DE4202184A1 - Substituierte salicylaldehyde zur behandlung von krankheiten - Google Patents

Substituierte salicylaldehyde zur behandlung von krankheiten

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Description

Das Krankheitsbild des Diabetes ist durch erhöhte Blutzuckerwerte gekennzeichnet. Beim insulinpflichtigen oder Typ I Diabetes ist die Ursache das Absterben der insulinproduzierenden β-Zellen des Pankreas; die Behandlung erfolgt daher durch Insulingabe (Substitutionstherapie). Der nicht-insulinabhängige oder Typ II Diabetes ist dagegen durch eine verminderte Insulinwirkung auf Muskel- und Fettgewebe (Insulinresistenz) und eine gesteigerte Glucoseproduktion der Leber gekennzeichnet. Die Ursachen dieser Stoffwechselstörungen sind noch weitgehend ungeklärt. Die etablierte Therapie mit Sulfonylharnstoffen versucht die Insulinresistenz durch Steigerung der körpereigenen Insulinfreisetzung zu kompensieren, führt jedoch nicht in allen Fällen zu einer Normalisierung des Blutzuckerspiegels und vermag das Fortschreiten der Krankheit nicht aufzuhalten; viele Typ II Diabetiker werden schließlich durch "Erschöpfung" der β-Zellen insulinpflichtig und leiden an Spätschäden wie Katarakten, Nephropathien und Angiopathien.
Neue Therapieprinzipien zur Behandlung des Typ II Diabetes sind deshalb wün­ schenswert.
Die Konzentration der Blutglucose im nüchternen Zustand wird durch die Glucose-Produktion der Leber bestimmt. Verschiedene Arbeitsgruppen konnten zeigen, daß die Erhöhung der Blutzucker-Werte bei Typ II Diabetes mit einer proportional erhöhten Glucose-Abgabe aus der Leber korrelieren. Die von der Leber in das Blut abgegebene Glucose kann sowohl durch Abbau von Leber-Glycogen (Glycogenolyse) als auch durch Gluconeogenese gebildet werden.
Glucose-6-Phosphat ist das gemeinsame Endprodukt sowohl der Gluconeogense als auch der Glycogenolyse. Der terminale Schritt der hepatischen Freisetzung von Glucose aus Glucose-6-Phosphat wird von der Glucose-6-Phosphatase (EC 3.1.3.9) katalysiert. Die Glucose-6-Phosphatase stellt einen im endoplasmatischen Reticulum vorkommenden Multienzym-Komplex dar. Dieser Enzym-Komplex besteht aus einer in der ER-Membran vorliegenden Glucose-6-Phosphat-Translocase, einer auf der luminalen Seite des endoplasmatischen Reticulum lokalisierten Glucose-6- Phosphatase und einer Phosphat-Translocase (für Übersichten siehe: Ashmore, J., Weber G., "The Role of Hepatic Glucose-6-Phoshatase in the Regulation of Carbohydrate Metabolism", in Vitamins and Hormones, Vol XVII (Harris R.S., Marrian G.F., Thimann K.V., Edts.), 92-132, (1959); Nordlie R.C., Sukalski K.A, "Multifunctional Glucose-6-Phosphatase: A Critical Review", in The Enzymes of Biological Membranes Vol. 2, 2nd Ed. (Martonosi A.N., Ed.), 349-398, (1985); Burchell A., Waddell I.D., "The Molecular Basis of the Hepatic Microsomal Glucose- 6-Phosphatase System", Biochem. Biophys. Acta 1092, 129-137, (1990)). Die vorliegende umfangreiche Literatur zeigt, daß unter allen untersuchten Bedingungen, die im Tierversuch zu erhöhten Blutglucose-Werten führen, z. B. Streptozotocin, Alloxan, Cortison und Thyroid-Hormone, die Aktivität dieses Multienzym-Komplexes ebenfalls erhöht ist. Darüber hinaus weisen zahlreiche Untersuchungen darauf hin, daß die bei Typ II Diabetikern beobachtete erhöhte Glucose-Produktion mit einer erhöhten Glucose-6-Phosphatase-Aktivität verbunden ist. Die Bedeutung des Glucose-6-Phosphatase-Systems für eine normale Glucose- Homeostase wird ferner unterstrichen durch die hypoglykämischen Symptome von Patienten mit Glycogen-Speicherkrankheit Typ Ib, denen die Translocase- Komponente des Glucose-6-Phosphat-Systems fehlt.
Eine Verringerung der Glucose-6-Phosphatase-Aktivität durch geeignete Wirkstoffe (Inhibitoren) sollte zu einer entsprechend verringerten hepatischen Glucose- Freisetzung führen. Diese Wirkstoffe sollten in der Lage sein, die Glucose- Produktion der Leber dem effektiven peripheren Verbrauch anzupassen. Die dadurch im nüchternen Zustand von Typ II Diabetikern gesenkten Blutglucose- Werte dürften darüber hinaus auch eine präventive Wirkung im Hinblick auf diabetische Spätschäden haben.
In der Literatur sind eine Reihe von unspezifischen Inhibitoren der Glucose-6- Phosphate beschrieben worden wie z. B. Phlorrhizin (Soodsma, J.F., Legler, B. und Nordlie, R.C., J. Biol. Chem. 242, 1955-1960, (1967)), 5,5′-Dithio-bis-2- nitrobenzoesäure (Wallin, B.K. und Arion, W.J., Biochem. Biophys. Res. Commun. 48, 694-699, (1972)), 2,2′-Di-isothiocyanato-stilben und 2-Isothiocyanato-2′-acetoxy­ stilben (Zoccoli, M.A. und Karnowski, M.L., J. Biol. Chem. 255, 1113-1119, (1980)). Bisher liegen jedoch keine therapeutisch verwertbaren Inhibitoren des Glucose-6- Phosphatase-Systems vor.
Substituierte Salicylaldehyde sind in der chemischen Literatur wohlbekannte Verbindungen, die wertvolle Ausgangsmaterialien und Zwischenstufen für die Synthese vielfältiger organischer Verbindungen darstellen. Über pharmakologische und biochemische Wirkungen von solchen Salicylaldehyden selbst ist aber nur wenig bekannt. 5-Nitrosalicylaldehyd ist als Hemmer der Glutamat-Decarboxylase aus Escheria coli (O′Leary, M.H., Biochemistry 8 1117-22 (1996)) und der glycolytischen Enzyme im Speichel (Manly R.S., Hargreaves G., Pillard R., Arch. Oral. Biol. 1 145-160 (1959)) beschrieben worden. 5-Formylsalicylsäure soll keratolytische, bakterizide und fungizide Eigenschaften haben (FR-A-2193-582). Auch für andere Salicylaldehyde wurde eine antibakterielle Wirkung beschrieben (Clarke K. et al., J. Chem. Soc. 168-173 (1963)). Salicylaldehyde mit einem Substituenten des Typs S(O)nR (n = 1,2; R = Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, R′2N) in ortho-Stellung zur Hydroxygruppe sollen zytoprotektive und gastroprotektive Wirkung haben (DE-A-33 32 780).
Wir haben nun gefunden, daß Salicylaldehyde mit einem elektronenziehenden Substituenten in ortho- oder para-Stellung zur Hydroxygruppe Hemmer des Glucose-6-Phosphatase-Systems sind und die Glucoseproduktion der Leber hemmen.
Diese Erfindung beinhaltet daher Salicylaldehyde der Formel I,
in der die Reste die folgenden Bedeutungen haben:
R1 NO2, CN, CHO, COOH, COO-(C1-C4-Alkyl), CONH2, CONH-(C1-C4-Alkyl), CONH-Phenyl, CON (C1-C4-Alkyl)2, CON (C4-C7-Alkylen), Morpholinocarbonyl, Piperazinocarbonyl, Homopiperazinocarbonyl (wobei der zweite Stickstoff der Heterocyclen jeweils mit C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkanoyl, Phenyl, Phenylsulfonyl oder C1-C4-Alkansulfonyl substituiert sein kann), C2-C4-Alkanoyl, C2-C4- Perfluoralkanoyl, Benzoyl, SO2-(C1-C4-Alkyl), wobei die Alkylgruppe mit Phenyl, Fluor, Chlor, Brom oder Jod substituiert sein kann, SO2-(C2-C4- Alkenyl), SO2-Phenyl, SO2NH2, SO2N=CHN(C1-C4-Alkyl)nH2-n (n = 0,1,2), SO- (C1-C4-Alkyl), SO-Phenyl, PO(OH)2, PO(OH) (O-C1-C4-Alkyl), PO(O-C1-C4- Alkyl)2, C1-C10-Alkyl, C1-C10-Alkoxy, H, Fluor, Chlor oder Brom, wobei die Phenylringe mit 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Gruppe C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, SO2NH2, Fluor, Chlor oder Brom substituiert sein können,
R2 wie R1 definiert, wobei R1 und R2 gleich oder verschieden sind, jedoch mit der Maßgabe, daß R1 und R2 nicht beide aus der Gruppe C1-C10-Alkyl, C1-C10-Alkoxy, H, Fluor, Chlor oder Brom gewählt sein dürfen,
R3 H, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Fluor, Chlor oder Brom,
R4 wie R3, wobei R3 und R4 gleich oder verschieden sind, oder
R2 und R4 bilden zusammen eine Alkylengruppe mit 3-6 C-Atomen, die mit 1-2 (C1-C4 Alkylgruppen substituiert sein kann,
zur Anwendung als Hemmer des Glucose-6-Phosphatase-Systems und der Glucoseproduktion der Leber in Säugetieren.
Bevorzugt ist die Anwendung solcher Verbindungen der Formel I, in denen die Reste die folgende Bedeutung haben:
R1 NO2, CN, CHO, COO-(C1-C4-Alkyl), C2-C4-Alkanoyl, C2-C4-Perfluoralkanoyl, Benzoyl, SO2-C1-C4-Alkyl, wobei die Alkylgruppe mit Phenyl, Fluor, Chlor, Brom oder Jod substituiert sein kann, SO2-(C2-C4-Alkenyl), SO2-Phenyl, SO2NH2, SO2N=CHN(C1-C4-Alkyl)2, C1-C10-Alkyl, C1-C10-Alkoxy, H, Fluor, Chlor oder Brom, wobei Benzoyl- und SO2-Phenylrest am Benzolring mit 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Gruppe C1-C4-Alkyl, SO2NH2, Fluor, Chlor oder Brom substituiert sein können,
R2 wie R1 definiert, wobei R1 und R2 gleich oder verschieden sind, jedoch mit der Maßgabe, daß R1 und R2 nicht beide aus der Gruppe C1-C10-Alkyl, C1- C10-Alkoxy, H, Fluor, Chlor oder Brom gewählt sein dürfen,
R3 H, C1-C4-Alkyl, Fluor, Chlor oder Brom,
R4 wie R3, wobei R3 und R4 gleich oder verschieden sind, oder
R2 und R4 bilden zusammen eine Alkylengruppe mit 3-4 C-Atomen, die mit 1-2 C1- C4-Alkylgruppen substituiert sein kann.
Die in den Verbindungen der Formel I vorkommenden Alkyl-, Alkenyl-, Alkanoyl- und Perfluoralkanoylreste sind gradkettig oder verzweigt.
Die Erfindung betrifft weiterhin die Anwendung von Verbindungen der Formel I zur Behandlung von Krankheiten, die mit einer erhöhten Aktivität des Glucose-6- Phosphate-Systems verbunden sind.
Die Erfindung betrifft auch die Anwendung von Verbindungen der Formel I zur Behandlung von Krankheiten, die mit einer erhöhten Glucoseproduktion der Leber verbunden sind.
Die Erfindung betrifft außerdem die Anwendung von Verbindungen der Formel I zur Behandlung des Typ-II Diabetes (nicht insulinabhängiger oder Altersdiabetes).
Die Erfindung beinhaltet weiterhin die Anwendung von Verbindungen der Formel zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung des Diabetes und anderer Erkrankungen, die durch einen erhöhten Glucose-Ausstoß aus der Leber oder eine erhöhte Aktivität des Glucose-6-Phosphate-Systems gekennzeichnet sind, sowie Arzneimittel zur Behandlung der aufgeführten Erkrankungen.
Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf das Glucose-6-Phosphate- System wurde in einem Enzymtest in Lebermikrosomen untersucht.
Für die Präparation der die Glucose-6-Phosphate enthaltenden Mikrosomen- Fraktion wurden frische Leber-Organe von männlichen Wistar-Ratten verwendet und wie in der Literatur beschrieben aufgearbeitet (Canfield, W. ,K. und Arion, W. J., J. Biol. Chem. 263, 7458-7460, (1980)). Diese Mikrosomen-Fraktion kann bei -70°C mindestens 2 Monate lang ohne signifikanten Aktivitätsverlust aufbewahrt werden.
Der Nachweis der Glucose-6-Phosphatase-Aktivität wurde wie in der Literatur angegeben (Arion, W. J. in Methods Enzymol. 174, Academic Press 1989, Seite 58- 67) durch Bestimmung des aus Glucose-6-Phosphat freigesetzten Phosphats durchgeführt. 0,1 ml Testansatz enthielten Glucose-6-Phosphat (1 mMol/l), die Testsubstanz, 0,1 mg Mikrosomen-Fraktion und 100 mMol/l HEPES-Puffer (4-(2- Hydroxyethyl)-perazin-1-ethansulfonsäure) pH 7,0. Die Reaktion wurde durch Zugabe des Enzyms gestartet. Nach Ablauf von 20 min bei Raumtemperatur wurde die Reaktion durch Zugabe von 0,2 ml Phosphat-Reagens gestoppt. Die Probe wurde 30 min lang bei 370 C inkubiert, und die Absorption (A) der blauen Farbe anschließend bei 570 nm gemessen. Die inhibitorische Wirksamkeit der Testsubstanz ergab sich durch Vergleich mit einer Kontroll-Reaktion, die keine Testsubstanz enthielt nach der Formel
In Tabelle 1 sind beispielhaft die für eine Reihe der Verbindungen der Formel erhaltenen Hemmwerte aufgeführt. Die Verbindungen sind literaturbekannt und wurden, soweit sie nicht kommerziell erhältlich sind, nach Literaturvorschriften hergestellt (vgl. z. B. DE-A-33 32 780).
Tabelle 1
Die Wirkung von Verbindungen der Formel I auf den Glukoseausstoß der Leber wurde an der isoliert perfundierten Rattenleber untersucht.
Männliche Ratten (Stamm Sprague Dawley, 250-300 g, 18-24 Stunden vor Versuchsbeginn gehungert) werden mit Pentobarbital (60 mg/kg i.p.) narkotisiert, laparotimiert und die Vena portae kanüliert. Nach Perfusion der Leber mit Heparin- NaCl wird die Leber heraus präpariert und in die Perfusionsapparatur überführt. Dort wird sie in einem geschlossenen System (100 ml KRB-Puffer (Krebs-Ringer- Bicarbonat) mit 30% Rindererythrozyten, Perfusionsgeschwindigkeit 30-35 ml/min) bis zu 2 Stunden perfundiert. Der KRB-Puffer enthält keine Glukose. Zum Zeitpunkt 0 wird dem Perfusionsmedium Fruktose (10 mM) zugesetzt und zeitabhängig die daraus von der Leber hergestellte und ins Perfusionsmedium abgegebene Glukose bestimmt. Die Substanzwirkung wird als % Verminderung gegenüber der Kontrolle der nach 2 Stunden erreichten Glukosekonzentration angegeben.
Tabelle 2 enthält beispielhaft die Ergebnisse von zwei Verbindungen aus Tabelle 1 in diesem Versuch.
Tabelle 2
In den Arzneimitteln gemäß vorliegender Erfindung, die nach üblichen Verfahren hergestellt werden, können neben Verbindungen der Formel I auch pharmazeutisch unbedenkliche Zusatzstoffe, wie Verdünnungsmittel und/oder Trägermaterialien enthalten sein. Hierunter sind physiologisch unbedenkliche Substanzen zu verstehen, die nach dem Vermischen mit dem Wirkstoff diesen in eine für die Verabreichung geeignete Form bringen.
Die orale Verabreichung ist bevorzugt.
Geeignete feste oder flüssige galenische Zubereitungsformen sind beispielsweise Tabletten, Dragees, Pulver, Kapseln, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen, Tropfen sowie Präparate mit protrahierter Wirkstoff-Freigabe. Als häufig verwendete Trägerstoffe bzw. Verdünnungsmittel seien z. B. verschiedene Zucker oder Stärkearten, Cellulosederivate, Magnesiumcarbonat, Gelatine, tierische und pflanzliche Öle, Polyethylenglykole, Wasser oder andere geeignete Lösungsmittel sowie wasserhaltige Puffermittel, die durch Zusatz von Salzen isotonisch gemacht werden können, genannt. Außerdem können gegebenenfalls oberflächenaktive Mittel, Farb- und Geschmacksstoffe, Stabilisatoren, sowie Konservierungsmittel als weiter Zusatzstoffe in den erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen Verwendung finden.
Vorzugsweise können die Präparate in Dosierungseinheiten hergestellt werden. Insbesondere stellen Tabletten und Kapseln Beispiele für geeignete Dosierungseinheiten dar. Jede Dosierungseinheit, insbesondere für die orale Applikation, kann bis zu 500 mg, bevorzugt jedoch 10 bis 200 mg, des aktiven Bestandteils enthalten. Jedoch können auch darüber oder darunter liegende Dosierungseinheiten verwendet werden, die gegebenenfalls vor Verabreichung zu teilen bzw. zu vervielfachen sind. Gegebenenfalls können die Dosierungseinheiten für die orale Verabreichung mikroverkapselt werden, um die Abgabe z. B. zu verzögern. Eine kontrollierte Freigabe erreicht man beispielsweise auch durch Überziehen oder Einbetten von teilchenförmigem Material in geeignete Polymere, Wachse oder dergleichen.
Die pharmazeutischen Präparate werden nach allgemein üblichen Verfahren hergestellt.
Beispiel 1: Tabletten
Tabletten, die für die orale Verabreichung geeignet sind und die nachfolgend genannten Bestandteile enthalten, werden auf an sich bekannte Weise hergestellt, indem man Wirk- und Hilfsstoffe granuliert und anschließend zu Tabletten verpreßt.
Bestandteile (pro Tablette)
Gewicht (mg)
Verbindung der Formel I (z. B. Verbindung 1 aus Tabelle 1)|50 mg
Milchzucker 100 mg
Maissstärke 30 mg
Talkum 3 mg
kolloidales Siliziumdioxid 3 mg
Magnesiumstearat 2 mg
Beispiel 2: Kapseln
Kapseln, die für die orale Verabreichung geeignet sind, enthalten die nachfolgend genannten Bestandteile und können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden, indem man Wirk- und Hilfsstoffe vermischt und in Gelatinekapseln abfüllt.
Bestandteile (pro Kapsel)
Gewicht (mg)
Verbindung der Formel I (z. B. Verbindung 2 aus Tabelle 1)|50 mg
Milchzucker 100 mg
Maisstärke 30 mg
Talkum 3 mg
kolloidales Siliziumdioxid 3 mg
Magnesiumstearat 2 mg

Claims (7)

1. Verbindungen der Formel I, wobei die Reste die folgende Bedeutung haben:
R1 NO2, CN, CHO, COOH, COO-(C1-C4-Alkyl), CONH2, CONH-(C1-C4-Alkyl), CON H-Phenyl, CON (C1-C4-Alkyl)2, CON (C4-C7-Alkylen), Morpholinocarbonyl, Piperazinocarbonyl, Homopiperazino-carbonyl (wobei der zweite Stickstoff der Heterocyclen jeweils mit C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkanoyl, Phenyl, Penyl-sulfonyl oder C1-C4-Alkansulfonyl substituiert sein können), C2-C4-Alkanoyl, C2-C4-Perfluoralkanoyl, Benzoyl, SO2-(C1-C4-Alkyl), wobei die Alkylgruppe mit Phenyl, Fluor, Chlor, Brom oder Jod substituiert sein kann, SO2-(C2-C4-Alkenyl), SO2-Phenyl, SO2NH2, SO2N=CHN(C1-C4-Alkyl)nH2-n n=0,1,2), SO-(C1-C4-Alkyl), SO-Phenyl, PO(OH)2, PO(OH) (O-C1-C4-Alkyl), PO(O-C1-C4-Alkyl)2, C1-C10-Alkyl, C1-C10-Alkoxy, H, Fluor, Chlor oder Brom, wobei jeweils die Phenylringe mit 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Gruppe C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, SO2NH2, Fluor, Chlor oder Brom substituiert sein können,
R2 wie R1 definiert, wobei R1 und R2 gleich oder verschieden sind, jedoch mit der Maßgabe, daß R1 und R2 nicht beide aus der Gruppe C1-C10-Alkyl, C1-C10-Alkoxy, H, Fluor, Chlor oder Brom gewählt sein dürfen,
R3 H, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Fluor, Chlor oder Brom,
R4 wie R3, wobei R3 und R4 gleich oder verschieden sind, oder
R2 und R4 bilden zusammen eine Alkylengruppe mit 3-6 C-Atomen, die mit 1-2 (C1-C4)-Alkylgrupen substituiert sein kann,
als Hemmer des Glucose-6-Phosphatase-Systems und der Gluconeogenese in Säugetieren.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen die Reste in Formel I die folgende Bedeutung haben:
R1 NO2, CN, CHO, COO-(C1-C4-Alkyl), C2-C4-Alkanoyl, C2-C4-Perfluoralkanoyl, Benzoyl, SO2-(C1-C4-Alkyl), wobei die Alkylgruppe mit Phenyl, Fluor, Chlor, Brom oder Jod substituiert sein kann, SO2-(C2-C4-Alkenyl), SO2-Phenyl, SO2NH2, SO2N=CHN(C1-C4-Alkyl)2, C1-C10-Alkyl, C1-C10-Alkoxy, H, Fluor, Chlor oder Brom, wobei Benzoyl- und SO2-Phenylrest am Benzolring mit 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Gruppe C1-C4-Alkyl, SO2NH2, Fluor, Chlor oder Brom substituiert sein können,
R2 wie R1 definiert, wobei R1 und R2 gleich oder verschieden sind, jedoch mit der Maßgabe, daß R1 und R2 nicht beide aus der Gruppe C1-C10-Alkyl, C1- C10-Alkoxy, H, Fluor, Chlor oder Brom gewählt sein dürfen,
R3 H, C1-C4-Alkyl, Fluor, Chlor oder Brom,
R4 wie R3, wobei R3 und R4 gleich oder verschieden sind, oder
R2 und R4 bilden zusammen eine Alkylengruppe mit 3-4 C-Atomen, die mit 1-2 (C1- C4)-Alkylgruppen substituiert sein können, zur Hemmung des Glucose-6-Phosphatase-Systems und der Gluconeogenese in Säugetieren.
3. Anwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 zur Behandlung von Krankheiten, die mit einer erhöhten Aktivität des Glucose-6-Phosphatase-Systems verbunden sind.
4. Anwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 zur Behandlung von Krankheiten, die mit einer erhöhten Glucoseproduktion der Leber verbunden sind.
5. Anwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 zur Behandlung des Typ II Diabetes.
6. Anwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung des Typ II Diabetes und anderer Erkrankungen, die durch einen erhöhten Glucose-Ausstoß der Leber oder eine erhöhte Aktivität des Glucose-6-Phosphatase-Systems gekennzeichnet sind.
7. Arzneimittel zur Behandlung des Typ II Diabetes und anderer Erkrankungen, die durch einen erhöhten Glucose-Ausstoß aus der Leber oder eine erhöhte Aktivität des Glucose-6-Phosphatase-Systems gekennzeichnet sind, enthaltend eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1.
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