene B₄ derivatives, processes for their preparation as well as their use as medicines. The new connections are optically active Structural analogues of previously known leukotriene B₄ antagonists using a six-membered ring included as a basic structural element (DE-A 39 17 597, DE-A 42 27 790.6). Leukotriene B₄ (LTB₄) was developed by B. Samuelsson and co-workers as a metabolite of arachidonic acid discovered. In biosynthesis, the enzyme 5-lipoxygenase is initially used as central intermediate, the leukotriene A₄ formed, which then by a specific Hydrolase is converted into the LTB₄.

Die Nomenklatur der Leukotriene kann folgenden Arbeiten entnommen werden:The nomenclature of leukotrienes can be found in the following work:

a) B. Samuelsson et al., Prostaglandins 19, 645 (1980); 17, 785 (1979), a) B. Samuelsson et al., Prostaglandins 19, 645 (1980); 17, 785 (1979),
b) C. N. Serhan et al., Prostaglandins 34, 201 (1987).b) C.N. Serhan et al., Prostaglandins 34, 201 (1987).

Die physiologische und insbesondere die pathophysiologische Bedeutung des Leukotrien B₄ wird in einigen neueren Arbeiten zusammengefaßt:The physiological and especially the pathophysiological importance of leukotriene B₄ is summarized in some recent work:

a) The Leukotriens, Chemistry and Biology eds. L. W. Chakrin, D. M. Bailey, Academic Press 1984.a) The Leukotriens, Chemistry and Biology eds. L. W. Chakrin, D. M. Bailey, Academic Press 1984.
b) J. W. Gillard et al., Drugs of the Future 12, 453 (1987).b) J.W. Gillard et al., Drugs of the Future 12, 453 (1987).
c) B. Samuelson., Sciences 237, 1171 (1987).c) B. Samuelson., Sciences 237, 1171 (1987).
d) C. W. Parker, Drug Development Research 10, 277 (1987).d) C. W. Parker, Drug Development Research 10, 277 (1987).

Hieraus ergibt sich, daß LTB₄ ein wichtiger Entzündungsmediator für entzündliche Erkrankungen ist, bei denen Leukozyten in das erkrankte Gewebe einwandern.Out of this results that LTB₄ is an important inflammation mediator for inflammatory diseases is where leukocytes migrate into the diseased tissue.

Die Effekte von LTB₄ werden auf zellulärer Ebene durch die Bindung von LTB₄ an einen spezifischen Rezeptor ausgelöst.The effects of LTB₄ are at the cellular level through the binding of LTB₄ triggered a specific receptor.

Von LTB₄ weiß man, daß es die Adhäsion von Leukozyten an die Blutgefäßwand verursacht. LTB₄ ist chemotaktisch wirksam, d. h. es löst eine gerichtete Wanderung von Leukozyten in Richtung eines Gradienten steigender Konzentration aus. Außerdem verändert es aufgrund seiner chemotaktischen Aktivität indirekt die vasculäre Permeabilität, wobei ein Synergismus mit Prostaglandin E₂ beobachtet wird. LTB₄ spielt offensichtlich bei entzündlichen, allergischen und immunologischen Prozessen eine entscheidende Rolle.LTB₄ is known to cause leukocyte adhesion to the blood vessel wall. LTB₄ is chemotactically active, i. H. it triggers a directional hike from Leukocytes towards a gradient of increasing concentration. Furthermore due to its chemotactic activity, it indirectly changes vascular permeability, a synergism with prostaglandin E₂ being observed. LTB₄ plays obviously one with inflammatory, allergic and immunological processes decisive role.

Leukotriene und insbesondere LTB₄ sind an Hauterkrankungen beteiligt, die mit entzündlichen Prozessen (erhöhte Gefäßpermeabilität und Ödembildung, Zellinfiltration), erhöhter Proliferation der Hautzellen und Juckreiz einhergehen, wie beispielsweise bei Ekzemen, Erythemen, Psoriasis, Pruritus und Akne. Pathologisch erhöhte Leukotrien-Konzentrationen sind an der Entstehung vieler Dermatiden entweder ursächlich beteiligt, oder es besteht ein Zusammenhang zwischen der Persistenz der Dermatiden und den Leukotrienen. Deutlich erhöhte Leukotrienkonzentrationen wurden beispielsweise in der Haut von Patienten mit Psoriasis oder atopischer Dermatitis gemessen.Leukotrienes and especially LTB₄ are involved in skin diseases associated with inflammatory processes (increased vascular permeability and edema, cell infiltration), increased skin cell proliferation and itching, such as for eczema, erythema, psoriasis, pruritus and acne. Pathologically increased Leukotriene concentrations are either the cause of the formation of many dermatids involved, or there is a relationship between the persistence of the Dermatids and the leukotrienes. Significantly increased leukotriene concentrations have been found, for example, in the skin of patients with psoriasis or atopic dermatitis measured.

Leukotriene und insbesonder LTB₄ sind auch an Erkrankungen innerer Organe beteiligt, für die eine akute oder chronische entzündliche Komponente beschrieben wurde, z. B.: Gelenkerkrankungen (Athritis); Erkrankungen des Respirationstraktes (Asthma, Rhinitis und Allergien); entzündliche Darmerkrankungen (Colitis); sowie Reperfusionsschäden (an Herz-, Darm- oder Nierengewebe), die durch zeitweisen krankhaften Verschluß von Blutgefäßen entstehen.Leukotrienes and especially LTB₄ are also involved in diseases of internal organs, for which an acute or chronic inflammatory component has been described, e.g. B .: joint diseases (athritis); Respiratory disorders (asthma, Rhinitis and allergies); inflammatory bowel diseases (colitis); as well as reperfusion damage (on cardiac, intestinal or kidney tissue), which can be caused by Closure of blood vessels arise.

Weiterhin sind Leukotriene und insbesondere LTB₄ bei der Erkrankung an multipler Sklerose beteiligt und bei dem klinischen Erscheinungsbild des Schocks (ausgelöst durch Infektionen, Verbrennungen oder bei Komplikationen bei der Nierendialyse oder anderen extra besprochenen Perfusionstechniken).Furthermore, leukotrienes and especially LTB₄ are multiple in the disease Sclerosis involved and triggered in the clinical appearance of the shock ( due to infections, burns or complications during kidney dialysis or other specially discussed perfusion techniques).

Leukotriene und insbesondere LTB₄ haben weiterhin einen Einfluß auf die Bildung von weißen Blutkörperchen im Knochenmark, auf das Wachstum von glatten Muskelzellen, vom Keratinozyten und von B-Lymphozyten. LTB₄ ist daher bei Erkrankungen mit entzündlichen Prozessen und bei Erkrankungen mit pathologisch gesteigerter Bildung und Wachstum von Zellen beteiligt.Leukotrienes and especially LTB₄ continue to have an impact on education from white blood cells in the bone marrow, to the growth of smooth muscle cells, from keratinocytes and B lymphocytes. LTB₄ is therefore for diseases with inflammatory processes and with diseases with pathological increased cell formation and growth involved.

Erkrankungen mit diesem Erscheinungsbild stellen z. B. Leukämie oder Artherosklerose dar.Diseases with this appearance represent z. B. leukemia or atherosclerosis.

Durch die Antagonisierung der Effekte insbesondere von LTB₄ sind die Wirkstoffe und deren Darreichungsformen dieser Erfindung spezifische Heilmittel bei der Erkrankung von Mensch und Tier, bei denen insbesondere Leukotriene eine pathologische Rolle spielen.By antagonizing the effects of LTB insbesondere in particular, the active substances and forms of administration of this invention specific cures for the disease of humans and animals, in which leukotrienes in particular are pathological Role-play.

Neben therapeutischen Möglichkeiten, die sich aus einer Antagonisierung der LTB₄- Wirkung mit LTB₄-Analoga ableiten lassen, konnte auch die Nützlichkeit und potentielle Anwendung von Leukotrien B₄-Agonisten zur Behandlung von Pilzerkrankungen der Haut gezeigt werden (H. Katayama, Prostaglandins 34, 797 (1988)).In addition to therapeutic options that result from antagonizing the LTB₄ Effect with LTB₄ analogues could also derive the usefulness and potential Use of leukotriene B₄ agonists for the treatment of fungal diseases the skin (H. Katayama, Prostaglandins 34, 797 (1988)).

Die Erfindung betrifft Leukotrien-B₄-Derivate der allgemeinen Formel I,The invention relates to leukotriene B₄ derivatives of the general formula I,

worin
R₁ CH₂OH, CH₃, CF₃, COOR₄, CONR₅R₆, oder
R₂ H oder ein organischer Säurerest mit 1-15 C-Atomen darstellt,
R₃ H, gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiertes C₁-C₁₄-Alkyl, C₃-C₁₀- Cycloalkyl, gegebenenfalls unabhängig voneinander einfach oder mehrfach durch Halogen, Phenyl C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, Fluormethyl, Chlormethyl, Trifluormethyl, Carbonyl, Carboxyl oder Hydroxy substituierter C₆-C₁₀-Arylrest oder ein 5-6-gliedriger aromatischer heterocyclischer Ring mit wenigstens 1 Heteroatom symbolisieren,
R₄ Wasserstoff, C₁-C₁₀-Alkyl, C₃-C₁₀-Cycloalkyl, gegebenenfalls durch 1-3-Halogen, Phenyl, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, Fluormethyl, Chlormethyl, Trifluormethyl, Carbonyl oder Hydroxy substituierter C₆-C₁₀-Arylrest, CH₂-CO-(C₆-C₁₀) Aryl oder ein 5-6-gliedriger Ring mit wenigstens 1 Heteroatom bedeutet,
A eine trans, trans-CH=CH-CH=CH, eine -CH₂CH₂-CH=CH- oder eine Tetramethylengruppe,
B eine C₁-C₁₀- gerad- oder verzweigtkettige Alkylengruppe, die gegebenenfalls durch Fluor substituiert sein kann oder die Gruppewherein
R₁ CH₂OH, CH₃, CF₃, COOR₄, CONR₅R₆, or
R₂ represents H or an organic acid residue with 1-15 C atoms,
R₃H, optionally mono- or polysubstituted C₁-C₁₄-alkyl, C₃-C₁₀-cycloalkyl, optionally independently singly or multiply by halogen, phenyl C₁-C₄-alkyl, C₁-C₄-alkoxy, fluoromethyl, chloromethyl, trifluoromethyl, carbonyl, Symbolize carboxyl or hydroxy substituted C₆-C₁₀ aryl radical or a 5-6-membered aromatic heterocyclic ring with at least 1 heteroatom,
R₄ is hydrogen, C₁-C₁₀-alkyl, C₃-C₁₀-cycloalkyl, optionally substituted by 1-3-halogen, phenyl, C₁-C₄-alkyl, C₁-C₄-alkoxy, fluoromethyl, chloromethyl, trifluoromethyl, carbonyl or hydroxy-substituted C₆-C₁₀ Aryl radical, CH₂-CO- (C₆-C₁₀) aryl or a 5-6-membered ring having at least 1 heteroatom,
A is a trans, trans-CH = CH-CH = CH, a -CH₂CH₂-CH = CH- or a tetramethylene group,
B is a C₁-C₁₀- straight or branched chain alkylene group which may optionally be substituted by fluorine or the group

symbolisiert,
D ein Direktbindung, Sauerstoff, Schwefel, -C≡C-, -CH=CR₇, oder gemeinsam mit
B auch eine Direktbindung bedeuten können,
R₅ und R₆ gleich oder verschieden sind und H oder C₁-C₄-Alkyl oder R₆ H und R₅ C₁-C₁₅-Alkanoyl oder R₈SO₂- darstellen, gegebenenfalls mit OH substituiert sind,
R₇ H, C₁-C₅ Alkyl, Chlor, Brom bedeutet,
R₈ die gleiche Bedeutung wie R₃ besitzt,
n 2-5 ist, sowie, wenn R₄ Wasserstoff bedeutet, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen und deren Cyclodextrinclathrate.symbolizes
D is a direct bond, oxygen, sulfur, -C≡C-, -CH = CR₇, or together with
B can also mean a direct bond,
R₅ and R₆ are identical or different and represent H or C₁-C₄-alkyl or R₆ H and R₅ C₁-C₁₅-alkanoyl or R₈SO₂-, optionally substituted with OH,
R₇ denotes H, C₁-C₅ alkyl, chlorine, bromine,
R₈ has the same meaning as R₃,
n is 2-5, and when R₄ is hydrogen, the salts thereof with physiologically compatible bases and the cyclodextrin clathrates.

Die Gruppe OR₂ kann α- oder β-ständig sein. Die Formel I umfaßt sowohl Racemate als auch die möglichen reinen Diastereomeren und Enantiomeren.The group OR₂ can be α- or β-permanent. Formula I includes both racemates as well as the possible pure diastereomers and enantiomers.

Als Alkylgruppen R⁴ kommen gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1-10 C-Atomen in Betracht, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Neopentyl, Hexyl, Heptyl, Decyl.As alkyl groups R⁴ come straight or branched chain alkyl groups with 1-10 C atoms, such as methyl, ethyl, propyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, decyl.

Die Alkylgruppen R₄ können gegebenenfalls ein- bis mehrfach substituiert sein durch Halogenatome, Alkoxygruppen, gegebenenfalls substituierte Aryl- bzw. Aroylgruppen mit 6-10 C-Atomen (Bezüglich möglicher Substituenten siehe unter Aryl R₄), Dialkylamino und Trialkylammonium mit 1-4 C-Atomen im Alkyl-Teil, wobei die einfache Substitution bevorzugt sein soll. Als Substituenten seien beispielsweise genannt Fluor, Chlor oder Brom, Phenyl, Dimethylamino, Diethylamino, Methoxy, Ethoxy. Als bevorzugte Alkylgruppen R₄ sind solche mit 1-4 C-Atomen zu nennen.The alkyl groups R₄ can optionally be substituted one to more times by Halogen atoms, alkoxy groups, optionally substituted aryl or aroyl groups with 6-10 carbon atoms (for possible substituents see under Aryl R₄), dialkylamino and trialkylammonium with 1-4 carbon atoms in the alkyl part, the simple Substitution should be preferred. Examples include substituents Fluorine, chlorine or bromine, phenyl, dimethylamino, diethylamino, methoxy, ethoxy. Preferred alkyl groups R₄ are those with 1-4 carbon atoms.

Die Cycloalkylgruppe R₄ kann im Ring 3-10, vorzugsweise 5 und 6 Kohlenstoffatome enthalten. Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiert sein. Beispielsweise seien genannt Cyclopentyl, Cyclohexyl, Methylcyclohexyl.The cycloalkyl group R₄ can in the ring 3-10, preferably 5 and 6 carbon atoms contain. The rings can be substituted by alkyl groups with 1-4 carbon atoms his. Examples include cyclopentyl, cyclohexyl and methylcyclohexyl.

Als Arylgruppen R₄ kommen sowohl substituierte wie auch unsubstituierte Arylgruppen mit 6-10 C-Atomen in Betracht, wie beispielsweise Phenyl, 1-Naphthyl und 2- Naphthyl, die jeweils substituiert sein können durch 1-3 Halogenatome (F, Cl, Br), eine Phenylgruppe, 1-3 Alkylgruppen mit jeweils 1-4 C-Atomen, eine Chlormethyl-, eine Fluormethyl-, Trifluormethyl-, Carboxyl-, Hydroxy- oder Alkoxygruppe mit 1-4 C-Atomen. Bevorzugte Substituenten in 3- und 4-Stellung am Phenylring sind zum Beispiel Fluor, Chlor, Alkoxy oder Trifluormethyl, in 4-Stellung dagegen Hydroxy.Aryl groups R₄ are both substituted and unsubstituted aryl groups with 6-10 carbon atoms, such as phenyl, 1-naphthyl and 2- Naphthyl, each of which can be substituted by 1-3 halogen atoms (F, Cl, Br), a phenyl group, 1-3 alkyl groups, each with 1-4 C atoms, a chloromethyl, a fluoromethyl, trifluoromethyl, carboxyl, hydroxy or alkoxy group with 1-4 C atoms. Preferred substituents in the 3- and 4-positions on the phenyl ring are Example fluorine, chlorine, alkoxy or trifluoromethyl, in the 4-position, however, hydroxy.

Als heterocyclische Gruppen R₄ kommen 5- und 6-gliedrige aromatische Heterocyclen in Frage, die wenigstens 1 Heteroatom, vorzugsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten. Beispielsweise seien genannt 2-Furyl, 2-Thienyl, 2-Pyridyl, 3- Pyridyl, 4-Pyridyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, 3-Furyl, 3-Thienyl, 2-Tetrazolyl u. a.As heterocyclic groups R₄ come 5- and 6-membered aromatic heterocycles in question, the at least 1 heteroatom, preferably nitrogen, oxygen or Contain sulfur. Examples include 2-furyl, 2-thienyl, 2-pyridyl, 3- Pyridyl, 4-pyridyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, 3-furyl, 3-thienyl, 2-tetrazolyl and. a.

Als Säurerest R₅ kommen solche physiologisch verträglicher Säuren in Frage. Bevorzugte Säuren sind organische Carbonsäuren und Sulfonsäuren mit 1-15 Kohlenstoffatomen, die der aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, aromatisch-aliphatischen und heterocyclischen Reihe angehören. Diese Säuren können gesättigt, ungesättigt und/oder mehrbasisch und/oder in üblicher Weise substituiert sein. Als Beispiele für die Substituenten seien C_1-4-Alkyl-, Hydroxy-, C_1-4-Alkoxy, Oxo- oder Aminogruppen oder Halogenatome (F, Cl, Br) erwähnt. Beispielsweise seien folgende Carbonsäuren genannt: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Capronsäure, Önanthsäure, Caprylsäure, Pelargonsäure, Caprinsäure, Undecylsäure, Laurinsäure, Tridecylsäure, Myristinsäure, Pentadecylsäure, Trimethylessigsäure, Diethylessigsäure, tert.-Butylessigsäure, Cyclopropylessigsäure, Cyclopentylessigsäure, Cyclohexylessigsäure, Cyclopropancarbonsäure, Cyclohexancarbonsäure, Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Methoxyessigsäure, Ethoxyessigsäure, Mono-, Di- und Trichloressigsäure, Aminoessigsäure, Diethylaminoessigsäure, Piperidinoessigsäure, Morpholinoessigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Benzoesäure, mit Halogen (F, Cl, Br) oder Trifluormethyl-, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy- oder Carboxy-Gruppen substituierte Benzoesäuren, Nikotinsäure, Isonikotinsäure, Furan-2-carbonsäure, Cyclopentylpropionsäure. Als bevorzugte Arylsulfonylreste und Alkansulfonylreste R₈SO₂- werden solche betrachtet, die sich von einer Sulfonsäure mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen ableiten. Als Sulfonsäuren kommen beispielsweise Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Isopropansulfonsäure, β-Chlorethansulfonsäure, Butansulfonsäure, Cyclopentansulfonsäure, Cyclohexansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, p-Chlorbenzolsulfonsäure, N,N-Dimethylaminosulfonsäure, N,N-Diethylaminosulfonsäure, N,N-Bis-(β-chlorethyl)-aminosulfonsäure, N,N-Diisobutylaminosulfonsäure, N,N-Dibutylaminosulfonsäure, Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino-, M-Methylpiperazino- und Morpholinosulfonsäure in Frage.Such physiologically compatible acids are suitable as the acid residue R₅. Preferred acids are organic carboxylic acids and sulfonic acids with 1-15 carbon atoms, which belong to the aliphatic, cycloaliphatic, aromatic, aromatic-aliphatic and heterocyclic series. These acids can be saturated, unsaturated and / or polybasic and / or substituted in the usual way. Examples of the substituents are C _1-4 alkyl, hydroxy, C _1-4 alkoxy, oxo or amino groups or halogen atoms (F, Cl, Br). Examples include the following carboxylic acids: formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, isobutyric acid, valeric acid, isovaleric acid, caproic acid, oenanthic acid, caprylic acid, pelargonic acid, capric acid, undecylic acid, lauric acid, tridecyl acid, myristic acid, pentadecyl acid, diethyl acetic acid, trimethyl acetic acid, trimethyl acetic acid, trimethyl acetic acid, trimethyl acetic acid, trimethyl acetic acid, trimethyl acetic acid, trimethyl acetic acid, trimethyl acetic acid, trimethyl acetic acid, trimethyl acetic acid, , cyclopentylacetic acid, cyclohexylacetic acid, cyclopropanecarboxylic acid, cyclohexanecarboxylic acid, phenylacetic acid, phenoxyacetic acid, methoxyacetic acid, ethoxyacetic acid, mono-, di- and trichloroacetic acid, aminoacetic acid, diethylaminoacetic acid, Piperidinoessigsäure, morpholinoacetic acid, lactic acid, succinic acid, adipic acid, benzoic acid, with halogen (F, Cl, Br) or trifluoromethyl, hydroxy, C _1-4 alkoxy or carboxy groups substituted benzoic acids, nicotinic acid, isonicotinic acid, furan-2-carboxylic acid, cyclopentylpropionic acid. Preferred arylsulfonyl radicals and alkanesulfonyl radicals R₈SO₂- are those which are derived from a sulfonic acid having up to 10 carbon atoms. Examples of sulfonic acids are methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, isopropanesulfonic acid, β-chloroethanesulfonic acid, butanesulfonic acid, cyclopentanesulfonic acid, cyclohexanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, p-chlorobenzenesulfonic acid, N, N-dimethylaminosulfonic acid, N, N-diethylaminosulfonic acid (N, N) -chloroethyl) -aminosulfonic acid, N, N-diisobutylaminosulfonic acid, N, N-dibutylaminosulfonic acid, pyrrolidino, piperidino, piperazino, M-methylpiperazino and morpholinosulfonic acid in question.

Als Alkylgruppen R₃ kommen gerad- und verzweigtkettige, gesättigte und ungesättigte Alkylreste, vorzugsweise gesättigte, mit 1-14, insbesondere 1-10 C-Atomen, in Frage, die gegebenenfalls durch gegebenenfalls substituiertes Phenyl (Substitution s. unter Aryl R₅) substituiert sein können. Beispielsweise seien genannt Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Butenyl-, Isobutenyl-, Propenyl-, Pentenyl-, Benzyl-, m- und p-Chlorbenzylgruppen. Sind die Alkylgruppen R₃ Halogen-substituiert, kommen als Halogene Fluor, Chlor und Brom in Frage.As alkyl groups R₃ come straight and branched, saturated and unsaturated Alkyl radicals, preferably saturated, with 1-14, in particular 1-10 C atoms, in Question that may be replaced by optionally substituted phenyl (substitution see can be substituted under aryl R₅). Examples include methyl, ethyl, Propyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, butenyl, Isobutenyl, propenyl, pentenyl, benzyl, m and p-chlorobenzyl groups. Are the Alkyl groups R₃ halogen-substituted, come as halogens fluorine, chlorine and bromine in question.

Als Beispiele für Halogen-substituierte Alkylgruppen R₃ kommen Alkyle mit terminalen Trifluormethylgruppen in Betracht.As examples of halogen-substituted alkyl groups R₃ come alkyls with terminal Trifluoromethyl groups into consideration.

Die Cycloalkylgruppe R₃ kann im Ring 3-10, vorzugsweise 3-6 Kohlenstoffatome enthalten. Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen gegebenenfalls durch Halogene substituiert sein. Beispielsweise genannt seien Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Methyl-cyclohexyl, Fluor-cyclohexyl.The cycloalkyl group R₃ can in the ring 3-10, preferably 3-6 carbon atoms contain. The rings can optionally be substituted by alkyl groups with 1-4 carbon atoms be substituted by halogens. Examples include cyclopropyl, Cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, methyl-cyclohexyl, fluorocyclohexyl.

Als substituierte bzw. unsubstituierte Arylgruppen R₃ kommen beispielsweise in Betracht: Phenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl, die jeweils substituiert sein können durch 1-3 Halogenatome (F, Cl, Br), eine Phenylgruppe, 1-3 Alkylgruppen mit jeweils 1-4 C-Atomen eine Chlormethyl-, Fluormethyl-, Trifluormethyl-, Carboxyl-, C₁-C₄-Alkoxy- oder Hydroxygruppe. Bevorzugt ist die Substitution in 3- und 4-Stellung an Phenylring zum Beispiel durch Fluor, Chlor, Alkoxy oder Trifluormethyl oder in 4- Stellung durch Hydroxy.Examples of suitable substituted or unsubstituted aryl groups R₃ are: Phenyl, 1-naphthyl and 2-naphthyl, each of which may be substituted by 1-3 halogen atoms (F, Cl, Br), a phenyl group, 1-3 alkyl groups with 1-4 each C atoms a chloromethyl, fluoromethyl, trifluoromethyl, carboxyl, C₁-C₄ alkoxy or hydroxy group. The substitution in the 3- and 4-position is preferred Phenyl ring for example by fluorine, chlorine, alkoxy or trifluoromethyl or in 4- Position by hydroxy.

Als heterocyclische aromatische Gruppen R₃ kommen 5- und 6-gliedrige Heterocyclen in Frage, die wenigstens 1 Heteroatom, vorzugsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten. Beispielsweise seien genannt 2-Furyl, 2-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, 3-Furyl, 3-Thienyl, u. a.As heterocyclic aromatic groups R₃ come 5- and 6-membered heterocycles in question, the at least 1 heteroatom, preferably nitrogen, oxygen or Contain sulfur. Examples include 2-furyl, 2-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, 3-furyl, 3-thienyl, u. a.

Als Alkylengruppe B kommen geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkylenreste, vorzugsweise gesättigte mit 1-10, insbesondere mit 1-5 C-Atomen, in Frage, die gegebenenfalls durch Fluoratome substituiert sein können. Beispielsweise seien genannt: Methylen, Fluormethylen, Difluormethylen, Ethylen, 1,2- Propylen, Ethylethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, 1,2-Difluorethylen, 1-Fluorethylen, 1-Methyltetramethylen, 1-Methyl-tri-methylen, 1-Methylen-ethylen, 1-Methylen-tetramethylen.As alkylene group B there are straight-chain or branched, saturated or unsaturated Alkylene radicals, preferably saturated with 1-10, in particular with 1-5 C atoms, into question, which may be substituted by fluorine atoms. For example may be mentioned: methylene, fluoromethylene, difluoromethylene, ethylene, 1,2- Propylene, ethylethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, 1,2-difluoroethylene, 1-fluoroethylene, 1-methyltetramethylene, 1-methyl-tri-methylene, 1-methylene-ethylene, 1-methylene tetramethylene.

Die Alkylengruppe B kann weiterhin die GruppeThe alkylene group B can also be the group

darstellen, wobei n = 2-5, bevorzugt 3-5 bedeutet.represent, where n = 2-5, preferably 3-5.

Als Säurereste R₂ kommen solche von physiologisch verträglichen Säureresten in Frage. Bevorzugte Säuren sind organische Carbonsäuren und Sulfonsäuren mit 1-15 Kohlenstoffatomen, die der aliphatischen, cyclo-aliphatischen, aromatischen, aromatisch-aliphatischen, oder heterocyclischen Reihe angehören. Diese Säuren können gesättigt, ungesättigt und/oder mehrbasisch und/oder in üblicher Weise substituiert sein. Als Beispiele für die Substituenten seien C_1-4-Alkyl, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, Oxo- oder Aminogruppen oder Halogenatome (F, Cl, Br) erwähnt. Beispielsweise seien folgende Carbonsäuren genannt: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Capronsäure, Önanthsäure, Caprylsäure, Pelargonsäure, Caprinsäure, Undecylsäure, Laurinsäure, Tridecylsäure, Myristinsäure, Pentadecylsäure, Trimethylessigsäure, Diethylessigsäure, tert.-Butylessigsäure, Cyclopentylessigsäure, Cyclohexylessigsäure, Cyclohexancarbonsäure, Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Methoxyessigsäure, Ethoxyessigsäure, Mono-, Di- und Trichloressigsäure, Aminoessigsäure, Diethylaminoessigsäure, Piperidinoessigsäure, Morpholinoessigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Benzoesäure, mit Halogen (F, Cl, Br) oder Trifluormethyl-, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy- oder Carboxy-Gruppen substituierte Benzoesäuren, Nikotinsäure, Isonikotinsäure, Furan-2- carbonsäure, Cyclpentylpropionsäure. Als bevorzugte Säurereste R₂ und R₃ werden solche Acylreste mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen betrachtet.As acid residues R₂ are those of physiologically acceptable acid residues in question. Preferred acids are organic carboxylic acids and sulfonic acids with 1-15 carbon atoms, which belong to the aliphatic, cyclo-aliphatic, aromatic, aromatic-aliphatic, or heterocyclic series. These acids can be saturated, unsaturated and / or polybasic and / or substituted in the usual way. Examples of the substituents are C _1-4 alkyl, hydroxy, C _1-4 alkoxy, oxo or amino groups or halogen atoms (F, Cl, Br). Examples include the following carboxylic acids: formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, isobutyric acid, valeric acid, isovaleric acid, caproic acid, oenanthic acid, caprylic acid, pelargonic acid, capric acid, undecylic acid, lauric acid, tridecyl acid, myristic acid, pentadecyl acid, trimethyl acetic acid, diethyl acetic acid, diethyl acetic acid, diethyl acetic acid, diethyl acetic acid, diethyl acetic acid, diethyl acetic acid, diethyl acetic acid, diethyl acetic acid, diethyl acetic acid, diethyl acetic acid, diethyl acetic acid, diethyl acetic acid, diethyl acetic acid, diethyl acetic acid, diethyl trimethyl acetic acid, cyclohexylacetic acid, cyclohexanecarboxylic acid, phenylacetic acid, phenoxyacetic acid, methoxyacetic acid, ethoxyacetic acid, mono-, di- and trichloroacetic acid, aminoacetic acid, diethylaminoacetic acid, Piperidinoessigsäure, morpholinoacetic acid, lactic acid, succinic acid, adipic acid, benzoic acid, with halogen (F, Cl, Br) or trifluoromethyl, hydroxy , C _1-4 alkoxy or carboxy groups substituted benzoic acids, nicotinic acid, isonicotinic acid, furan-2-carboxylic acid, cyclpentylpropionic acid. As preferred acid residues R₂ and R₃ such acyl residues with up to 10 carbon atoms are considered.

Die Alkylreste R₅ und R₆, die gegebenenfalls Hydroxygruppen enthalten, sind geradkettige oder verzweigte Alkylreste, insbesondere geradkettige wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, besonders bevorzugt Methyl.The alkyl radicals R₅ and R₆, which may contain hydroxyl groups, are straight-chain or branched alkyl radicals, in particular straight-chain such as, for example Methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, particularly preferably methyl.

R₇ als C_1-5-Alkyl bedeutet geradkettige oder verzweigtkettige Alkylreste wie sie für R₃ bzw. R₄ bereits genannt wurden. Bevorzugte Alkylreste R₇ sind Methyl, Ethyl, Propyl und Isopropyl.R₇ as C _1-5 alkyl means straight-chain or branched-chain alkyl radicals as already mentioned for R₃ or R₄. Preferred alkyl radicals R₇ are methyl, ethyl, propyl and isopropyl.

Zur Salzbildung sind anorganische und organische Basen geeignet, wie sie dem Fachmann zur Bildung physiologisch verträglicher Salze bekannt sind. Beispielsweise seien genannt Alkalihydroxiden wie Natrium- und Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxide wie Calciumhydroxid, Ammoniak, Amine, wie Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, N-Methylglucamin, Morpholin, Tris-(hydroxymethyl)-methylamin usw.Inorganic and organic bases are suitable for salt formation, as are known to the person skilled in the art for the formation of physiologically acceptable salts are known. For example may be mentioned alkali hydroxides such as sodium and potassium hydroxide, alkaline earth hydroxides such as calcium hydroxide, ammonia, amines, such as ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, N-methylglucamine, morpholine, tris (hydroxymethyl) methylamine, etc.

Um zu den Cyclodextrinclathraten zu gelangen werden die Verbindungen der Formel I mit α-, β- oder γ-Cyclodextrin umgesetzt. Bevorzugt sind β-Cyclodextrinderivate.In order to arrive at the cyclodextrin clathrates, the compounds of the formula I implemented with α-, β- or γ-cyclodextrin. Β-Cyclodextrin derivatives are preferred.

Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, wobei die Reste die folgende Bedeutung haben:
R₁ ist CH₂OH, CONR₅R₆, COOR₄ mit R₄ in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, eines Alkylrestes mit 1-10 C-Atomen, eines Cycloalkylrestes mit 5-6 C-Atomen, eines gegebenenfalls durch 1-2 Chlor, Brom, Phenyl, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Chlormethyl, Fluormethyl, Trifluormethyl, Carboxy oder Hydroxy substituierten Phenylrestes;
A ist eine trans-CH=CH-CH=CH- oder Tetramethylengruppe;
B ist eine geradkettige oder verzweigtkettige gesättigte oder ungesättigte Alkylengruppe mit bis zu 10 C-Atomen, die gegebenenfalls durch Fluor substituiert sein kann, oder die GruppePreferred compounds of the present invention are compounds of the general formula I, where the radicals have the following meaning:
R₁ is CH₂OH, CONR₅R₆, COOR₄ with R₄ in the meaning of a hydrogen atom, an alkyl radical with 1-10 C atoms, a cycloalkyl radical with 5-6 C atoms, one optionally by 1-2 chlorine, bromine, phenyl, C _{1- 4-} alkyl, C _1-4 -alkoxy, chloromethyl, fluoromethyl, trifluoromethyl, carboxy or hydroxy-substituted phenyl radical;
A is a trans-CH = CH-CH = CH or tetramethylene group;
B is a straight-chain or branched-chain saturated or unsaturated alkylene group with up to 10 C atoms, which may optionally be substituted by fluorine, or the group

mit n = 2-5;
D ist eine Direktverbindung, Sauerstoff, Schwefel, eine -C≡C-Gruppe oder eine -CH=CR₇-Gruppe mit R₇ als Wasserstoff, C_1-5-Alkyl, Chlor oder Brom;
B und D sind gemeinsam eine Direktverbindung;
R₂ bedeutet Wasserstoff oder einen organischen Säurerest mit 1-15 C-Atomen;
R₅ und R₆ die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen;
R₃ ist ein Wasserstoffatom, C_1-10-Alkyl, Cycloalkyl mit 5-6 C-Atomen, ein gegebenenfalls durch 1-2 Chlor, Brom, Phenyl, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Chlormethyl, Fluormethyl, Trifluormethyl, Carboxy oder Hydroxy substituierter Phenylrest und falls
R₄ ein Wasserstoff bedeutet, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen und Cyclodextrinclathrate.with n = 2-5;
D is a direct compound, oxygen, sulfur, a -C≡C group or a -CH = CR₇ group with R₇ as hydrogen, C _1-5 alkyl, chlorine or bromine;
B and D together are a direct connection;
R₂ represents hydrogen or an organic acid residue with 1-15 C atoms;
R₅ and R₆ have the meanings given above;
R₃ is a hydrogen atom, C _1-10 alkyl, cycloalkyl with 5-6 C atoms, optionally with 1-2 chlorine, bromine, phenyl, C _1-4 alkyl, C _1-4 alkoxy, chloromethyl, fluoromethyl , Trifluoromethyl, carboxy or hydroxy substituted phenyl and if
R₄ is a hydrogen, its salts with physiologically compatible bases and cyclodextrin clathrates.

Besonders bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, wobei die Reste folgende Bedeutung haben:
R₁ ist CH₂OH, CONR₅R₆, COOR₄ mit R₄ in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, eines Alkylrestes mit 1-4 C-Atomen;
R₂ bedeutet Wasserstoff oder einen organischen Säurerest 1-6 C-Atomen;
R₃ ist ein Wasserstoffatom oder C_1-10-Alkyl;
R₅ und R₆ die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen;
A ist eine trans, trans-CH=CH-CH=CH- oder Tetramethylengruppe;
B ist eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylengruppe mit bis zu 5 C- Atomen;
D ist eine Direktverbindung oder eine -C≡C-Gruppe oder eine -CH=CR₇-Gruppe mit R₇ als Wasserstoff oder C_1-5-Alkyl;
B und D sind gemeinsam eine Direktbindung;
und falls R₄ ein Wasserstoffatom bedeutet, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen und deren Cyclodextrinclathrate.Particularly preferred compounds of the present invention are compounds of the general formula I, the radicals having the following meaning:
R₁ is CH₂OH, CONR₅R₆, COOR₄ with R₄ in the meaning of a hydrogen atom, an alkyl radical with 1-4 C atoms;
R₂ represents hydrogen or an organic acid residue 1-6 C atoms;
R₃ is a hydrogen atom or C _1-10 alkyl;
R₅ and R₆ have the meanings given above;
A is a trans, trans-CH = CH-CH = CH or tetramethylene group;
B is a straight-chain or branched-chain alkylene group with up to 5 C atoms;
D is a direct compound or a -C≡C group or a -CH = CR₇ group with R₇ as hydrogen or C _1-5 alkyl;
B and D together are a direct link;
and if R₄ represents a hydrogen atom, the salts thereof with physiologically compatible bases and the cyclodextrin clathrates.

Außerdem betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man einen Alkohol der Formel IIThe invention also relates to a method for producing the invention Compounds of the general formula I, which is characterized in that an alcohol of formula II

worin A, B, D, R₂ und R₃ die oben angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls nach Schutz freier Hydroxygruppen in R₂ mit einem Alkylhalogenid oder Halogenessigsäurederivat der allgemeinen Formel III,wherein A, B, D, R₂ and R₃ have the meaning given above, if appropriate after protecting free hydroxyl groups in R₂ with an alkyl halide or haloacetic acid derivative the general formula III,

X-CH₂R₁ (III)X-CH₂R₁ (III)

worin X Chlor, Brom oder Iod und R₁ -CH₃, CF₃, COOR₄, CONR₅R₆ oder -CH₂OR₉ darstellt, worin R₉ einen leicht abspaltbaren Etherrest bedeutet, in Gegenwart einer Base verethert und gegebenenfalls anschließend in beliebiger Reihenfolge Isomere trennt, geschützte Hydroxygruppen freisetzt und/oder eine freie Hydroxygruppe verestert und/oder die 1-Hydroxygruppe zur Carbonsäure oxidiert und/oder Doppelbindungen hydriert und/oder eine veresterte Carboxylgruppe verseift und/oder reduziert und/oder eine Carboxylgruppe verestert und/oder eine freie Carboxylgruppe in ein Amid überführt oder eine Carboxylgruppe mit einer physiologisch verträglichen Base in ein Salz überführt.wherein X is chlorine, bromine or iodine and R₁ -CH₃, CF₃, COOR₄, CONR₅R₆ or -CH₂OR₉ represents, wherein R₉ is an easily removable ether radical, in the presence of a Base etherified and optionally subsequently isomers in any order separates, releases protected hydroxyl groups and / or esterifies a free hydroxyl group and / or the 1-hydroxy group is oxidized to the carboxylic acid and / or double bonds hydrogenated and / or an esterified carboxyl group saponified and / or reduced and / or a carboxyl group esterified and / or a free carboxyl group in one Converts amide or a carboxyl group with a physiologically acceptable base transferred to a salt.

Als Etherreste R₉ in der Verbindung der Formel II kommen die dem Fachmann geläufigen Reste in Betracht. Bevorzugt sind leicht abspaltbare Etherreste, wie beispielsweise Dimethyl-tert.-butylsilyl, Trimethylsilyl-, Tribenzylsilyl-, Diphenyl-tert.- butylsilyl-, Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl, und α-Ethoxyethyl, um nur einige zu nennen.Suitable ether radicals R₉ in the compound of formula II are the radicals familiar to the person skilled in the art. Easily removable ether residues, such as, for example, are preferred Dimethyl-tert-butylsilyl, trimethylsilyl, tribenzylsilyl, diphenyl-tert.- butylsilyl, Tetrahydropyranyl-, tetrahydrofuranyl, and α-ethoxyethyl to name a few to call.

Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem Alkylhalogenid oder einem Halogenessigsäurederivat der allgemeinen Formel III wird bei Temperaturen von 0°C bis 100°C, vorzugsweise bei 10°C bis 80°C in einem aprotischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, beispielsweise Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran usw. vorgenommen. Als Basen kommen die dem Fachmann für Veretherungen bekannten Basen in Frage, beispielsweise Natriumhydrid, Kalium-tert.-butylat, Butyllithium usw. The reaction of the compound of general formula II with an alkyl halide or a haloacetic acid derivative of the general formula III is at temperatures from 0 ° C to 100 ° C, preferably at 10 ° C to 80 ° C in an aprotic solvent or solvent mixture, for example dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, Tetrahydrofuran, etc. made. The bases come to those skilled in the art bases known for etherifications, for example sodium hydride, Potassium tert-butoxide, butyllithium, etc.

Die oben genannte Veretherung kann auch vorzugsweise unter Phasentransfer- Bedingungen mit 20-50%iger wäßriger Natriumhydroxid- oder Kaliumhydroxid-Lösung ohne ein zusätzliches Lösungsmittel oder in einem aprotischen Lösungsmittel wie beispielsweise Toluol in Gegenwart eines Phasentransfer-Katalysators wie beispielsweise Tetrabutylammoniumhydrogensulfat bei Temperaturen zwischen 0°C und 90°C, vorzugsweise zwischen 20°C und 60°C durchgeführt werden.The etherification mentioned above can also preferably be carried out with phase transfer Conditions with 20-50% aqueous sodium hydroxide or potassium hydroxide solution without an additional solvent or in an aprotic solvent such as toluene in the presence of a phase transfer catalyst such as Tetrabutylammonium hydrogen sulfate at temperatures between 0 ° C and 90 ° C, preferably between 20 ° C and 60 ° C.

Die Reduktion zu den Verbindungen der Formel I mit R₁ in der Bedeutung einer CH₂OH-Gruppe wird mit einem für die Reduktion von Estern oder Carbonsäuren geeigneten Reduktionsmittel wie beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid usw. durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen Diethylether, Tetrahydrofuran Dimethoxyethan, Toluol usw. in Frage. Die Reduktion wird bei Temperaturen von -30°C bis zur Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise 0°C bis 30°C vorgenommen.The reduction to the compounds of formula I with R₁ in the meaning of a CH₂OH group is suitable for the reduction of esters or carboxylic acids Reducing agents such as lithium aluminum hydride, diisobutyl aluminum hydride etc. performed. Diethyl ether and tetrahydrofuran are used as solvents Dimethoxyethane, toluene, etc. in question. The reduction is at temperatures from -30 ° C to the boiling point of the solvent used, preferably 0 ° C to 30 ° C.

Die Veresterung der Alkohole der Formel I (R₂=H) erfolgt in an sich bekannter Weise. Zum Beispiel erfolgt die Veresterung dadurch, daß man ein Säurederivat, vorzugsweise ein Säurehalogenid oder Säureanhydrid, in Gegenwart einer Base wie beispielsweise NaH, Pyridin, Triethylamin, Tributylamin oder 4-Dimethylaminopyridin mit einem Alkohol der Formel I umsetzt. Die Umsetzung kann ohne Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Aceton, Acetonitril, Dimethylacetamid, DMSO bei Temperaturen über oder unter Raumtemperatur, zum Beispiel zwischen -80°C bis 100°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, vorgenommen werden.The esterification of the alcohols of the formula I (R₂ = H) takes place in a manner known per se Wise. For example, the esterification is carried out by using an acid derivative, preferably an acid halide or acid anhydride, in the presence of a base such as for example NaH, pyridine, triethylamine, tributylamine or 4-dimethylaminopyridine reacted with an alcohol of formula I. The reaction can be done without solvent or in an inert solvent, preferably acetone, acetonitrile, dimethylacetamide, DMSO at temperatures above or below room temperature, for Example between -80 ° C to 100 ° C, preferably at room temperature become.

Die Oxidation der 1-Hydroxygruppe wird nach den dem Fachmann bekannten Methoden vorgenommen. Als Oxidationsmittel können beispielsweise dienen: Pyridiniumdichromat (Tetrahedron Letters, 1979, 399), Jones Reagenz (J. Chem. Soc. 1953, 2555) oder Platin/Sauerstoff (Adv. in Carbohydrate Chem. 17, 169 (1962) oder Collins-Oxidation (Tetrahedron Letters 1968, 3363 und anschließende Jones-Oxidation. Die Oxidation mit Pyridiniumdichromat wird bei Temperaturen von 0°C bis 100°C vorzugsweise bei 20°C bis 40°C in einem gegen das Oxidationsmittel inerten Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylformamid, durchgeführt.The oxidation of the 1-hydroxy group is carried out according to the methods known to the person skilled in the art performed. The following can be used as oxidizing agents: pyridinium dichromate (Tetrahedron Letters, 1979, 399), Jones Reagent (J. Chem. Soc. 1953, 2555) or platinum / oxygen (Adv. In Carbohydrate Chem. 17, 169 (1962) or Collins oxidation (Tetrahedron Letters 1968, 3363 and subsequent Jones oxidation. Oxidation with pyridinium dichromate is carried out at temperatures from 0 ° C to 100 ° C preferably at 20 ° C to 40 ° C in an inert to the oxidizing agent Solvents, for example dimethylformamide, carried out.

Die Oxidation mit Jones-Reagenz wird bei Temperaturen von -40°C bis +40°C, vorzugsweise 0°C bis 30°C in Aceton als Lösungsmittel ausgeführt. Oxidation with Jones' reagent is preferred at temperatures from -40 ° C to + 40 ° C 0 ° C to 30 ° C in acetone as a solvent.

Die Oxidation mit Platin/Sauerstoff wird bei Temperaturen von 0°C bis 60°C, vorzugsweise 20°C bis 40°C in einem gegen das Oxidationsmittel inerten Lösungsmittel, wie z. B. Essigester, durchgeführt.Oxidation with platinum / oxygen is preferred at temperatures from 0 ° C to 60 ° C 20 ° C to 40 ° C in a solvent inert to the oxidizing agent, such as B. ethyl acetate.

Die Verseifung der Ester der Formel I wird nach den dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt, wie beispielsweise mit basischen Katalysatoren. Die Verbindungen der Formel I können durch die üblichen Trennmethoden in die optischen Isomeren getrennt werden (Asymmetric Synthesis, Vol. 1-5, Ed. J. D. Morrison, Academic Press. Inc. Orlando etc., 1985; Chiral Separations by HPLC, Ed. A. M. Krstulovic; John Wiley & Sons; New York etc. 1989).The saponification of the esters of the formula I is carried out by the methods known to the person skilled in the art carried out, such as with basic catalysts. The connections of the formula I can by the usual separation methods in the optical isomers be separated (Asymmetric Synthesis, Vol. 1-5, Ed. J.D. Morrison, Academic Press. Inc. Orlando, etc., 1985; Chiral Separations by HPLC, Ed. A. M. Krstulovic; John Wiley &Sons; New York etc. 1989).

Die Freisetzung der funktionell abgewandelten Hydroxygruppen erfolgt nach bekannten Methoden. Beispielsweise wird die Abspaltung von Hydroxyschutzgruppen, wie beispielsweise des Tetrahydropyranylrestes, in einer wäßrigen Lösung einer organischen Säure, wie z. B. Oxalsäure, Essigsäure, Propionsäure u. a., oder in einer wäßrigen Lösung einer anorganischen Säure, wie z. B. Salzsäure durchgeführt. Zur Verbesserung der Löslichkeit wird zweckmäßigerweise ein mit Wasser mischbares inertes organisches Lösungsmittel zugesetzt. Geeignete organische Lösungsmittel sind z. B. Alkohole, wie Methanol und Ethanol und Ether, wie Dimethoxyethan, Dioxan und Tetrahydrofuran. Tetrahydrofuran wird bevorzugt angewendet. Die Abspaltung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und 80°C durchgeführt. Die Abspaltung der Silyletherschutzgruppen erfolgt beispielsweise mit Tetrabutylammoniumfluorid oder mit Kaliumfluorid in Gegenwart eines Kronenethers (wie zum Beispiel Dibenzo[18]-Krone-6). Als Lösungsmittel sind beispielsweise geeignet Tetrahydrofuran, Diethylether, Dioxan, Dichlormethan, usw. Die Abspaltung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0°C und 80°C durchgeführt.The functionally modified hydroxy groups are released according to known methods Methods. For example, the elimination of hydroxy protecting groups such as the tetrahydropyranyl residue, in an aqueous solution of an organic Acid such as B. oxalic acid, acetic acid, propionic acid and. a., or in one aqueous solution of an inorganic acid, such as. B. performed hydrochloric acid. For Improving the solubility is expediently a water-miscible one added inert organic solvent. Suitable organic solvents are e.g. B. alcohols such as methanol and ethanol and ethers such as dimethoxyethane, dioxane and tetrahydrofuran. Tetrahydrofuran is preferred. The secession is preferably carried out at temperatures between 20 ° C and 80 ° C. The secession the silyl ether protecting groups take place, for example, with tetrabutylammonium fluoride or with potassium fluoride in the presence of a crown ether (such as Dibenzo [18] crown-6). Suitable solvents are, for example, tetrahydrofuran, Diethyl ether, dioxane, dichloromethane, etc. The cleavage is preferred performed at temperatures between 0 ° C and 80 ° C.

Die Verseifung der Acylgruppen erfolgt beispielsweise mit Alkali- oder Erdalkalicarbonaten oder -hydroxiden in einem Alkohol oder in der wäßrigen Lösung eines Alkohols. Als Alkohol kommen niedere aliphatische Alkohole in Betracht, wie z. B. Methanol, Ethanol, Butanol usw., vorzugsweise Methanol. Als Alkalicarbonate und -hydroxide seien Kalium- und Natriumsalze genannt. Bevorzugt sind Kaliumsalze.The saponification of the acyl groups takes place, for example, with alkali or alkaline earth carbonates or hydroxides in an alcohol or in the aqueous solution of a Alcohol. As alcohol lower aliphatic alcohols come into consideration, such as. B. Methanol, ethanol, butanol, etc., preferably methanol. As alkali carbonates and Hydroxides are potassium and sodium salts. Potassium salts are preferred.

Als Erdalkalicarbonate und -hydroxide sind beispielsweise geeignet Calciumcarbonat, Calciumhydroxid und Bariumcarbonat. Die Umsetzung erfolgt bei -10°C bis +70°C, vorzugsweise bei +25°C. Suitable alkaline earth carbonates and hydroxides are, for example, calcium carbonate, Calcium hydroxide and barium carbonate. The reaction takes place at -10 ° C to + 70 ° C, preferably at + 25 ° C.

Die Einführung der Estergruppe -COOR₄ für R₁, bei welcher R₄ eine Alkylgruppe mit 1-10 C-Atomen darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Die 1-Carboxy-Verbindungen werden beispielsweise mit Diazokohlenwasserstoffen in an sich bekannter Weise umgesetzt. Die Veresterung mit Diazokohlenwasserstoffen erfolgt z. B. dadurch, daß man eine Lösung des Diazokohlenwasserstoffs in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Diethylether, mit der 1-Carboxyverbindung in dem gleichen oder in einem anderen inerten Lösungsmittel, wie z. B. Methylenchlorid, vermischt. Nach beendeter Umsetzung in 1 bis 30 Minuten wird das Lösungsmittel entfernt und der Ester in üblicher Weise gereinigt. Diazoalkane sind entweder bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden [Org. Reactions Bd. 8, Seiten 389-394 [1954)].The introduction of the ester group -COOR₄ for R₁, in which R₄ is an alkyl group 1-10 carbon atoms is carried out according to the methods known to those skilled in the art. The 1-carboxy compounds are used, for example, with diazo hydrocarbons implemented in a known manner. The esterification with diazo hydrocarbons takes place e.g. B. by having a solution of the diazo hydrocarbon in an inert Solvent, preferably in diethyl ether, with the 1-carboxy compound in the same or in a different inert solvent, such as e.g. B. methylene chloride, mixed. After the reaction has ended in 1 to 30 minutes, the solvent removed and the ester cleaned in the usual way. Diazoalkanes are either known or can be prepared by known methods [Org. Reactions Vol. 8, pages 389-394 [1954)].

Die Einführung der Estergruppe -COOR₄ für R₁, bei welcher R₄ eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Beispielsweise werden die 1-Carboxyverbindungen mit den entsprechenden Arylhydroxyverbindungen mit Dicyclohexylcarbodiimid in Gegenwart einer geeigneten Base, beispielsweise Pyridin, DMAP, Triethylamin, in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt. Als Lösungsmittel kommen Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Chloroform, Essigester, Tetrahydrofuran, vorzugsweise Chloroform in Frage. Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen -30°C und +50°C, vorzugsweise bei 10°C durchgeführt.The introduction of the ester group -COOR₄ for R₁, in which R₄ is a substituted or represents unsubstituted aryl group, is carried out according to those known to those skilled in the art Methods. For example, the 1-carboxy compounds with the corresponding Arylhydroxy compounds with dicyclohexylcarbodiimide in the presence of a suitable Base, for example pyridine, DMAP, triethylamine, in an inert solvent implemented. Methylene chloride, ethylene chloride, Chloroform, ethyl acetate, tetrahydrofuran, preferably chloroform in question. The reaction is at temperatures between -30 ° C and + 50 ° C, preferably at 10 ° C. carried out.

Sollen im Primärprodukt enthaltene C=C-Doppelbindungen reduziert werden, erfolgt die Hydrierung nach an sich bekannten Methoden.C = C double bonds contained in the primary product are to be reduced the hydrogenation according to methods known per se.

Die Hydrierung des Δ^8,10-Diensystems wird an sich bekannter Weise bei tiefen Temperaturen, vorzugsweise bei etwa -20°C bis +30°C in einer Wasserstoffatmosphäre in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators durchgeführt. Als Katalysator ist zum Beispiel 10% Palladium auf Kohle geeignet.The hydrogenation of the Δ ^8.10 diene system is carried out in a manner known per se at low temperatures, preferably at about -20 ° C. to + 30 ° C. in a hydrogen atmosphere in the presence of a noble metal catalyst. For example, 10% palladium on carbon is suitable as a catalyst.

Die Leukotrien-B₄-Derivate der Formel I mit R₄ in der Bedeutung eines Wasserstoffs können mit geeigneten Mengen der entsprechenden anorganischen Basen unter Neutralisierung in ein Salz überführt werden. Beispielsweise erhält man beim Lösen der entsprechenden Säuren in Wasser, das die stöchiometrische Menge der Base enthält, nach Abdampfen des Wassers oder nach Zugabe eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, z. B. Alkohol oder Aceton, das feste anorganische Salz. The leukotriene B₄ derivatives of formula I with R₄ in the meaning of a hydrogen can with suitable amounts of the corresponding inorganic bases with neutralization be converted into a salt. For example, when you solve the corresponding acids in water containing the stoichiometric amount of the base, after evaporation of the water or after adding a water-miscible solvent, e.g. As alcohol or acetone, the solid inorganic salt.

Zur Herstellung eines Aminsalzes wird LTB₄-Säure z. B. in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Ethanol, Aceton, Diethylether, Acetonitril oder Benzol gelöst und mindestens die stöchiometrische Menge des Amins der Lösung zugesetzt. Dabei fällt das Salz gewöhnlich in fester Form an oder wird nach Verdampfen des Lösungsmittels in üblicher Weise isoliert.To produce an amine salt, LTB₄ acid z. B. in a suitable solvent, for example ethanol, acetone, diethyl ether, acetonitrile or benzene dissolved and at least the stoichiometric amount of the amine added to the solution. The salt is usually obtained in solid form or is after evaporation of the Solvent isolated in the usual way.

Die Einführung der Amidgruppe -CONHR₅ mit R₅ in der Bedeutung von Alkanoyl erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Die Carbonsäuren der Formel I (R₄=H), werden zunächst in Gegenwart eines tertiären Amins, wie beispielsweise Triethylamin, mit Chlorameisensäurebutylester in das gemische Anhydrid überführt. Die Umsetzung des gemischten Anhydrids mit dem Alkalisalz des entsprechenden Amids oder mit Ammoniak (R₅=H) erfolgt in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan, Dimethylformanid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, bei Temperaturen zwischen -30°C und +60°C, vorzugsweise bei 0°C bis 30°C. Eine weitere Herstellungsart für die Amide besteht in der Amidolyse des 1-Esters (R₁=COOR₄) mit dem entsprechenden Amin.The introduction of the amide group -CONHR₅ with R₅ in the meaning of alkanoyl takes place according to the methods known to the person skilled in the art. The carboxylic acids of formula I. (R₄ = H), are first converted into the mixed anhydride in the presence of a tertiary amine, such as triethylamine, with butyl chloroformate. The reaction of the mixed anhydride with the alkali salt of the corresponding one Amides or with ammonia (R₅ = H) is carried out in an inert solvent or solvent mixture, such as, for example, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, dimethylformanide, Hexamethylphosphoric triamide, at temperatures between -30 ° C and + 60 ° C, preferably at 0 ° C to 30 ° C. Another way of producing the amides consists in the amidolysis of the 1-ester (R₁ = COOR₄) with the corresponding amine.

Eine weitere Möglichkeit für die Einführung der Amidgruppe -CONHR₅ besteht in der Umsetzung einer 1-Carbonsäure der Formel I (R₄=H), in der freien Hydroxygruppen gegebenenfalls intermediär geschützt sind, mit Verbindungen der Formel IV,Another possibility for the introduction of the amide group -CONHR₅ is in the implementation of a 1-carboxylic acid of formula I (R₄ = H), in the free hydroxy groups are optionally protected as intermediates, with compounds of the formula IV,

O=C=N-R₅ (IV)O = C = N-R₅ (IV)

worin R₅ die oben angegebene Bedeutung hat.where R₅ has the meaning given above.

Die Umsetzung der Verbindung der Formel I (R₄=H) mit einem Isocyanat der Formel IV erfolgt gegebenenfalls unter Zusatz eines tertiären Amins, wie z. B. Triethylamin oder Pyridin. Die Umsetzung kann ohne Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Acetonitril, Tetrahydrofuran, Aceton, Dimethylacetamid, Methylenchlorid, Diethylether, Toluol, bei Temperaturen zwischen -80°C bis 100°C, vorzugsweise bei 0°C bis 30°C, vorgenommen werden.The reaction of the compound of formula I (R₄ = H) with an isocyanate of the formula IV is optionally carried out with the addition of a tertiary amine, such as. B. triethylamine or pyridine. The reaction can be carried out without a solvent or in an inert Solvents, preferably acetonitrile, tetrahydrofuran, acetone, dimethylacetamide, Methylene chloride, diethyl ether, toluene, at temperatures between -80 ° C to 100 ° C, preferably at 0 ° C to 30 ° C.

Zur Herstellung der übrigen Amide kann man beispielsweise die gewünschten Säureanhydride mit Ammoniak oder den entsprechenden Aminen umsetzen.The desired acid anhydrides can be used, for example, to prepare the other amides react with ammonia or the corresponding amines.

Enthält das Ausgangsprodukt OH-Gruppen im Leukotrien-B₄-Rest, so werden diese OH-Gruppen auch zur Reaktion gebracht. Werden letztlich Endprodukte gewünscht, die freie Hydroxylgruppen enthalten, geht man zweckmäßigerweise von Ausgangsprodukten aus, in denen diese durch vorzugsweise leicht abspaltbare Ether- oder Acylreste intermediär geschützt sind.If the starting product contains OH groups in the leukotriene B₄ residue, then these OH groups also reacted. If end products are ultimately desired, which contain free hydroxyl groups, one expediently starts from starting products from, in which these by preferably easily cleavable ether or Acyl residues are temporarily protected.

Die Trennung von Diastereomeren erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden, beispielsweise durch Säulenchromatographie.The separation of diastereomers is carried out by the methods known to the person skilled in the art, for example by column chromatography.

Die als Ausgangsmaterial dienenden Verbindungen der Formel II können beispielsweise hergestellt werden, indem man in an sich bekannter Weise cis-1,2-Diacetoxymethyl- cyclohex-4-en oder cis-1,2-Diacetoxymethyl-cyclohexan mit einer Lipase enantioselektiv hydrolysiert (J. B. Jones et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1985, 1563; M. Schneider et al., Tetrahedron Lett. 26, 2073 (1985); H. J. Gais et al., Tetrahedron Lett 28, 3471 (1987)). Das auf diese Weise hergestellte optisch aktive Monoacetat wird anschließend in den Tert.butyldimethylsilylether überführt, gegebenenfalls hydriert und anschließend mit Diisobutylaluminiumhydrid in den Monosilylether der Formel VThe compounds of formula II serving as starting material can, for example be prepared by cis-1,2-diacetoxymethyl cyclohex-4-ene or cis-1,2-diacetoxymethyl-cyclohexane with a lipase hydrolyzed enantioselectively (J.B. Jones et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1985, 1563; M. Schneider et al., Tetrahedron Lett. 26: 2073 (1985); H. J. Gais et al., Tetrahedron Lett 28, 3471 (1987)). The optically active manufactured in this way Monoacetate is then converted into the tert-butyldimethylsilyl ether, if appropriate hydrogenated and then with diisobutylaluminium hydride in the monosilyl ether Formula V

worin R₁₀, R₁₁ und R₁₂ gleich oder verschieden sind und C₁-C₄-Alkyl oder Phenyl bedeuten, überführt.wherein R₁₀, R₁₁ and R₁₂ are the same or different and C₁-C₄ alkyl or phenyl mean convicted.

Durch die Oxidation z. B. mit Collins-Reagenz oder durch das Swern-Verfahren (Tetrahedron Letters 34, 1651 (1978)) wird der Aldehyd der Formel VI erhalten,By oxidation z. B. with Collins reagent or by the Swern method (Tetrahedron Letters 34, 1651 (1978)) the aldehyde of the formula VI is obtained,

der in einer Wittig-Horner-Olefinierung mit dem Phosphonat der Formel VII und einer Base und gegebenenfalls anschließender Hydrierung sowie anschließender Reduktion der Estergruppe, Oxidation des primären Alkohols, nochmaliger Wittig-Horner- Olefinierung mit dem Phosphonat der Formel VII und gegebenenfalls anschließender Hydrierung in den Ester der Formel IX oder einer Wittig-Horner-Reaktion des Aldehyds der Formel VI mit einem Phosphonat der Formel VIII überführt wird, wobei A diewhich in a Wittig-Horner olefination with the phosphonate of formula VII and a base and optionally subsequent hydrogenation and subsequent reduction the ester group, oxidation of the primary alcohol, repeated Wittig-Horner Olefination with the phosphonate of formula VII and optionally subsequent Hydrogenation in the ester of formula IX or a Wittig-Horner reaction of Aldehyde of formula VI is converted with a phosphonate of formula VIII, wherein A the

oben angegebene Bedeutung besitzt. Als Basen kommen beispielsweise Kaliumtert.- butylat, Diazabicyclononan, Diazabicycloundecan oder Natriumhydrid in Frage. Reduktion der Estergruppe, beispielsweise mit Diisobutylaluminiumhydrid und anschließende Oxidation des erhaltenen primären Alkohols z. B. mit Braunstein oder Collinsreagenz führt zum Aldehyd der Formel Xhas the meaning given above. For example, potassium bases are used as bases. butylate, diazabicyclononane, diazabicycloundecane or sodium hydride in question. reduction the ester group, for example with diisobutyl aluminum hydride and subsequent Oxidation of the primary alcohol obtained e.g. B. with manganese dioxide or Collins reagent leads to the aldehyde of formula X

Die metallorganische Umsetzung des Aldehyds der Formel X mit einem Grignardreagenz der Formel XI, worin B, DThe organometallic reaction of the aldehyde of the formula X with a Grignard reagent of formula XI, wherein B, D

X-Mg-B-D-R₃ (XI)X-Mg-B-D-R₃ (XI)

und R₄ die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen und X Chlor, Brom oder Iod bedeutet, führt nach Schutz der Hydroxygruppen (beispielsweise durch Acylierung) und gegebenenfalls Diastereomerentrennung zu den Verbindungen der Formel XIIand R₄ have the meanings given above and X is chlorine, bromine or iodine means, after protection of the hydroxyl groups (for example by acylation) and optionally separation of the diastereomers to give the compounds of the formula XII

Die Herstellung der für die metallorganische Umsetzung benötigten Verbindung der Formel XI erfolgt durch Reaktion des entsprechenden terminalen Halogenids mit Magnesium. Durch Umsetzung des Silylethers XII mit Tetrabutylammoniumfluorid und gegebenenfalls Diastereomerentrennung wird der Alkohol der Formel XIII erhalten.The preparation of the compound required for the organometallic implementation Formula XI is carried out by reacting the corresponding terminal halide with magnesium. By reacting the silyl ether XII with tetrabutylammonium fluoride and optionally separation of diastereomers, the alcohol of formula XIII is obtained.

Zu den Verbindungen der Formel XII, worin B eine CH₂-Gruppe und D eine -C≡C-Gruppe oder eine CH=CR₇-Gruppe bedeutet, kann man gelangen, beispielsweise durch eine metallorganische Umsetzung eines Propargylhalogenids und anschließende Alkylierung mit einem entsprechenden Alkylhalogenid und gegebenenfalls anschließende Lindlar-Hydrierung.To the compounds of formula XII, wherein B is a CH₂ group and D is a -C≡C group or means a CH = CR₇ group, you can get, for example by an organometallic reaction of a propargyl halide and subsequent Alkylation with an appropriate alkyl halide and optionally subsequent Lindlar hydrogenation.

Ein alternativer Aufbau der unteren Kette geht von dem Aldehyd der Formel XIV aus, der aus der Wittig-Horner-Umsetzung des Aldehyds VI und anschließender Reduktion und Oxidation resultierte. An alternative structure of the lower chain is based on the aldehyde of the formula XIV, that from the Wittig-Horner reaction of aldehyde VI and subsequent reduction and oxidation resulted.

Wittig-Horner-Olefinierung des Aldehyds XIII mit einem Phosphonat der Formel XVWittig-Horner olefination of aldehyde XIII with a phosphonate of formula XV

und Reduktion des entstandenen Ketons führte dann zum Alkohol der Formel XII und nach Acelierung und Silyletherspaltung zum Alkohol der Formel III, der gegebenenfalls in die Diastereomeren getrennt werden kann.and reduction of the resulting ketone then led to the alcohol of the formula XII and after aceration and silyl ether cleavage to the alcohol of the formula III, which, if appropriate can be separated into the diastereomers.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel XIII sind in der DE-A 42 27 790.6 beschrieben oder können gemäß des in DE-A 42 27 790.6 vorgestellten Verfahrens hergestellt werden.The compounds of general formula XIII are described in DE-A 42 27 790.6 or can according to the method presented in DE-A 42 27 790.6 getting produced.

Nach Tosylierung des Alkohols der allgemeinen Formel XIII und Umsetzung mit Cyanid in Dimethylsulfoxid erhält man das Nitril der Formel XVI, welches gegebenenfalls durch Verseifung des Säurerestes (OR₂) und anschließende Silylierung der freien Hydroxygruppe geschützt werden kann.After tosylation of the alcohol of the general formula XIII and reaction with Cyanide in dimethyl sulfoxide gives the nitrile of the formula XVI, which, if appropriate by saponification of the acid residue (OR₂) and subsequent silylation of the free hydroxy group can be protected.

Durch Reduktion der Nitrilgruppe in der Verbindung der Formel XVI, beispielsweise mit Diisobutylaluminiumhydrid und Natriumborhydrid wird dann der Alkohol der allgemeinen Formel II erhalten.By reducing the nitrile group in the compound of formula XVI, for example with diisobutylaluminium hydride and sodium borohydride the alcohol of the general Get Formula II.

Der Einbau der chemisch und metabolisch labilen cis-Δ^6,7-Doppelbindung des LTB₄ in einen cis-1,2-substituierten Cyclohexylring führt zu einer Stabilisierung, wobei insbesondere durch weitere Derivatisierung der funktionellen Gruppen und/oder strukturelle Veränderungen der unteren Seitenkette, LTB₄-Derivate erhalten wurden, die als LTB₄-Antagonisten wirken können (DE-A 39 17 597 und DE-A 42 27 790.6).The incorporation of the chemically and metabolically labile cis-Δ ^6,7 double bond of the LTB₄ into a cis-1,2-substituted cyclohexyl ring leads to stabilization, in particular by further derivatization of the functional groups and / or structural changes in the lower side chain, LTB₄ Derivatives were obtained which can act as LTB₄ antagonists (DE-A 39 17 597 and DE-A 42 27 790.6).

Es wurde nun gefunden, daß durch Substitution der Methylengruppe in der 3-Position (Zählweise beginnend beim Carboxyl-C-Atom mit 1) und Weglassen der Hydroxygruppe in der 5-Position in derartigen Leukotrien B₄-Derivaten eine längere Wirkungsdauer, größere Selektivität und bessere Wirksamkeit erzielt werden kann.It has now been found that by substitution of the methylene group in the 3-position (Counting starting with the carboxyl carbon atom with 1) and omitting the hydroxy group in the 5-position in such leukotriene B₄ derivatives a longer duration of action, greater selectivity and better effectiveness can be achieved.

Die Verbindungen der Formel I wirken antientzündlich, antiallergetisch und antiproliferativ. Daneben besitzen sie antimykotische Eigenschaften. Folglich stellen die neuen Leukotrien-B₄-Derivate der Formel I wertvolle pharmazeutische Wirkstoffe dar. Die Verbindungen der Formel I sind besonders zur topischen Applikation geeignet, da sie eine Dissoziation zwischen erwünschter topischer Wirksamkeit und unerwünschten systemischen Nebenwirkungen aufweisen.The compounds of formula I have anti-inflammatory, anti-allergic and anti-proliferative effects. They also have antifungal properties. Consequently, the new leukotriene B₄ derivatives of formula I valuable pharmaceutical active ingredients The compounds of formula I are particularly suitable for topical application, since it is a dissociation between desired topical effectiveness and undesirable have systemic side effects.

Die neuen Leukotrien-B₄-Derivate der Formel I eignen sich in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Hilfs- und Trägermitteln zur lokalen Behandlung von Erkrankungen der Haut, bei denen Leukotriene eine wichtige Rolle spielen, z. B.: Kontaktdermatitis, Ekzemen der verschiedensten Art, Neurodermatosen, Erythrodermie, Pruritis vulvae et ani, Rosacea, Erythematodes cutaneus, Psoriasis, Lichen ruber planus et verrucosus und ähnlichen Hauterkrankungen. Außerdem sind die neuen Leukotrien-B₄-Antagonisten zur Behandlung der multiplen Sklerose und der Symptome des Schocks geeignet.The new leukotriene B₄ derivatives of the formula I are suitable in combination with the In pharmaceutical pharmaceuticals, conventional auxiliaries and carriers for the local treatment of skin diseases in which leukotrienes play an important role play, e.g. For example: contact dermatitis, various types of eczema, neurodermatoses, Erythroderma, pruritis vulvae et ani, rosacea, erythematosus cutaneus, Psoriasis, lichen planus et verrucosus and similar skin diseases. In addition, the new leukotriene B₄ antagonists for the treatment of multiple Sclerosis and the symptoms of shock are suitable.

Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten erfolgt in üblicher Weise, indem man die Wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen in die gewünschte Applikationsform, wie zum Beispiel: Lösungen, Salben, Cremes oder Pflaster, überführt.The pharmaceutical specialties are prepared in the usual way by the active ingredients with suitable additives in the desired application form, such as for example: solutions, ointments, creams or plasters transferred.

In den so formulierten Arzneimitteln ist die Wirkstoffkonzentration von der Applikationsform abhängig. Bei Lotionen und Salben wird vorzugsweise eine Wirkstoffkonzentration von 0,0001% bis 3% verwendet. In the pharmaceuticals formulated in this way, the active ingredient concentration depends on the form of administration dependent. In the case of lotions and ointments, an active ingredient concentration is preferred from 0.0001% to 3%.

Darüber hinaus sind die neuen Verbindungen gegebenenfalls in Kombination mit den üblichen Trägermitteln und Hilfsstoffen auch gut zur Herstellung von Inhalationsmitteln geeignet, welche zur Therapie allergischer Erkrankungen der Atemwege wie zum Beispiel des Bronchialasthmas oder der Rhinitis verwendet werden können.In addition, the new compounds are optionally in combination with the usual carriers and auxiliaries also good for the production of inhalants suitable for the therapy of allergic diseases of the respiratory tract such for example bronchial asthma or rhinitis.

Ferner eignen sich die neuen Leukotrien-B₄-Derivate auch in Form von Kapseln, Tabletten oder Dragees, die vorzugsweise 0,1 bis 100 mg Wirkstoff enthalten oder oral appliziert werden oder in Form von Suspensionen, die vorzugsweise 1-200 mg Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten und rektal appliziert werden auch zur Behandlung von Erkrankungen innerer Organe, bei denen Leukotriene eine wichtige Rolle spielen, wie z. B. allergische Erkrankungen des Darmtraktes, wie der Colitis ulcerosa und der Colitis granulomatosa.The new leukotriene Bien derivatives are also suitable in the form of capsules, tablets or coated tablets, which preferably contain 0.1 to 100 mg of active ingredient or orally be applied or in the form of suspensions, preferably 1-200 mg of active ingredient contained per unit dose and applied rectally also for the treatment of Internal organ disorders in which leukotrienes play an important role, such as e.g. B. allergic diseases of the intestinal tract, such as ulcerative colitis and Granulomatous colitis.

In diesen neuen Applikationsformen eignen sich die neuen LTB₄-Derivate neben der Behandlung von Erkrankungen innerer Organe mit entzündlichen Prozessen auch zur Behandlung von Erkrankungen bei denen leukotrienabhängig das gesteigerte Wachstum und die Neubildung von Zellen im Vordergrund stehen. Beispiele sind Leukämie (gesteigertes Wachstum weißer Blutkörperchen) oder Artherosklerose (gesteigertes Wachstum glatter Muskelzellen von Blutgefäßen).In these new application forms, the new LTB₄ derivatives are suitable in addition to Treatment of diseases of internal organs with inflammatory processes also for Treatment of diseases in which the increased growth is dependent on leukotriene and the new formation of cells are in the foreground. Examples are leukemia (increased white blood cell growth) or atherosclerosis (increased Growth of smooth muscle cells from blood vessels).

Die neuen Leukotrien-B₄-Derivate können auch in Kombination, wie z. B. mit Lipoxygenasehemmern, Cyclooxygenasehemmern, Glukokortikoiden, Prostacyclinagonisten, Thromboxanantagonisten, Leukotrien D₄-Antagonisten, Leukotrien E₄-Antagonisten, Leukotrien-F₄-Antagonisten, Phosphodiesterasehemmern, Calciumantagonisten, PAF-Antagonisten oder anderen bekannten Therapieformen der jeweiligen Erkrankungen, verwendet werden.The new leukotriene B₄ derivatives can also in combination, such as. B. with lipoxygenase inhibitors, cyclooxygenase inhibitors, glucocorticoids, prostacyclin agonists, Thromboxane antagonists, leukotriene D₄ antagonists, leukotriene E₄ antagonists, Leukotriene F₄ antagonists, phosphodiesterase inhibitors, calcium antagonists, PAF antagonists or other known forms of therapy of the respective diseases can be used.

Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen zur näheren Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens. In den Beispielen wurden nicht näher charakterisierte Diastereoisomere in der 12-Position als polar beziehungsweise unpolar charakterisiert (z. B. Diastereomer unpol (12)).The following exemplary embodiments serve to explain the invention in greater detail Procedure. The examples were not characterized in detail Diastereoisomers in the 12-position characterized as polar or non-polar (e.g. non-polar diastereomer (12)).

Beispiel 1example 1 3-Oxa-5-[cis-(2-R)-2-((1E,3E)-(5R)-5-hydroxy-5-cyclohexyl-1,3-pentad-ienyl)-(1R)-cyclohexyl]-pentansäure-tert.-butylester Diastereomer pol (12)3-Oxa-5- [cis- (2-R) -2 - ((1E, 3E) - (5R) -5-hydroxy-5-cyclohexyl-1,3-pentadienyl) - (1R) cyclohexyl tert-butyl pentanoate diastereomer pol (12)

Zu einer Lösung von 420 mg (5R)-5-Tert.-butyl-dimethylsilyloxy-1-[cis-(1R)-1- (2-hydroxyethyl)-(2R)-cyclohex-2-yl]-5-cyclohexyl-(1E,3E)-pentadien (Diastereomer pol (12)) in 7,1 ml Toluol fügt man 1000 mg Bromessigsäure-tert.-butylester, 15,3 mg Tetrabutylammoniumhydrogensulfat und 3,1 ml einer 25%igen wäßrigen Natronlauge und rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon. Anschließend wird mit Diethylether verdünnt und mit Wasser neutralgewaschen. Man trocknet über Natriumsulfat, dampft im Vakuum ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/Ether (9+1) erhält man 490 mg des Tert.-butylesters als farbloses Öl.
IR (CHCl₃): 2912, 2850, 1740, 1378, 990, 835 cm^-1.To a solution of 420 mg (5R) -5-tert-butyldimethylsilyloxy-1- [cis- (1R) -1- (2-hydroxyethyl) - (2R) -cyclohex-2-yl] -5-cyclohexyl - (1E, 3E) -pentadiene (diastereomer pol (12)) in 7.1 ml of toluene, 1000 mg of tert-butyl bromoacetate, 15.3 mg of tetrabutylammonium hydrogen sulfate and 3.1 ml of a 25% aqueous sodium hydroxide solution are added and the mixture is stirred 24 hours at room temperature under argon. It is then diluted with diethyl ether and washed neutral with water. It is dried over sodium sulfate, evaporated in vacuo and the residue is purified by column chromatography on silica gel. With hexane / ether (9 + 1), 490 mg of the tert-butyl ester is obtained as a colorless oil.
IR (CHCl₃): 2912, 2850, 1740, 1378, 990, 835 cm ^-1 .

Zur Silyletherspaltung fügt man zu einer Lösung von 490 mg des vorstehend hergestellten Silylethers in 23 ml Tetrahydrofuran 897 mg Tetrabutylammoniumfluorid und rührt 4 Stunden bei 24°C unter Argon. Man fügt nochmal 1,4 g Tetrabutylammoniumfluorid zu und rührt 20 Stunden bei 24°C. Anschließend verdünnt man mit 200 ml Diethylether, wäscht dreimal mit Sole, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand reinigt man durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/Essigsäureethylester (9+1) erhält man 310 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3610, 2930, 2858, 1745, 1450, 990, 945 cm^-1.For silyl ether cleavage, 897 mg of tetrabutylammonium fluoride are added to a solution of 490 mg of the silyl ether prepared above in 23 ml of tetrahydrofuran and the mixture is stirred at 24 ° C. for 4 hours under argon. Another 1.4 g of tetrabutylammonium fluoride are added and the mixture is stirred at 24 ° C. for 20 hours. Then diluted with 200 ml of diethyl ether, washed three times with brine, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue is purified by column chromatography on silica gel. With hexane / ethyl acetate (9 + 1), 310 mg of the title compound are obtained as a colorless oil.
IR: 3610, 2930, 2858, 1745, 1450, 990, 945 cm ^-1 .

Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt:The starting material for the above title compound is prepared as follows:

1a) (5R)-5-Tert.-butyl-dimethylsilyloxy-1-[cis-(1R)-1-(2-hydroxyethyl)-(-2R)-cyclohex-2-yl]-5-cyclohexyl-(1E,3E)-pentadien Diastereomer pol (12)1a) (5R) -5-tert-butyl-dimethylsilyloxy-1- [cis- (1R) -1- (2-hydroxyethyl) - (- 2R) -cyclohex-2-yl] -5-cyclohexyl- (1E , 3E) -pentadiene diastereomer pol (12)

Zu einer Lösung von 3,7 g (5R)-5-Acetoxy-1-[cis-(1S)-hydroxymethyl-(2S)-cyclohex- 2-yl]-5-cyclohexyl-(1E,3E)-pentadien (Diastereomer pol(12)) (diese Verbindung ist in der DE-A 42 27 790.6 beschrieben oder kann gemäß DE-A 42 27 790.6 hergestellt werden; Diastereomer pol (12) bedeutet, daß nach der chromatographischen Diastereomerentrennung dem polaren allylischen Alkohol in der 12-Position (Leukotrien B₄-Zählweise) die 12β (hier 12R)-Konfiguration zugeordnet wurde) in 19,6 ml Pyridin fügt man bei 0°C 4,4 g p-Toluolsulfonsäurechlorid und rührt 24 Stunden bei 24°C. Anschließend fügt man zwei Stückchen Eis dazu, rührt 2 Stunden und verdünnt mit 400 ml Diethylether. Man schüttelt nacheinander mit 20 ml Wasser, zweimal mit je 20 ml 10%iger wäßriger Schwefelsäure, einmal mit 20 ml Wasser, einmal mit 20 ml 5%iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung und dreimal mit je 20 ml Wasser. Man trocknet mit Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Dabei erhält man 5,4 g des Tosylats, welches ohne weitere Reinigung weiter verwendet wird.To a solution of 3.7 g (5R) -5-acetoxy-1- [cis- (1S) -hydroxymethyl- (2S) -cyclohex- 2-yl] -5-cyclohexyl- (1E, 3E) -pentadiene (diastereomer pol (12)) (this compound is described in DE-A 42 27 790.6 or can be produced according to DE-A 42 27 790.6 become; Diastereomer pol (12) means that according to the chromatographic Diastereomer separation of the polar allylic alcohol in the 12-position (leukotriene B₄ counting) which was assigned to the 12β (here 12R) configuration) in 19.6 ml Pyridine is added at 0 ° C 4.4 g of p-toluenesulfonic acid chloride and stirred for 24 hours at 24 ° C. Then add two pieces of ice, stir for 2 hours and dilute with 400 ml of diethyl ether. One shakes successively with 20 ml of water, twice with 20 ml of 10% aqueous sulfuric acid, once with 20 ml of water, once with 20 ml of 5% aqueous sodium bicarbonate solution and three times with 20 ml of water. It is dried with sodium sulfate and evaporated in vacuo. You get 5.4 g of tosylate, which is used without further purification.

Zur Nitrileinführung löst man 5,4 g des vorstehend hergestellten Tosylats in 46 ml Dimethylsulfoxid, fügt 1,2 g Natriumcyanid zu und rührt 24 Stunden bei 85°C unter Argon. Anschließend kühlt man ab, gießt auf 50 ml Eiswasser, extrahiert dreimal mit je 200 ml Essigsäureethylester, wäscht die organische Phase mit Wasser neutral, trocknet mit Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand reinigt man durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Dabei erhält man 3,24 g des Nitrils als farbloses Öl.
IR: 2923, 2850, 2245, 1735, 1240, 995, 975 cm^-1.For the introduction of nitrile, 5.4 g of the tosylate prepared above is dissolved in 46 ml of dimethyl sulfoxide, 1.2 g of sodium cyanide are added and the mixture is stirred at 85 ° C. under argon for 24 hours. The mixture is then cooled, poured onto 50 ml of ice water, extracted three times with 200 ml of ethyl acetate each time, the organic phase is washed neutral with water, dried with sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue is purified by column chromatography on silica gel. This gives 3.24 g of the nitrile as a colorless oil.
IR: 2923, 2850, 2245, 1735, 1240, 995, 975 cm ^-1 .

Zur Acetatabspaltung fügt man zu einer Lösung von 1,5 g des vorstehend hergestellten Nitrils in 66 ml Methanol 1,3 g wasserfreies Natriumcarbonat und rührt 4 Stunden bei 24°C unter Argon. Anschließend säuert man mit 10%iger wäßriger Schwefelsäure auf pH 6 an, engt im Vakuum ein und nimmt den Rückstand in Diethylether auf. Man wäscht mit Sole neutral, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Dabei erhält man 1,5 g des Alkohols, welcher ohne weitere Reinigung verwendet wird.To split off the acetate, add to a solution of 1.5 g of the product prepared above Nitrile in 66 ml of methanol 1.3 g of anhydrous sodium carbonate and stirred for 4 hours at 24 ° C under argon. Then acidified with 10% aqueous sulfuric acid to pH 6, concentrated in vacuo and takes up the residue in diethyl ether. It is washed neutral with brine, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. This gives 1.5 g of the alcohol, which is used without further purification becomes.

Zur Silyletherbildung fügt man zu einer Lösung von 1,5 g des vorstehend hergestellten Alkohols in 12,6 ml Dimethylformamid 1 g Imidazol und 1,14 g tert.-Butyldimethylsilylchlorid und rührt 24 Stunden bei 24°C. Man verdünnt mit Diethylether, schüttelt mit 20 ml einer 10%igen wäßrigen Schwefelsäure, mit 20 ml Wasser, mit 20 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und wäscht mit Wasser neutral. Man trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand reinigt man durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Dabei erhält man 1,83 g des Silylethers als farbloses Öl.
IR: 2930, 2858, 2250, 993, 838 cm^-1.For silyl ether formation, 1 g of imidazole and 1.14 g of tert-butyldimethylsilyl chloride are added to a solution of 1.5 g of the alcohol prepared above in 12.6 ml of dimethylformamide and the mixture is stirred at 24 ° C. for 24 hours. It is diluted with diethyl ether, shaken with 20 ml of a 10% aqueous sulfuric acid, with 20 ml of water, with 20 ml of a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and washed neutral with water. It is dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue is purified by column chromatography on silica gel. This gives 1.83 g of the silyl ether as a colorless oil.
IR: 2930, 2858, 2250, 993, 838 cm ^-1 .

Zur Reduktion der Nitrilgruppe tropft man bei -70°C zu einer Lösung von 1,83 g des vorstehend hergestellten Silylethers in 48 ml Toluol 15 ml einer ca. 1,2 molaren Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol und rührt 30 Minuten bei -70°C. Anschließend tropft man 1,5 ml Isopropanol und dann 7,5 ml Wasser zu, rührt 2 Stunden bei 22°C, filtriert, wäscht mit Toluol und dampft im Vakuum ein. Der so erhaltene Aldehyd wird in 45 ml Methanol gelöst, bei -20°C mit 1,05 g Natriumborhydrid versetzt und 50 Minuten bei -20°C gerührt. Anschließend verdünnt man mit Diethylether, wäscht mit Wasser neutral, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand reinigt man durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Dabei erhält man 800 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3350, 2923, 2853, 990, 835 cm^-1.To reduce the nitrile group, dropwise at -70 ° C. to a solution of 1.83 g of the silyl ether prepared above in 48 ml of toluene, 15 ml of an approximately 1.2 molar solution of diisobutylaluminum hydride in toluene and stirred for 30 minutes at -70 ° C. . Then 1.5 ml of isopropanol and then 7.5 ml of water are added dropwise, the mixture is stirred at 22 ° C. for 2 hours, filtered, washed with toluene and evaporated in vacuo. The aldehyde thus obtained is dissolved in 45 ml of methanol, 1.05 g of sodium borohydride is added at -20 ° C. and the mixture is stirred at -20 ° C. for 50 minutes. Then diluted with diethyl ether, washed neutral with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue is purified by column chromatography on silica gel. This gives 800 mg of the title compound as a colorless oil.
IR: 3350, 2923, 2853, 990, 835 cm ^-1 .

Beispiel 2Example 2 3-Oxa-5-[cis-(2R)-2-((1E,3E)-(5R)-5-hydroxy-5-cyclohexyl-1,3-pentadi-enyl)-(1R)-cyclohexyl]-pentansäure Diastereomer pol (12)3-Oxa-5- [cis- (2R) -2 - ((1E, 3E) - (5R) -5-hydroxy-5-cyclohexyl-1,3-pentadienyl) - (1R) -cyclohexyl] - pentanoic acid diastereomer pol (12)

Zu einer Lösung von 310 mg des nach Beispiel 1 hergestellten Tert.-butylesters in 7,6 ml Methanol fügt man bei 24°C 7,6 ml einer 0,5 normalen Natronlauge und rührt 24 Stunden bei 24°C. Anschließend säuert man mit 10%iger wäßriger Schwefelsäure auf pH 5-6 an und verdünnt mit Essigsäureethylester. Man wäscht die organische Phase mit Sole neutral, trocknet über Magnesiumsulfat und engt im Vakuum ein. Den Rückstand reinigt man durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Dabei erhält man 229 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3450, 2929, 2857, 1738, 1450, 1138, 990, 950 cm^-1.7.6 ml of a 0.5 normal sodium hydroxide solution are added to a solution of 310 mg of the tert-butyl ester prepared according to Example 1 in 7.6 ml of methanol at 24 ° C. and the mixture is stirred at 24 ° C. for 24 hours. Then acidified to pH 5-6 with 10% aqueous sulfuric acid and diluted with ethyl acetate. The organic phase is washed neutral with brine, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The residue is purified by column chromatography on silica gel. This gives 229 mg of the title compound as a colorless oil.
IR: 3450, 2929, 2857, 1738, 1450, 1138, 990, 950 cm ^-1 .

Beispiel 3Example 3 3-Oxa-5-[cis-(2R)-2-((1E,3E)-(5S)-5-hydroxy-5-cyclohexyl-1,3-pentadi-enyl)-(1R)-cyclohexyl]-pentansäure-tert.-butylester Diastereomer unpol (12)3-Oxa-5- [cis- (2R) -2 - ((1E, 3E) - (5S) -5-hydroxy-5-cyclohexyl-1,3-pentadienyl) - (1R) -cyclohexyl] - pentanoic acid tert-butyl ester diastereomer unpol (12)

In Analogie zu dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhält man aus 335 mg (5S)-5-Tert.-butyl-dimethylsilyloxy-1-[cis-(1R)-1-(2-hydroxyethyl)-(-2R)-cyclohex- 2-yl]-5-cyclohexyl-(1E,3E)-pentadien (Diastereomer unpol 12) 220 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3660, 2928, 2858, 1745, 1450, 991, 946 cm^-1.Analogously to the process described in Example 1, 335 mg of (5S) -5-tert-butyldimethylsilyloxy-1- [cis- (1R) -1- (2-hydroxyethyl) - (- 2R) -cyclohex - 2-yl] -5-cyclohexyl- (1E, 3E) -pentadiene (diastereomer unpol 12) 220 mg of the title compound as a colorless oil.
IR: 3660, 2928, 2858, 1745, 1450, 991, 946 cm ^-1 .

Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt: The starting material for the above title compound is prepared as follows:

3a) (5S)-5-Tert.-butyl-dimethylsilyloxy-1-[cis-(1R)-1-(2-hydroxyethyl)-(-2R)-cyclohex-2-yl]-5-cyclohexyl-(1E,3E)-pentadien Diastereomer unpol (12)3a) (5S) -5-tert-butyldimethylsilyloxy-1- [cis- (1R) -1- (2-hydroxyethyl) - (- 2R) -cyclohex-2-yl] -5-cyclohexyl- (1E , 3E) -pentadiene diastereomer nonpolar (12)

In Analogie zu Beispiel 1a erhält man aus 3,3 g (5S)-5-Acetoxy-1-[cis-(1S)-1-hydroxymethyl- (2S)-cyclohex-2-yl]-5-cyclohexyl-(1E,3E)-pentadien (Diastereomer unpol (12) (diese Verbindung ist in der DE-A 42 27 790.6 beschrieben oder kann gemäß DE-A 42 27 790.6 hergestellt werden. Diastereomer unpol (12) bedeutet, daß nach der chromatographischen Diastereomerentrennung den unpolaren allylischen Alkohol in der 12-Position (Leukotrien B₄-Zählweise) die 12α (hier 12S)-Konfiguration zugeordnet wurde) 718 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3445, 2945, 2855, 990, 835 cm^-1.Analogously to Example 1a, 3.3 g of (5S) -5-acetoxy-1- [cis- (1S) -1-hydroxymethyl- (2S) -cyclohex-2-yl] -5-cyclohexyl- (1E , 3E) -pentadiene (diastereomer nonpol (12) (this compound is described in DE-A 42 27 790.6 or can be prepared according to DE-A 42 27 790.6. Diastereomer nonpol (12) means that after the chromatographic separation of the diastereomers the nonpolar allylic alcohol in the 12-position (leukotriene B₄-counting) the 12α (here 12S) configuration was assigned) 718 mg of the title compound as a colorless oil.
IR: 3445, 2945, 2855, 990, 835 cm ^-1 .

Beispiel 4Example 4 3-Oxa-5-[cis-(2R)-2-((1E,3E)-(5S)-5-hydroxy-5-cyclohexyl-1,3-pentadi-enyl)-(1R)-cyclohexyl]-pentansäure Diastereomer unpol (12)3-Oxa-5- [cis- (2R) -2 - ((1E, 3E) - (5S) -5-hydroxy-5-cyclohexyl-1,3-pentadienyl) - (1R) -cyclohexyl] - pentanoic acid diastereomer nonpol (12)

In Analogie zu Beispiel 2 erhält man aus 210 mg des nach Beispiel 3 hergestellten tert.-Butylesters 125 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3450, 2930, 2858, 1738, 1450, 992, 950 cm^-1.In analogy to Example 2, from 210 mg of the tert-butyl ester prepared according to Example 3, 125 mg of the title compound are obtained as a colorless oil.
IR: 3450, 2930, 2858, 1738, 1450, 992, 950 cm ^-1 .

Beispiel 5Example 5 3-Oxa-5-[cis-(2R)-2-((1E,3E)-(5S)-5-hydroxy-6,6-trimethylen-9-phenyl--1,3-nonadien- 8-inyl)-(1R)-cyclohexyl]-pentansäure-tert.-butylester Diastereomer pol(12)3-oxa-5- [cis- (2R) -2 - ((1E, 3E) - (5S) -5-hydroxy-6,6-trimethylene-9-phenyl - 1,3-nonadiene- 8-inyl) - (1R) -cyclohexyl] -pentanoic acid tert-butyl ester diastereomer pol (12)

Zu einer Lösung von 4 g (5S)-5-Tert.-butyldimethylsilyloxy-1-[cis-(1R)-1-(2-hydroxyethyl)- (2R)-cyclohex-2-yl]-6,6-trimethylen-9-phenyl-(1E,3E)-1,3-nonadien-8--in (Diastereomer pol (12)) in 50 ml Toluol fügt man 7,9 g Bromessigsäure-tert.-butylester, 121 mg Tetrabutylammoniumhydrogensulfat und 25 ml einer 25%igen wäßrigen Natronlauge und rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon. Anschließend wird mit Diethylether verdünnt und mit Wasser neutral gewaschen. Man trocknet über Magnesiumsulfat, dampft im Vakuum ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/Ether (9+1) erhält man 3,9 g des Tert.-butylesters als farbloses Öl.
IR: 2925, 2850, 1740, 1378, 990, 835 cm^-1.To a solution of 4 g of (5S) -5-tert-butyldimethylsilyloxy-1- [cis- (1R) -1- (2-hydroxyethyl) - (2R) -cyclohex-2-yl] -6,6-trimethylene -9-phenyl- (1E, 3E) -1,3-nonadien-8 - in (diastereomer pol (12)) in 50 ml of toluene, 7.9 g of tert-butyl bromoacetate, 121 mg of tetrabutylammonium hydrogen sulfate and 25 ml of a 25% aqueous sodium hydroxide solution and stirred for 24 hours at room temperature under argon. It is then diluted with diethyl ether and washed neutral with water. It is dried over magnesium sulfate, evaporated in vacuo and the residue is purified by column chromatography on silica gel. With hexane / ether (9 + 1), 3.9 g of the tert-butyl ester is obtained as a colorless oil.
IR: 2925, 2850, 1740, 1378, 990, 835 cm ^-1 .

Zur Silyetherspaltung fügt man zu einer Lösung von 3,9 g des vorstehend hergestellten Silylethers in 200 ml Tetrahydrofuran 16,1 g Tetrabutylammoniumfluorid und rührt 4 Stunden bei 24°C. Anschließend verdünnt man mit Diethylether und wäscht dreimal mit Sole. Man trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand reinigt man durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/Essigsäureethylester (8+2) erhält man 2,7 g der Titelverbindung als feste Substanz (Schmelzpunkt 53°C).
IR: 3610, 2930, 2860, 1745, 1600, 1370, 990 cm^-1.To cleave the silyether, 16.1 g of tetrabutylammonium fluoride are added to a solution of 3.9 g of the silyl ether prepared above in 200 ml of tetrahydrofuran and the mixture is stirred at 24 ° C. for 4 hours. Then diluted with diethyl ether and washed three times with brine. It is dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue is purified by column chromatography on silica gel. With hexane / ethyl acetate (8 + 2), 2.7 g of the title compound are obtained as a solid substance (melting point 53 ° C.).
IR: 3610, 2930, 2860, 1745, 1600, 1370, 990 cm ^-1 .

5a) (5S)-5-Tert.-butyldimethylsilyloxy-1-[cis-(1R)-1-(2-hydroxyethyl)-(2-R)-cyclohex-2-yl]-6,6-trimethylen-9-phenyl- (1E,3E)-1,3-nonadien-8-in Diastereomer pol (12)5a) (5S) -5-tert-butyldimethylsilyloxy-1- [cis- (1R) -1- (2-hydroxyethyl) - (2-R) -cyclohex-2-yl] -6,6-trimethylene-9 -phenyl- (1E, 3E) -1,3-nonadiene-8-in diastereomer pol (12)

In Analogie zu Beispiel 1a erhält man aus 4,98 g (5S)-Acetoxy-1-[cis-(1S)- 1-hydroxymethyl-)-(2S)-cyclohex-2-yl]-6,6-trimethylen-9-phenyl-(1E,3-E)-1,3-nonadien- 8-in (Diastereomer pol (12)) (diese Verbindung ist in der DE-A 42 27 790.6 beschrieben oder kann gemäß DE-A 42 27 790.6 hergestellt werden) 4 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3620, 2922, 2850, 1600, 990, 835 cm^-1.Analogously to Example 1a, 4.98 g of (5S) -acetoxy-1- [cis- (1S) - 1-hydroxymethyl -) - (2S) -cyclohex-2-yl] -6,6-trimethylene- 9-phenyl- (1E, 3-E) -1,3-nonadien-8-in (diastereomer pol (12)) (this compound is described in DE-A 42 27 790.6 or can according to DE-A 42 27 790.6 4 g of the title compound as a colorless oil.
IR: 3620, 2922, 2850, 1600, 990, 835 cm ^-1 .

Beispiel 6Example 6 3-Oxa-5-[cis-(2R)-2-((1E,3E)-(5S)-5-hydroxy-6,6-trimethylen-9-phenyl--1,3-nonadien-8-inyl)-(1R)-cyclohexyl]-pentansäure Diastereomer pol (12)3-Oxa-5- [cis- (2R) -2 - ((1E, 3E) - (5S) -5-hydroxy-6,6-trimethylene-9-phenyl - 1,3-nonadien-8-ynyl ) - (1R) -cyclohexyl] -pentanoic acid diastereomer pol (12)

In Analogie zu Beispiel 2 erhält man aus 1,68 g des nach Beispiel 5 hergestellten tert.-Butylesters 1,36 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3610, 3520, 1730, 1600, 990 cm^-1.In analogy to Example 2, 1.36 g of the tert-butyl ester prepared according to Example 5 is used to obtain 1.36 g of the title compound as a colorless oil.
IR: 3610, 3520, 1730, 1600, 990 cm ^-1 .

Beispiel 7Example 7 3-Oxa-5-[cis-(2R)-2-((1E,3E)-(5S)-5-hydroxy-6,6-trimethylen-9-phenyl--1,3-nonadien-8-inyl)-(1R)-cyclohexyl]-pentansäure-tert.-butylester Diastereomer unpol (12)3-Oxa-5- [cis- (2R) -2 - ((1E, 3E) - (5S) -5-hydroxy-6,6-trimethylene-9-phenyl - 1,3-nonadien-8-ynyl ) - (1R) -cyclohexyl] -pentanoic acid tert-butyl ester diastereomer unpol (12)

In Analogie zu dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhält man aus 2,25 g (5R)-5-tert.-butyl-dimethylsilyloxy-1-[cis-(1R)-1-(2-hydroxyethyl)-(-2R)-cyclohex-2-yl]- 6,6-trimethylen-9-phenyl-(1E,3E)-1,3-nonadien-8-in (Diastereomer unpol (12)) 1,36 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3600, 2930, 2859, 1745, 1600, 990 cm^-1.Analogously to the process described in Example 1, 2.25 g of (5R) -5-tert-butyldimethylsilyloxy-1- [cis- (1R) -1- (2-hydroxyethyl) - (- 2R) -cyclohex-2-yl] - 6,6-trimethylene-9-phenyl- (1E, 3E) -1,3-nonadien-8-in (diastereomer unpol (12)) 1.36 g of the title compound as a colorless oil.
IR: 3600, 2930, 2859, 1745, 1600, 990 cm ^-1 .

7a) (5S)-5-Tert.-butyl-dimethylsilyloxy-1-[cis-(1R)-1-(2-hydroxyethyl)-(-2R)-cyclohex-2-yl]-6,6-trimethylen-9-phenyl- (1E,3E)-1,3-nonadien-8-in Diastereomer unpol (12)7a) (5S) -5-tert-butyl-dimethylsilyloxy-1- [cis- (1R) -1- (2-hydroxyethyl) - (- 2R) -cyclohex-2-yl] -6,6-trimethylene- 9-phenyl (1E, 3E) -1,3-nonadiene-8-in diastereomer unpol (12)

In Analogie zu Beispiel 1a erhält man aus 3,48 g (5R)-5-Acetoxy-1-[cis-(1S)-1- hydroxymethyl-(2S)-cyclohex-2-yl]-6,6-trimethylen-9-phenyl-(1E,3E)-1-,3-nonadien- 8-in (Diastereomer unpol (12)) (diese Verbindung ist in der DE-A 42 27 790.6 beschrieben) 2,27 g der Titelverbindung als Öl.
IR: 3620, 2923, 2850, 1598, 990, 835 cm^-1.Analogously to Example 1a, 3.48 g of (5R) -5-acetoxy-1- [cis- (1S) -1-hydroxymethyl- (2S) -cyclohex-2-yl] -6,6-trimethylene- 9-phenyl- (1E, 3E) -1-, 3-nonadien-8-in (diastereomer unpol (12)) (this compound is described in DE-A 42 27 790.6) 2.27 g of the title compound as an oil.
IR: 3620, 2923, 2850, 1598, 990, 835 cm ^-1 .

Beispiel 8Example 8 3-Oxa-5-[cis-(2R)-2-((1E,3E)-(5S)-5-hydroxy-6,6-trimethylen-9-phenyl--1,3-nonadien-8-inyl)-(1R)-cyclohexyl]-pentansäure Diastereomer unpol (12)3-Oxa-5- [cis- (2R) -2 - ((1E, 3E) - (5S) -5-hydroxy-6,6-trimethylene-9-phenyl - 1,3-nonadien-8-ynyl ) - (1R) -cyclohexyl] -pentanoic acid diastereomer unpol (12)

In Analogie zu Beispiel 2 erhält man aus 1 g des nach Beispiel 7 hergestellten tert.-Butylesters 790 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3620, 3500, 2924, 2853, 1730, 1600, 900 cm^-1.Analogously to Example 2, 790 mg of the title compound are obtained as a colorless oil from 1 g of the tert-butyl ester prepared according to Example 7.
IR: 3620, 3500, 2924, 2853, 1730, 1600, 900 cm ^-1 .

Beispiel 9Example 9 3-Oxa-5-[cis-(2R)-2-((1E,3E)-(5R,8S)-5-hydroxy-8,12-dimethyl-1,3,11--tridecatrienyl-(1R)-cyclohexyl]-pentansäure-tert.-butylester Diastereomer pol (12)3-Oxa-5- [cis- (2R) -2 - ((1E, 3E) - (5R, 8S) -5-hydroxy-8,12-dimethyl-1,3,11 - tridecatrienyl- (1R) -cyclohexyl] -pentanoic acid tert-butyl ester diastereomer pol (12)

In Analogie zu dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhält man aus 720 mg (5R)-5-Tert.-butyl-dimethylsilyloxy-1-[cis-(1R)-1-(2-hydroxyethyl)-(-2R)-cyclohex- 2-yl]-8,12-dimethyl-(1E,3E,11E)-tridecadien (Diastereomer pol (12)) 280 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: (Film): 3500, 2929, 2860, 1742, 1599, 1369, 991 cm^-1.Analogously to the process described in Example 1, 720 mg of (5R) -5-tert-butyl-dimethylsilyloxy-1- [cis- (1R) -1- (2-hydroxyethyl) - (- 2R) -cyclohex - 2-yl] -8,12-dimethyl- (1E, 3E, 11E) -tridecadiene (diastereomer pol (12)) 280 mg of the title compound as a colorless oil.
IR: (film): 3500, 2929, 2860, 1742, 1599, 1369, 991 cm ^-1 .

9a) (5R,8S)-5-Tert.-butyl-dimethylysiloxy-1-[cis-((1R)-1-(2-hydroxyethyl-)-(2R)-cyclohex-2-yl]-8,12-dimethyl-(1E,3E,11E)-tridecatrien (Diastereomer pol 12))9a) (5R, 8S) -5-tert-butyldimethylsiloxy-1- [cis - ((1R) -1- (2-hydroxyethyl -) - (2R) -cyclohex-2-yl] -8.12 -dimethyl- (1E, 3E, 11E) -tridecatriene (diastereomer pol 12))

In Analogie zu Beispiel 1a erhält man aus 1,95 g (5R,8S)-5-Acetoxy-1-[cis-(1S)- 1-hydroxymethyl-(2S)-cyclohex-2-yl]-8,12-dimethyl-(1E,3E,11E)-tridec-atrien (Diastereomer pol (12)) (diese Verbindung ist in der DE-A 42 27 790.6 beschrieben oder kann gemäß DE-A 42 27 790.6 hergestellt werden) 732 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3440, 2948, 2856, 990, 835 cm^-1.Analogously to Example 1a, 1.95 g of (5R, 8S) -5-acetoxy-1- [cis- (1S) - 1-hydroxymethyl- (2S) -cyclohex-2-yl] -8.12- dimethyl- (1E, 3E, 11E) -tridec-atriene (diastereomer pol (12)) (this compound is described in DE-A 42 27 790.6 or can be prepared according to DE-A 42 27 790.6) 732 mg of the title compound as colorless oil.
IR: 3440, 2948, 2856, 990, 835 cm ^-1 .

Beispiel 10Example 10 3-Oxa-5-[cis-(2R)-2-((1E,3E)-(5R,8S)-5-hydroxy-8,12-dimethyl-1,3,11--tridecatrienyl-(1R)-cyclohexyl]-pentansäure Diastereomer pol (12)3-oxa-5- [cis- (2R) -2 - ((1E, 3E) - (5R, 8S) -5-hydroxy-8,12-dimethyl-1,3,11 - tridecatrienyl- (1R) -cyclohexyl] -pentanoic acid diastereomer pol (12)

In Analogie zu Beispiel 2 erhält man aus 0,55 g des nach Beispiel 9 hergestellten tert.-Butylesters 0,28 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3450, 2923, 2855, 1733, 990 cm^-1.Analogously to Example 2, 0.28 g of the title compound is obtained as a colorless oil from 0.55 g of the tert-butyl ester prepared according to Example 9.
IR: 3450, 2923, 2855, 1733, 990 cm ^-1 .

Beispiel 11Example 11 3-Oxa-5-[cis-(2R)-2-((1E,3E)-(5RS,7RS)-5-hydroxy-7-methyl-1,3-tridec-adien- 9-inyl-(1R)-cyclohexyl]-pentansäure-tert.-butylester Diastereomer unpol (12)3-Oxa-5- [cis- (2R) -2 - ((1E, 3E) - (5RS, 7RS) -5-hydroxy-7-methyl-1,3-tridec-adiene- 9-inyl- (1R) -cyclohexyl] -pentanoic acid tert-butyl ester diastereomer unpol (12)

In Analogie zu dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhält man aus 1,26 g (5RS)-5-Tert.-butyl-dimethylsilyloxy-1-[cis-(1R)-1-(2-hydroxyethyl)--(2R)-cyclohex- 2-yl]-7-methyl-1,3-tridecadien-9-in (Diastereomer unpolar A) 970 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3450, 2923, 2860, 1748, 1368, 1135, 990, 943 cm^-1.Analogously to the process described in Example 1, 1.26 g of (5RS) -5-tert-butyl-dimethylsilyloxy-1- [cis- (1R) -1- (2-hydroxyethyl) - (2R) -cyclohex-2-yl] -7-methyl-1,3-tridecadien-9-in (diastereomer nonpolar A) 970 mg of the title compound as a colorless oil.
IR: 3450, 2923, 2860, 1748, 1368, 1135, 990, 943 cm ^-1 .

11a) (5RS,7RS)-5-Tert.-butyl-dimethylsilyloxy-1-[cis-(1R)-1-(2-hydroxyeth-yl)-(2R)-cyclohex-2-yl]-7-methyl-1,3-tridecadien-9-in Diastereomer unpol A11a) (5RS, 7RS) -5-tert-butyl-dimethylsilyloxy-1- [cis- (1R) -1- (2-hydroxyeth-yl) - (2R) -cyclohex-2-yl] -7-methyl -1,3-tridecadiene-9-in diastereomer unpol A

In Analogie zu Beispiel 1a erhält man aus 2,28 g (5RS, 7RS)-5-Acetoxy-1-[cis- (1S)-1-hydroxymethyl-(2S)-cyclohex-2-yl]-7-methyl-1,3-tridecadien-9--in (Diastereomer unpol A) diese Verbindung ist in der DE-A 42 27 790.6 beschrieben oder kann gemäß DE-A 42 27 790.6 hergestellt werden) 1,26 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3540, 2930, 2860, 990, 838, 777 cm^-1.Analogously to Example 1a, 2.28 g of (5RS, 7RS) -5-acetoxy-1- [cis- (1S) -1-hydroxymethyl- (2S) -cyclohex-2-yl] -7-methyl- 1,3-tridecadien-9 - in (diastereomer unpol A) this compound is described in DE-A 42 27 790.6 or can be prepared according to DE-A 42 27 790.6) 1.26 g of the title compound as a colorless oil.
IR: 3540, 2930, 2860, 990, 838, 777 cm ^-1 .

Beispiel 12Example 12 3-Oxa-5-[cis-(2R)-2-((1E,3E)-(5RS,7RS)-5-hydroxy-7-methyl-1,3-tridec-adien- 9-inyl))-(1R)-cyclohexyl]-pentansäure Diastereomer unpol A3-Oxa-5- [cis- (2R) -2 - ((1E, 3E) - (5RS, 7RS) -5-hydroxy-7-methyl-1,3-tridec-adiene- 9-inyl)) - (1R) -cyclohexyl] -pentanoic acid diastereomer unpol A

In Analogie zu Beispiel 2 erhält man aus 770 mg des nach Beispiel 11 hergestellten tert.-Butylesters 643 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3440, 2930, 2860, 1735, 1135, 990 cm^-1 Analogously to Example 2, 770 mg of the tert-butyl ester prepared according to Example 11 gives 643 mg of the title compound as a colorless oil.
IR: 3440, 2930, 2860, 1735, 1135, 990 cm ^-1

Beispiel 13Example 13 3-Oxa-5-[cis-(2R)-2-((1E,3E)-(5R,6RS)-5-hydroxy-6-methyl-9-phenyl-1,-3-nonadien- 8-inyl)-(1R)-cyclohexyl]-pentansäure-tert.-butylester Diastereomer pol (12)3-Oxa-5- [cis- (2R) -2 - ((1E, 3E) - (5R, 6RS) -5-hydroxy-6-methyl-9-phenyl-1, -3-nonadiene- 8-inyl) - (1R) -cyclohexyl] -pentanoic acid tert-butyl ester diastereomer pol (12)

In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 2,9 g (5R,6RS)-5-Acetoxy-1-[cis-(1S)- 1-hydroxymethyl)-(2S)-cyclohex-2-yl]-6-methyl-9-phenyl-(1E,3E)-1,3-n-onadien-8-in (Diastereomer pol (12)) (diese Verbindung ist in der DE-A 42 27 790.6 beschrieben oder kann gemäß DE-A 42 27 790.6 hergestellt werden) 1,1 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3600, 2930, 2858, 1746, 1600, 1371, 990 cm^-1.Analogously to Example 1, 2.9 g of (5R, 6RS) -5-acetoxy-1- [cis- (1S) - 1-hydroxymethyl) - (2S) -cyclohex-2-yl] -6-methyl are obtained -9-phenyl- (1E, 3E) -1,3-n-onadien-8-in (diastereomer pol (12)) (this compound is described in DE-A 42 27 790.6 or can according to DE-A 42 27 790.6) 1.1 g of the title compound as a colorless oil.
IR: 3600, 2930, 2858, 1746, 1600, 1371, 990 cm ^-1 .

Beispiel 14Example 14 3-Oxa-5-[cis-(2R)-2-((1E,3E)-(5R,6RS)-5-hydroxy-6-methyl-9-phenyl-1,-3-nonadien- 8-inyl)-(1R)-cyclohexyl]-pentansäure Diastereomer pol (12)3-Oxa-5- [cis- (2R) -2 - ((1E, 3E) - (5R, 6RS) -5-hydroxy-6-methyl-9-phenyl-1, -3-nonadiene- 8-inyl) - (1R) -cyclohexyl] -pentanoic acid diastereomer pol (12)

In Analogie zu Beispiel 2 erhält man aus 0,6 g des nach Beispiel 13 hergestellten tert.-Butylesters 0,45 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3600, 3510, 1731, 1600, 990 cm^-1.Analogously to Example 2, 0.45 g of the title compound is obtained as a colorless oil from 0.6 g of the tert-butyl ester prepared according to Example 13.
IR: 3600, 3510, 1731, 1600, 990 cm ^-1 .

Beispiel 15Example 15 3-Oxa-5-[cis-(2R)-2-((1E,3E)-(5R)-5-hydroxy-5-cyclohexyl-1,3-pentadi-enyl)-(1R)- cyclohexyl]-pentansäure-methylester Diastereomer pol (12)3-Oxa-5- [cis- (2R) -2 - ((1E, 3E) - (5R) -5-hydroxy-5-cyclohexyl-1,3-pentadienyl) - (1R) - methyl cyclohexyl] pentanoate diastereomer pol (12)

Zu einer Lösung von 360 mg der nach Beispiel 2 hergestellten Säure in 10 ml Diethylether tropft man bei 0°C eine etherische Diazomethanlösung bis zur bleibenden Gelbfärbung und rührt 10 Minuten bei 0°C. Anschließend dampft man im Vakuum ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/Essigsäureethylester (4+1) erhält man 360 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3450, 2922, 2850, 1755, 1450, 1260, 1140, 990 cm^-1.An ethereal diazomethane solution is added dropwise to a solution of 360 mg of the acid prepared according to Example 2 in 10 ml of diethyl ether at 0.degree. C. until the color changes to yellow and the mixture is stirred at 0.degree. C. for 10 minutes. The mixture is then evaporated in vacuo and the residue is purified by column chromatography on silica gel. With hexane / ethyl acetate (4 + 1), 360 mg of the title compound is obtained as a colorless oil.
IR: 3450, 2922, 2850, 1755, 1450, 1260, 1140, 990 cm ^-1 .

Beispiel 16Example 16 3-Oxa-5-[cis-(2R)-2-((1E,3E)-(5S)-5-hydroxy-6,6-trimethylen-9-phenyl--1,3-nonadien- 8-inyl)-(1R)-cyclohexyl]-pentansäuremethylester Diastereomer pol (12)3-oxa-5- [cis- (2R) -2 - ((1E, 3E) - (5S) -5-hydroxy-6,6-trimethylene-9-phenyl - 1,3-nonadiene- 8-inyl) - (1R) -cyclohexyl] -pentanoic acid methyl ester diastereomer pol (12)

In Analogie zu Beispiel 15 erhält man aus 100 mg der nach Beispiel 6 hergestellten Carbonsäure 94 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3500, 2922, 2850, 2215, 1755, 1598, 1210, 991 cm^-1.Analogously to Example 15, 94 mg of the title compound are obtained as a colorless oil from 100 mg of the carboxylic acid prepared according to Example 6.
IR: 3500, 2922, 2850, 2215, 1755, 1598, 1210, 991 cm ^-1 .

Beispiel 17Example 17 3-Oxa-5-[cis-(2R)-2-((1E,3E)-(5S)-5-hydroxy-6,6-trimethylen-9-phenyl--1,3-nonadien- 8-inyl)-(1R)-cyclohexyl]-pentansäurephenacylester Diastereomer pol (12)3-oxa-5- [cis- (2R) -2 - ((1E, 3E) - (5S) -5-hydroxy-6,6-trimethylene-9-phenyl - 1,3-nonadiene- 8-inyl) - (1R) -cyclohexyl] pentanoic acid phenacyl ester diastereomer pol (12)

Zu einer Lösung von 118 mg der nach Beispiel 6 hergestellten Carbonsäure in 2 ml Aceton fügt man 63 mg Phenacylbromid und 1 ml einer Lösung von Triethylamin in Aceton (Herstellung: Man löst 350 mg Triethylamin in 10 ml Aceton). Man rührt 4 Stunden bei 24°C und verdünnt anschließend mit 50 ml Diethylether. Man schüttelt zweimal mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/Essigsäureethylester (3+2) erhält man 144 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3510, 2923, 2852, 2220, 1767, 1705, 1598, 990, 967 cm^-1.63 mg of phenacyl bromide and 1 ml of a solution of triethylamine in acetone are added to a solution of 118 mg of the carboxylic acid prepared according to Example 6 in 2 ml of acetone (preparation: 350 mg of triethylamine are dissolved in 10 ml of acetone). The mixture is stirred at 24 ° C. for 4 hours and then diluted with 50 ml of diethyl ether. It is shaken twice with water, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. The residue is purified by chromatography on silica gel. With hexane / ethyl acetate (3 + 2), 144 mg of the title compound is obtained as a colorless oil.
IR: 3510, 2923, 2852, 2220, 1767, 1705, 1598, 990, 967 cm ^-1 .

Beispiel 18Example 18 3-Oxa-5-[cis-(2R)-2-((1E,3E)-(5R)-5-hydroxy-5-cyclohexyl-1,3-pentadi-enyl)- (1R)-cyclohexyl]-pentansäure-(2,3-dihydroxy-propyl)-amid Diastereomer pol (12)3-oxa-5- [cis- (2R) -2 - ((1E, 3E) - (5R) -5-hydroxy-5-cyclohexyl-1,3-pentadienyl) - (1R) -cyclohexyl] -pentanoic acid- (2,3-dihydroxy-propyl) -amide diastereomer pol (12)

Zu einer Lösung von 150 mg des nach Beispiel 6 hergestellten Methylesters in 3 ml Acetonitril fügt man 450 mg 3-Amino-propan-1,2-diol und rührt 24 Stunden bei 80°C. Anschließend wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt. Mit Dichlormethan/Methanol (9+1) erhält man 165 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3400, 2922, 2852, 1660, 1543, 990 cm^-1. 450 mg of 3-aminopropane-1,2-diol are added to a solution of 150 mg of the methyl ester prepared according to Example 6 in 3 ml of acetonitrile and the mixture is stirred at 80 ° C. for 24 hours. It is then evaporated in vacuo and the residue is purified by column chromatography on silica gel. With dichloromethane / methanol (9 + 1), 165 mg of the title compound are obtained as a colorless oil.
IR: 3400, 2922, 2852, 1660, 1543, 990 cm ^-1 .

Beispiel 19Example 19 3-Oxa-5-[cis-(2R)-2-((1E,3E)-(5R)-5-hydroxy-5-cyclohexyl-1,3-pentadi-enyl)-(1R)- cyclohexyl]-pentansäure-[tris-(hydroxymethyl)-methyl]-amid Diastereomer pol (12)3-Oxa-5- [cis- (2R) -2 - ((1E, 3E) - (5R) -5-hydroxy-5-cyclohexyl-1,3-pentadienyl) - (1R) - cyclohexyl] pentanoic acid- [tris (hydroxymethyl) methyl] amide diastereomer pol (12)

Zu einer Lösung von 180 mg des nach Beispiel 6 hergestellten Methylesters in 0,1 ml Dimethylsulfoxid fügt man 390 mg Trishydroxymethylaminomethan und rührt 24 Stunden bei 24°C. Anschließend wird die Reaktionsmischung durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt. Mit Dichlormethan/Methanol (9+1) erhält man 217 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3350, 2922, 2850, 1655, 1530, 990 cm^-1.390 mg of trishydroxymethylaminomethane are added to a solution of 180 mg of the methyl ester prepared according to Example 6 in 0.1 ml of dimethyl sulfoxide and the mixture is stirred at 24 ° C. for 24 hours. The reaction mixture is then purified by column chromatography on silica gel. With dichloromethane / methanol (9 + 1), 217 mg of the title compound is obtained as a colorless oil.
IR: 3350, 2922, 2850, 1655, 1530, 990 cm ^-1 .

Beispiel 20Example 20 3-Oxa-5-[cis-(2R)-2-((1E,3E)-(5R)-5-hydroxy-5-cyclohexyl-1,3-pentadi-enyl)- (1R)-cyclohexyl]-pentansäure-butylamid Diastereomer pol (12)3-oxa-5- [cis- (2R) -2 - ((1E, 3E) - (5R) -5-hydroxy-5-cyclohexyl-1,3-pentadienyl) - (1R) -cyclohexyl] -pentanoic acid-butylamide diastereomer pol (12)

100 mg des nach Beispiel 1 hergestellten tert.-Butylesters kocht man 48 Stunden unter Argon in 2 ml Butylamin am Rückfluß. Anschließend dampft man im Vakuum ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie. Mit Hexan/Essigsäureethylester (1+1) erhält man 63 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3600, 3420, 2925, 2858, 1665, 1533, 1448, 990 cm^-1.100 mg of the tert-butyl ester prepared according to Example 1 are refluxed under argon in 2 ml of butylamine for 48 hours. The mixture is then evaporated in vacuo and the residue is purified by column chromatography. With hexane / ethyl acetate (1 + 1), 63 mg of the title compound are obtained as a colorless oil.
IR: 3600, 3420, 2925, 2858, 1665, 1533, 1448, 990 cm ^-1 .

Beispiel 21Example 21 Tris-(hydroxymethyl)-aminomethansalz von 3-Oxa-5-[cis-(2R)-2-((1E,3E)-(5R)-5- hydroxy-5-cyclohexyl-1,3-pentadienyl)-(1R)-cyclohexyl]-pentansäure Diastereomer pol (12)Tris (hydroxymethyl) aminomethane salt of 3-oxa-5- [cis- (2R) -2 - ((1E, 3E) - (5R) -5- hydroxy-5-cyclohexyl-1,3-pentadienyl) - (1R) -cyclohexyl] -pentanoic acid diastereomer pol (12)

Zu einer Lösung von 100 mg der nach Beispiel 2 hergestellten Carbonsäure in 17,3 ml Acetonitril fügt man bei 80°C 0,054 ml einer wäßrigen Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan-Lösung (Herstellung: Man löst 8,225 g Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan in 15 ml Wasser), rührt 1 Stunde bei 80°C, 1 Stunde bei 55°C, 48 Stunden bei 45°C und 48 Stunden bei 24°C. Man saugt die gebildeten Kristalle ab, wäscht mit etwas Acetonitril und trocknet die Kristalle bei 24°C im Vakuum. Dabei erhält man 134 mg der Titelverbindung als farblose Kristalle (Schmelzpunkt: 113-114°C).
IR: 3350, 2922, 2850, 1590 (breit), 1450, 992 cm^-1. 0.054 ml of an aqueous tris (hydroxymethyl) aminomethane solution is added to a solution of 100 mg of the carboxylic acid prepared according to Example 2 in 17.3 ml of acetonitrile at 80 ° C. (Preparation: 8.225 g of tris (hydroxymethyl) are dissolved. aminomethane in 15 ml water), stirred for 1 hour at 80 ° C, 1 hour at 55 ° C, 48 hours at 45 ° C and 48 hours at 24 ° C. The crystals formed are filtered off with suction, washed with a little acetonitrile and the crystals are dried at 24 ° C. in vacuo. This gives 134 mg of the title compound as colorless crystals (melting point: 113-114 ° C).
IR: 3350, 2922, 2850, 1590 (wide), 1450, 992 cm ^-1 .

Beispiel 22Example 22 Tris-(hydroxymethyl)-aminomethansalz von 3-Oxa-5-[cis-(2R)-2-((1E,3E)-(5R)-5- hydroxy-6,6-trimethylen-9-phenyl-1,3-nonadien-8-inyl-(1R)-cyclohexyl--pentansäure Diastereomer pol (12)Tris (hydroxymethyl) aminomethane salt of 3-oxa-5- [cis- (2R) -2 - ((1E, 3E) - (5R) -5- hydroxy-6,6-trimethylene-9-phenyl-1,3-nonadien-8-ynyl- (1R) -cyclohexyl-pentanoic acid Diastereomeric Pol (12)

In Analogie zu Beispiel 21 erhält man aus 124 mg der nach Beispiel 6 hergestellten Carbonsäure 149 mg der Titelverbindung als farblose Kristalle (Schmelzpunkt 114-116°C).
IR (KBr): 3350, 2922, 2850, 1588 (breit), 992 cm^-1.Analogously to Example 21, 149 mg of the title compound are obtained from 124 mg of the carboxylic acid prepared according to Example 6 as colorless crystals (melting point 114-116 ° C.).
IR (KBr): 3350, 2922, 2850, 1588 (wide), 992 cm ^-1 .

Claims

1. Leukotrien-B₄-Derivate der allgemeinen Formel I, worin
R₁ CH₂OH, CH₃, CF₃, COOR₄, CONR₅R₆, oder
R₂ H oder ein organischer Säurerest mit 1-15 C-Atomen darstellt,
R₃ H, gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiertes C₁-C₁₄-Alkyl, C₃-C₁₀- Cycloalkyl, gegebenenfalls unabhängig voneinander einfach oder mehrfach durch Halogen, Phenyl C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, Fluormethyl, Chlormethyl, Trifluormethyl, Carbonyl, Carboxyl oder Hydroxy substituierter C₆-C₁₀-Arylrest oder ein 5-6gliedriger aromatischer heterocyclischer Ring mit wenigstens 1 Heteroatom symbolisieren,
R₄ Wasserstoff, C₁-C₁₀-Alkyl, C₃-C₁₀-Cycloalkyl, gegebenenfalls durch 1-3-Halogen, Phenyl, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, Fluormethyl, Chlormethyl, Trifluormethyl, Carbonyl oder Hydroxy substituierter C₆-C₁₀-Arylrest, CH₂-CO-(C₆-C₁₀)Aryl oder ein 5-6-gliedriger Ring mit wenigstens 1 Heteroatom bedeutet,
A eine trans, trans-CH=CH-CH=CH, eine -CH₂CH₂-CH=CH- oder eine Tetramethylengruppe,
B eine C₁-C₁₀- gerad- oder verzweigtkettige Alkylengruppe, die gegebenenfalls durch Fluor substituiert sein kann oder die Gruppe symbolisiert,
D ein Direktbindung, Sauerstoff, Schwefel, -C≡C-, -CH=CR₇, oder gemeinsam mit
B auch eine Direktbindung bedeuten können,
R₅ und R₆ gleich oder verschieden sind und H oder C₁-C₄-Alkyl oder R₆ H und R₅ C₁-C₁₅-Alkanoyl oder R₈SO₂- darstellen, gegebenenfalls mit OH substituiert sind,
R₇ H, C₁-C₅-Alkyl, Chlor, Brom bedeutet,
R₈ die gleiche Bedeutung wie R₃ besitzt,
n 2-5 ist, sowie, wenn R₄ Wasserstoff bedeutet, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen und deren Cyclodextrinclathrate.1. leukotriene-B₄ derivatives of the general formula I, wherein
R₁ CH₂OH, CH₃, CF₃, COOR₄, CONR₅R₆, or
R₂ represents H or an organic acid residue with 1-15 C atoms,
R₃H, optionally mono- or polysubstituted C₁-C₁₄-alkyl, C₃-C₁₀-cycloalkyl, optionally independently monosubstituted or polysubstituted by halogen, phenyl C₁-C₄-alkyl, C₁-C₄-alkoxy, fluoromethyl, chloromethyl, trifluoromethyl, carbonyl, Symbolize carboxyl or hydroxy substituted C₆-C₁₀ aryl radical or a 5-6-membered aromatic heterocyclic ring with at least 1 heteroatom,
R₄ is hydrogen, C₁-C₁₀-alkyl, C₃-C₁₀-cycloalkyl, optionally substituted by 1-3-halogen, phenyl, C₁-C₄-alkyl, C₁-C₄-alkoxy, fluoromethyl, chloromethyl, trifluoromethyl, carbonyl or hydroxy-substituted C₆-C₁₀ Aryl radical, CH₂-CO- (C₆-C₁₀) aryl or a 5-6-membered ring having at least 1 heteroatom,
A is a trans, trans-CH = CH-CH = CH, a -CH₂CH₂-CH = CH- or a tetramethylene group,
B is a C₁-C₁₀- straight or branched chain alkylene group which may optionally be substituted by fluorine or the group symbolizes
D is a direct bond, oxygen, sulfur, -C≡C-, -CH = CR₇, or together with
B can also mean a direct bond,
R₅ and R₆ are the same or different and represent H or C₁-C₄-alkyl or R₆ H and R₅ C₁-C₁₅-alkanoyl or R₈SO₂-, optionally substituted with OH,
R₇ denotes H, C₁-C₅ alkyl, chlorine, bromine,
R₈ has the same meaning as R₃,
n is 2-5, and when R₄ is hydrogen, the salts thereof with physiologically compatible bases and the cyclodextrin clathrates.

2. Pharmazeutische Präparate gekennzeichnet durch einen Gehalt an Leukotrien- B₄-Derivaten der allgemeinen Formel I gemäß Patentanspruch 1.2. Pharmaceutical preparations characterized by a content of leukotriene B₄ derivatives of the general formula I according to claim 1.

3. Verfahren zur Herstellung von Leukotrien-B₄-Derivaten der allgemeinen Formel I, gemäß Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Alkohol der Formel II worin A, B, D, R₂ und R₃ die oben angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls nach Schutz freier Hydroxygruppen in R₂ mit einem Alkylhalogenid oder Halogenessigsäurederivat der allgemeinen Formel III,X-CH₂-R₁ (III)wobei X Chlor, Brom oder Iod und R₁ -CH₃, CF₃ oder -CH₂OR₉ darstellt, worin R₉ einen leicht abspaltbaren Etherrest bedeutet, in Gegenwart einer Base verethert und gegebenenfalls anschließend in beliebiger Reihenfolge Isomere trennt, geschützte Hydroxygruppen freisetzt und/oder eine freie Hydroxygruppe verestert und/oder die 1-Hydroxygruppe zur Carbonsäure oxidiert und/oder Doppelbindungen hydriert und/oder eine veresterte Carboxylgruppe verseift und/oder reduziert und/oder eine Carboxylgruppe verestert und/oder eine freie Carboxylgruppe in ein Amid überführt oder eine Carboxylgruppe mit einer physiologisch verträglichen Base in ein Salz überführt.3. Process for the preparation of leukotriene-B₄ derivatives of the general formula I, according to claim 1, characterized in that an alcohol of the formula II wherein A, B, D, R₂ and R₃ have the meaning given above, optionally after protecting free hydroxyl groups in R₂ with an alkyl halide or haloacetic acid derivative of the general formula III, X-CH₂-R₁ (III) where X is chlorine, bromine or iodine and R₁ -CH₃, CF₃ or -CH₂OR₉, in which R₉ is an easily removable ether radical, etherifies in the presence of a base and optionally then separates isomers in any order, releases protected hydroxyl groups and / or esterifies a free hydroxyl group and / or the 1-hydroxy group to give the carboxylic acid oxidized and / or hydrogenated double bonds and / or saponified and / or reduced an esterified carboxyl group and / or esterified a carboxyl group and / or converted a free carboxyl group into an amide or converted a carboxyl group with a physiologically compatible base into a salt.