DE4123621A1 - ENZYMATIC PROCESS FOR PRODUCING ENANTIOMER-PURE ESTERS AND ALCOHOLS - Google Patents

ENZYMATIC PROCESS FOR PRODUCING ENANTIOMER-PURE ESTERS AND ALCOHOLS

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Abstract

Enantiomer-free compounds having the formula (I) are disclosed, in which the substituents R<1>, R<2> and R<3> have the meaning described in the claims, as well as a process for preparing the same and their use for producing enantiomer-free oxiranes, sulphones and racemic sulphoxides.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Estern und Alkoholen durch enzymatische Veresterung oder Hydrolyse, hierfür geeignete Zwischenprodukte sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Oxiranen, Sulfonen und Sulfoxiden.The invention relates to a method for producing enantiomerically pure esters and alcohols enzymatic esterification or hydrolysis, therefor suitable intermediates and their use for Production of oxiranes, sulfones and sulfoxides.

Es ist bekannt, daß gewisse Mikroorganismen oder gewisse Enzyme, welche aus Mikroorganismen oder anderen Organismen gewonnen werden können, die enantioselektive Transformation reacemischer Verbindungen katalysieren und damit eine kinetische Racematspaltung erreicht werden kann. Dieses Verfahren ist eine kostengünstige Alternative zu anderen Trennmethoden, wie z. B. Racematspaltungen über Diastereomere und deren Trennung durch fraktionierte Kristallisation oder Hochdruck-Flüssigchromatographie sowie durch Flüssigkeitschromatographie an stationären Phasen.It is known that certain microorganisms or certain Enzymes made from microorganisms or other organisms the enantioselective transformation catalyze reacemic compounds and so that a kinetic resolution is achieved can. This procedure is an inexpensive alternative to other separation methods, such as. B. Racemate cleavages about diastereomers and their separation by fractional crystallization or high pressure liquid chromatography as well as by liquid chromatography on stationary phases.

Watanabe et al. (Literaturzitate 644, 547, 580, 526) haben die Verseifung von 2-Acyl-1-tosylalkandiolen und von 2-Acyl-3-chlor-1-tosylpropandiol mit verschiedenen Enzymen untersucht. Mit einer Lipoproteinlipase aus Pseudomonas aeruginosa erreichten sie eine sehr hohe Enantioselektivität bei mäßigen bis guten chemischen Ausbeuten.Watanabe et al. (References 644, 547, 580, 526) have the saponification of 2-acyl-1-tosylalkanediols and of 2-acyl-3-chloro-1-tosylpropanediol with various Enzymes examined. With a lipoprotein lipase Pseudomonas aeruginosa they reached a very high Enantioselectivity with moderate to good chemical Exploit.

Den umgekehrten Weg beschritten Chen et al. (520). Sie veresterten die β-Hydroxytosylate mit Isoprenylacetat in Hexan unter Katalyse einer Lipase aus Ps. fluorescens. Dabei beobachteten sie eine mäßige Enantioselektivität sowie eine niedrige Reaktionsgeschwindigkeit, obwohl das Enzym in großen Mengen eingesetzt wurde. Enantioselektiver lief hingegen die Lipase-katalysierte Übertragung des Buttersäurerests einiger Buttersäureester der in 1- Position tosylierten Diole auf Butanol ab.Chen et al. (520). they esterified the β-hydroxytosylates with isoprenyl acetate in Hexane catalyzed by a lipase from Ps. Fluorescens. They observed moderate enantioselectivity as well as a slow response rate, although that Enzyme was used in large quantities. More enantioselective ran the lipase-catalyzed transmission  of the butyric acid residue of some butyric acid esters in 1- Position tosylated diols on butanol.

Wong et al. (533) berichteten, daß die Lipase-katalysierte Hydrolyse von 1-Benzyloxy-3-chlor-2-Acetoxypropan und von 2-Acetoxy-1-tosyloxypropan mit schlechter und die Hydrolyse von 2-Acetoxy-3-allyloxy-1-tosyloxypropan mit guter Enantioselektivität verläuft.Wong et al. (533) reported that the lipase-catalyzed Hydrolysis of 1-benzyloxy-3-chloro-2-acetoxypropane and of 2-acetoxy-1-tosyloxypropane with poor and hydrolysis of 2-acetoxy-3-allyloxy-1-tosyloxypropane proceeds with good enantioselectivity.

Diesen Verfahren ist die Verwendung von β-Hydroxytosylaten als solche (Acyltransfer 520) oder in veresterter Form (Hydrolyse 644, 547, 580, 526, 533) gemeinsam. β- Hydroxytosylate sind jedoch wenig geeignete Substrate, da die Herstellung Probleme bereitet. Neben der gewünschten Tosylierung des Diols in 1-Position entstehen stets auch als Nebenprodukte in 2-Stellung tosyliertes Diol und ditosyliertes Diol. Eine Abtrennung dieser Nebenprodukte ist jedoch nur auf chromatographischem Wege möglich, da die Tosylate hochsiedend und zudem thermisch instabil sind. Die Tosylate fallen üblicherweise als hochviskose Öle oder als Festsubstanzen an. Dies macht bei der Enzym-katalysierten Hydrolyse den Einsatz organischer Kosolvenzien oder eine Reaktionsführung bei erhöhter Temperatur notwendig. Beides kann sich nachteilig auf die Stabilität des eingesetzten Enzyms und die Enantioselektivität der Hydrolyse auswirken.This method is the use of β-hydroxytosylates as such (acyl transfer 520) or in esterified Form (hydrolysis 644, 547, 580, 526, 533) in common. β- However, hydroxytosylates are not very suitable substrates, because the manufacturing causes problems. In addition to the desired tosylation of the diol in the 1-position always tosylated as by-products in the 2-position Diol and ditosylated diol. A separation of this By-products is only on chromatographic Paths possible because the tosylates are high-boiling and moreover are thermally unstable. The tosylates usually fall as highly viscous oils or as solid substances. This is what happens in enzyme-catalyzed hydrolysis Use of organic cosolvencies or reaction management necessary at elevated temperature. Both can adversely affect the stability of the used Enzyme and the enantioselectivity of hydrolysis affect.

Von Yus et al. (645) wurde über die enantioselektive Veresterung von racemischem 1-Phenylsulfonyl-propan-2-ol mit 2,2,2-Trichlorethylbutyrat in Ethylether berichtet. Die verwendete Schweinepankreas-Lipase zeigte jedoch nur eine mäßige Enantioselektivität. By Yus et al. (645) was on the enantioselective Esterification of racemic 1-phenylsulfonyl-propan-2-ol with 2,2,2-trichloroethyl butyrate in ethyl ether. However, the porcine pancreatic lipase used only showed moderate enantioselectivity.  

Nachteile solcher Lipase- oder Esterase-katalysierter kinetischer Spaltungen sind also unbefriedigende Ausbeuten, geringe Enantioselektivität oder eine komplizierte Reaktionsführung.Disadvantages of such lipase or esterase catalyzed kinetic splits are unsatisfactory yields, low enantioselectivity or a complicated one Reaction management.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung bestand darin, diese Nachteile zu beseitigen und verbesserte Ausgangsverbindungen für die enzymkatalysierte Herstellung von enantiomerenreinen Alkoholen und Estern sowie ein vereinfachtes Verfahren zur Herstellung zur Verfügung zu stellen.The object of the present invention was eliminate these drawbacks and improve starting compounds for the enzyme-catalyzed production of enantiomerically pure alcohols and esters and a Simplified manufacturing process available put.

Die vorliegende Erfindung betrifft enantiomerenreine Verbindungen der allgemeinen Formel IThe present invention relates to enantiomerically pure General connections Formula I.

worin
R¹ einen geradkettigen, gesättigten oder ungesättigten C₁-C₁₂ aliphatischen Rest bedeutet, der eine oder mehrere Gruppen -Y- eingefügt enthalten kann oder an den eine Gruppe -Z gebunden ist, bedeutet,
R² Wasserstoff oder eine Acylgruppe -COR⁴ bedeutet,
R³ einen t-Butylrest bedeutet,
R⁴ einen gesättigten oder ungesättigten geradkettigen oder verzweigten C₁-C₆ aliphatischen Rest, der gegebenenfalls 1 oder 2 Gruppen -Z trägt, oder eine Phenyl- oder Benzylgruppe bedeutet,
X O, S, SO oder SO₂,
Y O oder CH=CH,
Z Cl, Br oder CN
bedeuten.wherein
R¹ is a straight-chain, saturated or unsaturated C₁-C₁₂ aliphatic radical which may contain one or more groups -Y- or to which a group -Z is attached,
R² is hydrogen or an acyl group -COR⁴,
R³ represents a t-butyl radical,
R⁴ is a saturated or unsaturated straight-chain or branched C₁-C₆ aliphatic radical which optionally carries 1 or 2 groups -Z, or denotes a phenyl or benzyl group,
X O, S, SO or SO₂,
Y O or CH = CH,
Z Cl, Br or CN
mean.

Die enantiomerenreinen Ether (X = O) und Thioether (X = S) sind durch das erfindungsgemäße Verfahren herstellbar. Die enantiomerenreinen Sulfone (X = SO₂) und Sulfoxide (X = SO) sind aus den enantiomerenreinen Thioethern nach dem Fachmann geläufigen Methoden (z. B. 765) herstellbar.The enantiomerically pure ethers (X = O) and thioethers (X = S) are due to the inventive method producible. The enantiomerically pure sulfones (X = SO₂) and sulfoxides (X = SO) are from the enantiomerically pure Thioethers according to methods familiar to the person skilled in the art (e.g. 765) can be produced.

Es handelt sich bei den erfindungsgemäßen Sulfoxiden um ein Diastereomerengemisch. Dabei liegt die Konfiguration am chiralen Kohlenstoff durch das enantiomerenreine Ausgangsprodukt fest, während am chiralen Schwefel beide möglichen Konfigurationen in unterschiedlichen Anteilen vorliegen können. Die reinen Diastereomeren sind hieraus durch fraktionierten Kristallisation rein erhältlich.The sulfoxides according to the invention are a mixture of diastereomers. Here is the configuration on the chiral carbon through the enantiomerically pure Initial product solid, while both on chiral sulfur possible configurations in different proportions can be present. The pure diastereomers are from this purely obtainable by fractional crystallization.

Im weiteren werden Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R² Wasserstoff ist, als Alkohole und Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R² -COR⁴ darstellt, als Ester bezeichnet.Furthermore, compounds of the general formula I, in which R² is hydrogen, as alcohols and Compounds of the general formula I in which R² -COR⁴ represents, referred to as an ester.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen (R)- Akoholen und (S)-Estern der allgemeinen Formel IAnother object of the invention is a Process for the production of enantiomerically pure (R) -  Alcohols and (S) -Esters of the general Formula I.

worin
R¹ einen geradkettigen, gesättigten oder ungesättigten, C₁-C₁₂ aliphatischen Rest bedeutet, der eine oder mehrere Gruppen -Y- eingefügt enthalten kann oder an den eine Gruppe -Z gebunden ist, bedeutet,
R² Wasserstoff bzw. eine Acylgruppe -COR⁴ bedeutet,
R³ einen gesättigten, verzweigten C₃-C₅ aliphatischen Rest, einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest oder, für den Fall, daß X O bedeutet, auch einen trisubstituierten Silylrest -SiR⁵R⁶R⁷ bedeutet,
R⁴ einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten C₁-C₆ aliphatischen Rest, der gegebenenfalls 1 oder 2 Gruppen -Z bedeutet,
R⁵ und R⁶ einen Methylrest und R⁷ einen t-Butyl- oder 1,1,2-Trimethylpropylrest, einen Phenyl- oder Benzylrest bedeuten,
X O oder S,
Y O oder CH=CH
Z Cl, Br oder CN
bedeuten, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein racemisches Gemisch der Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R² eine Acylgruppe -COR⁴ ist, R¹ und R³ bis R⁷ die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Lipasen und Esterasen mikrobieller oder tierischer Herkunft bei pH 6-8 umsetzt und die den entstandenen (R)-Alkohol vom nicht umgesetzten (S)-Ester trennt.wherein
R¹ is a straight-chain, saturated or unsaturated, C₁-C₁₂ aliphatic radical which may contain one or more groups -Y- or to which a group -Z is attached,
R² is hydrogen or an acyl group -COR⁴,
R³ is a saturated, branched C₃-C₅ aliphatic radical, an optionally substituted phenyl radical or, if X is OO, is also a trisubstituted silyl radical -SiR⁵R⁶R⁷,
R⁴ is a saturated or unsaturated, straight-chain or branched C₁-C₆ aliphatic radical which optionally denotes 1 or 2 groups -Z,
R⁵ and R⁶ represent a methyl radical and R⁷ represent a t-butyl or 1,1,2-trimethylpropyl radical, a phenyl or benzyl radical,
X O or S,
Y O or CH = CH
Z Cl, Br or CN
mean, which is characterized in that a racemic mixture of the compounds of general formula I, wherein R² is an acyl group -COR⁴, R¹ and R³ to R⁷ have the meanings given above, with lipases and esterases of microbial or animal origin at pH 6- 8 converts and which separates the resulting (R) alcohol from the unreacted (S) ester.

Überraschenderweise wurde gefunden, daß der (R)-enantiomere Ester der Formel I (R²=COR⁴) sehr selektiv und in hohen Ausbeuten zum (R)-Alkohol reagiert, während das (S)-Enantiomer nicht umgesetzt wird, wenn man das racemische Gemisch der Formel I (R²=COR⁴) einer enzymatischen Hydrolyse unter Verwendung einer Lipase oder Esterase unterwirft. Die enzymatische-kinetische Aufspaltung durch enzymatische Hydrolyse kann damit auch dazu verwendet werden, um aus einem racemischen Gemisch der Ester den (S)-Ester zu gewinnen.Surprisingly, it was found that the (R) -enantiomer Esters of the formula I (R² = COR⁴) very selective and in high yields to the (R) -alcohol reacts while the (S) -enantiomer is not implemented if you do that racemic mixture of formula I (R² = COR⁴) one enzymatic hydrolysis using a lipase or subject to esterase. The enzymatic-kinetic Splitting through enzymatic hydrolysis can also be used used to make up a racemic mixture the ester to win the (S) -ester.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von (R)-Estern und (S)-Alkoholen der allgemeinen Formel IAnother object of the invention is a Process for the preparation of (R) esters and (S) alcohols of the general formula I

worin
R¹ einen geradkettigen, gesättigten oder ungesättigten, C₁-C₁₂ aliphatischen Rest bedeutet, der eine oder mehrere Gruppen -Y- eingefügt enthalten kann oder an den eine Gruppe -Z gebunden ist, bedeutet,
R² Wasserstoff bzw. eine Acylgruppe -COR⁴ bedeutet,
R³ einen gesättigten, verzweigten C₃-C₅ aliphatischen Rest, einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest oder wenn X = O bedeutet, auch eine trisubstituierte Silylgruppe -SiR⁵R⁶R⁷ bedeutet,
R⁴ einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten C₁-C₆ aliphatischen Rest, der gegebenenfalls 1 oder 2 Gruppen -Z trägt, bedeutet,
R⁵ und R⁶ einen Methylrest und R⁷ einen t-Butyl- oder t-Hexylrest, einen Phenyl- oder Benzylrest bedeuten,
X O oder S,
Y O oder CH=CH
Z Cl, Br oder CN
bedeutet, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein racemisches Gemisch der Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R² Wasserstoff ist, R¹ und R³ bis R⁷ die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Lipasen und Esterasen mikrobieller oder tierischer Herkunft, in Gegenwart eines Acyldonors in nichtwäßriger Lösung, umsetzt und den entstandenen (R)-Ester von nicht umgesetztem (S)-Alkohol trennt. wherein
R¹ is a straight-chain, saturated or unsaturated, C₁-C₁₂ aliphatic radical which may contain one or more groups -Y- or to which a group -Z is attached,
R² is hydrogen or an acyl group -COR⁴,
R³ is a saturated, branched C₃-C₅ aliphatic radical, an optionally substituted phenyl radical or, if X = O, also a trisubstituted silyl group -SiR⁵R⁶R⁷,
R⁴ is a saturated or unsaturated, straight-chain or branched C₁-C₆ aliphatic radical, which optionally carries 1 or 2 groups -Z,
R⁵ and R⁶ represent a methyl radical and R⁷ represent a t-butyl or t-hexyl radical, a phenyl or benzyl radical,
X O or S,
Y O or CH = CH
Z Cl, Br or CN
means, which is characterized in that a racemic mixture of the compounds of general formula I, wherein R² is hydrogen, R¹ and R³ to R⁷ have the meanings given above, with lipases and esterases of microbial or animal origin, in the presence of an acyl donor in nonaqueous Solution, implemented and separates the resulting (R) ester from unreacted (S) alcohol.

Überraschenderweise wurde gefunden, daß bei der enzymatischen Veresterung eines racemischen Gemisches des Alkohols der allgemeinen Formel I mit einem Acyldonor durch Lipase oder Esterase das (R)-Enantiomer des Alkohols mit hoher Enantioselektivität und hoher Ausbeute zum (R)-Enantiomer des Esters reagiert. Die enzymatische-kinetische Aufspaltung durch enzymatische Veresterung kann damit auch dazu verwendet werden, um aus einem racemischen Gemisch des Alkohols den (S)-Alkohol zu gewinnen.Surprisingly, it was found that the enzymatic Esterification of a racemic mixture of Alcohol of the general formula I with an acyl donor by lipase or esterase the (R) -enantiomer of Alcohol with high enantioselectivity and high yield to the (R) enantiomer of the ester. The enzymatic-kinetic splitting by enzymatic Esterification can thus also be used to the (S) alcohol from a racemic mixture of the alcohol to win.

Dazu kommt, daß die erfindungsgemäß verwendeten Ausgangsprodukte einfach herzustellen und zu reinigen sind. Die erfindungsgemäß erhaltenen Produktgemische aus Alkohol und Ester lassen sich einfach mit einer üblichen Methode auftrennen. Außerdem sind die Ausgangs- und Endprodukte sehr stabil und lagerfähig. Ein weiterer Vorteil ist, daß sie einfach und mit hohen Ausbeuten in optisch aktive Oxirane, Sulfone oder Sulfoxide überführbar sind.In addition, the used according to the invention Basic products easy to manufacture and clean are. The product mixtures obtained according to the invention Alcohol and esters can be easily mixed with a conventional one Split method. In addition, the starting and end products are very stable and storable. Another advantage is that they simple and with high yields in optically active Oxiranes, sulfones or sulfoxides can be converted.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können nach Entfernen des Enzyms und Extraktion von Edukt und Produkt mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel leicht getrennt werden. Jede übliche Methode zur Trennung kann verwendet werden, um die enantiomerenreinen Alkohole von den enantiomerenreinen Estern zu trennen. Unter den üblichen Methoden zur Trennung dieser zwei Verbindungen sind Chromatographie und Destillation bevorzugt.The compounds produced according to the invention can after removal of the enzyme and extraction of educt and Product with a suitable organic solvent be easily separated. Any common method of separation can be used to make the enantiomerically pure Separate alcohols from the enantiomerically pure esters. Among the usual methods of separating these two Compounds are chromatography and distillation prefers.

Zweckmäßig verwendet man Lipase mikrobieller oder tierischer Herkunft. Vorzugsweise wird Lipase aus Pseudomonaden, Rhizopoden, aus Schweinepankreas oder Esterase aus Schweineleber verwendet. Microbial or animal lipase is expediently used Origin. Lipase is preferably obtained from pseudomonas, Rhizopods, from pig pancreas or esterase Pork liver used.  

Besonders bevorzugt wird Lipase aus Rhizopus arrhizus oder Pseudomonas fluorescens verwendet.Lipase from Rhizopus arrhizus is particularly preferred or Pseudomonas fluorescens used.

Ganz besonders bevorzugt werden die Lipasen ATCC 21808 und ATCC 21809 verwendet.The lipases ATCC 21808 are very particularly preferred and ATCC 21809 are used.

Bei der Umsetzung in nichtwäßriger Lösung beträgt vorzugsweise das Verhältnis von racemischem Gemisch un Acyldonor 1 : 2 bis 1 : 4.When implemented in non-aqueous solution preferably the ratio of racemic mixture Acyl donor 1: 2 to 1: 4.

Vorzugsweise wird als Acyldonor Vinylester oder Oximester verwendet.Vinyl acyl or is preferably used as the acyl donor Oximester used.

Vorzugsweise bedeutet R³ einen t-Butylrest.R³ is preferably a t-butyl radical.

Enantiomerenreine Verbindungen der Formel I stellen wertvolle Synthesebausteine dar.Enantiomerically pure compounds of formula I. valuable synthesis building blocks.

Die Formelbilder (R) und (S)-I bis VI sind in Fig. 1 dargestellt.The formula images (R) and (S) -I to VI are shown in Fig. 1.

Die reduktive Desulfurierung der Thioether (S)-I und (R)-I (X = S) erlaubt beispielsweise die Herstellung optisch aktiver Methylcarbinole. Dies kann beispielsweise analog 650 erfolgen. Sulfoxide der Formel (S)-III und (R)-III sowie Sulfone der Formel (S)-IV und (R)-IV lassen sich in α-Stellung metallieren. Hieraus leitet sich eine vielfältige Folgechemie ab, die zu wichtigen Produkten führt (646, 647, 648, 649, 650, 651). Vorzugsweise werden zur enzymatischen Spaltung die tertiären Alkylthioether verwendet, da sie aufgrund ihres niedrigeren Siedepunkts leicht zu destillieren sind. Dies gilt insbesondere für Alkohole und Ester der allgemeinen Formel I, bei denen R¹ sechs oder mehr C- Atome enthält. Darüber hinaus ist die Enantioselektivität bei Verwendung der tertiären Alkylthioether sehr hoch und die Umsetzung sehr schnell. Die erfindungsgemäßen enantiomerenreinen tertiären Alkylthioether (S)-I und (R)-I (X = S) lassen sich nach bekannten Verfahren (z. B. 1005) in die enantiomerenreinen Epoxide (S)-V und (R)-V überführen, die unter anderem Ausgangssubstanzen für die Herstellung von Agrochemikalien (1002), Pheromonen (1000), Pharmazeutika (1002) oder Flüssigkristallen (1001, 1002) sind.The reductive desulfurization of the thioether (S) -I and For example, (R) -I (X = S) allows production optically active methyl carbinols. For example analogous to 650. Sulfoxides of the formula (S) -III and (R) -III and sulfones of the formula (S) -IV and (R) -IV can be metallized in the α position. Derives from this a variety of follow-up chemicals leading to important ones Products leads (646, 647, 648, 649, 650, 651). Preferably for the enzymatic cleavage tertiary alkyl thioethers are used because they are due easy to distill from their lower boiling point are. This applies in particular to alcohols and esters general formula I in which R¹ is six or more C- Contains atoms. In addition, the enantioselectivity  very high when using the tertiary alkyl thioethers and implementation very quickly. The enantiomerically pure tertiary according to the invention Alkyl thioethers (S) -I and (R) -I (X = S) can be used known methods (e.g. 1005) into the enantiomerically pure Convey epoxides (S) -V and (R) -V, which under other starting substances for the production of Agrochemicals (1002), pheromones (1000), pharmaceuticals (1002) or liquid crystals (1001, 1002).

Bei Silylethern der Formel (S)- und (R)-VI handelt es sich um optisch aktive 1,2-Propandiole, deren Hydroxylgruppe in 1-Position geschützt ist. Dies macht sie zu wertvollen chiralen Synthesebausteinen (1003, 1004).Silyl ethers of the formula (S) - and (R) -VI are are optically active 1,2-propanediols, their hydroxyl group is protected in the 1 position. This closes them valuable chiral synthetic building blocks (1003, 1004).

Bei der Durchführung der erfindungsgemäßen Aufspaltung durch enzymatische Hydrolyse wird der Ester der Formel I in einem wäßrigen Medium emulgiert oder, falls notwendig, suspendiert. Wenn der Ester der Formel I in einem wäßrigen Medium suspendiert wird, können auch noch Emulgiermittel verwendet werden, um die Emulsionsbildung zu verbessern oder zu erleichtern, wobei konventionelle Emulgiermittel für diesen Zweck verwendet werden können.When carrying out the splitting according to the invention the ester of the formula is obtained by enzymatic hydrolysis I emulsified in an aqueous medium or, if necessary, suspended. If the ester of formula I in one aqueous medium is also suspended Emulsifiers are used to form the emulsion to improve or facilitate, being conventional Emulsifiers can be used for this purpose.

Die enzymatische Hydrolyse wird bei einem pH-Wert von 5 bis 9, vorzugsweise bei einem pH-Wert von 6 bis 8, durchgeführt. Um den pH-Wert des Reaktionsgemisches im vorgenannten Bereich halten zu können, kann jede übliche Methode verwendet werden. Bevorzugt werden Puffer oder die automatische Titration verwendet.The enzymatic hydrolysis is carried out at a pH of 5 to 9, preferably at a pH of 6 to 8, carried out. To the pH of the reaction mixture in To be able to hold the aforementioned area can be any usual Method can be used. Buffers or are preferred uses automatic titration.

Bei der Durchführung dieser enzymatischen Hydrolyse wird der racemischen Ester der Formel I in einem wäßrigen Medium emulgiert oder anderweitig dispergiert und mit einem Enzym umgesetzt. Im allgemeinen ist es bevorzugt, das Enzym in einer katalytisch wirksamen Menge zu verwenden.When performing this enzymatic hydrolysis  the racemic ester of formula I in an aqueous Medium emulsified or otherwise dispersed and with implemented an enzyme. In general, it is preferred to use the enzyme in a catalytically effective amount.

Bei der Durchführung der erfindungsgemäßen Aufspaltung durch enzymatischen Acyltransfer wird der racemische Alkohol in einem organischen Medium gelöst oder suspendiert. Als organische Medien werden aprotische Lösungsmittel verwendet, vorzugsweise aliphatische Kohlenwasserstoffe oder aliphatische Ether, insbesondere Methyl-t-butylether. Das Verhältnis von Alkohol zu Acyldonor kann von 2 : 1 bis 1 : 10 variieren, vorzugsweise beträgt es 1 : 3. Als Acyldonatoren kommen in Frage: Natürliche Fettsäuren von C₁-C₁₈, synthetische, aliphatische und aromatische Carbonsäuren und deren Ester, Glyceride, Alkenylester wie Vinylester (z. B. Vinylacetat-, butyrat-, laurat-, benzoat-, phenylacetat) oder Isopropenylester (z. B. Isopropenylacetat-, butyrat-, laurat etc.), Oximester und viele andere dem Fachmann wohlvertraute Verbindungen. Bevorzugt werden Alkenyl- (Vinyl- Isopropenyl-) Ester verwendet. Die bei den enzymatischen Umsetzungen freigesetzten Alkenole (Vinylalkohol, Isopropenol) sind unter den Reaktionsbedingungen instabil und tautomerisieren spontan zu den entsprechenden Carbonylverbindungen (Acetaldehyd, Aceton). Sie werden dadurch dem Reaktionsgleichgewicht gezogen und die Veresterungsreaktion wird irreversibel. Vinylacetat und höhere Vinylester sind besonders bevorzugt. Für die bei der kinetischen Aufspaltung durch Veresterung eingesetzten Menge Enzym und die Faktoren, die für das Erhalten guter Resultate verantwortlich sind, gelten die bereits bei der Beschreibung der Hydrolyse gemachten Ausführungen. Jedoch ist es dabei zweckmäßig, wenn das Enzym in einer Form mit geringem Wassergehalt vorliegt. Wie bereits erwähnt, liefert die enzymatische Veresterung der racemischen Verbindung der Formel I die (R)-Ester und (S)-Alkohole. Diese Verbindungen können leicht getrennt werden, und zwar durch sofortiges Entfernen des Enzyms durch eine geeignete Operation wie z. B. die Filtration. Nach Entfernen des organischen Lösungsmittels kann jede übliche Methode zur Trennung verwendet werden. Unter den üblichen Methoden zur Trennung dieser zwei Verbindungen sind Chromatographie und Destillation bevorzugt.When carrying out the splitting according to the invention The racemic Alcohol dissolved or suspended in an organic medium. Aprotic solvents are used as organic media used, preferably aliphatic Hydrocarbons or aliphatic ethers, in particular Methyl t-butyl ether. The ratio of alcohol to Acyl donor can vary from 2: 1 to 1:10, preferably it is 1: 3. The acyl donors come in Question: Natural fatty acids from C₁-C₁₈, synthetic, aliphatic and aromatic carboxylic acids and their esters, glycerides, alkenyl esters such as vinyl esters (e.g. vinyl acetate, butyrate, laurate, benzoate, phenylacetate) or isopropenyl ester (e.g. Isopropenyl acetate, butyrate, laurate etc.), oxime esters and many others familiar to the expert Links. Alkenyl (vinyl) Isopropenyl) ester used. The enzymatic Alkenols (vinyl alcohol, Isopropenol) are under the reaction conditions unstable and spontaneously tautomerize to the corresponding carbonyl compounds (acetaldehyde, Acetone). You become the reaction equilibrium pulled and the esterification reaction becomes irreversible. Vinyl acetate and higher vinyl esters are particularly preferred. For those at the kinetic splitting through Esterification amount used enzyme and the factors those responsible for getting good results are already valid in the description of the hydrolysis made executions. However, it is advisable  if the enzyme is in a low form There is water content. As already mentioned, the enzymatic esterification of the racemic compound of Formula I the (R) esters and (S) alcohols. These connections can be easily separated by immediate removal of the enzyme by a suitable one Surgery such as B. Filtration. After removing the organic solvent can be any common method for Separation can be used. Under the usual methods Chromatography is used to separate these two compounds and distillation preferred.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von enantiomerenreinen Verbindungen der allgemeinen Formel IAnother object of the invention is the use of enantiomerically pure compounds of the general Formula I.

worin
R¹ einen geradkettigen, gesättigten oder ungesättigten, C₁-C₁₂ aliphatischen Rest bedeutet, der eine oder mehrere Gruppen -Y- eingefügt enthalten kann oder an den eine Gruppe -Z gebunden ist, bedeutet,
R² Wasserstoff oder eine Acylgruppe -COR⁴ bedeutet,
R³ einen gesättigten, verzweigten C₃-C₅ aliphatischen Rest, einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest oder wenn X = O bedeutet, auch einen trisubstituierten Silylrest -SiR⁵R⁶R⁷ bedeutet,
R⁴ einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten C₁-C₆ aliphatischen Rest, der gegebenenfalls 1 oder 2 Gruppen -Z trägt, einen Phenyl- oder Benzylrest bedeutet,
R⁵ und R⁶ einen Methylrest und R⁷ einen t-Butylrest oder 1,1,2-Trimethylpropylrest oder einen Phenyl- oder Benzylrest bedeuten,
X O oder S,
Y O oder CH=CH
Z Cl, Br oder CN
bedeutet, zur Herstellung von enantiomerenreinen Oxiranen, Sulfonen und diastereomeren Sulfoxiden.wherein
R¹ is a straight-chain, saturated or unsaturated, C₁-C₁₂ aliphatic radical which may contain one or more groups -Y- or to which a group -Z is attached,
R² is hydrogen or an acyl group -COR⁴,
R³ is a saturated, branched C₃-C₅ aliphatic radical, an optionally substituted phenyl radical or, if X = O, also a trisubstituted silyl radical -SiR⁵R⁶R⁷,
R⁴ is a saturated or unsaturated, straight-chain or branched C₁-C₆ aliphatic radical which optionally carries 1 or 2 groups -Z, represents a phenyl or benzyl radical,
R⁵ and R⁶ represent a methyl radical and R⁷ represent a t-butyl radical or 1,1,2-trimethylpropyl radical or a phenyl or benzyl radical,
X O or S,
Y O or CH = CH
Z Cl, Br or CN
means for the production of enantiomerically pure oxiranes, sulfones and diastereomeric sulfoxides.

Die Herstellung der enantiomerenreinen Sulfone und Sulfoxide kann nach dem Fachmann geläufigen Methoden (z. B 765) erfolgen.The production of the enantiomerically pure sulfones and Sulfoxides can be prepared by methods familiar to the person skilled in the art (e.g. 765).

Enantiomerenreine Oxirane werden hergestellt, indem man enantiomerenreine Ether einer Etherspaltung unterwirft und die daraus resultierenden Halogenhydrine zu den Oxiranen cyclisiert.Enantiomerically pure oxiranes are prepared by enantiomerically pure ether is subjected to ether cleavage and the resulting halohydrins to the Cyclized oxiranes.

Die nachstehenden Beispiele und Formelzeichnungen erläutern die Erfindung weiter.The following examples and formula drawings explain the invention further.

I. Darstellung der racemischen AlkoholeI. Presentation of the racemic alcohols Beispiel 1Example 1 Darstellung der β-Hydroxy-trialkylsilylether (R² = H, R⁵ = R⁷ = Me, R⁶ = t-Bu oder Thexyl)Representation of β-hydroxy-trialkylsilyl ether (R² = H, R⁵ = R⁷ = Me, R⁶ = t-Bu or Thexyl)

Zu 150 ml absolutem Dichlormethan wurden nacheinander 120 ml Triethylamin, 0,6 g Dimethylaminopyridin und 0,1 mol 1,2-Diol (R¹CH(OH)CH₂OH) gegeben. Unter kräftigem Rühren ließ man nun bei 20-25°C innerhalb einer Stunde eine Lösung aus 0,1 mol Trialkylsilylchlorid in 150 ml trockenem Dichlormethan zutropfen. Bei dieser Temperatur wurde bis zur vollständigen Umsetzung 6 bis 16 Stunden nachgerührt (Kontrolle mit Dünnschichtchromatographie). Zur Reinigung wurde die Reaktionsmischung nacheinander dreimal mit 150 ml Salzsäure (1n) und je einmal mit 10%iger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Das Rohprodukt wurde zur Abtrennung von Disilylether und unerwünschtem Regioisomer chromatographisch gereinigt (Kieselgel 60, Hexan : Essigsäureethylester 95 : 5 v/v)
Man erhält so in 80 bis 87%iger Ausbeute die β- Hydroxy-trialkylsilylether als farblose bis leicht gelbliche Flüssigkeiten.120 ml of triethylamine, 0.6 g of dimethylaminopyridine and 0.1 mol of 1,2-diol (R 1 CH (OH) CH 2 OH) were added to 150 ml of absolute dichloromethane. With vigorous stirring, a solution of 0.1 mol of trialkylsilyl chloride in 150 ml of dry dichloromethane was then added dropwise at 20.degree.-25.degree. At this temperature, stirring was continued for 6 to 16 hours until the reaction was complete (control with thin layer chromatography). For purification, the reaction mixture was washed three times in succession with 150 ml of hydrochloric acid (1N) and once each with 10% sodium hydrogen carbonate solution and saturated sodium chloride solution. The organic phase was dried over sodium sulfate and the solvent was distilled off in vacuo. The crude product was purified by chromatography to separate disilyl ether and undesired regioisomer (silica gel 60, hexane: ethyl acetate 95: 5 v / v)
In this way, the β-hydroxy-trialkylsilyl ether is obtained as a colorless to slightly yellowish liquid in 80 to 87% yield.

Auf diese Weise wurden die β-Hydroxytrialkylsilylether von Tabelle 1 hergestellt: In this way, the β-hydroxytrialkylsilyl ethers made from Table 1:  

Tabelle 1 Table 1

Beispiel 2Example 2 Darstellung der β-Hydroxy-t-butylether (R²=H, X=O, R³=tBu)Representation of β-hydroxy-t-butyl ether (R² = H, X = O, R³ = tBu)

Die Verbindung 1-t-Butyloxy-2-propanol ist kommerziell erhältlich (Fluka), die Verbindung 1-t-Butyloxy-2- butanol wurde analog Imaizumi, Masao und Yasuda, Mitsuo (DE-A 24 50 667), aus 1,2-Butandiol, Isobuten und einem sauren Ionenaustauscherharz hergestellt.The compound 1-t-butyloxy-2-propanol is commercial available (Fluka), the compound 1-t-butyloxy-2- butanol became analogous to Imaizumi, Masao and Yasuda, Mitsuo (DE-A 24 50 667), from 1,2-butanediol, isobutene and one acidic ion exchange resin.

Beispiel 3Example 3 Darstellung der 1-t-Butylthio-2-alkanole (R²=H, X=S, R³=tBu)Preparation of the 1-t-butylthio-2-alkanols (R² = H, X = S, R³ = tBu)

Zu 67.6 g (0.75 mol) 2-Methyl-2-propylmercaptan in 300 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden unter einem leichten Stickstoffstrom bei 0 bis 5°C portionsweise 3.2 g (0.08 mol) Natriumhydrid (60%ig in Mineralöl) zugegeben. Nach dem Abklingen der Wasserstoffentwicklung wurde noch 30 min bei dieser Temperatur nachgerührt. Zu dieser Suspension wurde bei 0 bis 5°C eine Lösung aus 0.75 mol 1,2-Epoxyalkan in 150 ml Tetrahydrofuran getropft, eine Stunde bei Raumtemperatur und 2 Stunden am Rückfluß nachgerührt. Unter Eiskühlung versetzte man dann mit 150 ml Salzsäure (0.5n) und destillierte das Lösungsmittel ab. Vom verbleibenden Rest trennte man die organische Phase ab und extrahierte die Wasserphase dreimal mit je 75 ml Ether. Die vereinigten orgaischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum fraktioniert destilliert. Man erhielt die β-Hydroxythioether als farblose bis blaß gelbe Flüssigkeiten in 81- bis 90%iger Ausbeute. Auf diese Weise wurden die 1-t-Butylthio- 2-alkohole aus Tabelle 2 hergestellt.To 67.6 g (0.75 mol) of 2-methyl-2-propyl mercaptan in 300 ml dry tetrahydrofuran were under a light Nitrogen stream at 0 to 5 ° C in portions 3.2 g (0.08 mol) Sodium hydride (60% in mineral oil) added. After the hydrogen evolution had subsided, Stirred at this temperature for 30 min. To this Suspension was a solution of 0.75 mol at 0 to 5 ° C. 1,2-epoxyalkane dropped in 150 ml tetrahydrofuran, one Hour at room temperature and 2 hours at reflux stirred. 150 ml was then added while cooling with ice Hydrochloric acid (0.5n) and distilled the solvent from. The organic remainder was separated from the rest Phase and extracted the water phase three times with each 75 ml ether. The combined organic phases were Dried over sodium sulfate and after distilling off the solvent fractionated in vacuo distilled. The β-hydroxythioether was obtained as colorless to pale yellow liquids in 81 to 90%  Yield. In this way, the 1-t-butylthio 2-alcohols prepared from Table 2.

Beispiel 4Example 4 Darstellung der 1-Phenylthio-2-alkanole (R²=H, X=S, R³=Ph)Preparation of the 1-phenylthio-2-alkanols (R² = H, X = S, R³ = Ph)

Die Darstellung erfolgte analog zu der der 1-t-Butyl-2- alkanole (Beispiel 3) mit der Ausnahme, daß zur Erzielung eines vollständigen Umsatzes äquimolare Mengen Natriumhydrid verwendet wurden. Die 1-Phenylthio-2- alkanole erhielt man so als Flüssigkeiten in 82- bis 88 %iger Ausbeute.The representation was carried out analogously to that of 1-t-butyl-2- alkanols (Example 3) with the exception that to achieve of a complete turnover equimolar amounts Sodium hydride were used. The 1-phenylthio-2- alkanols were thus obtained as liquids in 82 to 88 % yield.

Auf diese Weise wurden die 1-Phenylthio-2-alkanole aus Tabelle 2 hergestellt:In this way the 1-phenylthio-2-alkanols were made Table 2 made:

Tabelle 2 Table 2

Beispiel 5Example 5 Darstellung der racemischen EsterRepresentation of the racemic esters

Acetate, Butyrate und Chloracetate der unter Beispiel 1 -4 beschriebenen racemischen Alkohole wurden unter Verwendung der entsprechenden Säurechloride oder Säureanhydride nach literaturbekannten Verfahren (T. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons Interscience, 1981, und darin zitierte Literatur) hergestellt.Acetates, butyrates and chloroacetates as described in Example 1 -4 described racemic alcohols were under Use of the corresponding acid chlorides or Acid anhydrides according to methods known from the literature (T. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons Interscience, 1981, and cited therein Literature).

Beispiel 5aExample 5a Darstellung der racemischen EsterRepresentation of the racemic esters

In einem Rundkolben werden 13.1 g (60 mmol) 1-t-Butylthio-2-octanol in 100 ml Dichlormethan zusammen mit 5.6 ml (70 mmol) Pyridin und 50 mg Dimethylaminopyridin vorgelegt. Diese Lösung wird im Eisbad auf ca. 5°C gekühlt und unter Rühren eine Lösung aus 12.1 g (68 mmol) Chloressigsäureanhydrid in 70 ml Dichlormethan zugetropft. Anschließend wird 4-8 h bei Raumtemperatur nachgerührt. Die Reaktionsmischung wird je 2mal gegen 75 ml 1normale Salzsäure, 1mal gegen gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung und 1mal gegen gesättigte Kochsalzlösung ausgeschüttelt und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der verbleibende Rückstand im Vakuum fraktioniert destilliert. Man erhält so 16.9 g (57 mmol, 96% d. Th.) 1-(tbutylthiomethyl)- heptylchloracetat als farblose Flüssigkeit [Kp.: 112°C (0.4 mbar)]. 13.1 g (60 mmol) of 1-t-butylthio-2-octanol in 100 ml of dichloromethane together with 5.6 ml (70 mmol) of pyridine and 50 mg of dimethylaminopyridine are placed in a round bottom flask. This solution is cooled to about 5 ° C. in an ice bath and a solution of 12.1 g (68 mmol) of chloroacetic anhydride in 70 ml of dichloromethane is added dropwise with stirring. The mixture is then stirred for 4-8 h at room temperature. The reaction mixture is shaken twice against 75 ml of 1 normal hydrochloric acid, once against saturated sodium bicarbonate solution and once against saturated sodium chloride solution, and the organic phase is dried over sodium sulfate. After the solvent has been distilled off, the remaining residue is fractionally distilled in vacuo. 16.9 g (57 mmol, 96% of theory) of 1- ( t- butylthiomethyl) heptylchloroacetate are thus obtained as a colorless liquid [bp: 112 ° C. (0.4 mbar)].

Analog wurden folgende Ester hergestellt:The following esters were prepared analogously:

1-[(tbutyldimethylsilyloxy)methyl]-ethylbutyrat
1-[(tbutyldimethylsilyloxy)methyl]-propylbutyrat
1-[(tbutyldimethylsilyloxy)methyl]-2-chlorethylbutyrat
1-[(tbutyldimethylsilyloxy)methyl]-2-propenylchloracetat
1-[(thexyldimethylsilyloxy)methyl]-2-propenylacetat
1-[(tbutyldimethylsilyloxy)methyl]-2-(2-propenyloxy)-ethylchloracetat1 - [( t butyldimethylsilyloxy) methyl] ethyl butyrate
1 - [( t butyldimethylsilyloxy) methyl] propyl butyrate
1 - [( t- butyldimethylsilyloxy) methyl] -2-chloroethyl butyrate
1 - [( t butyldimethylsilyloxy) methyl] -2-propenyl chloroacetate
1 - [( t hexyldimethylsilyloxy) methyl] -2-propenyl acetate
1 - [( t- butyldimethylsilyloxy) methyl] -2- (2-propenyloxy) ethyl chloroacetate

1-(tbutyloxymethyl)-ethylchloracetat
1-(tbutyloxymethyl)-propylchloracetat1- ( t butyloxymethyl) ethyl chloroacetate
1- ( t butyloxymethyl) propyl chloroacetate

1-(phenylthiomethyl)-ethylacetat
1-(phenylthiomethyl)-propylacetat1- (phenylthiomethyl) ethyl acetate
1- (phenylthiomethyl) propyl acetate

1-(tbutylthiomethyl)-ethylacetat
1-(tbutylthiomethyl)-propylacetat
1-(tbutylthiomethyl)-pentylchloracetat
1-(tbutylthiomethyl)-heptylchloracetat
1-(tbutylthiomethyl)-undecylchloracetat1- ( t- butylthiomethyl) ethyl acetate
1- ( t- butylthiomethyl) propyl acetate
1- ( t- butylthiomethyl) pentylchloroacetate
1- ( t- butylthiomethyl) heptyl chloroacetate
1- ( t- butylthiomethyl) -undecylchloroacetate

II. Enzymatische Racematspaltung der SubstrateII. Enzymatic resolution of the substrates Beispiel 6Example 6 Allgemeine Arbeitsvorschrift für die Hydrolyse in wäßriger LösungGeneral working instructions for hydrolysis in aqueous solution

10 bis 500 mmol der racemischen Ester wurden in 20 bis 500 ml Phosphatpuffer, pH 7, durch mechanisches Rühren emulgiert. Nach Zugabe von 0.1 bis 1.0 g der Enzympräparation setzte die enzymkatalysierte Hydrolysereaktion ein. Der pH-Wert der Emulsion wurde durch Titration mit Natronlauge (1n) konstant auf pH 7 gehalten. Nachdem ca. 50% des eingesetzten Esters hydrolysiert waren, verlangsamte sich die Reaktionsgeschwindigkeit sehr stark bzw. die Reaktion kam völlig zum Erliegen. Zur Isolierung der Produkte wurde zunächst über eine Schicht Celite abgesaugt und die wäßrige Phase erschöpfend mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert. Nach dem Trocknen der org. Phase über Natriumsulfat wurden die Produkte destillativ oder chromatographisch getrennt. In 88- bis 96%iger Ausbeute erhielt man so den chiralen (R)-Alkohol und in 92- bis 98%iger Ausbeute das überwiegend nicht hydrolysierte Enantiomer des eingesetzten (S)-Esters.10 to 500 mmol of the racemic esters were in 20 to 500 ml of phosphate buffer, pH 7, by mechanical stirring emulsified. After adding 0.1 to 1.0 g of the enzyme preparation set the enzyme-catalyzed hydrolysis reaction a. The pH of the emulsion was determined by titration with  Sodium hydroxide solution (1n) kept constant at pH 7. After about 50% of the ester used had been hydrolyzed, the reaction rate slowed down very much strong or the reaction came to a complete standstill. For Isolation of the products was first done over one layer Aspirated Celite and exhausted the aqueous phase with extracted an organic solvent. After this Drying the org. Phase over sodium sulfate Products separated by distillation or chromatography. The chiral was thus obtained in 88-96% yield (R) alcohol and in 92-98% yield that predominantly not hydrolyzed enantiomer of the used (S) -Esters.

a) 53.4 g (0.2 mol) (±) 1-(t-Butylthiomethyl)- pentylchloracetat wurden in 300 ml Phosphatpuffer pH 7 auf einem Magnetrührer emulgiert und mit 0.8 g Lipase aus Pseudomonas fluorescens (Lipase SAM I, Amano; 200 000 U/g Tributyrin) versetzt. Nach ca. 15 Stunden waren 99.8 ml Natronlauge (1n) verbraucht und ein weiteres Fortschreiten der Reaktion nicht mehr zu beobachten. Zur Entfernung des Proteins wurde über eine Schicht aus 20 g Celite abgesaugt und 4mal mit je 200 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum fraktioniert destilliert.
Man erhielt so 16.9 g (R)-1-t-Butylthio-2-hexanol[α]=-28.0° (c=0.80, CHCl₃)
<96% ee (89% d. Th.)
und 25.1 g (S)-1-(t-Butylthiomethyl) pentylchloracetat[α]=-37.3° (c=0.96, CHCl₃)
<96% ee (94% d. Th.)a) 53.4 g (0.2 mol) (±) 1- (t-butylthiomethyl) - pentylchloroacetate were emulsified in 300 ml phosphate buffer pH 7 on a magnetic stirrer and with 0.8 g lipase from Pseudomonas fluorescens (lipase SAM I, Amano; 200,000 U / g tributyrin). After approximately 15 hours, 99.8 ml of sodium hydroxide solution (1n) had been consumed and no further progress of the reaction could be observed. To remove the protein, it was suctioned off through a layer of 20 g of Celite and extracted 4 times with 200 ml of dichloromethane each time. The combined extracts were dried over sodium sulfate and, after the solvent had been distilled off, fractionally distilled in vacuo.
This gave 16.9 g of (R) -1-t-butylthio-2-hexanol [α] = - 28.0 ° (c = 0.80, CHCl₃)
<96% ee (89% of theory)
and 25.1 g (S) -1- (t-butylthiomethyl) pentyl chloroacetate [α] = - 37.3 ° (c = 0.96, CHCl₃)
<96% ee (94% of theory)

b) In analoger Weise wurden aus den in Tabelle 3 genannten Estern die entsprechenden (R)-Alkohole (R²=H) und (S)-Ester von Tabelle 3 hergestellt. b) In an analogous manner, from those mentioned in Table 3 Esters the corresponding (R) -alcohols (R² = H) and (S) esters of Table 3.  

Tabelle 3 Table 3

Enzymatische Hydrolyse der β-Hydroxy-trialkylsilylether (R⁵=R⁷=Me) Enzymatic hydrolysis of β-hydroxy-trialkylsilyl ether (R⁵ = R⁷ = Me)

c) In analoger Weise wurden aus den in Tabelle 4 genannten racemischen Estern der 1-t-Butyloxy-2-alkanole die entsprechenden (R)-Alkohole (R²=H) und (S)-Ester von Tabelle 4 hergestellt. c) In an analogous manner, from those mentioned in Table 4 racemic esters of 1-t-butyloxy-2-alkanols the corresponding (R) alcohols (R² = H) and (S) esters made from Table 4.  

Tabelle 4 Table 4

Enzymatische Hydrolyse der 1-t-Butyloxy-2-alkanole (X=O, R³=tBu) Enzymatic hydrolysis of 1-t-butyloxy-2-alkanols (X = O, R³ = tBu)

d) In analoger Weise wurden aus den in Tabelle 5 genannten racemischen Estern der 1-Phenylthio-2-alkanolen die entsprechenden (R)-Alkohole und (S)-Ester von Tabelle 5 hergestellt. d) In an analogous manner, from those mentioned in Table 5 racemic esters of 1-phenylthio-2-alkanols the corresponding (R) alcohols and (S) esters of Table 5 made.  

Tabelle 5 Table 5

Enzymatische Hydrolyse der 1-Phenylthio-2-alkanole (X=S, R³=Ph) Enzymatic hydrolysis of 1-phenylthio-2-alkanols (X = S, R³ = Ph)

e) In analoger Weise wurden aus den in Tabelle 6 genannten racemischen Estern der 1-t-Butylthio-2-alkanolen die entsprechenden (R)-Alkohole (R²=H) und (S)-Ester von Tabelle 6 hergestellt. e) In an analogous manner, from those mentioned in Table 6 racemic esters of 1-t-butylthio-2-alkanols the corresponding (R) alcohols (R² = H) and (S) esters made from Table 6.  

Tabelle 6 Table 6

Enzymatische Hydrolyse der 1-t-Butylthio-2-alkanole (X=S, R³=tBu) Enzymatic hydrolysis of 1-t-butylthio-2-alkanols (X = S, R³ = tBu)

Beispiel 7Example 7 AcyltransferreaktionenAcyl transfer reactions

a) Allgemeine Arbeitsvorschrift
In einem organischen Lösungsmittel wurden 10 bis 500 mmol des racemischen Alkohols zusammen mit einem dreifachen molaren Überschuß an Acyldonor gelöst und mit 0.1 bis 2.0 g Lipase versetzt. Zur Kontrolle des Umsatzes wurden in regelmäßigen Abständen Proben entnommen und durch Dünnschicht-, Gaschromatographie oder HPLC untersucht. Nachdem die Reaktion zum Stillstand kam oder der gewünschte Umsatz erreicht war, wurde über Celite abgesaugt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und die Produkte durch Chromatographie oder Destillation getrennt.a) General working instructions
10 to 500 mmol of the racemic alcohol were dissolved together with a three-fold molar excess of acyl donor in an organic solvent and 0.1 to 2.0 g of lipase were added. To check the conversion, samples were taken at regular intervals and examined by thin-layer, gas chromatography or HPLC. After the reaction came to a standstill or the desired conversion had been reached, the mixture was suctioned off through Celite. The solvent was distilled off and the products were separated by chromatography or distillation.

b) Experimentelles Beispiel
3.24 g (20 mmol) 1-t-Butylthio-2-butanol und 5.6 ml (61 mmol) Vinylacetat wurden in 40 ml Methyl- t-butylether gelöst und mit 0.4 g Lipase aus Pseudomonas fluorescens (Lipase SAM I, Amano) versetzt. Das Fortschreiten der enzymatischen Veresterung wurde durch Gaschromatographie-Analyse verfolgt. Nach 52 Stunden war keine weitere Zunahme des Umsatzes mehr zu beobachten. Zur Isolierung der Produkte wurde über 10 g Celite abgesaugt und das Lösungsmittel sowie der Überschuß an Acyldonor im Vakuum abdestilliert. Acetat und Alkohol wurden wegen der Ähnlichkeit der Siedepunkte chromatographisch getrennt (Kieselgel 60, Hexan : Essigsäureethylester 95 : 5 bis 90 : 10 v/v).
Man erhielt 1.58 g (S)-1-t-Butylthio-2-butanol[α]=+39.0° (c=0.80, CHCl₃)
<98% ee (98% d. Th.)
sowie 1.90 g (R)-1-t-Butylthiomethyl)-propylacetat[α]=+49.6° (c=0.85, CHCl₃)
<98% ee (98% d. Th.).b) Experimental example
3.24 g (20 mmol) of 1-t-butylthio-2-butanol and 5.6 ml (61 mmol) of vinyl acetate were dissolved in 40 ml of methyl t-butyl ether and 0.4 g of lipase from Pseudomonas fluorescens (Lipase SAM I, Amano) was added. The progress of the enzymatic esterification was followed by gas chromatography analysis. No further increase in sales was observed after 52 hours. To isolate the products, suction was removed over 10 g of Celite and the solvent and the excess acyl donor were distilled off in vacuo. Acetate and alcohol were separated chromatographically because of the similarity of the boiling points (silica gel 60, hexane: ethyl acetate 95: 5 to 90: 10 v / v).
1.58 g of (S) -1-t-butylthio-2-butanol [α] = + 39.0 ° (c = 0.80, CHCl₃) were obtained
<98% ee (98% of theory)
and 1.90 g of (R) -1-t-butylthiomethyl) propyl acetate [α] = + 49.6 ° (c = 0.85, CHCl₃)
<98% ee (98% of theory).

c) Auf analoge Weise wurden aus den in Tabelle 7 genannten 1-t-Butyloxy-2-alkanolen die entsprechenden (S)-Alkohole (R²=H) und (R)-Ester von Tabelle 7 hergestellt. c) In an analogous manner, from those mentioned in Table 7 1-t-Butyloxy-2-alkanols the corresponding (S) alcohols (R² = H) and (R) esters from Table 7 produced.  

Tabelle 7 Table 7

Enzymatische Veresterung der 1-t-Butyloxy-2-alkanole mit Vinylacetat als Donor (X=O, R³=tBu) Enzymatic esterification of 1-t-butyloxy-2-alkanols with vinyl acetate as donor (X = O, R³ = tBu)

d) Auf analoge Weise wurden aus den in Tabelle 8 genannten 1-Phenylthio-2-alkanolen die entsprechenden (S)-Alkohole (R²=H) und (R)-Ester von Tabelle 8 hergestellt. d) In an analogous manner, from those mentioned in Table 8 1-phenylthio-2-alkanols the corresponding (S) alcohols (R² = H) and (R) esters of Table 8 produced.  

Tabelle 8 Table 8

Enzymatische Veresterung der 1-Phenylthio-2-alkanole mit Vinylacetat als Donor (X=S, R³=Ph) Enzymatic esterification of 1-phenylthio-2-alkanols with vinyl acetate as donor (X = S, R³ = Ph)

e) Auf analoge Weise wurden aus den in Tabelle 9 genannten 1-t-Butylthio-2-alkanolen die entsprechenden (S)-Alkohole (R²=H) und (R)-Ester von Tabelle 9 hergestellt. e) In an analogous manner, from those mentioned in Table 9 1-t-Butylthio-2-alkanols the corresponding (S) alcohols (R² = H) and (R) esters from Table 9 produced.  

Tabelle 9 Table 9

Enzymatische Veresterung der 1-t-Butylthio-2-alkanole mit Vinylacetat als Donor (X=S, R³=tBu) Enzymatic esterification of 1-t-butylthio-2-alkanols with vinyl acetate as donor (X = S, R³ = tBu)

Beispiel 8Example 8 Darstellung chiraler 1,2-Epoxyalkane aus 1-tert.- Butyloxy-2-alkanolen in 2 Schritten am Beispiel MethyloxiranPreparation of chiral 1,2-epoxyalkanes from 1-tert.- Butyloxy-2-alkanols in 2 steps using the example Methyloxirane (S)-2-Acetoxy-1-brompropan(S) -2-acetoxy-1-bromopropane

19.83 g (150 mmol) (S)-1-tert.-Butyloxy-2-propanol [<98% ee, [α]=+23.9° (CHCl₃, c 1.15)] werden unter leichter Kühlung zu 100 ml einer 33%igen Lösung von HBr in Eisessig zugetropft. Man rührt 1 h bei Raumtemperatur nach und tropft die Reaktionsmischung langsam in 150 ml gesättigte Sodalösung ein. Durch Zugabe weiterer Sodalösung wird der pH-Wert auf 6-7 eingestellt und 2 h bei Raumtemperatur nachgerührt. Das zweiphasige Gemisch wird erschöpfend mit Hexan extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels wird das Produkt im Wasserstrahlvakuum destilliert.
Ausbeute:
21.8 g (129 mmol) (86% d. Th.) farblose Flüssigkeit
Sdp.70 mbar: 93-95°C [α]=-14.0° (CHCl₃, c 6.0)
Das ¹H-NMR-Spektrum der Verbindung zeigt neben dem Hauptprodukt noch ca. 5-10% des Regioisomeren 1-Acetoxy-2-brompropan.19.83 g (150 mmol) (S) -1-tert-butyloxy-2-propanol [<98% ee, [α] = + 23.9 ° (CHCl₃, c 1.15)] are converted to 100 ml of a 33% solution of HBr in glacial acetic acid. The mixture is stirred for 1 h at room temperature and slowly added dropwise to the reaction mixture in 150 ml of saturated sodium carbonate solution. The pH is adjusted to 6-7 by adding further soda solution and stirring is continued for 2 hours at room temperature. The two-phase mixture is exhaustively extracted with hexane and dried over magnesium sulfate. After the solvent has been stripped off, the product is distilled in a water jet vacuum.
Yield:
21.8 g (129 mmol) (86% of theory) colorless liquid
Bp 70 mbar : 93-95 ° C [α] = - 14.0 ° (CHCl₃, c 6.0)
The 1 H-NMR spectrum of the compound shows, in addition to the main product, about 5-10% of the regioisomer 1-acetoxy-2-bromopropane.

(S)-Methyloxiran(S) -methyloxirane

In einem 100-ml-Dreihalskolben mit Magnetrührer, Tropftrichter, Destillationsbrücke mit kurzer Vigreuxkolonne und Trockeneis gekühlter Vorlage werden 18.10 g (100 mmol) (S)-Acetoxybrompropan in 30 ml trockenem n- Pentanol vorgelegt. Unter gutem Rühren werden bei Raumtemperatur in ca. 30 min 100 ml einer frisch aus Natrium und n-Pentanol bereiteten, 1molaren Alkoholatlösung zugetropft. Hierbei fällt weißes Natriumbromid aus. Zur Entfernung des Oxirans aus der Reaktionsmischung wird im Ölbad langsam bis zum gerade beginnenden Sieden des Lösungsmittels auf ca. 140°C erwärmt. Das in der Vorlage aufgefangene Oxiran wird bei Normaldruck redestilliert.
Ausbeute:
4.0-4.5 g (69-78 mmol) (S)-Methyloxiran (69-78% d. Th.)
Sdp.1013 mbar: 35°C [α]=-18.6° (CCl₄, c 5.95)18.10 g (100 mmol) of (S) -acetoxybromopropane in 30 ml of dry n-pentanol are placed in a 100 ml three-necked flask with a magnetic stirrer, dropping funnel, distillation bridge with a short Vigreux column and dry ice-cooled receiver. With good stirring, 100 ml of a 1 molar alcoholate solution freshly prepared from sodium and n-pentanol are added dropwise at room temperature in about 30 min. White sodium bromide precipitates here. To remove the oxirane from the reaction mixture, the mixture is slowly heated to about 140 ° C. in an oil bath until the solvent has just started to boil. The oxirane collected in the receiver is redistilled at normal pressure.
Yield:
4.0-4.5 g (69-78 mmol) (S) -methyloxirane (69-78% of theory)
Bp 1013 mbar : 35 ° C [α] = - 18.6 ° (CCl₄, c 5.95)

LiteraturlisteLiterature list

547
Lipase-catalyzed stereoselective hydrolysis of 2- Acyloxy-3-chloropropyl-p-toluenesulfonate; Hamaguchi, Shigeki; Ohashi, Takehisa; Watanabe, Kiyoshi; Agric. Biol. Chem. 50 (2), 375-380 (1986)547
Lipase-catalyzed stereoselective hydrolysis of 2-acyloxy-3-chloropropyl-p-toluenesulfonate; Hamaguchi, Shigeki; Ohashi, Takehisa; Watanabe, Kiyoshi; Agric. Biol. Chem. 50 (2), 375-380 (1986)

580
Lipase-catalyzed stereoselective hydrolysis of 2-Acyl and 1-p-Tolylsulfonyl substituted propanediol and butanediol; Hamaguchi, Shigeki; Ohashi, Takehisa; Watanabe, Kiyoshi; Agric. Biol. Chem. 50 (6), 1629-1632 (1986)580
Lipase-catalyzed stereoselective hydrolysis of 2-acyl and 1-p-tolylsulfonyl substituted propanediol and butanediol; Hamaguchi, Shigeki; Ohashi, Takehisa; Watanabe, Kiyoshi; Agric. Biol. Chem. 50 (6), 1629-1632 (1986)

644
Prodn. of optically active glycol derivs. by asymmetric hydrolysis of diester with stereoselective esterase enzyme; Hamaguchi, S.; Ohashi, T.; Watanabe, K.; EP-A 01 97 484644
Prodn. of optically active glycol derivs. by asymmetric hydrolysis of diester with stereoselective esterase enzyme; Hamaguchi, S .; Ohashi, T .; Watanabe, K .; EP-A 01 97 484

526
Separation of optically active glycol analogs as materials for antibiotics, pheromones, and liquid crystals; Hamaguchi, Shigeki; Ohashi, Takehisa; Watanabe, Kiyoshi; Jpn. Kokai Tokkyo Koho, JP 63 170 334 A2, 14. Juli 1988, Showa526
Separation of optically active glycol analogs as materials for antibiotics, pheromones, and liquid crystals; Hamaguchi, Shigeki; Ohashi, Takehisa; Watanabe, Kiyoshi; Jpn. Kokai Tokkyo Koho, JP 63 170 334 A2, July 14, 1988, Showa

520
A chemoenzymic access to optically active 1,2-epoxides; Chen, Ching Shih; Liu, Yeuk-Chuen; Tetrahedron Lett. 30 (51), 7165-8 (1989)520
A chemoenzymic access to optically active 1,2-epoxides; Chen, Ching Shih; Liu, Yeuk-Chuen; Tetrahedron Lett. 30 (51), 7165-8 (1989)

533
Enzymes in organic synthesis of highly enantiomerically pure 1,2-epoxy aldehydes, epoxy alcohols, thiirane, aziridine, and glyceraldehyde-3- phosphate; Pederson, Richard L.; Liu, Kevin K. C.; Rutan, James F.; Chen, Lihren; Wong, Chi Huey; J. Org. Chem. 55 (16), 4897-901 (1990)533
Enzymes in organic synthesis of highly enantiomerically pure 1,2-epoxy aldehydes, epoxy alcohols, thiiranes, aziridines, and glyceraldehyde-3-phosphates; Pederson, Richard L .; Liu, Kevin KC; Rutan, James F .; Chen, Lihren; Wong, Chi Huey; J. Org. Chem. 55 (16), 4897-901 (1990)

645
Lipase-catalysed resolution of hydroxy sulfones; Chinchilla, R.; Nájera, C.; Pardo, J.; Yus, M.; Tetrahedron Asymmetry 1 (9), 575-578 (1990)645
Lipase-catalysed resolution of hydroxy sulfones; Chinchilla, R .; Nájera, C .; Pardo, J .; Yus, M .; Tetrahedron Asymmetry 1 (9), 575-578 (1990)

646
Reactions of (2S)-1-Arenesulfonyl-2-alkanol Dianions with Aldehydes; Application to the Synthesis of Enantiomerically Pure (3S)-1-Alken-2-ols and (2E,4S)-4- Hydroxy-2-alkenenitriles; Tanikaga, R.; Hosoya, K.; Kaji, A.; Chem. Lett., 829-832 (1987)646
Reactions of (2S) -1-arenesulfonyl-2-alkanol dianions with aldehydes; Application to the Synthesis of Enantiomerically Pure (3S) -1-alkene-2-ols and (2E, 4S) -4-Hydroxy-2-alkenitriles; Tanikaga, R .; Hosoya, K .; Kaji, A .; Chem. Lett., 829-832 (1987)

647
Synthesis of Enantiomerically pure (4S)-2-Alken-4-olides via (2S)-1-Phenylsulfonyl-2-alkanols; Tanikaga, R.; Hosoya, K.; Kaji, A.; Synthesis, 389-390 (1987)647
Synthesis of Enantiomerically pure (4S) -2-alkene-4-olides via (2S) -1-phenylsulfonyl-2-alkanols; Tanikaga, R .; Hosoya, K .; Kaji, A .; Synthesis, 389-390 (1987)

648
Synthesis of enantiomerically pure 2,5-disubstituted tetrahydrofurans using readily prepared (2S)-1- Phenylsulphonylalkan-2-ols; Tanikaga, R.; Hosoya, K.; Kaji, A.; J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1799-1803 (1987)648
Synthesis of enantiomerically pure 2,5-disubstituted tetrahydrofurans using readily prepared (2S) -1-phenylsulphonylalkan-2-ols; Tanikaga, R .; Hosoya, K .; Kaji, A .; J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1799-1803 (1987)

649
Unusual stereoselection in the reaction of dianions derived from 1-phenylsulphonylalkan-2-ols with electrophilic reagents; Tanikaga, R.; Hosoya, K.; Kaji, A.; J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 2397-2402 (1988)649
Unusual stereoselection in the reaction of dianions derived from 1-phenylsulphonylalkan-2-ols with electrophilic reagents; Tanikaga, R .; Hosoya, K .; Kaji, A .; J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 2397-2402 (1988)

650
Chemistry of baker's yeast reduction products; use of optically active (S)-(+)-1-(p-toluenesulfonyl)propan-2- ol and (S)-(+)-1-(p-phenylsulfonyl)propan-2-ol in synthesis; Kozikowski, A. P.; Mugrage, B. B.; Li, C. S.; Felder, L.; Tetrahedron Lett. 27, 4817-4820 (1986)650
Chemistry of baker's yeast reduction products; use of optically active (S) - (+) - 1- (p-toluenesulfonyl) propan-2-ol and (S) - (+) - 1- (p-phenylsulfonyl) propan-2-ol in synthesis; Kozikowski, AP; Mugrage, BB; Li, CS; Felder, L .; Tetrahedron Lett. 27, 4817-4820 (1986)

651
Stereochemistry in alkylations of dianions of β- hydroxysulfoxides and β-hydroxy-sulfones; Tanikaga, R.; Hosoya, K.; Hamamura, K.; Kaji, A.; Tetrahedron Lett. 28, 3705-3706 (1987)651
Stereochemistry in alkylations of dianions of β-hydroxysulfoxides and β-hydroxy-sulfones; Tanikaga, R .; Hosoya, K .; Hamamura, K .; Kaji, A .; Tetrahedron Lett. 28, 3705-3706 (1987)

765
Switching of the direction of enzyme-mediated oxidation and reduction of sulfur-substituted 2-propanols and 2- propanones; Ohta, H.; Kato, Y.; Tsuchihashi, G.: J. Org. Chem. 52 (1987), 2735765
Switching of the direction of enzyme-mediated oxidation and reduction of sulfur-substituted 2-propanols and 2-propanones; Ohta, H .; Kato, Y .; Tsuchihashi, G .: J. Org. Chem. 52 (1987), 2735

1000
Synthesis of the aggregation pheromone of the square- necked grain beetle Cathartus quadricollis; Johnston, Blair D.; Oehlschlager, Allan C.; J. Org. Chem. 51, 760-3 (1986)1000
Synthesis of the aggregation pheromones of the square-necked grain beetle Cathartus quadricollis; Johnston, Blair D .; Oehlschlager, Allan C .; J. Org. Chem. 51, 760-3 (1986)

1001
Optically active 2-alkyl-1-alkanoic acid and its preparation, particularly for liquid crystals; Hirai, Toshihiro; Furuhashi, Keizo; Yoshizawa, Atsushi; Nishama, Isa; Fukumasa, Mitsumutsu; Jpn. Kokai Tokkyo Koho, JP 01 135 740 A2, 29. Mai 1989; Heisei, JP 87-2 93 998, 24. Nov. 19871001
Optically active 2-alkyl-1-alkanoic acid and its preparation, particularly for liquid crystals; Hirai, Toshihiro; Furuhashi, Keizo; Yoshizawa, Atsushi; Nishama, Isa; Fukumasa, Mitsumutsu; Jpn. Kokai Tokkyo Koho, JP 01 135 740 A2, May 29, 1989; Heisei, JP 87-2 93 998, Nov. 24, 1987

1002
Preparation of optically-active 4-alkanols by Grignard reaction of epoxides; Umezawa, Junko; Takahashi, Osamu; Furuhashi, Keizo; Jpn. Kokai Tokkyo Koho, JP 01 275 541 A2, 6. Nov. 1989; Heisei, JP 88-1 03 898, 28. April 19881002
Preparation of optically-active 4-alkanols by Grignard reaction of epoxides; Umezawa, Junko; Takahashi, Osamu; Furuhashi, Keizo; Jpn. Kokai Tokkyo Koho, JP 01 275 541 A2, Nov. 6, 1989; Heisei, JP 88-1 03 898, April 28, 1988

1003
A true cholesteric columnar liquid crystal; Cho, I.; Lin Y.; Bull. Korean Chem. Soc. 9 (1988), 98-1011003
A true cholesteric columnar liquid crystal; Cho, I .; Lin Y .; Bull. Korean Chem. Soc. 9: 98-101 (1988)

1004
Synthesis and morphology of new discogenic phthalocyanine derivatives; Cho, I.; Lin, Y.; Mol. Cryst. Liq. Cryst. 154, 9-26 (1988)1004
Synthesis and morphology of new discogenic phthalocyanine derivatives; Cho, I .; Lin, Y .; Mol. Cryst. Liq. Cryst. 154, 9-26 (1988)

1005
General method for the synthesis of high enantiomeric purity chiral epoxides; Pirkle, G. H., Rinaldi, P. L.; J. Org. Chem. 43 (1978), 3803-38071005
General method for the synthesis of high enantiomeric purity chiral epoxides; Pirkle, GH, Rinaldi, PL; J. Org. Chem. 43 (1978), 3803-3807

Claims (8)

1. Enantiomerenreine Verbindungen der allgemeinen Formel I worin
R¹ einen geradkettigen, gesättigten oder ungesättigten C₁-C₁₂-aliphatischen Rest bedeutet, der eine oder mehrere Gruppen -Y- eingefügt enthalten kann oder an den eine Gruppe -Z gebunden ist, bedeutet,
R² Wasserstoff oder eine Acylgruppe -COR⁴ bedeutet,
R³ einen t-Butylrest bedeutet,
R⁴ einen gesättigten oder ungesättigten geradkettigen oder verzweigten C₁-C₆-aliphatischen Rest, der gegebenenfalls 1 oder 2 Gruppen -Z trägt, oder eine Phenyl- oder Benzylgruppe bedeutet,
X O, S, SO oder SO₂,
Y O oder CH=CH,
Z Cl, Br oder CN
bedeuten.1. Enantiomerically pure compounds of the general formula I wherein
R¹ is a straight-chain, saturated or unsaturated C₁-C₁₂ aliphatic radical which may contain one or more groups -Y- or to which a group -Z is attached,
R² is hydrogen or an acyl group -COR⁴,
R³ represents a t-butyl radical,
R⁴ is a saturated or unsaturated straight-chain or branched C₁-C₆ aliphatic radical which optionally carries 1 or 2 groups -Z or a phenyl or benzyl group,
XO, S, SO or SO₂,
YO or CH = CH,
Z Cl, Br or CN
mean. 2. Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen (R)-Alkoholen und (S)-Estern der allgemeinen Formel I worin
R¹ einen geradkettigen, gesättigten oder ungesättigten C₁-C₁₂-aliphatischen Rest bedeutet, der eine oder mehrere Gruppen -Y- eingefügt enthalten kann oder an den eine Gruppe -Z gebunden ist, bedeutet,
R² Wasserstoff bzw. eine Acylgruppe -COR⁴ bedeutet,
R³ einen gesättigten, verzweigten C₃-C₅-aliphatischen Rest, einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest oder für den Fall, daß X=O bedeutet, auch einen trisubstituierten Silylrest -SiR⁵R⁶R⁷ bedeutet,
R⁴ einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten C₁-C₆-aliphatischen Rest, der gegebenenfalls 1 oder 2 Gruppen -Z trägt, bedeutet,
R⁵ und R⁶ einen Methylrest und R⁷ einen t-Butyl- oder 1,1,2-Trimethylpropylrest, einen Phenyl- oder Benzylrest bedeuten,
X O oder S,
Y O oder CH=CH,
Z Cl, Br oder CN
bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein racemisches Gemisch der Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R² eine Acylgruppe -COR⁴ ist und R¹ und R³ bis R⁷ die oben angegebenen Bedeutungen haben können, mit Lipasen und Esterasen mikrobieller oder tierischer Herkunft bei pH 6-8 umsetzt und die den enstandenen (R)-Alkohol vom nicht umgesetzten (S)- Ester trennt. 2. Process for the preparation of enantiomerically pure (R) alcohols and (S) esters of the general formula I wherein
R¹ is a straight-chain, saturated or unsaturated C₁-C₁₂ aliphatic radical which may contain one or more groups -Y- or to which a group -Z is attached,
R² is hydrogen or an acyl group -COR⁴,
R³ is a saturated, branched C₃-C₅ aliphatic radical, an optionally substituted phenyl radical or, if X = O, also means a trisubstituted silyl radical -SiR⁵R⁶R⁷,
R⁴ is a saturated or unsaturated, straight-chain or branched C₁-C₆ aliphatic radical, which optionally carries 1 or 2 groups -Z,
R⁵ and R⁶ represent a methyl radical and R⁷ represent a t-butyl or 1,1,2-trimethylpropyl radical, a phenyl or benzyl radical,
XO or S,
YO or CH = CH,
Z Cl, Br or CN
mean, characterized in that a racemic mixture of the compounds of general formula I, wherein R² is an acyl group -COR⁴ and R¹ and R³ to R⁷ may have the meanings given above, with lipases and esterases of microbial or animal origin at pH 6-8 and which separates the resulting (R) alcohol from the unreacted (S) ester. 3. Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen (R)- Estern und (S)-Alkoholen der allgemeinen Formel I worin
R¹ einen geradkettigen, gesättigten oder ungesättigten C₁-C₁₂-aliphatischen Rest bedeutet, der eine oder mehrere Gruppen -Y- eingefügt enthalten kann oder an den eine Gruppe -Z gebunden ist, bedeutet,
R² Wasserstoff bzw. eine Acylgruppe -COR⁴ bedeutet,
R³ einen gesättigten, verzweigten C₃-C₅-aliphatischen Rest, einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest oder für den Fall, daß X=O bedeutet, auch eine trisubstituierte Silylgruppe -SiR⁵R⁶R⁷ bedeutet,
R⁴ einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten C₁-C₆-aliphatischen Rest, der gegebenenfalls 1 oder 2 Gruppen -Z trägt, bedeutet,
R⁵ und R⁶ einen Methylrest und R⁷ einen t-Butyl- oder 1,1,2-Trimethylpropylrest, einen Phenyl- oder Benzylrest bedeuten,
X O oder S,
Y O oder CH=CH,
Z Cl, Br oder CN
bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein racemisches Gemisch der Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R² Wasserstoff ist und R¹ und R³ bis R⁷ die oben angegebenen Bedeutungen haben können, mit Lipasen und Esterasen mikrobieller oder tierischer Herkunft in Gegenwart eines Acyldonors in nichtwäßriger Lösung umsetzt und den entstandenen (R)-Ester von nicht umgesetztem (S)-Alkohol trennt.3. Process for the preparation of enantiomerically pure (R) esters and (S) alcohols of the general formula I wherein
R¹ is a straight-chain, saturated or unsaturated C₁-C₁₂ aliphatic radical which may contain one or more groups -Y- or to which a group -Z is attached,
R² is hydrogen or an acyl group -COR⁴,
R³ is a saturated, branched C₃-C₅ aliphatic radical, an optionally substituted phenyl radical or, if X = O, also means a trisubstituted silyl group -SiR⁵R⁶R⁷,
R⁴ is a saturated or unsaturated, straight-chain or branched C₁-C₆ aliphatic radical, which optionally carries 1 or 2 groups -Z,
R⁵ and R⁶ represent a methyl radical and R⁷ represent a t-butyl or 1,1,2-trimethylpropyl radical, a phenyl or benzyl radical,
XO or S,
YO or CH = CH,
Z Cl, Br or CN
means, characterized in that a racemic mixture of the compounds of general formula I, in which R² is hydrogen and R¹ and R³ to R⁷ may have the meanings given above, with lipases and esterases of microbial or animal origin in the presence of an acyl donor in non-aqueous solution and separates the resulting (R) ester from unreacted (S) alcohol. 4. Verfahren nach den Ansprüchen 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß man Lipase aus Pseudomonas fluorescens verwendet.4. The method according to claims 2 and 3, characterized characterized in that lipase from Pseudomonas fluorescens used. 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man Lipase aus Pseudomonas fluorescens ATCC 21808 oder ATCC 21809 verwendet.5. The method according to claim 4, characterized in that lipase from Pseudomonas fluorescens ATCC 21808 or ATCC 21809 used. 6. Verfahren nach Anspruch 3 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß bei der Umsetzung das Verhältnis von racemischem Gemisch zu Acyldonor 1 : 2 bis 1 : 4 beträgt.6. The method according to claim 3 to 5, characterized in that in the implementation the ratio of racemic Mixture to acyl donor is 1: 2 to 1: 4. 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als Acyldonor einen Alkenylester oder Oximester verwendet. 7. The method according to claim 6, characterized in that that an alkenyl ester or Oximester used.   8. Verwendung von enantiomerenreinen Verbindungen der allgemeinen Formel I worin
R¹ einen geradkettigen, gesättigten oder ungesättigten C₁-C₁₂-aliphatischen Rest bedeutet, der eine oder mehrere Gruppen -Y- eingefügt enthalten kann oder an den eine Gruppe -Z gebunden ist, bedeutet,
R² Wasserstoff oder eine Acylgruppe -COR⁴ bedeutet,
R³ einen gesättigten, verzweigten C₃-C₅-aliphatischen Rest, einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest oder für den Fall, daß X=O bedeutet, auch einen trisubstituierten Silylrest -SiR⁵R⁶R⁷ bedeutet,
R⁴ einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten C₁-C₆-aliphatischen Rest, der gegebenenfalls 1 oder 2 Gruppen -Z trägt, oder einen Phenyl- oder Benzylrest bedeutet,
R⁵ und R⁶ einen Methylrest und R⁷ einen t-Butyl- oder 1,1,2-Trimethylpropylrest, einen Phenyl- oder Benzylrest bedeuten,
X O oder S,
Y O oder CH=CH,
Z Cl, Br oder CN
bedeuten, zur Herstellung von enantiomerenreinen Oxiranen, Sulfonen und diastereomeren Sulfoxiden.8. Use of enantiomerically pure compounds of the general formula I wherein
R¹ is a straight-chain, saturated or unsaturated C₁-C₁₂ aliphatic radical which may contain one or more groups -Y- or to which a group -Z is attached,
R² is hydrogen or an acyl group -COR⁴,
R³ is a saturated, branched C₃-C₅ aliphatic radical, an optionally substituted phenyl radical or, if X = O, also means a trisubstituted silyl radical -SiR⁵R⁶R⁷,
R⁴ is a saturated or unsaturated, straight-chain or branched C₁-C₆ aliphatic radical, which optionally carries 1 or 2 groups -Z, or a phenyl or benzyl radical,
R⁵ and R⁶ represent a methyl radical and R⁷ represent a t-butyl or 1,1,2-trimethylpropyl radical, a phenyl or benzyl radical,
XO or S,
YO or CH = CH,
Z Cl, Br or CN
mean for the production of enantiomerically pure oxiranes, sulfones and diastereomeric sulfoxides.
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