DE4227454C1 - Verfahren zur Früherkennung, zur Erkennung des Schweregrads sowie zur therapiebegleitenden Verlaufsbeurteilung einer Sepsis sowie Mittel zur Durchführung des Verfahrens - Google Patents
Verfahren zur Früherkennung, zur Erkennung des Schweregrads sowie zur therapiebegleitenden Verlaufsbeurteilung einer Sepsis sowie Mittel zur Durchführung des VerfahrensInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Sepsisdiagnose,
und zwar insbesondere zur Früherkennung und zur Erkennung
des Schweregrads einer Sepsis sowie zur begleitenden Überwachung
des therapeutischen Erfolgs einer Sepsisbehandlung,
das auf der neuen Erkenntnis beruht, daß ein bestimmtes,
an sich bekanntes Peptid sowie ggf. bestimmte
seiner Fragmente zuverlässige, in hohen Konzentrationen
auftretende und relativ einfach nach klassischen Nachweistechniken
bestimmbare Biomarker für derartige Erkrankungen
darstellen.
Unter dem Begriff "Sepsis", wie er in der vorliegenden
Anmeldung verwendet wird, werden im Einklang mit einer
moderneren Auffassung von dieser Erkrankung Krankheitsbilder
zusammengefaßt, bei denen in der Regel Fieber, Leukozytose,
Bewußtseinsveränderungen, ein hyperdynamischer
Kreislauf ("warmer Schock") und ein hypermetabolischer
Zustand, meist als Folge der Invasion normalerweise steriler
Gewebe durch Mikroorganismen, beobachtet werden, während
der früher als charakteristisch für eine Sepsis angesehene
positive Nachweis von Erregern im Blut in seiner
Bedeutung für die Diagnose "Sepsis" zurückgetreten ist.
In
klinischen Studien konnte nämlich gezeigt werden, daß die
Prognose von Patienten mit Sepsis nicht vom Ausmaß einer
Infektion, insbesondere bakteriellen Infektion, sondern
vom Schweregrad der septischen Reaktion des Organismus
abhängt (vgl. G. Pilz, S. Fateh-Moghadam und K. Werdan in:
Krankenpflege-Journal 29 (1991), S. 483-492 und darin
zitierte Literaturstellen). Zur Sepsisbeurteilung werden
daher heute zusätzlich zur positiven Blutkultur bzw. an
deren Stelle verschiedene Laborparameter und hämodynamische
Parameter ermittelt und zur Diagnosestellung und Verlaufsbeurteilung
herangezogen, ggf. unter Anwendung von computergestützten
sog. Score-Systemen wie dem in der obigen
Literaturstelle beschriebenen Apache (Acute Physiology and
Chronic Health Evaluation) II-Score. Es ist jedoch noch
kein als zuverlässiger Biomarker geeigneter Einzelparameter
bekannt, dessen Bestimmung für eine Sepsisdiagnose
eine hohe Aussagekraft aufweist. Alle bisherigen Parameter
weisen entweder eine unzureichende Spezifität auf oder
gestatten keine zuverlässige Beurteilung des Schweregrads
einer Sepsis und keine Therapieüberwachung, und zusätzlich
ist die Bestimmung von Substanzen wie dem Tumornekrosefaktor
(TNF) oder von Interleukinen wie dem Interleukin 6
(IL-6) zu kompliziert, kostenaufwendig und/oder zeitaufwendig
für eine Bestimmung am Krankenbett.
Es besteht daher weiterhin ein dringender Bedarf nach
einem zuverlässigen, relativ einfach zu bestimmenden Biomarker,
dessen qualitative und insbesondere quantitative
Bestimmung einen hohen Aussagewert für die Diagnosestellung
und die Verlaufsbeurteilung bei Sepsis hat.
Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren
zur Früherkennung und zur Erkennung des Schweregrads einer
Sepsis zu schaffen, bei dem auf auch unter klinischen Verhältnissen
praktikable Weise ein neuer Biomarker bestimmt
wird, dessen Bestimmung für die Diagnosestellung und Verlaufsbeurteilung
einer Sepsis hochrelevante Ergebnisse
liefert.
Diese Aufgabe wurde durch ein Verfahren und ein Mittel gemäß den Patentansprüchen
1 bzw. 12 gelöst.
Die Erfindung beruht
auf der überraschenden Erkenntnis,
daß das als solches bekannte Peptid Procalcitonin
sowie ggf. gewisse seiner höhermolekularen Spaltprodukte
hochrelevante Biomarker für Sepsis darstellen und ihre
Konzentrationen in Proben von biologischen Flüssigkeiten
von Patienten mit hoher Aussagekraft Schlüsse auf den
Schweregrad einer septischen Erkrankung erlauben und damit
wertvolle Parameter für die Verlaufsbeurteilung und Therapieüberwachung
bei Sepsis darstellen.
Die Möglichkeit einer Sepsisdiagnose unter Bestimmung des
Peptids Procalcitonin ist deshalb von großem praktischem
Interesse, weil andere bekannte, bei Sepsis auftretende
mögliche Biomarker wie bestimmte Cytokine (Interleukine,
TNF) normalerweise nur in sehr geringen Konzentrationen
vorkommende, instabile Moleküle darstellen, deren Bestimmung
als solche für eine Routinediagnostik am Krankenbett
viel zu kompliziert und arbeitsaufwendig und damit kostenaufwendig
ist. Wie gemäß der vorliegenden Erfindung - und
im Hinblick auf das bisherige medizinische Wissen völlig
überraschend - festgestellt werden konnte, ist bei einer
Sepsis der Procalcitoningehalt außerordentlich erhöht, so
daß Konzentrationen im ng-Bereich (über 1 ng, insbesondere
über 10 ng bis zu 500 ng und mehr pro ml Serums- oder
Plasmaprobe) erhalten werden, während bei gesunden Personen
mit den bekannten Verfahren zur Procalcitoninbestimmung
kein Procalcitoningehalt feststellbar ist (Konzentrationen
unter 0,1 ng/ml Probe). Gleichzeitig werden bei
Sepsis gemäß der vorliegenden Erfindung keine erhöhten
Calcitoninkonzentrationen beobachtet, was deshalb bemerkenswert
ist, weil Procalcitonin bisher in der Regel als
Calcitoninvorläufer angesehen wurde, dessen Auftreten auch
zu einer Calcitoninbildung führt.
Das bei dem erfindungsgemäßen Verfahren zu bestimmende
Peptid Procalcitonin und seine ggf. auftretenden proteolytischen
Spaltprodukte sind bekannt, und es sind auch schon
für eine quantitative und qualitative immundiagnostische
Bestimmung geeignete Bestimmungsverfahren bekannt.
Procalcitonin ist ein Peptid aus 116 Aminosäuren, von dem
bisher bekannt war, daß es als Zwischenstufe der zur Bildung
des Peptidhormons Calcitonin führenden Translation/-Expression
eines bestimmten Gens (CALC-1) in einer Reihe
von Geweben, insbesondere den thyroidalen C-Zellen und in
Tumorgewebe, als Vorläufer von Calcitonin auftritt, wobei
dieses Ursprungsgen (CALC-1) außer der Bildung von Procalcitonin
auch noch die Bildung eines zweiten, vasoaktiven
Peptids steuert, das als proCGRP (procalcitonin-generelated
peptide) bezeichnet wird und sich in seiner Länge
und im Sequenzbereich der Aminosäuren 51 bis 116 des Procalcitonins
deutlich von diesem unterscheidet (vgl.
J.Biol.Chem. (1986), 261, 31, S. 14386-14391).
Gemäß dem bekannten Wissen ist Procalcitonin ein proteolytisches
Abbauprodukt des durch eine bestimmte Art der Genexpression
des Gens CALC-1 erzeugten primären Proteins
Prä-Procalcitonin und unterliegt in den bisher bekannten
Fällen seines Auftretens in der Regel einem weiteren stufenweisen
Abbau unter Freisetzung von reifem Calcitonin,
das einer Sequenz von 32 Aminosäuren (Aminosäuren 60 bis
81 des Procalcitonins) entspricht. Dabei werden zuerst
u. a. zwei größere Peptide gebildet, die als N-Procalcitonin-(1-57)-peptid
und C-Procalcitonin-(60-116)-peptid bezeichnet
werden können, wobei das letztgenannte Peptid
dann weiter zu den Hormonen Calcitonin und zu dem als
Katacalcin bekannten Peptid gespalten werden kann (Biochem.
J. (1988) 256, 245-250; und Cancer Research 49,
6845-6851, 1989). Aus J. Biol. Chem. 226, 36, S. 24627-24631
ist in jüngerer Zeit bekannt geworden, daß außer dem
in den obigen Literaturstellen beschriebenen Procalcitonin
in humanen thyroidalen C-Zellen auch eine Variante des
Procalcitonins gebildet wird, die sich von ersterem durch
die letzten 8 Aminosäuren des C-Terminus unterscheidet.
Auch dieses Peptid ist als "Procalcitonin" im
Sinne der vorliegenden Erfindung anzusehen, da die bei der
Entwicklung der vorliegenden Erfindung angewandten immundiagnostischen
Bestimmungsverfahren derzeit keine Unterscheidung
der beiden Procalcitonine voneinander und von
evtl. anderen nahe verwandten Peptiden ermöglichen. "Procalcitonin"
im Sinne der vorliegenden Erfindung steht
somit für eines oder mehrere Peptide, die das bekannte
Molekül Procalcitonin, die oben beschriebene, am C-Terminus
eine davon abweichende Aminosäurezusammensetzung
aufweisende Variante davon sowie ggf. weitere existierende
Varianten mit einer vergleichbaren Reaktivität
in den zu ihrer Bestimmung eingesetzten selektiven immundiagnostischen
Bestimmungsverfahren umfassen, insbesondere
in dem nachfolgend unter Bezugnahme auf die Literaturstelle
Cancer Res. 49, 6845-6851 (1989) beschriebenen monoclonalen
immunoradiometrischen Assay.
Alle diese Peptide enthalten Peptidsequenzen von 57 Aminosäuren
oder mehr, insbesondere 116 Aminosäuren wie das
vollständige Procalcitonin, die der bekannten Sequenz des
Procalcitonins entsprechen oder Teilsequenzen davon darstellen,
wobei Abweichungen im Bereich der Aminosäuren,
die den Aminosäuren 108 bis 116 des Procalcitonins entsprechen,
möglich sind.
Was die bisherigen Versuche angeht, den Nachweis von
Calcitonin und verwandten Peptiden zu diagnostischen
Zwecken zu nutzen, so ist bekannt, daß Calcitonin ein
wertvoller Biomarker (Tumormarker) für zahlreiche maligne
Erkrankungen ist, und es wurden bereits eine Reihe von
immundiagnostischen Bestimmungsverfahren zur spezifischen
Bestimmung von Calcitonin entwickelt, die unter Verwendung
spezifischer monoclonaler Antikörper durchgeführt werden
(vgl. z. B. Clinica Chimica Acta, 174 (1988) S. 35-54; The
Journal of Immunology, Vol. 141, S. 3156-3163; J. Endocr.
(1988) 119, S. 351-357).
Auch zur Bestimmung von Calcitoninvorläufern wie Procalcitonin
und C-Procalcitonin-(60-119)-peptid wurde bereits
ein immundiagnostisches Bestimmungsverfahren entwickelt,
das nach dem Prinzip des immunoradiometrischen Assays
(IRMA) arbeitet und das die selektive Bestimmung von Procalcitonin
neben Calcitonin dadurch ermöglicht, daß man
ein Paar von monoclonalen Antikörpern verwendet, von denen
der eine für eine außerhalb der Calcitoninsequenz liegende
Region (die Aminosäuren 1 bis 11 des Katacalcins bzw. die
Aminosäuren 96-107 des Procalcitonins) spezifisch ist und
z. B. in immobilisierter Form zur Extraktion von diese Sequenz
enthaltenden Peptiden aus der Analysenprobe verwendet
wird, während der zweite zum Aufbau des IRMA-Sandwich
verwendete markierte monoklonale Antikörper für eine den
Aminosäuren 11 bis 17 des Calcitonins (Aminosäuren 70 bis
76 des Procalcitonins) entsprechende Region spezifisch
ist. Auf diese Weise werden in dem Immunoassay nur solche
Peptide erkannt, die sowohl die Calcitoninregion als auch
die Aminosäuren 1-11 der Katacalcinregion aufweisen und
somit entweder ein vollständiges Procalcitonin oder ein
aus diesem erhaltenes Peptid mit den genannten Bereichen
darstellen, z. B. das C-Procalcitonin-(60-116)-peptid (vgl.
Cancer Res. 49, S. 6845-6851, (1989)). Von den verschiedenen
zur Verfügung stehenden monoclonalen Antikörpern
wurden bei dem bekannten Verfahren solche ausgewählt (Bezeichnungen
mAbKC01 und mAbCT08), die Assoziationskonstanten
im Bereich von Kasn=0,9-3,0×1010 M-1 aufwiesen. Für
das erfindungsgemäße Bestimmungsverfahren läßt sich dieses
bekannte Verfahren direkt oder unter Verwendung ähnlicher,
auf der Basis der Offenbarung in J. Immunol., Vol. 141,
S. 3156-3163, No. 9, (1988) erhältlicher monoclonaler Antikörper
anwenden, wobei für eine Bestimmung, die die Procalcitoninzunahme
auf besonders klare und für klinische
Zwecke gut auswertbare Weise bestimmt, Paare von Antikörpern
verwendet werden sollten, die ähnlich hohe Affinitäten
aufweisen wie die oben beschriebenen. Für die in den
nachfolgenden Beispielen beschriebenen Bestimmungen wurde
ein Paar monoclonaler Antikörper verwendet, das den o. g.
Antikörper mAbKC01 sowie einen Antikörper mAbCT21 umfaßte,
wobei der Antikörper mAbCT21 sowohl was seine Bindung an
das Procalcitoninmolekül als auch seine Affinität angeht,
dem in der obigen Literaturstelle beschriebenen mAbCT08
sehr ähnlich war (Assoziationskonstante Kasn=3,0×1010
M-1).
Das beschriebene Verfahren gemäß Cancer Res. 49, S. 6845-6851,
1989 liefert Konzentrationswerte für den Gehalt
eines Procalcitonins oder des C-Procalcitonin-(60-119)-peptids
oder beider in Proben bzw. unter der Voraussetzung,
daß die Stabilitäten beider Peptide vergleichbar
sind, einen Wert für die Ausgangs-Gesamtkonzentration des
Procalcitonins in der Probe.
In der genannten Veröffentlichung wurde versucht, die
Bestimmung von Procalcitonin im Hinblick auf eine Eignung
als Tumormarker durchzuführen. Es wurde festgestellt, daß
bei Tumorpatienten Procalcitoninspiegel und Calcitoninspiegel
ein paralleles Verhalten zeigten, woraus geschlossen
wurde, daß beide neoplastischen C-Zellen der Schilddrüse
entstammten. In der genannten Veröffentlichung wurde
ferner festgestellt, daß die Procalcitoninspiegel in einigen
Fällen auch bei Patienten erhöht waren, die keine
malignen Erkrankungen aufwiesen, sondern an bestimmten
schweren Virusinfektionen litten. In diesen Fällen kam es
zu keiner gleichzeitigen Erhöhung der Calcitoninspiegel.
Diese Patienten waren keine Sepsispatienten, und ihre
Erkrankungen standen in keiner Beziehung zu Sepsiserkrankungen.
Nachdem gemäß der vorliegenden Erfindung überraschender
weise festgestellt worden war, daß eine enge Korrelation
zwischen den Procalcitoninspiegeln und dem Vorliegen und
der Schwere einer Sepsis nachweisbar ist, wurden nachträgliche
Überlegungen angestellt, in welchem Zusammenhang der
Anstieg des Procalcitoninspiegels ohne gleichzeitiges Ansteigen
des Calcitoninspiegels sowohl bei Sepsis als
auch - in klar geringerem, in vielen Fällen eine direkte
Unterscheidung von Sepsis gestattendem Ausmaße - bei Patienten
mit bestimmten schweren Viruserkrankungen stehen
könnte. Da bei einem Sepsispatienten, dem die Schilddrüse
entfernt worden war, trotzdem die für Sepsis typische
signifikante Erhöhung des Procalcitoninspiegels festgestellt
werden konnte, war klar, daß im Falle von Sepsis
das Procalcitonin nicht in der Schilddrüse gebildet wird,
sondern ein anderes Organ zuständig ist. Nimmt man im
Hinblick auf den erhöhten Procalcitoninspiegel bei Virushepatitis
als Arbeitshypothese an, daß dieses andere Organ
die Leber ist, ließe sich der Anstieg des Procalcitoninspiegels
einmal als direkte Auswirkung der Viruserkrankung
auf die Hepatocyten und im anderen Falle als indirekte,
aber wirksamere Einwirkung der Endotoxine, die von den für
die Sepsis verantwortlichen Bakterien produziert werden,
auf die gleichen Hepatocyten erklären. Es sei jedoch betont,
daß diese ex post-Erklärung eine Arbeitshypothese
ist und keine experimentell abgesicherte Theorie darstellt.
Das Auftreten erhöhter Procalcitoninspiegel bei schweren
Viruserkrankungen hat für das erfindungsgemäße Verfahren
zur Sepsisdiagnose die Auswirkung, daß wenn, wenn die
Procalcitoninspiegel nur relativ geringfügig bis auf solche
Werte erhöht sind, wie sie auch bei schweren Viruserkrankungen
vorkommen, das Vorliegen einer solchen Viruserkrankung
vor einer Diagnose auf Sepsis ausgeschlossen
werden sollte.
Ferner ist ggf. bei Patienten mit chronischem Nierenversagen
und dadurch gestörter Peptidausscheidung damit zu
rechnen, daß die Spiegel von Peptiden wie Procalcitonin
erhöht sind, ohne daß einer solchen Erhöhung in diesem
Falle die gleiche klinische Relevanz zukommt wie bei in
dieser Hinsicht gesunden Patienten. Die Berücksichtigung
dieser Umstände ist für den klinischen Diagnostiker jedoch
ohne besondere Schwierigkeiten möglich.
Die vorliegende Erfindung ist nicht auf eine Anwendung des
oben beschriebenen bekannten spezifischen Bestimmungsverfahrens
zur Procalcitoninbestimmung beschränkt, sondern
erfaßt auch andere an sich bekannte Bestimmungsverfahren,
zu denen auch unter Verwendung anderer monoklonaler oder
polyklonaler Antikörper, z. B. solcher mit einer Spezifität
für das N-Procalcitonin-(1-57)-peptid und insbesondere
dessen Aminosäuren 51 bis 57, arbeitende Verfahren gehören.
So konnte bei einer gemeinsamen Verwendung polyklonaler
Antikörper gegen Regionen des N-Procalcitonin-(1-57)-peptids
anstelle von nAbKC01 zusammen mit dem im beschriebenen
Verfahren verwendeten markierten monoklonalen Antikörper,
der an die Calcitoninregion des Procalcitonins
bindet, gezeigt werden, daß in beiden Fällen analoge Konzentrationswerte
für den Procalcitoningehalt erhalten
wurden, was aufgrund der Tatsache, daß im Falle der Verwendung
der genannten polyklonalen Antikörper die erkannten
Regionen nur bei dem intakten Procalcitoninpeptid
innerhalb eines Moleküls vorliegen, den Schluß nahelegt,
daß im Falle von Sepsis tatsächlich die Spiegel des intakten
Procalcitonins erhöht sind und die daraus gebildeten
Teilpeptide höchstens von untergeordneter Bedeutung sind.
Grundsätzlich kann das erfindungsgemäße Verfahren auch
unter Bestimmung des Procalcitonins auf andere, nicht
immundiagnostische Weise durchgeführt werden, z. B. mit
Hilfe von HPLC, wenn solche Verfahren mit ausreichender
Empfindlichkeit und Spezifität existieren oder entwickelt
werden können.
Obwohl ferner die erfindungsgemäße Bestimmung des Procalcitonins
derzeit vorzugsweise in Serums- oder Plasmaproben
durchgeführt wird, erfaßt das erfindungsgemäße Verfahren
grundsätzlich auch Bestimmungen von Procalcitonin in anderen
biologischen Flüssigkeiten wie Vollblut und Urin, wenn
sich herausstellen sollte, daß auch in diesen Flüssigkeiten
auf reproduzierbare Weise Procalcitoninspiegel gemessen
werden können.
Zum Stand der Technik ist noch darauf hinzuweisen, daß in
Surgery, Vol. 108, 6, S. 1097-1101 berichtet wird, daß bei
Patienten mit Sepsis der Plasmaspiegel des dem Calcitonin
verwandten Peptids CGRP im pg-Bereich leicht erhöht war
(14,9±3,2 pg/ml gegenüber 2,0±0,3 pg/ml bei Normalpersonen).
Dieser Befund erlaubt keinerlei Schlüsse auf die
Spiegel anderer, verwandter Peptide, und die gegenüber dem
erfindungsgemäßen Verfahren wesentlich niedrigeren Absolutkonzentrationen
und relativen Steigerungen bei Sepsis
gegenüber der Normalkonzentration lassen die Bestimmung
von CGRP als Sepsismarker ungeeignet erscheinen.
In Lancet 1983, 1, S. 294 wurde ferner berichtet, daß bei
schwerer Meningokokkeninfektion von Kindern um das Doppelte
bis Dreifache erhöhte Calcitoninspiegel festgestellt
wurden, in einer anschließenden Veröffentlichung in
Pediatr. Res. 1984; 18, S. 811 wurde jedoch richtiggestellt,
daß die bestimmte Substanz wahrscheinlich nicht
das intakte Calcitonin ist, wobei offenbleiben mußte,
welche Substanz tatsächlich gemessen wurde. Der in den
beschriebenen Fällen beobachtete Anstieg auf etwa das
Dreifache des Normalwerts ist mit einem Anstieg des Procalcitonins
bei dem erfindungsgemäßen Verfahren in der
Größenordnung eines 1000fachen Anstiegs zu vergleichen,
was zeigt, daß die genannten Literaturstellen keine das
erfindungsgemäße Verfahren betreffende Offenbarung darstellen.
Nachfolgend wird das erfindungsgemäße Verfahren anhand von
klinischen Daten, die die Relevanz der von ihm gelieferten
Aussagen belegen, noch näher erläutert.
Alle Procalcitoninbestimmungen erfolgten dabei nach dem in
Cancer Res. 49, S. 6845-6851, 1989 beschriebenen Verfahren
zur Bestimmung von Procalcitonin unter Verwendung der
monoklonalen Antikörper KC01 und CT21 (s. o.).
Es wurden die Procalcitoninspiegel (pCT) verschiedener
Gruppen von Kindern bestimmt, die aus verschiedenen Gründen
in einem Krankenhaus behandelt wurden.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengefaßt.
Es ist zu erkennen, daß bei Sepsispatienten pCT (Procalcitoninspiegel)
bis 180 ng/ml erhalten wurden, während die
pCT-Werte für "normale" Viruserkrankungen maximal auf 2
ng/ml anstiegen und nur bei sehr schweren Viruserkrankungen
des Darms und der Leber bis auf Werte von 16 ng/ml und
in einem Falle bis 35 ng/ml anstiegen.
Bei 20 Sepsispatienten, die nach herzchirurgischen Eingriffen
eine additive i. v.-IgG-Sepsistherapie erhielten,
wurden die pCT-Spiegel fünf Tage verfolgt, wobei ihr
Krankheitszustand gleichzeitig nach dem APACHE II-Score
bewertet wurde. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden
Tabelle zusammengefaßt.
Der Tabelle ist klar zu entnehmen, daß beim Ansprechen auf
eine erfolgreiche Sepsistherapie (Responder) die pCT-Spiegel
mit der Besserung des klinischen Zustands sanken,
während sie bei einem Nichtansprechen auf die Behandlung
(Non-Responder) nahezu unverändert hoch blieben. Gleichzeitig
ist zu erkennen, daß bei den Non-Respondern die
Ausgangs-pCT-Spiegel erheblich höher lagen als bei den
Respondern, die ersteren also viel schwerer erkrankt waren.
Im Vergleich zu den Werten des APACHE II-Scores
geben die pCT-Werte die unterschiedlichen Schweregrade der
Sepsiserkrankung erheblich klarer wieder, was auch durch
die Zahlen für die Letalität bestätigt wird.
Diese Ergebnisse zeigen ferner, daß die begleitende Bestimmung
des pCT-Spiegels während einer Sepsisbehandlung
zu einem frühen Stadium zuverlässige Informationen zum
Behandlungserfolg liefert, so daß ggf. eine frühzeitige
Entscheidung bezüglich eines Wechsels der gewählten Behandlung,
z. B. Wahl eines anderen Antibiotikums, möglich
ist.
Ähnliche Ergebnisse konnten auch bei Verbrennungspatienten
erhalten werden, bei denen es im Zusammenhang mit Hautverpflanzungen
zu septischen Erkrankungen kam, die mit verschiedenen
Antibiotika behandelt wurden. Ein Behandlungserfolg
war stets von einem drastischen Absinken der pCT-Konzentration
begleitet, und in einem Falle konnte ein an
konstant bleibenden pCT-Konzentrationen erkennbares Nichtansprechen
auf eine erste Antibiotikabehandlung frühzeitig
durch einen Wechsel des Antibiotikums korrigiert werden,
wobei sich das Ansprechen auf das zweite Antibiotikum
sofort als Absinken des pCT-Spiegels zu erkennen gab.
Claims (12)
1. Verfahren zur Früherkennung, zur Erkennung des Schweregrads
sowie zur therapiebegleitenden Verlaufsbeurteilung
einer Sepsis, dadurch gekennzeichnet, daß man in einer
Probe einer biologischen Flüssigkeit eines Patienten den
Gehalt des Peptids Procalcitonin und/oder eines daraus
gebildeten Teilpeptids, das nicht das reife Calcitonin
ist, bestimmt und aus der festgestellten Anwesenheit und
Menge des bestimmten Peptids auf das Vorliegen einer Sepsis,
ihren Schweregrad und/oder den Erfolg einer therapeutischen
Behandlung zurückschließt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man a) Procalcitonin oder b) Procalcitonin das N-Procalcitonin-(1-57)-peptid
und/oder das C-Procalcitonin-(60-116)-peptid
bestimmt.
3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch
gekennzeichnet, daß man das oder die jeweilige(n) Peptid((e)
auf immundiagnostischem Wege unter Verwendung eines
monoklonalen Antikörpers oder einer Kombination eines
ersten monoklonalen oder polyklonalen Antikörpers mit
einem zweiten monoklonalen Antikörper bestimmt, die als
solche oder in Kombination miteinander eine Spezifität für
Procalcitonin oder daraus gebildete Peptide aufweisen und
deren Unterscheidung von reifem Calcitonin und dem CGRP-Peptid
ermöglichen.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet,
daß man das Procalcitonin mit Hilfe eines immunometrischen
Assays bestimmt, bei dem zum Binden des Procalcitonins aus
der Probe ein erster monoclonaler Antikörper verwendet
wird, der das Procalcitonin in einer anderen Region bindet
als der zur Markierung verwendete zweite monoklonale Antikörper,
so daß eine Unterscheidung zwischen Procalcitonin
und seinen proteolytischen Abbauprodukten, einschließlich
Calcitonin, möglich ist.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,
daß man zum Binden des Procalcitonins neben dem ersten
monoclonalen Antikörper mindestens einen weiteren monoklonalen
Antikörper verwendet, der das Procalcitoninmolekül
in einer anderen, weiteren Region bindet.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 5,
dadurch gekennzeichnet, daß man Procalcitonin mit Hilfe
eines immunometrischen Assays bestimmt, der selektiv a) das
vollständige Procalcitonin
oder b) das vollständige Procalcitonin
sowie das C-Procalcitonin-(60-116)-peptid
erkennt.
7. Verfahren nach Anspruch 3 bis 5, dadurch gekennzeichnet,
daß man Procalcitonin mit Hilfe eines immunometrischen
Assays bestimmt, der selektiv a) das vollständige Procalcitonin
oder b) das vollständige Procalcitonin
sowie das N-Procalcitonin-(1-57)-peptid
erkennt.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet,
daß man aus Procalcitoningehalten von mehr als 1 ng/ml
Probe auf das mögliche Vorliegen einer Sepsis schließt und
daß man Procalcitoningehalte im Bereich von 10 ng/ml bis
500 ng/ml und mehr mit einer zunehmenden Schwere der Sepsis
und einer verschlechterten Prognose korreliert.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet,
daß man gleichzeitig in einer parallelen Bestimmung prüft,
ob der Calcitoninspiegel erhöht ist und man die Diagnose
Sepsis bei fehlendem Nachweis erhöhter Calcitoninspiegel
stellt.
10. Verfahren nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet,
daß man bei Procalcitoninspiegeln im Bereich bis
etwa 20 ng/ml die Sepsisdiagnose dann stellt, wenn das
Vorliegen einer schweren Viruserkrankung als Ursache für
den erhöhten Procalcitoninspiegel ausgeschlossen werden
kann.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch
gekennzeichnet, daß man als Probe einer biologischen Flüssigkeit
eine Serums- oder Plasmaprobe verwendet.
12. Mittel zur Durchführung des Verfahrens nach einem der
Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß es zur
Bestimmung von Procalcitonin in Mengen von 0,1 bis 500
ng/ml Serums- oder Plasmaprobe enthält:
einen oder mehrere immobilisierte(n) erste(n) mono- oder polyklonale(n) Antikörper auf einem Träger zum Binden des Procalcitonins aus der Probe,
einen weiteren monoclonalen Antikörper, der eine Markierung trägt und Procalcitonin in einer Region bindet, die sich von der Bindungsregion des oder der ersten Antikörper(s) unterscheidet, sowie übliche Hilfssubstanzen.
einen oder mehrere immobilisierte(n) erste(n) mono- oder polyklonale(n) Antikörper auf einem Träger zum Binden des Procalcitonins aus der Probe,
einen weiteren monoclonalen Antikörper, der eine Markierung trägt und Procalcitonin in einer Region bindet, die sich von der Bindungsregion des oder der ersten Antikörper(s) unterscheidet, sowie übliche Hilfssubstanzen.
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4227454A DE4227454C1 (de) | 1992-08-19 | 1992-08-19 | Verfahren zur Früherkennung, zur Erkennung des Schweregrads sowie zur therapiebegleitenden Verlaufsbeurteilung einer Sepsis sowie Mittel zur Durchführung des Verfahrens |
IL106698A IL106698A0 (en) | 1992-08-19 | 1993-08-16 | Diagnostic method, and kit and antibodies therefor |
MX9305028A MX9305028A (es) | 1992-08-19 | 1993-08-18 | Metodo para deteccion temprana, deteccion de la severidad y para una evaluacion acompañada de tratamiento, del curso de una sepsis, asi como un medio para llevar a cabo este metodo. |
SI9300433A SI9300433A (en) | 1992-08-19 | 1993-08-18 | Method and composition for the earlyer detection of sepsis and evaluation the course of threatment |
ZA936042A ZA936042B (en) | 1992-08-19 | 1993-08-18 | Early detection,detection of the severity and means for carrying out treatment of a sepsis |
US08/387,714 US5639617A (en) | 1992-08-19 | 1993-08-19 | Method for early detection, detection of the severity and for a treatment-accompanying assessment of the course of a sepsis |
EP93919129A EP0656121B1 (de) | 1992-08-19 | 1993-08-19 | Verfahren zur diagnose und zur überprüfung von sepsis |
ES93919129T ES2114065T3 (es) | 1992-08-19 | 1993-08-19 | Metodo para el diagnostico y control de la sepsis. |
CN93118343A CN1050668C (zh) | 1992-08-19 | 1993-08-19 | 用于实现早期检测败血症并对治疗进行跟踪的方法的药盒 |
JP50591494A JP3257796B2 (ja) | 1992-08-19 | 1993-08-19 | 敗血症の早期検出、重篤度測定、および治療に伴なう敗血症経過の評価のための方法、ならびにその方法の実施手段 |
AT93919129T ATE163767T1 (de) | 1992-08-19 | 1993-08-19 | Verfahren zur diagnose und zur überprüfung von sepsis |
PCT/EP1993/002245 WO1994004927A1 (en) | 1992-08-19 | 1993-08-19 | Method for diagnosing and monitoring sepsis |
DE69317289T DE69317289T2 (de) | 1992-08-19 | 1993-08-19 | Verfahren zur diagnose und zur überprüfung von sepsis |
AU49511/93A AU686114B2 (en) | 1992-08-19 | 1993-08-19 | Method for diagnosing and monitoring sepsis |
CA002142599A CA2142599C (en) | 1992-08-19 | 1993-08-19 | Method for diagnosing and monitoring sepsis |
HRP931147AA HRP931147A2 (hr) | 1992-08-19 | 1993-08-19 | Metoda za rano otkrivanje, otkrivanje ozbiljnosti i za popratnu procijenu tijeka sepse pri samom tretmanu iste i sredstva za provođenje spomenute metode |
BR9306928A BR9306928A (pt) | 1992-08-19 | 1993-08-19 | Método para detecçao precoce detecçao da gravidade e para uma avaliaçao que acompanha tratamento do curso de uma sepsia assim como um meio para realizar o dito método |
RU95108591A RU2137130C1 (ru) | 1992-08-19 | 1993-08-19 | Способ раннего определения, определения тяжести заболевания и оценка процесса лечения сепсиса, а также средства для осуществления указанного способа |
NO950594A NO950594L (no) | 1992-08-19 | 1995-02-17 | Fremgangsmåte for diagnostisering og overvåking av sepsis |
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ZA (1) | ZA936042B (de) |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19600875C1 (de) * | 1996-01-12 | 1997-06-26 | Brahms Diagnostica Gmbh | Diagnostisches Verfahren zur Bestimmung der Ätiologie entzündlicher Prozesse |
WO2000022439A2 (de) * | 1998-10-15 | 2000-04-20 | B.R.A.H.M.S Diagnostica Gmbh | Verfahren und substanzen für die diagnose und therapie von sepsis und sepsisähnlichen systemischen infektionen |
DE19903336A1 (de) * | 1999-01-28 | 2000-08-31 | Brahms Diagnostica Gmbh | Gebrauchsfertige Kalibratoren für die Bestimmung von Procalcitonin |
US7405049B2 (en) | 2002-04-19 | 2008-07-29 | B.R.A.H.M.S. Aktiengesellschaft | Method for diagnosing inflammatory diseases and infections by the determination of LASP-1 immunoreactivity |
US7622262B2 (en) | 2002-05-02 | 2009-11-24 | B.R.A.H.M.S. Aktiengesellschaft | Method for diagnosing neoplasms |
Families Citing this family (82)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8932227B2 (en) * | 2000-07-28 | 2015-01-13 | Lawrence A. Lynn | System and method for CO2 and oximetry integration |
US5993811A (en) | 1997-02-03 | 1999-11-30 | Biology Associates, Llc | Method and compositions for preventing and treating the systemic inflammatory response syndrome including sepsis |
EP1032908A1 (de) * | 1997-11-20 | 2000-09-06 | Beth Israel Deaconess Medical Center | System und verfahren zur rechnerischen bestimmung des krankheits- schweregrades und sterblichkeit für neugeborene |
US7820393B2 (en) * | 1999-01-14 | 2010-10-26 | Scantibodies Laboratory, Inc. | Methods, kits and antibodies for detecting parathyroid hormone |
US6689566B1 (en) | 1999-01-14 | 2004-02-10 | Scantibodies Laboratory, Inc. | Methods, kits, and antibodies for detecting parathyroid hormone |
ATE395364T1 (de) | 1999-12-22 | 2008-05-15 | Dade Behring Marburg Gmbh | Gegen procalcitonin gerichtete antikörper, ihre herstellung und verwendung |
EP1111050B1 (de) | 1999-12-22 | 2007-03-14 | Dade Behring Marburg GmbH | Lösungen von humanem Procalcitonin |
US9053222B2 (en) | 2002-05-17 | 2015-06-09 | Lawrence A. Lynn | Patient safety processor |
US20040028651A1 (en) * | 2001-03-29 | 2004-02-12 | Karrupiah Muthumani | Composition and methods of using hiv vpr |
DE10119804A1 (de) * | 2001-04-23 | 2002-10-24 | Brahms Ag | Entzündungsspezifische Peptide und deren Verwendungen |
DE10130985B4 (de) | 2001-06-27 | 2004-03-18 | B.R.A.H.M.S Ag | Verfahren zur Diagnose von Sepsis und schweren Infektionen unter Bestimmung löslicher Cytokeratin-1-Fragmente |
DE10131922A1 (de) * | 2001-07-02 | 2003-01-30 | Brahms Ag | Verwendung des Calcineurin B Homologen Proteins (CHP) für die Diagnose und Therapie von Entzündungserkrankungen und Sepsis |
US6939716B2 (en) * | 2001-09-19 | 2005-09-06 | Washington University | Method for detecting conditions indicative of sepsis |
CA2462876A1 (en) * | 2001-10-05 | 2003-04-17 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Compositions for and methods of treating and preventing sirs/sepsis |
EP1318406B1 (de) * | 2001-12-04 | 2005-11-09 | B.R.A.H.M.S Aktiengesellschaft | Verwendung der Glycin-N-Acyl-Transferase (GNAT) für die Diagnose von Entzündungserkrankungen und Sepsis |
DE50105971D1 (de) * | 2001-12-04 | 2005-05-25 | Brahms Ag | Verfahren zur Diagnose von Sepsis unter Bestimmung von CA 125 |
EP1318405B1 (de) * | 2001-12-04 | 2004-11-17 | B.R.A.H.M.S Aktiengesellschaft | Verfahren zur Diagnose von Sepsis unter Bestimmung löslicher Cytokeratinfragmente |
EP1318404B1 (de) * | 2001-12-04 | 2004-07-28 | B.R.A.H.M.S Aktiengesellschaft | Verfahren zur Diagnose von Sepsis unter Bestimmung von CA 19-9 |
DE50103030D1 (de) | 2001-12-04 | 2004-09-02 | Brahms Ag | Verfahren zur Diagnose von Sepsis unter Bestimmung von S100B |
DE50103907D1 (de) * | 2001-12-07 | 2004-11-04 | Brahms Ag | Verwendungen der Aldose-1-Epimerase (Mutarotase) für die Diagnose von Entzündungserkrankungen und Sepsis |
US7465555B2 (en) * | 2002-04-02 | 2008-12-16 | Becton, Dickinson And Company | Early detection of sepsis |
EP1355159A1 (de) * | 2002-04-19 | 2003-10-22 | B.R.A.H.M.S Aktiengesellschaft | Verwendungen von Fragmenten der Carbamoylphosphat Synthetase 1 (CPS 1) für die Diagnose von Entzündungserkrankungen und Sepsis |
EP1369693A1 (de) * | 2002-06-04 | 2003-12-10 | B.R.A.H.M.S Aktiengesellschaft | Verfahren zur Sepsisdiagnose und zur Kontrolle von Spenderblut durch Bestimmung von anti-Asialo-Gangliosid-Antikörpern |
EP1369118A1 (de) * | 2002-06-04 | 2003-12-10 | B.R.A.H.M.S Aktiengesellschaft | Verfahren und Mittel zur Prävention, Hemmung und Therapie von Sepsis |
AU2003246479A1 (en) * | 2002-07-05 | 2004-01-23 | The University Of British Columbia | Diagnosis of sepsis using mitochondrial nucleic acid assays |
WO2004044554A2 (en) * | 2002-11-12 | 2004-05-27 | Becton, Dickinson And Company | Diagnosis of sepsis or sirs using biomarker profiles |
CN1829730A (zh) * | 2002-11-12 | 2006-09-06 | 贝克顿迪金森公司 | 使用生物标记谱诊断脓毒或者sirs |
CA2505921A1 (en) * | 2002-11-12 | 2004-05-27 | Becton, Dickinson And Company | Diagnosis of sepsis or sirs using biomarker profiles |
DE10316583A1 (de) | 2003-04-10 | 2004-10-28 | B.R.A.H.M.S Aktiengesellschaft | Bestimmung eines midregionalen Proadrenomedullin-Teilpeptids in biologischen Flüssigkeiten zu diagnostischen Zwecken, sowie Immunoassays für die Durchführung einer solchen Bestimmung |
KR100540659B1 (ko) * | 2003-07-02 | 2006-01-10 | 삼성전자주식회사 | 이미지 확대 인쇄 방법과 장치 및 컴퓨터 프로그램을저장하는 컴퓨터로 읽을 수 있는 기록 매체 |
US20050148029A1 (en) * | 2003-09-29 | 2005-07-07 | Biosite, Inc. | Methods and compositions for determining treatment regimens in systemic inflammatory response syndromes |
JP2007518062A (ja) * | 2003-09-29 | 2007-07-05 | バイオサイト インコーポレイテッド | 敗血症を診断する方法および診断するための組成物 |
WO2005035720A2 (en) * | 2003-10-03 | 2005-04-21 | Scantibodies Laboratory, Inc. | Methods and use of binding components for improving assay specificity |
US20050196817A1 (en) * | 2004-01-20 | 2005-09-08 | Molecular Staging Inc. | Biomarkers for sepsis |
EP1562046A1 (de) * | 2004-02-03 | 2005-08-10 | B.R.A.H.M.S Aktiengesellschaft | Diagnose von Sepsis durch selektive Bestimmung der Konzentration der Cu/Zn Superoxiddismutase (Cu/Zn SOD) in Patientenproben |
US7659087B2 (en) * | 2004-07-23 | 2010-02-09 | Aspenbio Pharma, Inc. | Methods and devices for diagnosis of appendicitis |
DE102004045705A1 (de) * | 2004-09-21 | 2006-04-06 | B.R.A.H.M.S Ag | Verwendungen der Carbamoylphosphat Synthetase 1(CPS) als humoraler Biomarker für die Diagnose von Tumorerkrankungen und chronisch entzündlichen Darmerkrankungen |
US20080050832A1 (en) * | 2004-12-23 | 2008-02-28 | Buechler Kenneth F | Methods and compositions for diagnosis and/or prognosis in systemic inflammatory response syndromes |
US20060157647A1 (en) * | 2005-01-18 | 2006-07-20 | Becton, Dickinson And Company | Multidimensional liquid chromatography/spectrometry |
DE102005003687A1 (de) | 2005-01-26 | 2006-07-27 | Sphingo Tec Gmbh | Immunoassay zur Bestimmung der Freisetzung von Neurotensin in die Zirkulation |
BRPI0609302A2 (pt) | 2005-04-15 | 2011-10-11 | Becton Dickinson Co | métodos para prever o desenvolvimento de sepse e para diagnosticar sepse em um indivìduo a ser testado, microarranjo, kit para prever o desenvolvimento de sepse em um indivìduo a ser testado, produto de programa de computador, computador, sistema de computador para determinar se um indivìduo é susceptìvel de desenvolver sepse, sinal digital embutido em uma onda portadora, e, interface gráfica de usuário para determinar se um indivìduo é susceptìvel de desenvolver sepse |
DE102006046996A1 (de) * | 2006-10-01 | 2008-04-03 | Brahms Aktiengesellschaft | Diagnose von Infektionen oder Entzündungserkrankungen der Atemwege und Lunge assoziiert mit Herzinsuffizienz |
DE102006053442A1 (de) | 2006-11-12 | 2008-05-15 | Brahms Aktiengesellschaft | Diagnose und Risikostratifizierung von Infektionen und chronischen Erkrankungen der Atemwege und Lunge mittels proVasopressin, insbesondere Copeptin oder Neurophysin II |
DE102007009751A1 (de) * | 2007-02-28 | 2008-09-04 | B.R.A.H.M.S Aktiengesellschaft | Verfahren zur selektiven Bestimmung von Procalcitonin 1-116 für diagnostische Zwecke sowie Antikörper und Kits zur Durchführung eines solchen Verfahrens |
US20090004755A1 (en) * | 2007-03-23 | 2009-01-01 | Biosite, Incorporated | Methods and compositions for diagnosis and/or prognosis in systemic inflammatory response syndromes |
US8221995B2 (en) * | 2007-03-23 | 2012-07-17 | Seok-Won Lee | Methods and compositions for diagnosis and/or prognosis in systemic inflammatory response syndromes |
US8097424B2 (en) * | 2007-05-29 | 2012-01-17 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | Method for predicting the outcome of a critically ill patient |
EP2020603A1 (de) * | 2007-08-03 | 2009-02-04 | BRAHMS Aktiengesellschaft | Verfahren zur Einteilung von Risikoklassen bei stabiler Erkrankung der Koronaraterien |
ATE533061T1 (de) * | 2007-08-03 | 2011-11-15 | Brahms Gmbh | Verfahren zur diagnose bakterieller infektionen |
WO2009123737A2 (en) | 2008-04-03 | 2009-10-08 | Becton, Dickinson And Company | Advanced detection of sepsis |
CA2722773C (en) | 2008-05-07 | 2015-07-21 | Lawrence A. Lynn | Medical failure pattern search engine |
EP2376923A4 (de) * | 2008-12-22 | 2012-08-15 | Children S Res Inst | Verfahren für den nachweis von sepsis |
DK2425259T3 (en) | 2009-04-28 | 2018-04-30 | Brahms Gmbh | IMMUNOASSAY TO DETECT PROCALCITONIN |
WO2011127176A2 (en) * | 2010-04-06 | 2011-10-13 | The Children's Research Institute | Methods for treating or screening for compounds for the treatment of sepsis |
CN103119444B (zh) | 2010-04-21 | 2016-10-26 | 米密德诊断学有限公司 | 区分细菌与病毒感染的标记物和决定因素以及其使用方法 |
KR101300601B1 (ko) * | 2011-02-14 | 2013-08-27 | 충남대학교산학협력단 | 염증질환 및 패혈증 진단방법 및 이를 위한 키트 |
WO2012162243A2 (en) * | 2011-05-20 | 2012-11-29 | Alderbio Holdings Llc | Anti-cgrp compositions and use thereof |
EP2788371A2 (de) * | 2011-12-08 | 2014-10-15 | Biocartis NV | Biomarker und testpanels für systemische entzündungserkrankungen |
CA3133249C (en) | 2012-02-09 | 2023-07-25 | Memed Diagnostics Ltd. | Signatures and determinants for diagnosing infections and methods of use thereof |
WO2014009480A1 (en) | 2012-07-12 | 2014-01-16 | Universität Zürich | Method for assaying sepsis and outcome in humans by detection of psp/reg |
RU2519729C1 (ru) * | 2012-10-19 | 2014-06-20 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский институт общей реаниматологии имени В.А. Неговского" Российской академии медицинских наук | Способ лабораторной диагностики септической энцефалопатии у новорожденных с перинатальным гипоксическим поражением цнс |
US9953453B2 (en) | 2012-11-14 | 2018-04-24 | Lawrence A. Lynn | System for converting biologic particle density data into dynamic images |
US10354429B2 (en) | 2012-11-14 | 2019-07-16 | Lawrence A. Lynn | Patient storm tracker and visualization processor |
CN102928606B (zh) * | 2012-11-16 | 2015-10-07 | 武汉明德生物科技股份有限公司 | 多抗体标记的降钙素原快速检测试剂盒 |
WO2014134557A1 (en) | 2013-02-28 | 2014-09-04 | Lynn Lawrence A | System for presentation of sequential blood laboratory measurements to image recognition systems |
RU2549455C2 (ru) * | 2013-06-18 | 2015-04-27 | Государственное Бюджетное Учреждение Санкт-Петербургский Научно-Исследовательский Институт Скорой Помощи Им. И.И. Джанелидзе" | Способ прогнозирования тяжелого сепсиса у больных с острыми отравлениями веществами наркотического действия |
CN103645321A (zh) * | 2013-12-03 | 2014-03-19 | 张超 | 一种筛查降钙素原的试纸及其制备方法 |
US10260111B1 (en) | 2014-01-20 | 2019-04-16 | Brett Eric Etchebarne | Method of detecting sepsis-related microorganisms and detecting antibiotic-resistant sepsis-related microorganisms in a fluid sample |
BR112017002884A2 (pt) | 2014-08-14 | 2018-01-30 | Memed Diagnostics Ltd | ?análise computacional de dados biológicos por meio do uso de variedade e hiperplano? |
WO2016059636A1 (en) | 2014-10-14 | 2016-04-21 | Memed Diagnostics Ltd. | Signatures and determinants for diagnosing infections in non-human subjects and methods of use thereof |
KR101732787B1 (ko) | 2015-03-16 | 2017-05-08 | 대구한의대학교산학협력단 | 타깃 바이오마커에 고특이적이며 고선택적 결합이 가능한 펩타이드 프로브 및 그를 이용한 패혈증 조기진단용 바이오칩 |
EA201890891A1 (ru) * | 2015-10-06 | 2018-09-28 | Ридженерон Фармасьютикалз, Инк. | Биомаркеры, связанные с заболеваниями, опосредованными интерлейкином-33 (ил-33), и их применение |
WO2017149548A1 (en) | 2016-03-03 | 2017-09-08 | Memed Diagnostics Ltd. | Rna determinants for distinguishing between bacterial and viral infections |
RU169868U1 (ru) * | 2016-05-04 | 2017-04-04 | Общество С Ограниченной Ответственностью Научно-Производственное Объединение "Биотест" (Ооо Нпо "Биотест") | Тест-система для иммунохроматографического определения прокальцитонина в образцах цельной крови, сыворотке или плазме с целью экспресс-диагностики сепсиса |
CN109661578B (zh) | 2016-07-10 | 2022-05-10 | 米密德诊断学有限公司 | 用于区分细菌和病毒感染的蛋白质特征 |
WO2018011796A1 (en) | 2016-07-10 | 2018-01-18 | Memed Diagnostics Ltd. | Early diagnosis of infections |
US11385241B2 (en) | 2016-09-29 | 2022-07-12 | Memed Diagnostics Ltd. | Methods of prognosis and treatment |
WO2018060999A1 (en) | 2016-09-29 | 2018-04-05 | Memed Diagnostics Ltd. | Methods of risk assessment and disease classification |
US10209260B2 (en) | 2017-07-05 | 2019-02-19 | Memed Diagnostics Ltd. | Signatures and determinants for diagnosing infections and methods of use thereof |
EP3502706A1 (de) | 2017-12-20 | 2019-06-26 | B.R.A.H.M.S GmbH | Workflow für risikobewertung und patientenmanagement unter verwendung von procalcitonin und midregional-proadrenomedullin |
JP7051096B2 (ja) * | 2018-05-30 | 2022-04-11 | 国立大学法人山口大学 | ウシプロカルシトニンを特異的に認識する抗体、その抗原結合断片、および、その使用 |
JP7205691B2 (ja) * | 2019-01-23 | 2023-01-17 | ウシオ電機株式会社 | 抗イヌプロカルシトニン抗体及びこれを用いた検査用キット |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0115459A2 (de) * | 1983-01-26 | 1984-08-08 | University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey | Haematologische Voraussage von Sepsis und anderen erkrankten Zuständen |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5298605A (en) * | 1986-10-08 | 1994-03-29 | Regents Of The University Of Minnesota | Antibodies to islet amyloid polypeptide (IAPP) and subunits thereof |
-
1992
- 1992-08-19 DE DE4227454A patent/DE4227454C1/de not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-08-16 IL IL106698A patent/IL106698A0/xx unknown
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- 1993-08-19 AT AT93919129T patent/ATE163767T1/de active
- 1993-08-19 EP EP93919129A patent/EP0656121B1/de not_active Expired - Lifetime
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- 1993-08-19 AU AU49511/93A patent/AU686114B2/en not_active Expired
-
1995
- 1995-02-17 NO NO950594A patent/NO950594L/no unknown
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0115459A2 (de) * | 1983-01-26 | 1984-08-08 | University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey | Haematologische Voraussage von Sepsis und anderen erkrankten Zuständen |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Surgery, Dez. 1990, 108 (6), S. 1097-1101 * |
Cited By (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1997025622A1 (de) * | 1996-01-12 | 1997-07-17 | B.R.A.H.M.S. Diagnostica Gmbh | Diagnostisches verfahren zur bestimmung der ätiologie entzündlicher prozesse |
DE19600875C1 (de) * | 1996-01-12 | 1997-06-26 | Brahms Diagnostica Gmbh | Diagnostisches Verfahren zur Bestimmung der Ätiologie entzündlicher Prozesse |
EP1770397A1 (de) * | 1998-10-15 | 2007-04-04 | B.R.A.H.M.S. Aktiengesellschaft | Procalcitonin 3-116 |
WO2000022439A2 (de) * | 1998-10-15 | 2000-04-20 | B.R.A.H.M.S Diagnostica Gmbh | Verfahren und substanzen für die diagnose und therapie von sepsis und sepsisähnlichen systemischen infektionen |
WO2000022439A3 (de) * | 1998-10-15 | 2000-11-16 | Brahms Diagnostica Gmbh | Verfahren und substanzen für die diagnose und therapie von sepsis und sepsisähnlichen systemischen infektionen |
US7498139B2 (en) | 1998-10-15 | 2009-03-03 | B.R.A.H.M.S. Aktiengesellschaft | Method for determining sepsis using pro-ANF |
EP1408334A1 (de) * | 1998-10-15 | 2004-04-14 | B.R.A.H.M.S. Aktiengesellschaft | Procalcitonin 3-116 |
US6756483B1 (en) | 1998-10-15 | 2004-06-29 | B.R.A.H.M.S Aktiengesellschaft | Method and substances for diagnosis and therapy of sepsis and sepsis-like systemic infections |
DE19903336A1 (de) * | 1999-01-28 | 2000-08-31 | Brahms Diagnostica Gmbh | Gebrauchsfertige Kalibratoren für die Bestimmung von Procalcitonin |
DE19903336C2 (de) * | 1999-01-28 | 2000-12-14 | Brahms Diagnostica Gmbh | Gebrauchsfertige Kalibratoren für die Bestimmung von Procalcitonin |
US7405049B2 (en) | 2002-04-19 | 2008-07-29 | B.R.A.H.M.S. Aktiengesellschaft | Method for diagnosing inflammatory diseases and infections by the determination of LASP-1 immunoreactivity |
US7763435B2 (en) | 2002-04-19 | 2010-07-27 | B.R.A.H.M.S. Aktiengesellschaft | Method for diagnosis of alzheimer's disease with determination of LASP-1 immunoreactivity |
US7622262B2 (en) | 2002-05-02 | 2009-11-24 | B.R.A.H.M.S. Aktiengesellschaft | Method for diagnosing neoplasms |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH08501151A (ja) | 1996-02-06 |
IL106698A0 (en) | 1994-11-11 |
CN1090928A (zh) | 1994-08-17 |
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AU686114B2 (en) | 1998-02-05 |
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JP3257796B2 (ja) | 2002-02-18 |
DE69317289D1 (de) | 1998-04-09 |
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DE69317289T2 (de) | 1998-10-08 |
EP0656121A1 (de) | 1995-06-07 |
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