DE4127026A1 - New 3-amino-6-chloro:pyrazine 2-carboxamide derivs. - useful as hypotensive, mucolytic, diuretic and antitumoural drugs - Google Patents
New 3-amino-6-chloro:pyrazine 2-carboxamide derivs. - useful as hypotensive, mucolytic, diuretic and antitumoural drugsInfo
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Abstract
Description
Die Erfindung betrifft neue vierfachsubstituierte Pyrazinderivate, ihre Herstellung nach konventionellen Methoden und ihre Verwendung bei der Herstellung von Arzneistoffen bzw. Arzneimitteln.The invention relates to new quadruple-substituted Pyrazine derivatives, their preparation according to conventional Methods and their use in the production of Drugs or drugs.
Die neuen Verbindungen entsprechen der FormelThe new compounds correspond to the formula
und können als Basen oder als Salze mit Säuren vorliegen.and can be used as bases or as salts with acids available.
In der Formel I stehen - unabhängig voneinander -
R¹ für H oder einen (C₁-C₈)-Alkylrest,
R² für den 1-Morpholinylrest,
für eine verzweigte oder unverzweigte
(C₁-C₈)-Alkylkette, die substituiert sein kann;In formula I are - independently -
R¹ is H or a (C₁-C₈) -alkyl radical,
R² represents the 1-morpholinyl radical,
a branched or unbranched (C₁-C₈) alkyl chain which may be substituted;
- a) durch einen substituierten oder unsubstituierten N,O,S-Heterocyclus,a) by a substituted or unsubstituted N, O, S-heterocycle,
- b) durch den Phenylrest, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch eine (C₁-C₄)- Alkoxygruppe substituiert ist, die ihrerseits durch eine Hydroxyl- oder Alkylaminogruppe der Formel worin R⁷ und R⁸ unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen (C₁-C₄)-Alkylrest bedeuten, funktionalisiert sein kann;b) by the phenyl radical which is optionally mono- or polysubstituted by a (C₁-C₄) - alkoxy group, which in turn is replaced by a hydroxyl or alkylamino group of the formula wherein R⁷ and R⁸ are independently hydrogen or a (C₁-C₄) alkyl radical, may be functionalized;
- c) durch eine Aminocarbonylgruppe der Formel worin R⁷ und R⁸ wie oben definiert sind;c) by an aminocarbonyl group of the formula wherein R⁷ and R⁸ are as defined above;
- d) unabhängig voneinander durch ein oder mehrere (C₁-C₄)-Alkoxygruppen, den Hydroxyl- oder einen Hydroxyl(C₁-C₄)-Alkylrest oder die Phenoxygruppe, die ihrerseits durch Halogen (F, Cl), die Cyanogruppe, (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy, (C₁-C₄)-Alkoxy- (C₁-C₄)-alkyl ein- oder mehrfach substituiert sein kann;d) independently of each other by one or more (C₁-C₄) alkoxy, the hydroxyl or a hydroxyl (C₁-C₄) alkyl radical or the Phenoxy group, in turn, by halogen (F, Cl), the cyano group, (C₁-C₄) -alkyl, (C₁-C₄) -alkoxy, (C₁-C₄) -alkoxy (C₁-C₄) alkyl once or several times may be substituted;
- e) durch eine Aminogruppe der Formel in der die Reste R⁹ und R¹⁰ unabhängig voneinander Wasserstoff, einen ein- oder mehrkernigen N,O,S-Heterocyclus, einen ein- oder mehrfach, gemischt oder homogen durch Halogen (F, Cl), (C₁-C₄)-Alkyl- oder die Sulfonamidgruppe substituierten Phenylrest, einen N,O-heterocyclischen Acylrest, einen durch eine Amidgruppe substituierten Di- oder Trichlorphenyslsulfonylrest, oder eine (C₁-C₄)-Alkylkette bedeuten, die unabhängig voneinander substituiert sein kann durch die Hydroygruppe, oder durch einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen (F, Cl), die Hydroxygruppe, (C₁-C₄)-Alkyl oder (C₁-C₄)-Alkoxy- (C₁-C₄)-alkyl-substituierten Phenylrest, oder R⁹ und R¹⁰ bilden gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, und einem Sauerstoffatom einen Morpholinring;e) by an amino group of the formula in which the radicals R⁹ and R¹⁰ independently of one another hydrogen, a mononuclear or polynuclear N, O, S-heterocycle, a mono- or polysubstituted, mixed or homogeneously by halogen (F, Cl), (C₁-C₄) alkyl or the sulfonamide group is a substituted phenyl radical, an N, O-heterocyclic acyl radical, a di- or trichlorophenylsulfonyl radical substituted by an amide group, or a (C₁-C₄) -alkyl chain which may be substituted independently of one another by the hydroxy group, or by an optionally or polysubstituted by halogen (F, Cl), the hydroxy group, (C₁-C₄) -alkyl or (C₁-C₄) -alkoxy- (C₁-C₄) -alkyl-substituted phenyl radical, or R⁹ and R¹⁰ together with the nitrogen atom, to which they are attached, and an oxygen atom, a morpholine ring;
für einen 4-Piperidinylrest, der in 1-Stellung substituiert sein kannfor a 4-piperidinyl radical which is in the 1-position may be substituted
- a) durch den Acylrest einer aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heteroaromatischen Carbonsäure;a) by the acyl radical of an aliphatic, alicyclic, aromatic or heteroaromatic carboxylic acid;
- b) durch eine (C₁-C₈)-Alkylkette, die ihrerseits unabhängig voneinander durch die Hydroxygruppe oder einen (C₁-C₄)-Alkoxy- oder (C₁-C₄)-Alkoxy-(C₁-C₄)- alkyl-substituierten Phenylrest oder einen α-Naphthoxyrest substituiert ist;b) by a (C₁-C₈) alkyl chain, the for their part independently of each other Hydroxy group or a (C₁-C₄) -alkoxy or (C₁-C₄) -alkoxy- (C₁-C₄) - alkyl-substituted phenyl radical or a α-naphthoxy substituted;
für eine Amidinogruppe der Formelfor an amidino group of the formula
in der R¹¹ einen ein- oder mehrfach durch
Halogen (F, Cl) oder einen (C₁-C₄)-Alkylrest
substituierten Phenylrest bedeutet;
R¹ und R² gemeinsam stehen auch - zusammen mit dem
Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für
einen Piperazinring, der substituiert sein kannin which R¹¹ represents a mono- or polysubstituted by halogen (F, Cl) or a (C₁-C₄) alkyl substituted phenyl radical;
R¹ and R² together also stand, together with the nitrogen atom to which they are attached, for a piperazine ring which may be substituted
- a) durch einen N,O,S-Heterocyclus,a) by an N, O, S-heterocycle,
- b) den Acylrest einer aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäure,b) the acyl radical of an aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic acid,
- c) eine (C₁-C₈)-Alkylkette, die ihrerseits unabhängig voneinander substituiert sein kann, durch die Hydroxygruppe oder einen (C₁-C₄)-Alkoxy- oder (C₁-C₄)- Alkoxy-(C₁-C₄)-alkyl-substituierten Phenoxyrest oder eine α-Naphthoxygruppe;c) a (C₁-C₈) alkyl chain, which in turn be substituted independently of one another can, by the hydroxy group or a (C₁-C₄) -alkoxy or (C₁-C₄) - Alkoxy (C₁-C₄) alkyl-substituted Phenoxy radical or an α-naphthoxy group;
R³, R⁴, R⁵ und R⁶ haben gleiche oder verschiedene Bedeutung und stehen für Wasserstoff, (C₁-C₈)-Alkyl oder Benzyl.R³, R⁴, R⁵ and R⁶ have the same or different meaning and stand for hydrogen, (C₁-C₈) alkyl or benzyl.
Mit "N,O,S-Heterocyclus" sind solche Ringsysteme gemeint, die ein oder mehrere, gleiche oder verschiedene Heteroatome der genannten Art enthalten. Unter "mehrkernigen Heterocyclen" sind auch solche Ringsysteme zu verstehen, die aus heterocyclischen und carbocyclischen Ringen zusammengesetzt sind, etwa Chinolin, Chinazolin. Solche Ringsysteme können einen oder mehrere Substituenten wie C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy und/oder Amino enthalten. Ebenso umfaßt "N,O-Heterocyclus" sowohl reine N-Heterocyclen wie Piperidin, Piperazin als auch Morpholin. Soweit die Alkylgruppen in den obigen Definitionen bis zu 8 C-Atome enthalten können, sind solche mit bis zu 4 C-Atomen bevorzugt; unter den (C₁-C₄)-Alkyl- oder -Alkoxygruppen sind diejenigen bevorzugt, die bis zu drei C-Atome enthalten. Als Substituenten in Phenyl- oder Phenoxygruppen sind Alkyl- oder Alkoxyreste mit ein oder auch zwei C-Atomen sowie F und Cl hervorzuheben. R³ und R⁵ stehen bevorzugt für Wasserstoff, R⁴ und R⁵ bevorzugt für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, einer von beiden Resten auch für Butyl oder Benzyl. Die Acylreste der aliphatischen Carbonsäuren enthalten bis zu 18 C-Atome, die der alicyclischen bis zu 8 C-Atome. Die kurzkettigen aliphatischen Carbonsäuren können auch durch Phenyl oder Heteroaryl substituiert sein, die aromatischen Carbonsäuren enthalten gegebenenfalls substituiertes Phenyl, die heteroaromatischen Carbonsäuren leiten sich von monocyclischen N, O und/oder S enthaltenden Heterocyclen ab. Während R¹ bevorzugt Wasserstoff oder Methyl ist, steht R² eher für größere Reste, etwa solche, wie sie in den nachstehenden Tabellen enthalten sind, z. B.By "N, O, S heterocycle" are such ring systems meant one or more, same or contain various heteroatoms of the type mentioned. Among "polynuclear heterocycles" are also such To understand ring systems consisting of heterocyclic and carbocyclic rings are composed, about Quinoline, quinazoline. Such ring systems can one or more substituents, such as C₁-C₄-alkyl, C₁-C₄ alkoxy and / or amino. As well "N, O-heterocycle" includes both pure N-heterocycles such as piperidine, piperazine and morpholine. As far as the Alkyl groups in the above definitions up to 8 C atoms are those with up to 4 C atoms are preferred; among the (C₁-C₄) alkyl or Alkoxy groups are those which are up to contain three C atoms. As substituents in phenyl or phenoxy groups are alkyl or alkoxy radicals with one or two carbon atoms and F and Cl emphasized. R³ and R⁵ are preferably for Hydrogen, R⁴ and R⁵ are preferably hydrogen, Methyl or ethyl, one of the two radicals also for Butyl or benzyl. The acyl radicals of the aliphatic Carboxylic acids contain up to 18 carbon atoms, which is the alicyclic up to 8 carbon atoms. The short-chain Aliphatic carboxylic acids can also be replaced by phenyl or heteroaryl be substituted, the aromatic Carboxylic acids contain optionally substituted Phenyl, the heteroaromatic carboxylic acids are derived of monocyclic N, O and / or S containing Heterocycles from. While R1 is preferably hydrogen or methyl, R² is more likely to be larger residues, such as those in the tables below are included, for. B.
oder R¹ und R² bilden mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen substituierten Heterocyclus, etwaor R¹ and R² form with the nitrogen to the they are bound, a substituted heterocycle, approximately
Methoden zur Herstellung der neuen Verbindungen sind dem Fachmann bekannt:Methods for preparing the new compounds are known to the skilled person:
- 1) Man setzt einen Niederalkylester der 3-Amino-5,6-dichlorpyrazin-2-carbonsäure unter wasserfreien Bedingungen mit einem Amin der Formel HNR¹R² (VI)um, in dem R¹ und R² die obige Bedeutung haben, und führt die erhaltene Verbindung der Formel worin R³ bis R⁶ die obige Bedeutung haben, in das gewünschte Endprodukt über.1) Reacting a lower alkyl ester of 3-amino-5,6-dichloropyrazine-2-carboxylic acid under anhydrous conditions with an amine of the formula HNR 1 R 2 (VI) in which R 1 and R 2 are as defined above, and the resulting compound of formula wherein R³ to R⁶ have the above meaning, in the desired end product via.
Die Umsetzung des 3-Amino-5,6-dichlorpyrazin-2- carbonsäureesters mit der Aminkomponente VI zu den Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel VII geschieht nach literaturbekannten Verfahren in einem inerten Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur in Gegenwart eines Säurefängers. Die Aminkomponente wie i. a. in äquimolaren Mengen eingesetzt. Es ist aber auch möglich, die Aminkomponente als Säurefänger und Lösungsmittel zu verwenden. Als Lösungsmittel bevorzugt werden jedoch Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid oder Gemische davon. Die Reaktionstemperatur ist unkritisch. In der Regel wird die Umsetzung je nach Reaktionsfähigkeit des eingesetzten Amins in einem Temperaturintervall von 80-100°C durchgeführt. Unter diesen Bedingungen ist die Reaktion nach ca. 1-2 Stunden beendet. Als Säurefänger finden organische und anorganische Basen Verwendung. Bevorzugt werden tertiäre Amine wie Pyridin, N-Methylpiperidin, Dimethylanilin oder Triethylamin verwendet.The reaction of 3-amino-5,6-dichloropyrazine-2 carboxylic acid ester with the amine component VI to the Intermediate compounds of the general formula VII happens according to literature methods in an inert solvent at elevated Temperature in the presence of an acid scavenger. The Amine component such as i. a. in equimolar quantities used. But it is also possible that Amine component as acid scavenger and solvent to use. Preferred as solvents however, dimethylformamide and dimethyl sulfoxide or Mixtures thereof. The reaction temperature is critical. In general, the implementation will ever after reactivity of the amine used in a temperature interval of 80-100 ° C carried out. Under these conditions is the Reaction stopped after about 1-2 hours. When Acid scavengers find organic and inorganic Bases use. Preference is given to tertiary amines such as pyridine, N-methylpiperidine, dimethylaniline or triethylamine.
Die auf diese Weise hergestellten 3,5-Diaminopyrazincarbon-säureester der Formel VII können gewünschtenfalls einer Nachbehandlung unterworfen werden, z. B. einer Acylierungs- oder Alkylierungsreaktion.The produced in this way 3,5-diaminopyrazinecarboxylic acid ester of the formula VII if desired, a post-treatment be subjected, for. B. an acylation or Alkylation reaction.
Die Acylierung erfolgt nach bekannten Verfahren z. B. durch Umsetzung eines Diamins der Formel VII mit einem reaktiven Carbonsäurederivat.The acylation is carried out by known methods z. B. by reacting a diamine of the formula VII with a reactive carboxylic acid derivative.
Die Alkylierung findet beispielsweise Anwendung bei der Herstellung entsprechender Phenoxypropanolaminderivate. Dazu wird eine Diaminoverbindung der Substruktur IX der Formel VIIThe alkylation is used, for example in the production of appropriate Phenoxypropanolaminderivate. This will be a Diamino compound of substructure IX of the formula VII
(alk=(C₁-C₈)-Alkylen, alkyl, R⁵ wie oben) in einem geeigneten Lösungsmittel z. B. mit einem Phenoxypropylenoxid der allgemeinen Formel(alk = (C₁-C₈) -alkylene, alkyl, R⁵ as above) in a suitable solvent, for. B. with a Phenoxypropylene oxide of the general formula
bei Raumtemperatur oder wenig erhöhter Temperatur zur Reaktion gebracht. Im allgemeinen ist die Umsetzung in etwa 0,5-1 h beendet.at room temperature or slightly elevated temperature reacted. In general, the Reaction finished in about 0.5-1 h.
Bevorzugt wird jedoch der oben beschriebene direkte Syntheseweg.However, preferred is the one described above direct synthesis route.
Zur Herstellung der Endprodukte der Formel I werden die 3,5-Diaminopyrazincarbonsäureester der Formel VII in einem geeigneten Lösungsmittel in der Wärme mit einem Guanidin der Formel VIII umgesetzt. Als Lösungsmittel eignen sich besonders einfache Alkohole. Bevorzugt wird die Umsetzung in Methanol bei Siedehitze durchgeführt. Unter diesen Bedingungen ist die Umsetzung in der Regel nach ca. 30-90 Minuten vollständig.For the preparation of the end products of the formula I. are the 3,5-Diaminopyrazincarbonsäureester the Formula VII in a suitable solvent in the heat with a guanidine of formula VIII implemented. Particularly suitable solvents simple alcohols. The reaction is preferred in Methanol carried out at boiling heat. Under these Conditions, the implementation is usually after approx. 30-90 minutes complete.
-
2) Umsetzung eines Pyrazinderivats der Formel
in der R³ bis R⁶ die obige Bedeutung haben,
mit einem Amin der FormelHNR¹R² (VI)in der R¹ und R² die obige Bedeutung haben.
Die Umsetzung erfolgt bevorzugt bei erhöhter Temperatur in einem polaren, möglichst wasserfreien Lösungsmittel, z. B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd.
Die Ausgangsverbindungen der Formel XI werden nach üblichen Verfahren erhalten. Sie können z. B. entsprechend dem Verfahren 1) erhalten werden, wenn Pyrazincarbonsäureester eingesetzt werden, die analog den Estern der Formel VII gebaut sind, jedoch in 5-Stellung statt NR¹R² ein Chloratom enthalten.2) Reaction of a pyrazine derivative of the formula in which R³ to R⁶ have the above meaning, with an amine of the formula HNR¹R² (VI) in which R¹ and R² have the above meaning.
The reaction is preferably carried out at elevated temperature in a polar, preferably anhydrous solvent, for. For example, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide.
The starting compounds of the formula XI are obtained by customary processes. You can z. B. according to the method 1) are obtained when pyrazinecarboxylic acid esters are used, which are constructed analogously to the esters of formula VII, but in the 5-position instead of NR¹R² contain a chlorine atom.
Die Verbindungen der Formel I sind als Wirkstoffe in Arzneimitteln verwendbar oder können als Zwischenprodukte zur Herstellung solcher Wirkstoffe Verwendung finden. Unter anderem hemmen die neuen Verbindungen den Na⁺/H⁺- und den Na⁺/Li⁺-Austausch. Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können als Antihypertensiva, Mucolytika, Diuretika und Cancerostika benutzt werden.The compounds of the formula I are active compounds in Medicaments usable or can be considered Intermediates for the preparation of such active ingredients Find use. Among other things, the new inhibit Compounds the Na⁺ / H⁺- and the Na + / Li + exchange. The active compounds according to the invention can be used as antihypertensives, mucolytics, diuretics and Cancerostika be used.
Zur Anwendung der Wirkstoffe eignen sich übliche Formulierungsarten, etwa Tabletten, Drag´es, Kapseln, Granulate; Injektionslösungen, ggf. auch nasal applizierbare Zubereitungen, wobei die Wirksubstanz in einer Einzelgabe im allgemeinen in einer Megen von 1 bis 200 mg, vorzugsweise 20-100 mg zugegen ist. Die Herstellung dieser Arzneimittelformeln erfolgt in an sich bekannter Weise.For the application of the active ingredients are customary Formulation types, such as tablets, drag'es, capsules, granules; Injection solutions, possibly also nasally Applicable preparations, wherein the active substance in a single gift generally in a number of 1 to 200 mg, preferably 20-100 mg is present. The Preparation of these drug formulas is carried out in familiar way.
Der Inhalt einer Kapsel besteht aus 50,0 mg einer
Verbindung gemäß der Erfindung und 150,0 mg
Maisstärke.
Anmerkung: Unter "Form" ist in den nachstehenden
Tabellen angegeben, ob es sich um ein Salz (HCl=Hydrochlorid,
2 HCl=Dihydrochlorid usw.) oder um die
Base (BS) handelt.The content of a capsule consists of 50.0 mg of a compound according to the invention and 150.0 mg of corn starch.
Note: Under "Form", the tables below indicate whether it is a salt (HCl = hydrochloride, 2 HCl = dihydrochloride, etc.) or the base (BS).
4,44 g (20 mmol) 3-Amino-5,6-dichlorpyrazin-2-
carbonsäuremethylester, 3,6 g (20 mmol)
2-Amino-1-(2,6-dimethylphenoxy)propan und 2,2 g
(22 mmol) Triethylamin werden in 40 ml
wasserfreiem Dimethylformamid 1 1/2 Stunde auf 95-100°C
erhitzt. Nach dem Abdestillieren des
Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand an
Kieselgel (Eulens : Essigester : Isopropanol : NH₃
(70 : 30 : 1) gereinigt.
Ausbeute 7,3 g.4.44 g (20 mmol) of methyl 3-amino-5,6-dichloropyrazine-2-carboxylate, 3.6 g (20 mmol) of 2-amino-1- (2,6-dimethylphenoxy) propane and 2.2 g ( 22 mmol) of triethylamine are heated to 95-100 ° C in 40 ml of anhydrous dimethylformamide for 1 1/2 hour. After distilling off the solvent in vacuo, the residue is purified on silica gel (Eulens: ethyl acetate: isopropanol: NH₃ (70: 30: 1).
Yield 7.3 g.
7,3 g (0,02 mmol) Pyrazincarbonsäureester aus
Beispiel 1a) in 50 ml Methanol gelöst, werden mit
80 ml einer 1-molaren methanolischen
Guanidinlösung 45 Minuten am siedenden Wasserbad
erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum
abdestilliert, der Rückstand über eine
Kieselgelsäule (Eulens :
Essigester : Isopropanol : NH₃ (70 : 30 : 5) gereinigt,
und das Hydrochlorid des Endproduktes hergestellt.
Ausbeute 4,9 g; Fp. 267-270°C.
7.3 g (0.02 mmol) of pyrazinecarboxylic acid ester from Example 1a) dissolved in 50 ml of methanol are heated with 80 ml of a 1 molar methanolic guanidine solution for 45 minutes on a boiling water bath. The solvent is distilled off in vacuo, the residue over a silica gel column (Eulens: ethyl acetate: isopropanol: NH₃ (70: 30: 5)), and the hydrochloride of the final product prepared.
Yield 4.9 g; Mp 267-270 ° C.
13,3 g (60 mmol) 3-Amino-5,6-dichlorpyrazin-
2-carbon-säuremethylester, 15 g (90 mmol)
(5-Fluor-2-methyl)-phenylguanidin und 6 g
Triethylamin werden in 100 ml DMSO 2 Stunden bei
90°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit 100 ml
CH₂Cl₂ versetzt. Unter Kühlen werden 100 ml
Wasser zugetropft, die CH₂Cl₂-Phase wird
abgetrennt, die Wasserphase mit 150 ml CH₂Cl₂
extrahiert. Die gesammelten CH₂Cl₂-Phasen
werden mit wenig Wasser gewaschen, über MgSO₄
getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird über
Kieselgel (Eulens : Essigester : Isopropanol
(95 : 5) gereinigt.
Ausbeute: 12,6 g.13.3 g (60 mmol) of 3-amino-5,6-dichloropyrazine-2-carboxylic acid methyl ester, 15 g (90 mmol) of (5-fluoro-2-methyl) -phenylguanidine and 6 g of triethylamine are dissolved in 100 ml of DMSO Stirred for 2 hours at 90 ° C. After cooling, 100 ml CH₂Cl₂ is added. While cooling, 100 ml of water are added dropwise, the CH₂Cl₂ phase is separated, the water phase extracted with 150 ml of CH₂Cl₂. The collected CH₂Cl₂ phases are washed with a little water, dried over MgSO₄ and concentrated. The residue is purified over silica gel (Eulens: ethyl acetate: isopropanol (95: 5).
Yield: 12.6 g.
5,5 g Pyrazincarbonsäure-2-methylester aus
Beispiel 2a) werden in 25 ml wasserfreiem
Dimethylformamid gelöst, mit 50 ml einer 1,2 molaren
methanolischen Guanidinlösung versetzt und
30 Minuten am Rückfluß gekocht. Danach wird das
Methanol abdestilliert und der Rückstand an
Kieselgel (Eulens : Essigester : Isopropanol : NH₃
(70 : 30 : 5) gereinigt und das Umsetzungsprodukt in
das Hydrochlorid überführt.
Ausbeute: 8,7 g; Fp. 242°C.
5.5 g of pyrazinecarboxylic acid 2-methyl ester from Example 2a) are dissolved in 25 ml of anhydrous dimethylformamide, mixed with 50 ml of a 1.2 molar methanolic guanidine solution and boiled for 30 minutes at reflux. Thereafter, the methanol is distilled off and the residue is purified on silica gel (Eulens: ethyl acetate: isopropanol: NH₃ (70: 30: 5) and the reaction product is converted into the hydrochloride.
Yield: 8.7 g; Mp 242 ° C.
858 mg (3 mmol) N-Amidino-3-amino-5,6-dichlorpyrazin-2-
carboxamid, 924 (3 mmol) N-[2(3-methoxyphenoxy)-
ethyl]piperazin und 1,2 g (12 mmol) Triethylamin werden
75 Minuten auf 95-100°C erhitzt. Das Lösungsmittel
wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand an
Kieselgel gereinigt (Eulens :
Essigester : Isopropanol : NH₃ (7 : 3 : 1), und das
erhaltene Umsetzungsprodukt in das Dihydrobromid
überführt.
Ausbeute: 1,13 g; Fp: 159-162°C.858 mg (3 mmol) of N-amidino-3-amino-5,6-dichloropyrazine-2-carboxamide, 924 (3 mmol) of N- [2 (3-methoxyphenoxy) -ethyl] -piperazine and 1.2 g (12 mmol ) Triethylamine are heated to 95-100 ° C for 75 minutes. The solvent is distilled off in vacuo, the residue is purified on silica gel (Eulens: ethyl acetate: isopropanol: NH₃ (7: 3: 1), and the resulting reaction product is converted into the dihydrobromide.
Yield: 1.13 g; Mp: 159-162 ° C.
2,73 g (10 mmol) 3-Amino-6-chlor-5-[N-(2-amino)-
ethyl-N-methyl]amino-pyrazin-2-carbonsäureethylester,
1,35 g (10 mmol) 1-Hydroxy-1H-benztriazol-hydrat
und 1,11 g (10 mmol) Pyrrol-2-carbonsäure werden,
in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst,
unter Eiskühlung mit 2,06 g (10 mmol)
Dicyclohexylcarbodiimid 15 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt. Das Umsetzungsprodukt wird
auf die übliche Weise isoliert und an Kieselgel
Eulens : Essigester : Isopropanol (7 : 3) gereinigt.
Ausbeute: 3,09 g.
2.73 g (10 mmol) of ethyl 3-amino-6-chloro-5- [N- (2-amino) -ethyl-N-methyl] -amino-pyrazine-2-carboxylate, 1.35 g (10 mmol) of 1 -Hydroxy-1H-benzotriazole hydrate and 1.11 g (10 mmol) of pyrrole-2-carboxylic acid are dissolved in 50 ml of anhydrous tetrahydrofuran, stirred under ice-cooling with 2.06 g (10 mmol) of dicyclohexylcarbodiimide for 15 hours at room temperature. The reaction product is isolated in the usual manner and purified on silica gel Eulens: ethyl acetate: isopropanol (7: 3).
Yield: 3.09 g.
3,09 g (10 mmol) Pyrazin-2-carbonsäuremethylester aus Beispiel 3 liefern 1,65 g der Titelverbindung; Fp. 181-184°C.3.09 g (10 mmol) of pyrazine-2-carboxylic acid methyl ester from Example 3 provide 1.65 g of the title compound; Mp 181-184 ° C.
3-Amino-5,6-dichlorpyrazin-2-carbonsäuremethylester und
7 ml Triethylamin werden in 60 ml Dimethylsulfoxid
2 Stunden bei 80°C umgesetzt. Nach dem Abkühlen wird
das Reaktionsprodukt durch Zugabe von 100 ml Wasser
ausgefällt, abgesaugt, getrocknet und ohne weitere
Reinigung nach der in Beispiel 1a) beschriebenen
Methode durch Umsetzung mit Guanidin in das Endprodukt
überführt.
Ausbeute: 10,5 g; Fp.<290°C.Methyl 3-amino-5,6-dichloropyrazine-2-carboxylate and 7 ml of triethylamine are reacted in 60 ml of dimethyl sulfoxide at 80 ° C. for 2 hours. After cooling, the reaction product is precipitated by addition of 100 ml of water, filtered off with suction, dried and converted without further purification according to the method described in Example 1a) by reaction with guanidine in the final product.
Yield: 10.5 g; Mp. <290 ° C.
Die in den nachstehenden Tabellen aufgeführten Verbindungen können analog den Beispielen und nach den Ausführungen in der Beschreibung erhalten werden. Liegen die Verbindungen als Base vor, ist unter "Form" BS angegeben, anderenfalls die Säure, mit der Salzbildung erfolgte. The compounds listed in the tables below can be obtained analogously to the examples and as described in the description. If the compounds are present as base, "BS" is stated under "Form", otherwise the acid used for salt formation.
Claims (11)
R¹ für H oder einen C₁-C₈-Alkylrest,
R² für den 1-Morpholinylrest, für eine verzweigte oder unverzweigte (C₁-C₈)-Alkylkette, die substituiert sein kann.
- a) durch eine substituierten oder unsubstituierten N,O,S-Heterocyclus,
- b) durch den Phenylrest, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch eine (C₁-C₄)-Alkoxygruppe substituiert ist, die ihrerseits durch eine Hydroxyl- oder Alkylaminogruppe der Formel worin R⁷ und R⁸ unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen (C₁-C₄)-Alkylrest bedeuten, funktionalisiert sein kann;
- c) durch eine Aminocarbonylgruppe der Formel III worin R⁷ und R⁸ wie oben definiert sind;
- d) unabhängig voneinander durch ein oder mehrere (C₁-C₄)-Alkoxygruppen, den Hydroxyl- oder einen Hydroxy-(C₁-C₄)-alkylrest oder die Phenoxygruppe, die ihrerseits durch Halogen (F, Cl), die Cynanogruppe, (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy, (C₁-C₄)Alkoxy(C₁-C₄)alkyl ein- oder mehrfach substituiert sein kann;
- e) durch eine Aminogruppe der Formel in der die Reste R⁹ und R¹⁰ unabhängig voneinander Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten ein- oder mehrkernigen N,O,S-Heterocyclus, einen ein- oder mehrfach, gemischt oder homogen durch Halogen (F, Cl), (C₁-C₄)-Alkyl- oder die Sulfonamidgruppe substituierten Phenylrest, einen N,O-heterocyclischen Acylrest, einen durch eine Aminogruppe substituierten Di- oder Trichlorphenylsulfonylrest, oder eine (C₁-C₄)-Alkylkette bedeuten, die unabhängig voneinander substituiert sein kann durch die Hydroxygruppe oder durch einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen (F, Cl), die Hydroxygruppe, (C₁-C₄)-Alkyl oder (C₁-C₄)-Alkoxy(C₁-C₄)-alkyl- substituierten Phenylrest, oder R⁹ und R¹⁰ bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, und einem Sauerstoffatom einen Morpholinring;
R¹ is H or a C₁-C₈-alkyl radical,
R² represents the 1-morpholinyl radical, a branched or unbranched (C₁-C₈) alkyl chain which may be substituted.
- a) by a substituted or unsubstituted N, O, S-heterocycle,
- b) by the phenyl radical which is optionally mono- or polysubstituted by a (C₁-C₄) alkoxy, which in turn is replaced by a hydroxyl or alkylamino group of the formula wherein R⁷ and R⁸ are independently hydrogen or a (C₁-C₄) alkyl radical, may be functionalized;
- c) by an aminocarbonyl group of the formula III wherein R⁷ and R⁸ are as defined above;
- d) independently of one another by one or more (C₁-C₄) -alkoxy groups, the hydroxyl or a hydroxy (C₁-C₄) -alkyl radical or the phenoxy group, which in turn is protected by halogen (F, Cl), the cynano group, (C₁-C₄) C₄) alkyl, (C₁-C₄) alkoxy, (C₁-C₄) alkoxy (C₁-C₄) alkyl may be mono- or polysubstituted;
- e) by an amino group of the formula in which the radicals R⁹ and R¹⁰ independently of one another hydrogen, an optionally substituted mononuclear or polynuclear N, O, S-heterocycle, a mono- or polysubstituted, mixed or homogeneous by halogen (F, Cl), (C₁-C₄) alkyl - or the sulfonamide substituted phenyl group, an N, O-heterocyclic acyl radical, a substituted by an amino group di- or Trichlorphenylsulfonylrest, or a (C₁-C₄) alkyl chain, which may be substituted independently of one another by the hydroxy group or by an optionally one - or polysubstituted by halogen (F, Cl), the hydroxy group, (C₁-C₄) -alkyl or (C₁-C₄) -alkoxy (C₁-C₄) -alkyl- substituted phenyl radical, or R⁹ and R¹⁰ form together with the nitrogen atom, to which they are attached, and an oxygen atom, a morpholine ring;
- a) durch den Aclyrest einer aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heteroaromatischen Carbonsäure
- b) durch eine (C₁-C₈)-Alkylkette, die ihrerseits unabhängig voneinander durch die Hydroxygruppe oder einen (C₁-C₄)-Alkoxy- oder (C₁-C₄)-Alkoxy(C₁-C₄)- alkylsubstituierten Phenoxyrest oder einen α-Naphthoxyrest substituiert ist;
- a) by the Aclyrest of an aliphatic, alicyclic, aromatic or heteroaromatic carboxylic acid
- b) by a (C₁-C₈) alkyl chain, which in turn independently of one another by the hydroxy group or a (C₁-C₄) alkoxy or (C₁-C₄) alkoxy (C₁-C₄) - alkyl-substituted phenoxy or an α-naphthoxy is substituted;
oder worin auch
R¹ und R² gemeinsam für einen Piperidin- oder für einen Piperazinring stehen können, der N-substituiert sein kann;
- a) durch einen N,O,S-Heterocyclus,
- b) durch den Acylrest einer aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäure,
- c) durch eine (C₁-C₈)-Alkylkette, die ihrerseits unabhängig voneinander substituiert sein kann, durch die Hydroxygruppe oder einen (C₁-C₄)-Alkoxy oder (C₁-C₄)-Alkoxy-(C₁-C₄)-alkyl- substituierten Phenoxyrest oder eine α-Naphthoxygruppe,
or in which as well
R¹ and R² together may be a piperidine or a piperazine ring which may be N-substituted;
- a) by an N, O, S-heterocycle,
- b) the acyl radical of an aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic acid,
- c) by a (C₁-C₈) alkyl chain, which in turn may be independently substituted by the hydroxy group or a (C₁-C₄) alkoxy or (C₁-C₄) alkoxy (C₁-C₄) alkyl substituted Phenoxy radical or an α-naphthoxy group,
- a) einen Pyrazincarbonsäureester der Formel
umsetzt,
oder daß man - b) ein Pyrazinderivat der Formel in der R³ bis R⁶ die obige Bedeutung haben, mit einem Amin der FormelHNR¹R² (VI)in der R¹ und R² die obige Bedeutung haben, umsetzt
- a) a pyrazinecarboxylic acid ester of the formula implements,
or that one - b) a pyrazine derivative of the formula in which R³ to R⁶ have the abovementioned meaning, with an amine of the formula HNR¹R² (VI) in which R¹ and R² have the above meaning
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US6552025B1 (en) | 1999-11-24 | 2003-04-22 | Emory University | Diimino-piperazine derivatives for use as modulators of cell regulation |
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-
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Cited By (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0622356A1 (en) * | 1993-04-28 | 1994-11-02 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Indoloylguanidine derivatives as inhibitors of sodium-hydrogen exchange |
CN1051301C (en) * | 1993-04-28 | 2000-04-12 | 住友制药株式会社 | Indoloylguanidine derivatives |
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EP0639573A1 (en) * | 1993-08-03 | 1995-02-22 | Hoechst Aktiengesellschaft | Benzocondensed five membered heterocycles, process of their preparation, their use as drug, as diagnostic means and pharmaceuticals containing it |
EP0916337A2 (en) * | 1997-09-04 | 1999-05-19 | Hoechst Marion Roussel Deutschland GmbH | Use of inhibitors of the sodium-hydrogen exchange in the manufacture of amedicament for reducing unwanted effects of compounds on the heart. |
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