DE4129323A1 - Verfahren zur herstellung von succinylcholinhalogeniden - Google Patents
Verfahren zur herstellung von succinylcholinhalogenidenInfo
- Publication number
- DE4129323A1 DE4129323A1 DE19914129323 DE4129323A DE4129323A1 DE 4129323 A1 DE4129323 A1 DE 4129323A1 DE 19914129323 DE19914129323 DE 19914129323 DE 4129323 A DE4129323 A DE 4129323A DE 4129323 A1 DE4129323 A1 DE 4129323A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- catalyst
- formula
- halide
- excess
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/06—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton from hydroxy amines by reactions involving the etherification or esterification of hydroxy groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Suc
cinylcholinhalogeniden.
Succinylcholinhalogenide stellen pharmazeutisch wirksame Ver
bindungen dar, die als Muskelrelaxans Verwendung finden.
Aus der Literatur sind bereits verschiedene Verfahren zur Her
stellung von Succinylcholinhalogeniden bekannt.
Im Bulletin of the Institute of Chemistry, Academia Sinica, 26
(1979), Seiten 47-54 werden 5 Methoden zur Herstellung von
Succinylcholinchlorid beschrieben:
Nach Methode I läßt man Bernsteinsäure mit Dimethylaminoetha
nol zu Bernsteinsäure-bis-(2-dimethylaminoethanolester) rea
gieren und setzt diesen dann mit Methylchlorid zum
Succinylcholinchlorid um.
Methode II geht von Bernsteinsäure-bis-(2-chlorethylester)
aus, der mit Dimethylamin umgesetzt wird. Anschließend erhält
man wiederum durch Reaktion mit Methylchlorid Succinylcholin
chlorid.
Bei beiden Methoden ist die Ausbeute jedoch relativ gering.
Methode III beschreibt die Reaktion von Bernsteinsäure mit
Ethylenchlorhydrin zu Bernsteinsäure-bis-(2-chlorethylester)
und anschließender Alkylierung mit Trimethylamin, wobei Succi
nylcholinchlorid ebenfalls nur in geringer Ausbeute erhalten
wird.
Nach Methode IV erhält man Succinylcholinchlorid durch Reak
tion von Bernsteinsäuredichlorid mit Cholinchlorid. Diese Me
thode hat jedoch den Nachteil, daß beide Ausgangsprodukte sehr
hygroskopisch und somit schwer handhabbar sind und außerdem
ein zusätzlicher Schritt zur Herstellung des Säurechlorides
aus Bernsteinsäureanhydrid mit Thionylchlorid benötigt wird.
Methode V geht vom Bernsteinsäureanhydrid aus, das in Benzol
mit Cholinchlorid in Gegenwart von trockener HCl als Katalysa
tor umgesetzt wird. Auch hier muß das hygroskopische Cholin
chlorid verwendet werden. Ein weiterer Nachteil ist das Arbei
ten mit Benzol.
Aus J. Am. Chem. Soc. (1949) 149, Seite 3264 ist ein Verfahren
zur Herstellung von Bis-(β-dimethylaminoethyl)estern von ali
phatischen Dicarbonsäuren durch Umsetzung der Methyl- oder
Ethylester mit einem geringen Überschuß an Dimethylaminoetha
nol in Gegenwart von geringen Mengen an gelöstem Natrium be
kannt. Die gewünschten Aminoester werden dabei aber nur in ge
ringen Ausbeuten erhalten.
Es wurde nun unerwarteter Weise ein Verfahren zur Herstellung
von Succinylcholinhalogeniden gefunden, bei dem ausgehend von
Bernsteinsäuredialkylestern und Dimethylaminoethanol, das
gleichzeitig als Verdünnungsmittel dient, in Gegenwart eines
Alkalialkoholat- oder Alkaliamidkatalysators und anschließen
der Reaktion mit Methylhalogeniden Succinylcholinhalogenide
mit hoher Ausbeute und hoher Reinheit erhalten werden.
Gegenstand der Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Her
stellung von Succinylcholinhalogenid der Formel I
in der X Chlor, Brom, Jod bedeutet,
dadurch gekennzeichnet, daß Bernsteinsäuredialkylester der
Formel II
in der R1(C1-C4)-Alkyl bedeutet, in Gegenwart von Alkalial
koholaten oder -amiden als Katalysator mit einem Überschuß an
Dimethylaminoethanol versetzt wird, wobei der bei der Reaktion
entstehende Alkohol laufend abdestilliert, überschüssiges
Dimethylaminoethanol rückgewonnen, anschließend der Kata
lysator inaktiviert und abfiltriert wird, worauf der ent
standene Bernsteinsäure-bis-(2-dimethylaminoethylester) der
Formel III
mit Methylhalogeniden zu einer Verbindung der Formel I umge
setzt wird.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird zuerst
Dimethylaminoethanol, das gleichzeitig als Verdünnungsmittel
dient, in einem mit N2 gespülten Reaktionsgefäß vorge
legt und der Katalysator auf einmal dazugegeben.
Pro Mol Bernsteinsäuredialkylester werden etwa 2,5 bis 20
Äquivalente, das sind 5 bis 40 Mol Dimethylaminoethanol,
vorzugsweise 7 bis 10 Mol, besonders bevorzugt 8 bis 9 Mol,
eingesetzt. Die Verwendung größerer Mengen Dimethylaminoetha
nol hat keine negativen Auswirkungen auf die Reaktion, man muß
nach Beendigung der Reaktion jedoch mehr Dimethylaminoethanol
abdestillieren. Als Katalysator werden Alkalialkoholate oder
-amide, beispielsweise Lithiummethanolat, Lithiumethanolat,
Lithiumamid, Natriummethanolat, Natriumamid, Kaliumamid oder
Kaliummethanolat eingesetzt. Bevorzugt werden
Lithiummethanolat, Lithiumamid oder Natriummethanolat
verwendet. Die Katalysatormenge beträgt etwa 0,5 bis 6 Ge
wichtsprozent, bezogen auf Bernsteinsäuredialkylester, vor
zugsweise etwa 1 bis 3 Gewichtsprozent, besonders bevorzugt
etwa 2 Gewichtsprozent.
Anschließend wird auf etwa 30 bis 120°C, bevorzugt auf etwa
75 bis 90°C, erwärmt und Bernsteinsäuredialkylester innerhalb
von etwa 15 bis 30 Minuten dazugegeben. Als
Bernsteinsäuredialkylester werden Ester mit 1 bis 4 C-Atomen,
vorzugsweise mit 1 bis 2 C-Atomen in der Alkylkette einge
setzt. Der Reaktionsdruck kann zwischen 50 und 760 mbar, be
vorzugt zwischen 100 und 300 mbar, liegen. Es ist von Vorteil,
den Druck zu senken, etwa auf 200 mbar, da so der bei der Re
aktion entstehende Alkohol leichter und schneller abdestil
liert werden kann.
Der entstehende Alkohol wird laufend abdestilliert, wobei die
Hauptmenge des Alkohols innerhalb der ersten 15 bis 30 Minuten
abgetrennt wird.
Nach beendeter Umsetzung wird der Druck weiter abgesenkt und
überschüssiges Dimethylaminoethanol abdestilliert.
Das so zurückgewonnene Dimethylaminoethanol kann wieder als
Ausgangsverbindung bzw. als Verdünnungsmittel eingesetzt wer
den. Nach dem Abdestillieren von Dimethylaminoethanol wird mit
N2 belüftet und der Katalysator inaktiviert, etwa indem eine
der Katalysatormenge äquivalente Menge einer organischen
Säure, wie z. B. Essigsäure, Oxalsäure, Ameisensäure, Bern
steinsäure der Reaktionslösung zugegeben wird.
Um den dabei anfallenden gelartigen Niederschlag besser abfil
trieren zu können, versetzt man vorzugsweise das Reaktionsge
misch mit einem inerten Verdünnungsmittel, das nach dem Abfil
trieren des entstandenen Alkalisalzes leicht wieder entfernt
und wiedergewonnen werden kann. Es können unter anderem Ben
zine, Toluol oder Ether, wie z. B. Diisopropylether verwendet
werden. Bevorzugt wird Diisopropylether eingesetzt. Der ver
bleibende Rückstand an Bernsteinsäure-bis-(2-dimethylamino
ethylester) wird dann in üblicher Weise gereinigt. Besonders
geeignete Reinigungsmethoden stellen Dünnschichtverdampfen und
Kurzwegdestillation dar.
Zur weiteren Umsetzung wird der Bernsteinsäure-bis-(2-
dimethylaminoethylester) in einem inerten Verdünnungsmittel
wie z. B. Aceton, Tetrahydrofuran oder Diisopropylether,
suspendiert und gegebenenfalls über Aktivkohle geschönt.
Vorzugsweise wird Aceton als Verdünnungsmittel verwendet. In
die Suspension wird ein Methylhalogenid unter Druck einge
leitet. Pro Mol Bernsteinsäure-bis-(2-dimethylamino
ethylester) werden 2 Mol Methylhalogenid benötigt. Bevorzugt
werden 2,5 bis 9 Mol Methylhalogenid pro Mol Ester, besonders
bevorzugt 2,8 bis 3,2 Mol Methylhalogenid pro Mol Ester,
eingesetzt. Die Temperatur wird anschließend auf etwa 30 bis
100°C, bevorzugt auf 40 bis 60°C, erhöht. Nach Beendigung
der Reaktion, üblicherweise nach etwa 1 bis 20 Stunden wird
das Reaktionsgemisch abgekühlt und das Verdünnungsmittel und
überschüssiges Methylhalogenid abdestilliert. Das zurückgewon
nene Verdünnungsmittel sowie Methylhalogenid können wieder als
Verdünnungsmittel bzw. als Quarternisierungsmittel eingesetzt
werden.
Das erhaltene Succinylcholinhalogenid kann auf übliche Weise,
beispielsweise aus einem Ethanol-Wasser-Gemisch, umkristalli
siert werden.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren werden Succinylcholinha
logenide in hohen Ausbeuten und in hoher Reinheit erhalten.
1418,56 g (15,9 Mol) Dimethylaminoethanol wurden in einem mit
N2 gespülten Reaktionsgefäß vorgelegt und 10 g (0,43 Mol)
LiNH2 zugegeben, worauf NH3 entwich. Die Temperatur wurde auf
ca. 70°C erhöht, der Druck auf 200 mbar gesenkt und 500 g
(3,42 Mol) Bernsteinsäuredimethylester innerhalb 20 Minuten
zugegeben. Das durch die Reaktion entstandene Methanol wurde
laufend abdestilliert, wobei der Großteil an Methanol (ca. 200 ml)
in den ersten 15 Minuten abgetrennt wurde (theoretische
Gesamtmenge an Methanol = 277 ml).
Nach etwa 7 Stunden wurde der Druck auf 15 mbar gesenkt und
überschüssiges Dimethylaminoethanol und restliches Methanol
abdestilliert. Anschließend wurde mit N2 belüftet und das
Reaktionsgemisch mit einer auf LiNH2 bezogenen äquimolaren
Menge an Essigsäure versetzt. Um den dadurch ausgefallenen ge
lartigen Lithiumacetatniederschlag leichter abfiltrieren zu
können, wurden 2000 ml Diisopropylether bei ca. 50-60°C zur
Reaktionslösung zugegeben.
Der Ether wurde dann vom Filtrat abdestilliert und der ver
bleibende Bernsteinsäure-bis-(2-dimethylaminoethylester) Dünn
schichtdestilliert.
Ausbeute: 806 g (90,64%), Reinheit: 99,5%.
Ausbeute: 806 g (90,64%), Reinheit: 99,5%.
Es wurden eine Reihe weiterer Versuche in analoger Weise durch
geführt. Die Daten sind aus Tabelle 1 ersichtlich.
54 g (0,21 Mol) Bernsteinsäure-bis-(2-dimethylester) wurden in
700 ml Aceton gelöst und 27 g (0,54 Mol) CH3Cl unter Druck
eingeleitet. Nach ca. 8 Stunden bei 60°C wurde das Reaktions
gemisch abgekühlt und Aceton und überschüssiges CH3Cl abde
stilliert. Das erhaltene Succinylcholinchlorid wurde in einem
Ethanol/H2O-Gemisch (80/20) umkristallisiert.
Ausbeute: 68 g (89,6%), weißes, kristallines Pulver
Schmelzpunkt: 160°C
Reinheit: Gehalt an Cholinchlorid <0,5% Gehalt an Succinylmonocholinchlorid <0,5%.
Ausbeute: 68 g (89,6%), weißes, kristallines Pulver
Schmelzpunkt: 160°C
Reinheit: Gehalt an Cholinchlorid <0,5% Gehalt an Succinylmonocholinchlorid <0,5%.
Claims (7)
1. Verfahren zur Herstellung von Succinylcholinhalogenid der
Formel I
in der X Chlor, Brom, Jod bedeutet,
dadurch gekennzeichnet, daß Bernsteinsäuredialkylester der
Formel II
in der R1(C1-C4)-Alkyl bedeutet, in Gegenwart von Alka
lialkoholaten oder -amiden als Katalysator mit einem Über
schuß an Dimethylaminoethanol versetzt wird, wobei der bei
der Reaktion entstehende Alkohol laufend abdestilliert,
überschüssiges Dimethylaminoethanol rückgewonnen, an
schließend der Katalysator inaktiviert und abfiltriert
wird, worauf der entstandene Bernsteinsäure-bis-(2-
dimethylaminoethylester) der Formel III
mit Methylhalogeniden zu einer Verbindung der Formel I
umgesetzt wird.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als
Katalysator Lithium- oder Natriummethanolat eingesetzt
wird.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als
Katalysator Lithiumamid eingesetzt wird.
4. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die
Katalysatormenge 0,5 bis 6 Gew.-% bezogen auf die Ausgangs
verbindung der Formel II, vorzugsweise 1 bis 3 Gew.-% be
trägt.
5. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das
Molverhältnis von der Verbindung der Formel II zu Dimethyl
aminoethanol zwischen 1 : 2,5 und 1 : 40, vorzugsweise zwi
schen 1 : 7 und 1 : 10, liegt.
6. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die
Reaktion von Dimethylaminoethanol mit der Verbindung der
Formel II bei Temperaturen von 30 bis 120°C, vorzugsweise
von 75 bis 90°C, durchgeführt wird.
7. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der
Katalysator mit einer organischen Säure inaktiviert wird.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19914129323 DE4129323A1 (de) | 1991-09-04 | 1991-09-04 | Verfahren zur herstellung von succinylcholinhalogeniden |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19914129323 DE4129323A1 (de) | 1991-09-04 | 1991-09-04 | Verfahren zur herstellung von succinylcholinhalogeniden |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE4129323A1 true DE4129323A1 (de) | 1993-03-11 |
Family
ID=6439790
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19914129323 Withdrawn DE4129323A1 (de) | 1991-09-04 | 1991-09-04 | Verfahren zur herstellung von succinylcholinhalogeniden |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE4129323A1 (de) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014024207A1 (en) * | 2012-08-06 | 2014-02-13 | Neon Laboratories Ltd. | Process for preparation of succinylcholine chloride |
-
1991
- 1991-09-04 DE DE19914129323 patent/DE4129323A1/de not_active Withdrawn
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
NICHTS ERMITTELT * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014024207A1 (en) * | 2012-08-06 | 2014-02-13 | Neon Laboratories Ltd. | Process for preparation of succinylcholine chloride |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0512211B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von substituierten Malonesteraniliden und Malonsäure-monoaniliden | |
DE19823925C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von beta-Hydroxyalkylamiden | |
EP0048371B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von N,O-disubstituierten Urethanen | |
EP2651861B1 (de) | Verfahren zur herstellung eines n,n-dialkyl-ethanolamins mit hoher farbstabilität | |
DE69109514T2 (de) | 4-(4-Alkoxyphenyl)-2-Butylaminderivate und deren Herstellungsverfahren. | |
DE1938513B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von D-threo-1-p-Methylsulfonyl-phenyl-2-dichloracetamido-propan-1,3-diol | |
DE60012491T2 (de) | Verfahren zur herstellung von hydroxymethylbuttersäureestern | |
AT396361B (de) | Verfahren zur herstellung von succinylcholinhalogeniden | |
EP0068219B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Carbonsäuren und N-tert. Alkylaminen | |
EP0606057B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von aromatischen Olefinen | |
DE2607294A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 2-amino-1-butanol | |
WO2020136130A1 (de) | Verbessertes verfahren zur herstellung von 4,6-dihydroxypyrimidin | |
DE4129323A1 (de) | Verfahren zur herstellung von succinylcholinhalogeniden | |
EP0598338B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1,3-Difluorbenzol | |
EP0709367B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von N-Alkenylcarbonsäureamiden | |
EP1309538B1 (de) | Verfahren zur herstellung von trifluorethoxysubstituierten benzoesäuren | |
DE4425068A1 (de) | Verfahren zur Herstellung optisch aktiver L-Aminosäuren, neue optisch aktive L-Aminosäuren mit raumerfüllenden Seitengruppen und deren Verwendung | |
EP0676390B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1-Aminocyclopropancarbonsäurehydrochlorid | |
DE2429746B2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Triacetonamin | |
EP0280936B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2,3,5,6-Tetrafluorbenzoesäure | |
EP0224902A1 (de) | Verbesserte Verfahren zur Herstellung von D-threo-1-(p-Methylsulfonylphenyl)-2-dichloracetamido-propandiol-1,3-(Thiamphenicol)sowie Verwendung geeigneter Zwischenprodukte | |
EP0027956A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von (1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indol)acetoxyessigsäure | |
DE1470291C (de) | Verfahren zur Herstellung von Thiaminderivaten | |
DE1938513C (de) | Verfahren zur Herstellung von D threo 1 p Methylsulfonyl phenyl 2 dichloracetami do propan 1,3 diol | |
EP0150411A1 (de) | Verfahren zur Herstellung substituierter Chinazolin-2.4(1H.3H)-dione |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
OM8 | Search report available as to paragraph 43 lit. 1 sentence 1 patent law | ||
8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |