DE4138040A1 - SOLUTIONS FOR PERFUSION, PRESERVATION AND REPERFUSION OF ORGANS - Google Patents

SOLUTIONS FOR PERFUSION, PRESERVATION AND REPERFUSION OF ORGANS

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DE4138040A1
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Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Lösungen für die Perfusion, Konservierung (oder Aufbewahrung) und/oder Reper­ fusion für Organe einschließlich solcher für Herztransplan­ tationen. Sie bezieht sich auch auf ein Verfahren zum Verwenden dieser Lösungen, die dabei in verschiedenen Phasen einer Transplantation eingesetzt werden.The present invention relates to solutions for the Perfusion, preservation (or storage) and / or reper fusion for organs including those for heart transplant presentations. It also refers to a method of use of these solutions, doing so in different phases of a Transplantation are used.

Eine der grundlegenden Ursachen für das Mißlingen von Herz­ transplantionen rührt von den Risiken eines Abbaus, also einer Nekrose, des Transplantates her, die sich während der Reoxyge­ nierung des transplantierten Organs manifestieren, und die mit der Ischämie verbunden sind, die im allgemeinen vom Beginn der Herausnahme des Plantats aus dem Spender bis zum Ende der Im­ platation im Empfänger andauert.One of the fundamental causes of heart failure transplantation comes from the risks of degradation, ie one Necrosis, of the graft, arising during the reoxygen manifestation of the transplanted organ, and those with of ischemia, which is generally associated with the onset of Removal of the plantate from the donor to the end of the im Plating in the receiver continues.

Eine Ischämie von vier bis fünf Stunden, wie es beispielsweise beim Herzen der Fall ist, bildet die tolerable Obergrenze und schließt zahlreiche Unglücksfälle nicht aus.An ischemia of four to five hours, as for example At the heart of the case is the tolerable upper limit and does not rule out numerous misfortunes.

Um dieses Risiko zu begrenzen, haben zahlreiche Autoren Schutz­ lösungen vorgeschlagen und verwendet, sowohl für die Perfusion des zu explantierenden Organs, als auch für dessen Konservie­ rung bei tiefer Temperatur und seine Reperfusion während der Transplantation.To limit this risk, numerous authors have protection Solutions are proposed and used, both for perfusion of the organ to be explanted, as well as for its preservation at low temperature and its reperfusion during the Transplantation.

Beispiele für solche Lösungen sind die LösungenExamples of such solutions are the solutions

  •  HTK von BretschneiderHTK from Bretschneider
  •  COLLINSCOLLINS
  •  ST THOMASST THOMAS
  •  UWUW
  •  Stanford.Stanford.

Diese Lösungen bieten jedoch nur begrenzte Vorteile und ge­ währen einen höchstens teilweisen Schutz gegen die Risiken, die während der Reperfusion auftreten und die man teilweise der me­ tabolischen Produktion von Freien Sauerstoffradikalen zu­ schreibt, die in zu großem Maße produziert werden, insbesondere während der Reoxygenierung des ischämischen Organs.However, these solutions offer only limited benefits and ge provide at most partial protection against the risks occur during the reperfusion and which partly the me Tabolese production of free oxygen radicals too writes that are produced in excessive quantities, in particular during reoxygenation of the ischemic organ.

Das Risiko des zellulären und membranassoziierten oxidativen Abbaus, das durch die Produktion dieser Radikale entsteht, ist zum Objekt einer Vielzahl von Studien im Bereich des Myocard- Schutzes während der Cardioplegie gemacht worden. Diese ver­ schiedenen Arbeiten haben vorgeschlagen, in die verwendeten schützenden Lösungen Substanzen einzuarbeiten, die die geeignet sind, die Produktion oder die Wirkung von freien Radikalen zu unterbinden, und zwar insbesondere antioxydierend wirkende Sub­ stanzen. Verschiedene Verbindungen sind vorgeschlagen worden, zum einen solche wie Deferoxamin, Allopurinol, Katalase, Per­ oxydase, die bekanntermaßen in der Lage sind, die Produktion der freien Radikale zu verhindern, zum anderen solche wie zum Beispiel Superoxid-Dismutase, welche diese Radikale zerstören können, und dann noch solche wie beispielsweise das Vitamin E oder Äquivalente dazu (Trolox), die in der Lage sind, die Freien Radikale zu /neutralisieren..The risk of cellular and membrane associated oxidative Degradation that results from the production of these radicals is the subject of a large number of studies in the field of myocardial Protection during cardioplegia. This ver various works have been proposed in the used protective solutions to incorporate substances that are suitable are, the production or the effect of free radicals too prevent, in particular anti-oxidizing acting sub punch. Various compounds have been proposed on the one hand, such as deferoxamine, allopurinol, catalase, per Oxidase, which is known to be capable of production to prevent free radicals, others such as Example superoxide dismutase, which destroy these radicals and then others such as vitamin E. or equivalents (Trolox) that are capable of Neutralize / neutralize free radicals

Unter den letzteren Verbindungen finden sich auch Moleküle, die Thiolgruppen tragen, beispielsweise N-Acetylcystein oder redu­ ziertes Glutathion (GSH), das man als /Fallensteller. für die Freien Radikale, also als Radikalfänger, bezeichnen könnte. Je­ doch ist die Literatur bezüglich des Nutzens von Glutathion un­ eins.Among the latter compounds are also molecules that Thiol groups carry, for example N-acetylcysteine or redu glutathione (GSH), which is called a / traps. for the Free radicals, that is, radical scavengers. ever However, the literature on the benefits of glutathione un one.

So haben G.W. Standeven et al. in I. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1979, 78, 893-907, /Cold-Blood potassium cardioplegia., wenige Unterschiede bezüglich der Stärke des Schutzes gefunden, den die Zugabe von Glutathion bietet.Thus, G.W. Standeven et al. in I. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1979, 78, 893-907, / Cold-blood potassium cardioplegia., Few Differences in the strength of protection found the addition of glutathione provides.

Auf der anderen Seite haben M. Bernier et al. in /Reperfusion­ induced Arrhythmias and Oxygen-derived Free Radicals., Circula­ tion Research, Vol. 58, Nr. 3, März 1986, 331-340, festge­ stellt, daß die Zugabe von L-Methionin, Superoxid-Dismutase, Katalase, Mannitol, Glutathion oder Deferoxamin in das iso­ lierte, perfundierte Rattenherz das Risiko der Fibrillation oder der ventrikulären Tachykardie während der Reperfusion min­ dert.On the other hand, M. Bernier et al. in / reperfusion induced Arrhythmias and Oxygen-derived Free Radicals., Circula tion Research, Vol. 58, No. 3, March 1986, 331-340, Festge that the addition of L-methionine, superoxide dismutase,  Catalase, mannitol, glutathione or deferoxamine in the iso Littered, perfused rat heart the risk of fibrillation or ventricular tachycardia during reperfusion min changed.

J.C. Chatham et al. ziehen in /Depletion of Myocardial Gluta­ thion: Its effects on heart Function and metabolism during ischaemia and reperfusion., Cardiovascular Research, 1988, 22, 833-839, den Schluß, daß ein Mangel an Glutathion während der Ischämie von Rattenherzen anscheinend keine Verschlimmerung des metabolischen Zustands bewirkt.J.C. Chatham et al. pull in / depletion of myocardial glutathione thion: Its effects on heart Function and metabolism during ischaemia and reperfusion., Cardiovascular Research, 1988, 22, 833-839, concluded that a lack of glutathione during the Ischemia of rat hearts apparently no exacerbation of Metabolic state causes.

A. Blaustein et al. ziehen in /Myocardial Glutathione Depletion Impairs Recovery After Short Periods of Ischaemia., Circulation, Bd. 80, Nr. 5, November 1989 den Schluß, daß ein Mangel an Glutathion im isolierten Rattenherzen, der durch die Injektion von Diethylmaleat erzeugt wurde, eine geringere Rege­ neration der systolischen Funktion zur Folge hat und daß eine Verbesserung erzielt werden kann, wenn die Reperfusion mit ei­ ner Lösung durchgeführt wird, die mit Glutathion supplementiert ist.A. Blaustein et al. pull in / myocardial glutathione depletion Impairs Recovery After Short Periods of Ischemia., Circulation, vol. 80, no. 5, November 1989, concluded that a Lack of glutathione in the isolated rat heart caused by the Injection of diethyl maleate was produced, a lesser amount generation of the systolic function and that one Improvement can be achieved when reperfusion with egg ner solution is supplemented with glutathione is.

A, Singh und al. zeigen in /Relation Between Myocardial Gluta­ thione Content and Extent of Ischaemia - Reperfusion Injury., Circulation, Bd. 80, Nr. 6, Dezember 1989, 1795-1803, eine Steigerung des GSH-Gehalts am Schwein, das auf intravenösem Weg Fünf Minuten vor und während der Reperfusion des Herzens mit Glutathion perfundiert wurde, und sie stellen eine Verbesserung der lokalen Regeneration fest.A, Singh and al. show in / relation between myocardial gluta Thione Content and Extent of Ischemia - Reperfusion Injury., Circulation, Vol. 80, No. 6, December 1989, 1795-1803, a Increasing the GSH content in the pig by intravenous route Five minutes before and during the reperfusion of the heart with Glutathione has been perfused and they represent an improvement of local regeneration.

W. N. Wicomb et al. haben in /Role of Glutathione in 24-hour Heart Storage by Microperfusion Using a New Polyethylene Glycol Solution., J. Mol. Cell Cardiol. 22 (Bd. V) 1990, S. 82, eine Verbesserung der Regeneration des isolierten Kaninchenherzens festgestellt, das in einer Schutzlösung aufbewahrt wurde, die Glutathion GSH enthielt, während die einfache Zugabe von Gluta­ thion während der Reperfusion nicht wirksam war.W.N. Wicomb et al. have in / Role of Glutathione in 24-hour Heart Storage by Microperfusion Using a New Polyethylene Glycol Solution., J. Mol. Cell Cardiol. 22 (vol. V) 1990, p. 82, a Improvement of the regeneration of the isolated rabbit heart which has been stored in a protective solution which Glutathione GSH contained, while the simple addition of gluta Thion was not effective during reperfusion.

V. Kantamneni et al. ziehen in /Extended Preservation of Canine Myocardium Using UW Solution., J. Mol. Cell Cardiol. 1990 (Band 5); 22 : 22 (Abstr.) den Schluß, daß Glutathion enthaltende Lö­ sungen (Uni-Lösungen und modifizierte UW-Lösungen), die eine ge­ wisse Wirkung bei der Aufbewahrung von isolierten Organen, bei­ spielsweise der Leber, der Niere oder des Pankreas, zeigen, im Vergleich mit einer modifizierten Collins-Lösung, die diese Verbindung nicht enthält, zu keinen signifikanten Verbesserun­ gen führen, und daß diese Lösungen es nicht ermöglichen, beim Hund die Dauer der Aufbewahrung des Herzens in signifikanter Weise zu steigern.V. Kantamneni et al. pull in / Extended Preservation of Canine Myocardium Using UW Solution., J. Mol. Cell Cardiol. 1990 (Band 5); 22: 22 (Abstr.) Concludes that glutathione-containing sol  solutions (Uni solutions and modified UW solutions), which has a ge know effect in the storage of isolated organs, at For example, the liver, kidney or pancreas, in Comparison with a modified Collins solution using this Compound does not contain, to no significant improvement and that these solutions do not make it possible to Dog the duration of storage of the heart in significant Way to increase.

Die Zugabe von N-Acetylcystein wurde von M. 8. Forman in "Glutathione Redox Pathway and Reperfusion Injury", Circulation, Bd. 78, Nr. 1, Juli 1988, 202-213 untersucht. Er schlagt vor, daß eine Behandlung mit N-Acetylcystein (NAC) vor der Reperfusion die postischämische Regeneration verbessern könne.The addition of N-acetylcysteine was from M. 8. Forman in "Glutathione Redox Pathway and Reperfusion Injury", Circulation, Vol. 78, No. 1, July 1988, 202-213. He suggests that treatment with N-acetylcysteine (NAC) before reperfusion improve postischemic regeneration could.

Wenn es demzufolge interessant scheinen kann, Substanzen zu verwenden, die im Rahmen des Schutzes bei der Cardioplegie ge­ gen die Produktion oder die Wirkung der freien Radikale im Myocard wirksam sind, so erweisen sich doch die Wahl der Verbindung und die Art und Weise, wie sie zu verwenden wäre, als nicht offensichtlich, und die Zugabe dieser Verbindungen einschließlich von Glutathion in die Lösungen für die Perfusion und die Reperfusion des Myocards in der täglichen Kranken­ hauspraxis hat bisher keine endgültigen Ergebnisse gezeitigt.So if it seems interesting to add substances used in the context of cardioplegia protection the production or the effect of free radicals in the Myocardium are effective, but the choice of the Connection and the way it would be used as not obvious, and the addition of these compounds including glutathione in the solutions for perfusion and the reperfusion of the myocardium in the daily sick hauspraxis has not produced any final results so far.

Ph. Menasche et al. ziehen in "Les Piegeurs de Radicaux Libres dans la Protection Myocardique en Chirurgie Cardiaque", Ann. Cardiol. Ang4iol; 1986, 35 (Nr. 7 bis), 747-752 jedoch den Schluß, daß die Aufrechterhaltung der postischamischen linken Ventrikel Funktion, die auf eine verabreichte cardioplege Lösung zurückzuführen ist, durch die Zugabe von Antioxidantien, die die Bildung von freien Radikalen verhindern oder diese zerstö­ ren oder neutralisieren können, signifikant verbessert werden könne. Im Gegensatz dazu ist die Wahl des am meisten wirksamen Antioxidans′ unter den zahlreichen "Kandidaten" wie Superoxid- Dismutase (SOD), Peroxidase oder Glutathion nicht offensicht­ lich, ohne die Sekundärwirkungen oder möglichen Toxizitäten zu diskutieren. Um so mehr dann, wenn man den Bereich der Cardio­ plegie, in welchem die Zeiträume der Ischämie relativ kurz sind, verläßt und zum Bereich der Transplantation übergeht, liefert die Literatur keinen Hinweis, der tatsächlich für die Wahl und die Art und Weise der Verwendung von schützenden Lösungen, die tatsächlich wirksam sind, wirklich brauchbar wäre.Menasche et al. pull in "Les Piegeurs de Radicaux Libres dans la Protection Myocardique en Surgery Cardiaque ", Ann. Cardiol. Ang4iol; 1986, 35 (No. 7 to), 747-752, however Concluded that the maintenance of postischamic left Ventricular function responsive to an administered cardioplegic solution is due to the addition of antioxidants that prevent the formation of free radicals or destroy them can be significantly improved could. In contrast, the choice is the most effective Antioxidant among the many "candidates" such as superoxide Dismutase (SOD), peroxidase or glutathione is not obvious without the secondary effects or possible toxicities to discuss. The more so, considering the range of cardio plegie in which the periods of ischemia are relatively short  are, leaves and goes to the area of transplantation, the literature provides no indication that is actually for the Choice and the way of using protective Solutions that are actually effective, really useful would.

Die vorliegende Erfindung schlägt vor, diese Probleme zu lösen und schützende Lösungen bereitzustellen, die in Hinsicht auf chirurgische Eingriffe und insbesondere auf Transplantationen im Hinblick auf die Erhaltung von Organen bemerkenswert leistungsfähig sind. Die Organe, die hierfür in Frage kommen, um­ fassen das Herz, aber auch die anderen Organe und insbesondere die Leber, die Lunge und die Niere.The present invention proposes to solve these problems and to provide protective solutions in terms of surgical procedures and in particular transplantation remarkably efficient in terms of organ preservation are. The organs that are eligible to grasp the heart, but also the other organs and in particular the liver, the lungs and the kidney.

Die vorliegende Erfindung stellt zu diesem Zweck eine Lösung Für die Perfusion und die Aufbewahrung (Lagerung) des explan­ tierten Organs und eine Lösung für die Reperfusion des Organs Im Verlauf der Implantation bereit, die dadurch gekennzeichnet sind, daß alle beide mindestens eine antioxidierend wirkende Verbindung enthalten, die ein Radikalfänger für freie Sauer­ stoffradikale sein kann, wobei diese Lösungen einen partiellen Sauerstoffdruck von null oder einen sehr niedrigen solchen Druck besitzen und bis zur Verwendung sensibel bei diesem Wert gehalten werden.The present invention provides a solution to this end For perfusion and storage (storage) of the explan organ and a solution for reperfusion of the organ Ready in the course of implantation, which characterized are that both have at least one antioxidant Compound containing a free radical scavenger may be radical radicals, these solutions being a partial Zero oxygen pressure or a very low one Own pressure and sensitive to this value until use being held.

In besonders bevorzugter Weise ist die Verbindung, die freie Radikale fängt, eine Verbindung, die Thiolfunktionen besitzt. Zu den bevorzugten Thiolen zählen Glutathion im reduzierten Zu­ stand (GSH) oder dessen Vorläufer oder verwandte Substanzen und insbesondere N-Acetylcystein (NAC), die Analoga von Glutathion und insbesondere Glutathionmonoester.In a particularly preferred manner, the compound is the free Radical captures, a compound that has thiol functions. Among the preferred thiols are glutathione in the reduced state (GSH) or its precursors or related substances and in particular N-acetylcysteine (NAC), the analogs of glutathione and in particular glutathione monoesters.

Auch andere Verbindungen mit Thiolfunktionen können verwendet werden, insbesondere Diethyldithiocarbamat, dessen Analoga und Derivate, sowie auch Inhibitoren des Conversionsenzyms.Other compounds with thiol functions can also be used Diethyldithiocarbamate, its analogs and Derivatives, as well as inhibitors of the conversion enzyme.

Andere Verbindungen, die sich für die Erfindung eignen, sind Vitamin E sowie dessen Analoga oder Derivate.Other compounds useful in the invention are Vitamin E and its analogs or derivatives.

Erfindungsgemäß werden die Lösungen unter Ausschluß von Luft­ sauerstoff hergestellt und aufbewahrt, sie werden beispiels­ weise in entgasten Lösungen hergestellt, vorzugsweise unter ei­ ner Stickstoffatmosphäre. Die Aufbewahrung und die Konservie­ rung der erfindungsgemäßen Lösungen erfolgt in für Luft un­ durchlässigen Gefäßen wie z. B. Glaskolben oder -Flaschen oder vorzugsweise in Gefäßen oder Beuteln aus luftundurchlässigen Kunststoffen oder Polymeren, beispielsweise aus Verbund- oder Schichtmaterial an sich bekannter Art.According to the invention, the solutions in the absence of air Oxygen is produced and stored, for example example prepared in degassed solutions, preferably under egg  ner nitrogen atmosphere. Storage and preserves tion of the solutions according to the invention takes place in for air un permeable vessels such. As glass flasks or bottles or preferably in containers or bags of impermeable to air Plastics or polymers, such as composite or Layer material of a known type.

In vorteilhafter Weise können die erfindungsgemäßen Lösungen neben den antiradikalischen Thiolen eine Verbindung enthalten, die der Bildung von Radikalen entgegenwirkt, beispielsweise Chelatbildner für Metalle und insbesondere Deferoxamin (DCI).Advantageously, the solutions of the invention contain a compound in addition to the antiradical thiols, which counteracts the formation of radicals, for example Chelating agents for metals and in particular deferoxamine (DCI).

Als erfindungsgemäß herabgesetzten Wert der Sauerstoffkonzen­ tration ist vorzugsweise eine maximale Konzentration an gelöstem Sauerstoff von etwa 0,1 ppm oder weniger vorgesehen.As inventively reduced value of the oxygen concentrates tration is preferably a maximum concentration of dissolved Oxygen of about 0.1 ppm or less.

Wenn Glutathion verwendet wird, liegt der Gehalt an reduziertem Glutathion in der Lösung vorzugsweise im Bereich von etwa 0,5 bis 10 und in vorteilhafter Weise bei 3 mmol/l. Wenn das Thiol NAC ist, liegt der Gehalt vorzugsweise im Bereich von etwa 10 bis 80 und in vorteilhafter Weise bei 40 mmol/l.When glutathione is used, the level is reduced Glutathione in the solution preferably in the range of about 0.5 to 10 and advantageously at 3 mmol / l. When the thiol NAC, the content is preferably in the range of about 10 to 80 and advantageously 40 mmol / l.

Die Erfindung wird vorzugsweise in einer entsprechend ausgewählten der verschiedenen Formen ausgeführt, je nachdem ob sie Für die Perfusion und die Konservierung des explantierten Or­ gans oder aber für die Reperfusion des implantierten Organs an­ gewendet werden soll.The invention is preferably selected in a corresponding manner of different forms, depending on whether they are For perfusion and preservation of the explanted Or goose or reperfusion of the implanted organ to be turned.

Sofern es sich um die Bereitung einer Perfusions- und Konser­ vierungslösung gemäß der Erfindung handelt, ist die Lösung in der Art zusammengesetzt, daß sie die Bildung von zellulären Oedemen und das Auftreten von oxidativen Läsionen verhindert, wobei die Oberbelastung mit Calcium begrenzt wird. Darüber hin­ aus kann die Lösung für bestimmte Organe und insbesondere das Herz die Rolle eines metabolischen Inhibitors spielen.Unless it is the preparation of a perfusion and conser vierungslösung according to the invention, the solution is in composed of the kind that they the formation of cellular Edema and the occurrence of oxidative lesions prevents whereby the upper load is limited with calcium. Over there can be the solution for certain organs and in particular the Heart play the role of a metabolic inhibitor.

In vorteilhafter Weise ist der Gehalt an Calcium gering, vor­ zugsweise unter etwa 0,5 mM, und es ist bevorzugt, daß die Lö­ sung Magnesium enthält, in einer Menge, die vorzugsweise ober­ halb von 10 mM liegt. Des weiteren ist ein niedrigerer pH-Wert bevorzugt, insbesondere 7,40 ± 0,40. Im Falle, daß die Per­ fusions- und Konservierungslösung für das Herzorgan bestimmt ist, ist eine Kaliumkonzentration von vorzugsweise mindestens gleichmäßig 10 mM vorgesehen, wobei das Kalium unter Umständen für die Verwendung bei den anderen Organen weggelassen werden kann.Advantageously, the content of calcium is low, before preferably below about 0.5 mM, and it is preferred that the Lö Magnesium contains, in an amount which is preferably upper is half of 10 mM. Furthermore, it is a lower pH preferably, in particular 7.40 ± 0.40. In case the Per fusion and preservation solution for the cardiac organ  is a potassium concentration of preferably at least evenly provided 10 mM, with potassium under certain circumstances be omitted for use with the other organs can.

In einer Ausführungsform der Erfindung, die besonders wirksam und vorteilhaft ist, umfaßt die erfindungsgemäße Lösung für die Perfusion und Konservierung (Aufbewahrung) des Herzens die fol­ genden Verbindungen:In one embodiment of the invention, the most effective and advantageous, the solution according to the invention for the Perfusion and preservation (storage) of the heart the fol the following connections:

A Perfusions- und Aufbewahrungslösung (1)A perfusion and storage solution (1) Bestandteilcomponent Konzentration (mmol/l)Concentration (mmol / l) K⁺|10-30K + | 10-30 Na⁺Na + 90-12090-120 Mg++ Mg ++ 10-2010-20 Ca++ Ca ++ 0,005-1,20.005 to 1.2 Cl- Cl - 100-160100-160 Mannitolmannitol 50-20050-200 Glutamatglutamate 4-264-26 NACNAC 10-8010-80 oder GSHor GSH 0,2 bis 0,5-100.2 to 0.5-10 Osmolaritätosmolarity 270-450 (beispielsweise 370) mOsm/l270-450 (for example 370) mOsm / l pHpH 7,40±0,40 (bei 20°C)7.40 ± 0.40 (at 20 ° C)

Sofern es sich um die Bereitung einer erfindungsgemäßen Reper­ fusionslösung handelt, ist die Lösung in der Art zusammenge­ setzt, daß sie die Beschränkung oder Verhinderung der Bildung von zellulären Oedemen und von oxidativen Läsionen weiter fort­ setzt. Sie ist gleichermaßen zum Wiederherstellen der Ho­ möostase des Calciums vorgesehen. Der bevorzugte pH-Wert be­ trägt 7,70±0,30. Für das Herz wird sie so gebildet, daß sie die metabolische Inhibition verlängert und das Kalium in einer Konzentration erhält, die vorzugsweise oberhalb von etwa 10 mM liegt.If it concerns the preparation of a Reper invention the solution is sorted in the manner implies that they restrict or prevent education of cellular edema and oxidative lesions puts. It is equally for restoring the Ho möostase of calcium provided. The preferred pH be  carries 7.70 ± 0.30. For the heart it is formed so that it prolongs metabolic inhibition and potassium in one Concentration is obtained, preferably above about 10 mM lies.

So umfaßt in einer bevorzugten Ausführungsform die Reperfusionslösung die folgenden Verbindungen:Thus, in a preferred embodiment, the Reperfusion solution the following compounds:

B Reperfusionslösung (2)B reperfusion solution (2) Bestandteilcomponent Konzentration (mmol/l)Concentration (mmol / l) K⁺|10-30K + | 10-30 Na⁺Na + 90-12090-120 Mg++ Mg ++ 0-200-20 Ca++ Ca ++ 0,005-1,20.005 to 1.2 Cl- Cl - 100-160100-160 Mannitolmannitol 50-20050-200 Glutamatglutamate 4-264-26 NACNAC 10-8010-80 oder GSHor GSH 0,2 bis 0,5-100.2 to 0.5-10 Osmolaritätosmolarity 270-450 (beispielsweise 370) mOsm/l270-450 (for example 370) mOsm / l pHpH 7,70±0,30 (bei 28°C)7.70 ± 0.30 (at 28 ° C)

Die bevorzugte Ausführungsform der Perfusions- und Konservie­ rungslösung ist:The preferred embodiment of perfusion and preservation solution is:

C Perfusions- und Aufbewahrungslösung (1)C perfusion and storage solution (1) Bestandteilcomponent Konzentration (mmol/l)Concentration (mmol / l) K⁺|12K + | 12 Na⁺Na + 100100 Mg++ Mg ++ 1313 Ca++ Ca ++ 0,250.25 Cl- Cl - 110,4110.4 Mannitolmannitol 109,8109.8 Glutamatglutamate 2020 GSHGSH 0,5 bis 30.5 to 3 Osmolaritätosmolarity 370 mOsm/l370 mOsm / l pHpH 7,40 (bei 20°C)7.40 (at 20 ° C)

und die bevorzugte Ausführungsform der Reperfusionslösung ist:and the preferred embodiment of the reperfusion solution is:

D Reperfusionslösung (2)D reperfusion solution (2) Bestandteilcomponent Konzentration (mmol/l)Concentration (mmol / l) K⁺|14,9K + | 14.9 Na⁺Na + 100100 Mg++ Mg ++ -- Ca++ Ca ++ 1,21.2 Cl- Cl - 97,597.5 Mannitolmannitol 136136 Glutamatglutamate 2020 GSHGSH 0,5 bis 30.5 to 3 Osmolaritätosmolarity 370 mOsm/l370 mOsm / l pHpH 7,70 (bei 28°C)7.70 (at 28 ° C)

Selbstverständlich können die so bezeichneten Verbindungen durch Verbindungen ersetzt werden, die äquivalente Funktionen besitzen, wobei die molaren Anteile vorzugsweise nicht merklich verändert werden sollten.Of course, the so-called compounds be replaced by compounds that have equivalent functions preferably, wherein the molar proportions are not appreciable should be changed.

So kann das Glutamat, dessen Funktion es ist, die anaerobe Energieproduktion durch die Myocard-Zellen zu stimulieren, ins­ besondere durch Aspartate, Succinate, Fumarate und Malate er­ setzt werden.So the glutamate, whose function it is, can be the anaerobic To stimulate energy production through the myocardial cells, ins special by aspartates, succinates, fumarates and malates be set.

Das Mannitol, eine nicht permeierende Substanz, dessen Funktion es ist, Ödeme zu begrenzen oder zu verhindern, kann durch an­ dere Substanzen ersetzt werden, die ebenfalls eine Rolle als nicht aus dem interstitiellen Raum permeierende Substanz spie­ len und den osmotischen Druck steigern, beispielsweise Lacto­ bionat (das dabei gleichzeitig proportional die Konzentration an Chlorid vermindert), Raffinose, Saccharose. Da die ausge­ wählte nicht permeierende Substanz nicht vorzeitig durch das Organ metabolisiert oder eingefangen werden darf, ist das Mannitol für das Herz geeignet, während es für die Anwendung an der Leber ausgeschlossen ist.Mannitol, a non-permeating substance whose function It is possible to limit or prevent edema by Substances which also play a role as not permeating substance from the interstitial space len and increase the osmotic pressure, such as lacto bionate (which at the same time proportionally the concentration reduced in chloride), raffinose, sucrose. Since the out did not prematurely choose non permeating substance through the Organ is allowed to be metabolized or captured, that is Mannitol is suitable for the heart while applying for it the liver is excluded.

Der relativ saure pH-Wert der Lösung für die Perfusion und die Konservierung, der vorzugsweise bei 28°C im Bereich von 7,40 liegt, wird bevorzugt ohne Puffer eingestellt.The relatively acidic pH of the solution for perfusion and the Preservation, preferably at 28 ° C in the range of 7.40 is preferably set without buffer.

Der pH-Wert der Reperfusionslösung, der vorzugsweise bei 28°C auf 7,70 adjustiert wird, kann unter Umständen mit Hilfe eines Puffers eingestellt werden (insbesondere mit Bicarbonat, Histi­ din).The pH of the reperfusion solution, preferably at 28 ° C adjusted to 7.70 may possibly with the help of a Buffer be set (especially with bicarbonate, histi din).

Vorzugsweise werden die beiden erfindungsgemäßen Lösungen ein­ heitlich konditioniert angeboten, und zwar in Form eines oder mehrerer Behältnisse für jede Lösung, vorzugsweise von defor­ mierbaren Gefäßen oder Beuteln mit luftundurchlässigen Wandun­ gen und einem Gesamtvolumen von etwa 1500 bis 2000 ml.Preferably, the two solutions of the invention become one uniformly conditioned, in the form of a or multiple containers for each solution, preferably from defor mable vessels or bags with air-impermeable walls gene and a total volume of about 1500 to 2000 ml.

Die Erfindung umfaßt weiterhin ein Verfahren zum Verwenden der erfindungsgemäßen Lösungen für die Herztransplantation, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß durch Perfundieren mit der Lö­ sung für die Perfusion und Konservierung, welches einige Minu­ ten andauert, der Herzstillstand des zu explantierenden Organs herbeigeführt wird, daß man das entnommene Organ in ein Behält­ nis überführt, einen Beutel, einen Kolben oder eine Flasche, die mit der genannten Lösung bei niedriger Temperatur unter Luftausschluß zur Konservierung gefüllt ist, daß man zum Zeit­ punkt der Implantation des transplantierten Herzen von neuem das Organ mit Hilfe der genannten Lösung perfundiert, und daß man sodann nach dem Einsetzen des Transplantates dieses Trans­ plantat reperfundiert - diesesmal mit Hilfe der erfin­ dungsgemäßen Lösung für die Reperfusion, und zwar für einen Zeitraum von vorzugsweise etwa 5 Minuten, worauf man die syste­ mische Zirkulation wiederherstellt.The invention further includes a method of using the inventive solutions for heart transplantation, which characterized in that by perfusing with the Lö  solution for perfusion and preservation, which takes a few minutes persists, the cardiac arrest of the organ to be explanted It is brought about that one takes the removed organ into a container a bag, a flask or a bottle, with the said solution at low temperature below Air is filled for conservation, that one at the time point of implantation of the transplanted heart anew the organ is perfused with the aid of said solution, and that one then after insertion of the transplant of this trans Plantat reperfused - this time with the help of the inventor solution according to the invention for reperfusion, namely for a Period of preferably about 5 minutes, followed by the syste Restores mixing circulation.

Die Erfindung umfaßt weiterhin ein Verfahren zum Verwenden der erfindungsgemäßen Lösungen für die Transplantation anderer Or­ gane als das Herz und insbesondere von Leber, Niere und Lunge, dadurch gekennzeichnet, daß man während einiger Minuten die Perfusion des zu explantierenden Organs mit der Lösung für die Perfusion und die Konservierung vornimmt, wobei die weiteren Verfahrensschritte der Konservierung und der Reperfusion analog zum vorstehend dargestellten Fall sind, in dem das Organ das Herz ist.The invention further includes a method of using the solutions according to the invention for the transplantation of other Or gane as the heart and especially of liver, kidney and lungs, characterized in that for a few minutes the Perfusion of the organ to be explanted with the solution for the Perfusion and preservation, with the others Procedural steps of conservation and reperfusion analog to the case described above, in which the organ is the Heart is.

Andere Vorteile und Eigenschaften der Erfindung werden bei der Lektüre der folgenden Beschreibung deutlich, die nur beispiel­ haft und ohne einschränkend zu wirken angegeben ist.Other advantages and features of the invention will be apparent in the Reading the following description clearly, the only example adherence and without limitation.

1. Herstellung der Lösung für die Perfusion und die Konser­ vierung1. Preparation of the solution for the perfusion and the Konser vation

Man stellt ein wäßriges, pyrogenfreies, steriles entgastes Mi­ lieu her, welches die Zusammensetzung C besitzt, und zwar unter Schutz vor atmosphärischem Sauerstoff. Diese Zusammensetzung weist im Mittel eine maximale Sauerstoffkonzentration unterhalb von etwa <0,1 ppm und einen pH-Wert von etwa 7,40 bei 20°C auf. Diese Lösung wird in Plastikbeuteln, die für atmos­ phärischen Sauerstoff undurchlässig sind, oder in Plastik­ beuteln, die zwar für Sauerstoff durchlässig sind, aber in ei­ nem Beutel aus einem Plastik-Aluminiumkomplex oder einer mit Aluminium beschichteten Plastikfolie enthalten sind, der sei­ nerseits für atmosphärischen Sauerstoff undurchlässig ist, ab­ gepackt.It provides an aqueous, pyrogen-free, sterile degassed Mi Lieu forth, which has the composition C, under Protection against atmospheric oxygen. This composition has on average a maximum oxygen concentration below of about <0.1 ppm and a pH of about 7.40 at 20 ° C on. This solution comes in plastic bags that are for atmos impervious to oxygen, or in plastic bags that are permeable to oxygen, but in egg  a bag made of a plastic-aluminum complex or one with Aluminum coated plastic film are included, that is nerseits impermeable to atmospheric oxygen, from packed.

2. Herstellung der Lösung für die Reperfusion2. Preparation of the solution for reperfusion

Unter denselben Vorsichtsmaßnahmen wie in Beispiel 1 wird eine Lösung für die Reperfusion hergestellt, die die Zusammensetzung D besitzt.Under the same precautions as in Example 1 becomes a Solution for reperfusion made using the composition D owns.

Diese Zusammensetzung kann einen Bicarbonat- oder Histidin-Puffer enthalten, wobei der pH-Wert bei 28°C auf etwa 7,70 gehal­ ten wird.This composition may contain a bicarbonate or histidine buffer The pH at 28 ° C to about 7.70 gehal will be.

Diese Lösung wird in ähnlichen Beuteln mit einem Volumen von ca. 100 ml abgepackt.This solution is used in similar bags with a volume of 100 ml packed.

3. Untersuchung von Lösungen, die NAC enthalten, in Zusammen­ hang mit der Präparation von isolierten Rattenherzen3. Investigation of solutions containing NAC in conjunction hang with the preparation of isolated rat hearts

Es wurden fünfzig Präparationen von isovolumetrisch isolierten Herzen von Sprague-Dawley-Ratten mit einem Gewicht von 300 Gramm verwendet, die schnell an eine nicht rezirkulierende Lan­ gendorff-Perfusionsapparatur oder -Kolonne angeschlossen wur­ den, um mit Hilfe eines oxygenierten Krebs-Henseleit-Puffers (95% O2, 5% CO2) eine retrograde Perfusion unter 100 cm Was­ sersäule durchzuführen. Der Druck des linken Ventrikel, seine Ableitung sowie der Druck am Ende der Diastole wurden kontinu­ ierlich gemessen. Der koronare Fluß wurde durch das Sammeln des venösen koronaren Flusses gemessen. Die Stimulation des linken Ventrikel wurde auf einer Frequenz von 320/min gehalten.Fifty preparations of isovolumetric isolated hearts from Sprague-Dawley rats weighing 300 grams were used, which were rapidly connected to a non-recirculating Lanendorde perfusion apparatus or column to be challenged by an oxygenated Krebs-Henseleit buffer (Fig. 95% O 2 , 5% CO 2 ) perform a retrograde perfusion below 100 cm water column. The left ventricular pressure, its discharge and the pressure at the end of diastole were measured continuously. Coronary flow was measured by collecting venous coronary flow. Stimulation of the left ventricle was maintained at a rate of 320 / min.

Nach einer Kontrollperiode von zwanzig Minuten wurden dreißig Herzen durch Perfusion mit Hilfe der Lösung für die Konservie­ rung und Perfusion bei 4°C gestoppt, dann schnell in mit der gleichen Lösung gefüllte Glasbehältnisse gegeben und mit Eis umgeben. Die Herzen wurden dort über fünf Stunden hinweg bis zum Ende der Lagerung bei einer mittleren Myocard-Temperatur von 2°C gehalten. Daraufhin wurden die Herzen wieder an den Perfusionskreislauf angehängt und eine Stunde lang zwischen 15 und 18°C einer weiteren Ischämie unterworfen. Die Herzen wurden in drei Gruppen geteilt, darunter eine Kontrollgruppe, die eine erste Perfusion mit einer identischen Lösung, jedoch frei von NAC, um die Ischämie nach der Lagerung bewirken, und eine er­ gänzende Perfusion von 25 ml dieser Lösung sofort vor dem Ent­ klammern der Aorta erhielt, wobei diese Perfusionen bei 4°C bzw. 28°C durchgeführt wurden. Dasselbe Verfahren wurde bei der zweiten Gruppe von Herzen eingehalten, mit der Änderung, daß die Lösung 0,04 M NAC enthielt. An die dritte Gruppe wurde am Ende der Ischämie eine NAC enthaltende Lösung bei 28°C in einer einzigen Dosis verabreicht. In der letzteren Gruppe war die NAC-Konzentration auf 0,072 M eingestellt worden, damit alle behandelten Herzen die gleiche Menge an dieser Substanz erhal­ ten sollten, das heißt ungefähr 1,80 mmol. Die die Lösungen enthaltenden Gefäße wie auch die Schläuche und Anschlußstutzen wurden vor Licht geschützt, um eine Oxidation zu vermeiden. In den drei Gruppen wurden die Perfusionen nach der Lagerung bei einem Druck von 30 cm Wassersäule ausgeführt. Nach einer Ischämie-Dauer von sechs Stunden wurden die Herzen bei 37°C eine Stunde lang reperfundiert.After a control period of twenty minutes, thirty became Heart through perfusion with the help of the solution for the Konservie tion and perfusion stopped at 4 ° C, then quickly in with the same solution filled glass containers and ice surround. The hearts were up there for over five hours at the end of storage at a mean myocardial temperature  kept at 2 ° C. Then the hearts were returned to the Attached perfusion circuit and for one hour between 15 and 18 ° C subjected to further ischemia. The hearts were divided into three groups, including a control group, the one first perfusion with an identical solution, but free from NAC to cause ischemia after storage, and a he complete perfusion of 25 ml of this solution immediately before dem clasps of the aorta, these perfusions at 4 ° C or 28 ° C were performed. The same procedure was used in the second group of hearts respected, with the change that the solution contained 0.04 M NAC. To the third group was on End of ischemia, a solution containing NAC at 28 ° C in one single dose. In the latter group was the NAC concentration has been adjusted to 0.072 M, hence all treated hearts receive the same amount of this substance should, that is about 1.80 mmol. The solutions containing vessels as well as the hoses and connecting pieces were protected from light to avoid oxidation. In the three groups were perfused after storage a pressure of 30 cm water column. After a Ischemia duration of six hours, the hearts were at 37 ° C reperfused for one hour.

Bei den drei Gruppen wurde die Stimulation unterbrochen und der links intraventrikuläre Ballon (Katheter) wurde während des Zeitraums der Ischämie entleert, so daß Bedingungen, wie sie in der Klinik anzutreffen wären, simuliert wurden. Nach der Reperfusion wurde die Stimulation wiederaufgenommen. Die isovolume­ trischen Messungen des koronaren Flusses, des linken Ventrikel­ drucks, von dessen erster Ableitung sowie des telediastolischen Drucks wurden dreimal während des Kontrollzeitraums und sodann während der 5., 30., 45, und 60, Minute der Reperfusion vorge­ nommen.In the three groups, the stimulation was interrupted and the left intraventricular balloon (catheter) was used during the Period of ischemia is discharged, so that conditions such as those in the clinic were simulated. After reperfusion the stimulation was resumed. The isovolume tric measurements of the coronary flow, the left ventricle pressure, its first derivative as well as the telediastolic Pressure was applied three times during the control period and then during the 5th, 30th, 45th, and 60th minute of reperfusion accepted.

Die Ergebnisse waren wie folgt:
Koronarer Fluß: nach sechzig Minuten Reperfusionszeit war der Fluß aus allen Herzen in Relation zu den Werten der prä­ ischämischen Kontrolle in signifikanter Weise verringert (p< 0,001). Jedoch wurde die beste Wiederherstellung des koronaren Flusses bei den Gruppen festgestellt, die mit NAC behandelt worden waren (siehe Tabelle I).The results were as follows:
Coronary flow: after sixty minutes of reperfusion time, the flow from all hearts was significantly reduced in relation to the values of pre-ischemic control (p <0.001). However, the best restoration of coronary flow was noted in the groups treated with NAC (see Table I).

Funktion des linken Ventrikels: der Druck des linken Ventri­ kels ist nach der Ischämie und der Reperfusion in den Herzen der drei Gruppen signifikant erniedrigt (siehe Tabelle I). Da­ gegen ließen die Herzen der Kontrollgruppe (Gruppe I) und die­ jenigen, die die mit NAC supplementierte Reperfusion nur einmal am Ende des Zeitraums der Ischämie nach der Lagerung erhalten hatten (Gruppe III), deutlich stärkere Druckabfälle erkennen (p <0,001) als diejenigen, die während der letzten Stunde der globalen Ischämie durch die mehrfach verabreichte und mit NAC angereicherte Lösung geschützt worden waren (Gruppe II) (p< 0,01). In gleicher Weise baute sich bei der Gruppe II während des gesamten Zeitraums der Reperfusion ein wesentlich größerer Druck auf. Die Auswirkungen der Behandlung auf die postischämi­ sche Ableitung dP/dt waren ähnlich wie die auf den sich aufbau­ enden Druck, und man erhielt für die Gruppe II die höchsten Werte.Function of the left ventricle: the pressure of the left ventricle Kels is after ischemia and reperfusion in the heart significantly decreased in the three groups (see Table I). because against let the hearts of the control group (Group I) and the those who receive the NAC-supplemented reperfusion only once at the end of the period of ischemia after storage had (Group III), much stronger pressure drops (p <0.001) than those who during the last hour of the global ischemia by the multiple administered and with NAC Enriched solution had been protected (group II) (p < 0.01). In the same way, group II built up during throughout the period of reperfusion Pressure on. The effects of treatment on the postischämi The derivation dP / dt were similar to those on the construction end up printing, and it was given the highest for Group II Values.

Diastolischer Druck des linken Ventrikels: Am Ende des Ab­ laufs Herzstillstand-Lagerung-Ischämie waren die Herzen der Kontrollgruppe I sowie diejenigen der Gruppe III einem deut­ lichen Verlust an Compliance unterworfen. Im Gegensatz dazu war in der Gruppe II die nachischämische Kontraktur deutlich ver­ ringert.Diastolic pressure of the left ventricle: At the end of the ab Cardiac arrest storage ischemia was the heart of the Control group I and those of group III a German loss of compliance. In contrast, was in Group II, the postischemic contracture significantly changed Ringert.

Die Ergebnisse dieser Experimentreihe zeigen den großen Vorteil der Verwendung der erfindungsgemäßen schützenden Lösungen an einem realistischen Modell, das auf den Bereich der menschli­ chen Transplantation extrapolierbar bzw. übertragbar ist.The results of this series of experiments show the great advantage the use of the protective solutions according to the invention a realistic model that focuses on the field of human rights chen transplantation is extrapolatable or transferable.

4. Untersuchung von Lösungen, die GSH enthalten, in Zusammen­ hang mit der Präparation von isolierten Rattenherzen4. Investigation of solutions containing GSH in conjunction hang with the preparation of isolated rat hearts

Die Untersuchungen werden im Anschluß an die Präparationen der Rattenherzen, erfolgt bei isovolumetrischer Kontraktion und in drei Gruppen 1, 2 und 3 aufgeteilt, durchgeführt. Der Herz­ stillstand wird mittels Perfusion der Lösung für die Perfusion und die Lagerung bei +4°C erreicht. Daraufhin werden die Herzen durch 5-stündiges Eintauchen in die Lösung von +2°C gelagert. Daran schließt sich ein einstündiger Zeitraum der Ischämie bei 15-18°C an, mit einer anfänglichen Perfusion durch Verabreichen der Lösung für die Perfusion und die Lagerung zu Beginn dieses Zeitraums der Ischämie und Verabreichen der Lösung für die Re­ perfusion am Ende der Stunde, während der die Herzen ischämisch waren, d. h. direkt vor dem Entklammern der Aorta. Die Tempera­ turen der Lösungen betragen 4 bzw. 28°C. Sie werden unter einem Druck von 30 cm Wassersäule verabreicht. Nach der ischämischen Periode werden die Herzen eine Stunde lang bei 37°C reperfun­ diert.The examinations will follow the preparations of the Rat hearts, done in isovolumetric contraction and in divided into three groups 1, 2 and 3. The heart  Stagnation is achieved by perfusion of the solution for perfusion and storage is achieved at + 4 ° C. Then the hearts become stored by immersion in the solution at + 2 ° C for 5 hours. This is followed by a one-hour period of ischemia 15-18 ° C with initial perfusion by administration the solution for perfusion and storage at the beginning of this Period of ischemia and administering the solution for the Re perfusion at the end of the hour, during which the hearts are ischemic were, d. H. right before the aorta is unclipped. The tempera tures of the solutions are 4 or 28 ° C. You will be under one Pressure of 30 cm water column administered. After the ischemic Period, the hearts are reperf for one hour at 37 ° C diert.

Die Lösungen, die verwendet werden, sind die folgenden:The solutions that are used are the following:

Gruppe 1 (Kontrolle)Group 1 (control)

Lösung, die mit der Lösung C identisch ist, jedoch kein GSH enthält, darauf Lösung D, frei von GSH.Solution that is identical to the solution C. but does not contain GSH, then Solution D, free of GSH.

Gruppe 2Group 2

Lösung C, darauf Lösung DSolution C, then solution D

Gruppe 3Group 3

Lösung D, ergänzt durch Deferoxamin, darauf Lösung D, ergänzt durch Deferoxamin.Solution D, supplemented by deferoxamine, then solution D, supplemented by deferoxamine.

Die Ergebnisse sind in Tabelle II dargestellt. Sie zeigen die deutlich sichtbare Verbesserung, die durch die Verwendung der Lösungen C erzielt wird, welche durch das Vorliegen von GSH und die geringe Konzentration an Sauerstoff gekennzeichnet sind.The results are shown in Table II. They show the clearly visible improvement through the use of Solutions C is achieved, which by the presence of GSH and the low concentration of oxygen are characterized.

In der Tabelle bedeuten:In the table mean:

CF = koronarer Fluß (ml/min)
Pdiast = diastollscher Druck (mm Hg)
Pdev = aufgebauter Druck (mm Hg)
dP/dt = erste Ableitung des Drucks (mm Hg · sec-1)CF = coronary flow (ml / min)
Pdiast = diastolic pressure (mm Hg)
Pdev = built-up pressure (mm Hg)
dP / dt = first derivative of the pressure (mm Hg · sec -1 )

5. Verwendung der Lösungen für die Transplantation menschlicher Herzen5. Use of the solutions for the transplantation of human heart

Die Lösungen werden gemäß den Beispielen 1 und 2 hergestellt. Nach Etablierung des Zugangs durch den Thorax zum zu explan­ tierenden Herzen werden für drei bis vier Minuten 1000 bis 2000 ml der auf 4°C gehaltenen Lösung C über die Aorta in das Herz perfundiert. Das Herz wird entnommen, darauf in ein hierfür vorgesehenes Gefäß gegeben, so daß es in die Lösung C eintaucht, und das Gefäß wird auf die übliche Lagerungstemperatur von +4°C gekühlt.The solutions are prepared according to Examples 1 and 2. After establishing access through the thorax to the explan  hearts will be 1000 to 2000 for three to four minutes ml of solution C kept at 4 ° C via the aorta into the heart perfused. The heart is removed, then put into one provided vessel so that it dips into the solution C, and the vessel is brought to the usual storage temperature of + 4 ° C cooled.

Nachdem das Transplantat in die Nähe des vorbereiteten Empfän­ gers transportiert worden ist, dessen Kreislauf extrakorporal aufrechterhalten wird, nimmt man die Einpflanzung des Herzens vor und verabreicht während dieser Operation zur Sicherstellung des Herzstillstands eine Perfusion auf antero- oder retrogradem Wege mit der bei +4°C gehaltenen Lösung C. Das Volumen der Perfusion liegt im allgemeinen in der Größenordnung von 1000 bis 2000 ml.After the graft near the prepared recipient gers has been transported, whose circulation extracorporeal is maintained, one takes the implantation of the heart before and administered during this surgery to ensure Cardiac arrest perfusion on antero-or retrograde Paths with the solution kept at + 4 ° C. The volume of the Perfusion is generally of the order of 1000 up to 2000 ml.

Am Ende des Einsetzen des Transplantats reperfundiert man das Herz über die Aorta mit Hilfe der Lösung D bei 28-37°C für eine ungefähre Dauer von 5 min im Mittel, wobei man ein Volumen in der Größenordnung von 1000 ml verwendet. Am Ende dieser Perfu­ sion wird die Aorta wieder entklammert, die Zirkulation wiederhergestellt und das weitere Vorgehen bezüglich des Ab­ koppelns von der extrakorporalen Zirkulation auf übliche Weise durchgeführt.At the end of the insertion of the graft reperfundiert that Heart over the aorta using the solution D at 28-37 ° C for one approximate duration of 5 min on average, taking a volume in of the order of 1000 ml. At the end of this perfu The aorta is again deprived of circulation restored and the further procedure regarding the Ab coupled from the extracorporeal circulation in the usual way carried out.

Die Offenbarung umfaßt auch den korrespondierenden franzö­ sischen Text The disclosure also includes the corresponding franzö text  

Tabelle I Table I

Wirkung von NAC auf den koronaren Fluß und den aufgebauten linken Ventrikeldruck Effect of NAC on coronary flow and established left ventricular pressure

Tabelle IItable II A. VarianzanalyseA. Analysis of Variance

(I) CF (ml/mn) (n=7)
1) Gruppe 1 = 12,6 ml/mn ± 0,5 ml/mn.
2) Gruppe 2 = 14,2 ± 0,4 ml/mn.
3) Gruppe 3 = 10,6 ± 0,4 ml/mn.(I) CF (ml / mn) (n = 7)
1) Group 1 = 12.6 ml / mn ± 0.5 ml / mn.
2) Group 2 = 14.2 ± 0.4 ml / mn.
3) Group 3 = 10.6 ± 0.4 ml / mn.

Stricheffekt (Zeilen) (Abszisse) F <19,1173 = <p <0,001
Spalteneffekt (Zeiten) (Ordinate) F <6,3592 = <p <0,001Line effect (lines) (abscissa) F <19.1173 = <p <0.001
Column effect (times) (ordinate) F <6.3592 = <p <0.001

(1) gegen (3) p <0,01.
(2) gegen (3) p <0,001.(1) against (3) p <0.01.
(2) against (3) p <0.001.

(II) Pdiast (mmHg) (n=7)
Gruppe 1 = 33,1 ± 2,9 mmHg
Gruppe 2 = 16,9 ± 1,4 mmHg
Gruppe 3 = 21,7 ± 2,2 mmHg(II) Pdiast (mmHg) (n = 7)
Group 1 = 33.1 ± 2.9 mmHg
Group 2 = 16.9 ± 1.4 mmHg
Group 3 = 21.7 ± 2.2 mmHg

Zeileneffekt = F <13,1426 p <0,001
Zeiteffekt = N. S.Row effect = F <13.1426 p <0.001
Time effect = NS

(1) gegen (2) p <0,001
(1) gegen (3) p <0,01
(2) gegen (3) N. S.(1) against (2) p <0.001
(1) against (3) p <0.01
(2) against (3) NS

(III) Pdev (mmHg) (n=7)
Gruppe 1 =  84,0 ± 3,0 mmHg.
Gruppe 2 = 104,5 ± 4,1 mmHg.
Gruppe 3 = 116,8 ± 3,6 mmHg.(III) Pdev (mmHg) (n = 7)
Group 1 = 84.0 ± 3.0 mmHg.
Group 2 = 104.5 ± 4.1 mmHg.
Group 3 = 116.8 ± 3.6 mmHg.

Zeileneffekt = F <20,6411 p <0,001
Spalteneffekt N. S.Row effect = F <20.6411 p <0.001
Column effect NS

(1) gegen (2) p <0,001
(1) gegen (3) p <0,001
(2) gegen (3) N. S.(1) against (2) p <0.001
(1) against (3) p <0.001
(2) against (3) NS

(IV) dP/dtmax (+) (n=7)
Gruppe 1 = 2932 ±  96 mmHg sec-1
Gruppe 2 = 3418 ± 122 mmHg sec-1
Gruppe 3 = 3479 ± 173 mmHg sec-1 (IV) dP / dt max (+) (n = 7)
Group 1 = 2932 ± 96 mmHg sec -1
Group 2 = 3418 ± 122 mmHg sec -1
Group 3 = 3479 ± 173 mmHg sec -1

Zeileneffekt F <4,7966; p <0,01
Spalteneffekt N. S.Line effect F <4.7966; p <0.01
Column effect NS

(1) gegen (2) p <0,05
(1) gegen (3) p <0,05
(2) gegen (3) N. S.(1) against (2) p <0.05
(1) against (3) p <0.05
(2) against (3) NS

B. Scheff´-Test bei 60 min ReperfusionB. Scheff 'test at 60 min reperfusion

(I) CF (ml/mn) (n=7)
Gruppe 1 = 11,3 ± 0,8 ml/mn.
Gruppe 2 = 12,6 ± 0,8 ml/mn.
Gruppe 3 =  8,9 ± 0,7 ml/mn.(I) CF (ml / mn) (n = 7)
Group 1 = 11.3 ± 0.8 ml / mn.
Group 2 = 12.6 ± 0.8 ml / mn.
Group 3 = 8.9 ± 0.7 ml / mn.

(1) gegen (3) N. S.
(2) gegen (3) p <0,02(1) against (3) NS
(2) against (3) p <0.02

(II) Pdiast (mmHg) (n=7)
Gruppe 1 = 30,4 ± 5,0 mmHg.
Gruppe 2 = 14,9 ± 1,9 mmHg.
Gruppe 3 = 19,6 ± 4,0 mmHg.(II) Pdiast (mmHg) (n = 7)
Group 1 = 30.4 ± 5.0 mmHg.
Group 2 = 14.9 ± 1.9 mmHg.
Group 3 = 19.6 ± 4.0 mmHg.

(1) gegen (2) p <0,05
(1) gegen (3) N. S.
(2) gegen (3) N. S.(1) against (2) p <0.05
(1) against (3) NS
(2) against (3) NS

(III) Pdev (1) mmHg (n=7)
Gruppe 1 =  80,1 ± 5,3 mmHg.
Gruppe 2 = 107,6 ± 8,5 mmHg.
Gruppe 3 = 120,7 ± 8,9 mmHg.(III) Pdev (1) mmHg (n = 7)
Group 1 = 80.1 ± 5.3 mmHg.
Group 2 = 107.6 ± 8.5 mmHg.
Group 3 = 120.7 ± 8.9 mmHg.

(1) gegen (2) p <0,05
(1) gegen (3) p <0,01
(2) gegen (3) N. S.(1) against (2) p <0.05
(1) against (3) p <0.01
(2) against (3) NS

(IV) dP/dt max (mmHg sec-1) (n=7)
Gruppe 1 = 2714 ± 110 mmHg sec-1
Gruppe 2 = 3429 ± 160 mmHg sec-1
Gruppe 3 = 3500 ± 300 mmHg sec-1 (IV) dP / dt max (mmHg sec -1 ) (n = 7)
Group 1 = 2714 ± 110 mmHg sec -1
Group 2 = 3429 ± 160 mmHg sec -1
Group 3 = 3500 ± 300 mmHg sec -1

(1) gegen (2) p <0,05
(1) gegen (3) p <0,05
(2) gegen (3) N. S.(1) against (2) p <0.05
(1) against (3) p <0.05
(2) against (3) NS

C. Vergleich der Kontrollwerte mit den gemessenen Werten nach 60 min Reperfusion (Student's Test)C. Comparison of the control values with the measured values after 60 min reperfusion (student's test)

(I) CF (ml/mn)
Gruppe 1 = 14,4 ± 0,7 v 11,3 ± 0,8 ml/mn p 0,05
Gruppe 2 = 15,0 ± 0,4 v 12,6 ± 0,8 ml/mn p 0,05
Gruppe 3 = 15,1 ± 0,3 versus 8,9 ± 0,7 ml/mn p 0,001(I) CF (ml / mn)
Group 1 = 14.4 ± 0.7 v 11.3 ± 0.8 ml / mn p 0.05
Group 2 = 15.0 ± 0.4 v 12.6 ± 0.8 ml / mn p 0.05
Group 3 = 15.1 ± 0.3 versus 8.9 ± 0.7 ml / mn p 0.001

(II) Pdiast (mmHg)
(1) 11,3 ± 0,7 versus 30,4 ± 5,0 mmHg p <0,01
(2) 10,6 ± 0,7 versus 14,9 mmHg ± 1,9 N. S.
(3)  9,6 ± 0,5 versus 19,6 ± 4,0 mmHg p <0,05(II) Pdiast (mmHg)
(1) 11.3 ± 0.7 versus 30.4 ± 5.0 mmHg p <0.01
(2) 10.6 ± 0.7 versus 14.9 mmHg ± 1.9 NS
(3) 9.6 ± 0.5 versus 19.6 ± 4.0 mmHg p <0.05

(III) Pdev (mmHg)
Gruppe 1 = 132,1 ± 3,1 versus  80,1 ± 5,3 mmHg p <0,001
Gruppe 2 = 134,4 ± 2,7 versus 107,6 ± 8,5 mmHg p <0,05
Gruppe 3 = 149,3 ± 2,9 versus 120,7 ± 8,9 mmHg p <0,05(III) Pdev (mmHg)
Group 1 = 132.1 ± 3.1 versus 80.1 ± 5.3 mmHg p <0.001
Group 2 = 134.4 ± 2.7 versus 107.6 ± 8.5 mmHg p <0.05
Group 3 = 149.3 ± 2.9 versus 120.7 ± 8.9 mmHg p <0.05

(IV) dP/dt max (mmHg sec-1)
(1) 4281 ± 147 versus 2714 ± 110 mmHg sec-1 p <0,001
(2) 4714 ± 200 versus 3429 ± 260 mmHg sec-1 p <0,01
(3) 4191 ± 289 versus 3500 ± 300 mmHg sec-1 N. S.(IV) dP / dt max (mmHg sec -1 )
(1) 4281 ± 147 versus 2714 ± 110 mmHg sec -1 p <0.001
(2) 4714 ± 200 versus 3429 ± 260 mmHg sec -1 p <0.01
(3) 4191 ± 289 versus 3500 ± 300 mmHg sec -1 NS

Claims (18)

1. Lösungen für die Perfusion und die Konservierung und/oder die Reperfusion von Organen einschließlich des Herzens, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine antioxidierend wirkende Verbindung umfassen, welche insbesondere ein Fänger für freie Sauerstoffradikale sein kann, und daß sie einen partiellen Sau­ erstoffdruck von null oder einen sehr niedrigen solchen Druck besitzen und bis zu ihrer Verwendung sensibel bei diesem niedri­ gen Wert gehalten werden.Solutions for the perfusion and the preservation and / or the reperfusion of organs including the heart, characterized in that they comprise at least one antioxidant compound, which in particular can be a scavenger for free oxygen radicals, and that they have a partial oxygen pressure of have zero or a very low such pressure and are kept sensitive until they are used at this low value. 2. Lösungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die antioxidierend wirkende Verbindung ein Fänger für freie Radikale ist, beispielsweise eine Verbindung, die eine oder mehrere Thiolfunktionen besitzt.2. Solutions according to claim 1, characterized in that the antioxidant compound a free radical scavenger is, for example, a connection that has one or more Has thiol functions. 3. Lösungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Thiol Glutathion in reduziertem Zustand (GSH) oder ein Analogon von Glutathion ist.3. Solutions according to claim 2, characterized in that the Thiol glutathione in reduced state (GSH) or an analogue of glutathione is. 4. Lösungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung, die ein Fänger für freie Radikale ist, N-Ace­ tylcystein (NAC) oder ein Analogon dazu ist.4. Solutions according to claim 2, characterized in that the Compound, which is a free radical scavenger, N-Ace tylcysteine (NAC) or an analogue thereto. 5. Lösungen nach einem beliebigen der Ansprüche 1 bis 4, da­ durch gekennzeichnet, daß sie in Behältnisse wie Flaschen, Kol­ ben oder deformierbare Beutel abgepackt werden, welche luftun­ durchlässig sind. 5. Solutions according to any one of claims 1 to 4, since characterized in that they are in containers such as bottles, col ben or deformable bags are packaged, which air are permeable.   6. Lösungen nach einem beliebigen der Ansprüche 2 bis 5, da­ durch gekennzeichnet, daß sie neben dem antiradikaischen Thiol eine Verbindung enthalten, die der Bildung von Radikalen entge­ genwirkt, insbesondere Deferoxamin (DCI) oder ein anderer Me­ tallchelatbildner.6. Solutions according to any one of claims 2 to 5, since characterized in that they are in addition to the antiradical thiol contain a compound that prevents the formation of radicals gen, in particular deferoxamine (DCI) or another Me tallchelatbildner. 7. Lösungen nach einem beliebigen der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die maximale Konzentration an gelöstem Sau­ erstoff etwa 0,1 ppm oder weniger beträgt.7. Solutions according to any one of claims 1 to 6, characterized characterized in that the maximum concentration of dissolved sow is about 0.1 ppm or less. 8. Lösungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration an reduziertem Glutathion im Bereich zwischen etwa 0,5 und 10 mmol/l und insbesondere im Bereich von 3 mmol/l liegt.8. Solutions according to claim 3, characterized in that the Concentration of reduced glutathione in the range between about 0.5 and 10 mmol / l and especially in the range of 3 mmol / l lies. 9. Lösungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Ge­ halt an NAC im Bereich zwischen 0,01 mol/l und 0,08 mol/l und insbesondere im Bereich von 0,04 mol/l liegt.9. Solutions according to claim 4, characterized in that the Ge NAC in the range between 0.01 mol / l and 0.08 mol / l and especially in the range of 0.04 mol / l. 10. Lösung für die Perfusion und die Konservierung nach einem beliebigen der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens einen Bestandteil wie eine nicht permeierende Substanz enthält, die der Bildung von zellulären Ödemen vor­ beugt, und zwar als Mittel zur Begrenzung der Überbelastung mit Calcium, wobei diese Lösung einen pH-Wert im Bereich von 7,40 ± 0,04 besitzt.10. Solution for perfusion and preservation after one Any one of claims 1 to 9, characterized in that they have at least one ingredient like a non-permeant Contains substance that precedes the formation of cellular edema prevents, as a means of limiting the overload with Calcium, which solution has a pH in the range of 7.40 ± 0.04 has. 11. Lösung für die Perfusion und die Konservierung nach Anspruch 10, Für das Herz, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens einen Bestandteil besitzt, der ein metabolischer Inhibitor ist, insbesondere Kalium.11. Solution for perfusion and preservation according to claim 10, For the heart, characterized in that they are at least has a component that is a metabolic inhibitor, especially potassium. 12. Lösungen für die Perfusion und die Konservierung nach einem der Ansprüche 10 und 11, gekennzeichnet durch die Formulierung A oder C. 12. Solutions for perfusion and preservation after one of claims 10 and 11, characterized by the formulation A or C.   13. Lösung für die Perfusion und die Konservierung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß sie für die Leber vorgesehen ist und kein Mannitol, sondern eine andere Substanz enthält, die nicht permeiert.13. Solution for perfusion and preservation according to claim 12, characterized in that it is intended for the liver and no mannitol, but contains another substance that not permeated. 14. Lösung für die Reperfusion nach einem beliebigen der An­ sprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen Bestand­ teil wie eine nicht permeierende Substanz enthält, die in der Lage ist, der Bildung von zellulären Ödemen vorzubeugen, und zwar als Mittel zur Wiederherstellung der Homöostase des Cal­ ciums, wobei diese Lösung einen pH-Wert im Bereich von 7,70 ± 0,30 besitzt.14. Solution for reperfusion according to any one of Claims 1 to 9, characterized in that it has a stock Part contains as a non - permeating substance, which in the Able to prevent the formation of cellular edema, and although as a means of restoring the homeostasis of Cal cium, this solution having a pH in the range of 7.70 ± 0.30 has. 15. Lösung für die Reperfusion für das Herz nach einem beliebi­ gen der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen Bestandteil wie eine nicht permeierende Substanz, die in der Lage ist, der Bildung von zellulären Ödemen vorzubeugen, sowie einen Bestandteil enthält, welcher ein metabolischer Inhibitor ist, insbesondere Kalium.15. Solution for reperfusion for the heart after any gene of claims 1 to 9, characterized in that they have a Constituent such as a nonpermeating substance that is in the Able to prevent the formation of cellular edema, as well contains a component which is a metabolic inhibitor is, especially potassium. 16. Lösungen für die Reperfusion nach einem beliebigen der An­ sprüche 14 und 15, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Formulie­ rung B oder D aufweisen, worin das Mannitol oder das Glutamat durch ihre Äquivalente ersetzt sein können.16. Solutions for reperfusion according to any one of the Claims 14 and 15, characterized in that they are the Formulie have B or D, wherein the mannitol or glutamate can be replaced by their equivalents. 17. Lösung für die Reperfusion nach Anspruch 16, dadurch gekenn­ zeichnet, daß sie für die Leber vorgesehen ist und kein Mannitol enthält, sondern eine andere nicht permeierende Substanz.17. Solution for the reperfusion according to claim 16, characterized gekenn records that it is intended for the liver and not mannitol contains, but another non-permeating substance. 18. Lösungen nach einem beliebigen der Ansprüche 1 bis 17, da­ durch gekennzeichnet, daß sie in Form einzelner Flaschen oder Beutel, einheitlich konditioniert, vorliegen, wobei die Lösung Für die Perfusion und die Konservierung und die Lösung für die Reperfusion jeweils kenntlich gemacht sind.18. Solutions according to any one of claims 1 to 17, since characterized in that they are in the form of individual bottles or Bag, uniformly conditioned, are present, the solution For the perfusion and the preservation and the solution for the Reperfusion are each identified.
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