DE4119767A1 - Prepn. of (pyrimid-2-yl-thio- or seleno-) acetic acid derivs. - by reacting the corresp. chloro:alkanoyl-amino cpd. with a rhodanide and water or an alcohol - Google Patents

Prepn. of (pyrimid-2-yl-thio- or seleno-) acetic acid derivs. - by reacting the corresp. chloro:alkanoyl-amino cpd. with a rhodanide and water or an alcohol

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Abstract

Prepn. of (pyrimid-2-ylthio or seleno)-ethanoic acid derivs. of formula (I) comprises reacting a cpd. of formula (II) with a cpd. of formula MXCN (III) and with a cpd. of formula HR2 (IV) with heating. In formulae, R1 is amino or OH; R2 is OH or 1-4C alkoxy; X is S or Se; A is a substd. aromatic ring condensed in the 4,5-position of the pyrimidine ring and opt. mono- or di-substd. with NO2, halo, Me or MeO, or A is a 5-7 membered heterocyclic ring, condensed in the 4,5-position of the pyridimine ring and opt. mono- or di-substd. with Me, methylamino, dimethylamino, MeS, ethanoyl, allyl, 1-4C alkoxy carbonyl tetramethylene, Ph, anilino or anilinocarbonyl, (these last 3 gps. are opt. substd. with halogen and/or MeO); Y is nitrile or 1-4C alkoxycarbonyl; Hal is halo, pref. Cl or Br; and M is NH4, Na or K. USE/ADVANTAGE - (I) are intermediates in organic syntheses, e.g., in the prepn. of pharmaceuticals. Some (I) are themselves pharmaceuticals.

Description

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von (Pyrimid-2-yl-thio- bzw. -seleno)-essigsäurederivaten der allgemeinen Formel I, worin R¹ eine Amino- oder Hydroxylgruppe, R² eine Hydroxylgruppe oder eine C₁₋₄-Alkoxygruppe, X Schwefel oder Selen und A entweder einen in 4,5-Stellung des Pyrimidinringes ankondensierten, gegebenenfalls durch Nitro, Halogen, Methyl oder Methoxy ein- oder zweifach substituierten aromatischen Ring oder einen in 4,5-Stellung des Pyrimidinringes ankondensierten, gegebenenfalls durch Methyl, Methylamino, Dimethylamino, Methylthio, Acetyl, Allyl, C₁₋₄-Alkoxycarbonyl, Tetramethylen, Phenyl, durch Halogen und/oder Methoxy substituiertes Phenyl, gegebenenfalls durch Halogen und/oder Methoxy substituiertes Anilino oder Anilinocarbonyl ein- oder zweifach substituierten, heterocyclischen Ring, vorzugsweise einen Thiophen-, Pyrrol-, Pyrazol-, Thiazol- oder Imidazol-Ring bedeuten können.The invention relates to a new method of manufacture of (pyrimid-2-yl-thio or seleno) acetic acid derivatives of the general formula I, in which R¹ is an amino or hydroxyl group, R² is a hydroxyl group or a C₁₋₄ alkoxy group, X sulfur or selenium and A either one in the 4,5 position of the pyrimidine ring condensed, optionally by Nitro, halogen, methyl or methoxy mono- or disubstituted aromatic ring or one in the 4,5 position of the pyrimidine ring condensed, optionally by Methyl, methylamino, dimethylamino, methylthio, acetyl, allyl, C₁₋₄ alkoxycarbonyl, tetramethylene, phenyl, by halogen and / or methoxy substituted phenyl, optionally by Halogen and / or methoxy substituted anilino or anilinocarbonyl mono- or disubstituted heterocyclic Ring, preferably a thiophene, pyrrole, pyrazole, Can mean thiazole or imidazole ring.

Entsprechend der vorliegenden Erfindung können die heterocyclischen Ringe, soweit das ihre Struktur zuläßt, auf unterschiedliche Weise an die 4,5-Stellung des Pyrimidinringes ankondensiert sein. So können zum Beispiel die Thiophen- und Pyrrolringsysteme mit ihrer 2,3- oder 3,4-Stellung, das Pyrazolringsystem mit seiner 3,4- oder 4,5-Stellung und die Thiazol- oder Imidazolringsysteme mit ihrer 4,5-Stellung an das Pyrimidinringsystem ankondensiert sein und auf diese Weise Thieno/2,3-d/pyrimidine, Thieno/3,2-d/pyrimidine, Thieno/3,4-d/pyrimidine, Pyrrolo/2,3-d/pyrimidine, Pyrrolo/3,4-d/pyrimidine, Pyrazolo/4,3-d/pyrimidine, Pyrazolo/5,4-d/pyrimidine, Thiazolo/4,5-d/pyrimidine oder Imidazo/4,5-d/pyrimidine bilden.According to the present invention, the heterocyclic Rings up as far as their structure allows different ways to the 4,5-position of the pyrimidine ring be condensed. For example, the thiophene and pyrrole ring systems with their 2,3- or 3,4-position, the pyrazole ring system with its 3,4- or 4,5-position and the thiazole or imidazole ring systems with their 4,5-position be fused to the pyrimidine ring system and on this Way Thieno / 2,3-d / pyrimidine, Thieno / 3,2-d / pyrimidine, Thieno / 3,4-d / pyrimidines, pyrrolo / 2,3-d / pyrimidines, pyrrolo / 3,4-d / pyrimidines, Pyrazolo / 4,3-d / pyrimidines, pyrazolo / 5,4-d / pyrimidines,  Thiazolo / 4,5-d / pyrimidine or Imidazo / 4,5-d / pyrimidine form.

Analoges gilt natürlich auch für ankondensierte sechsgliedrige Heterocyclen wie Pyridine oder Pyrimidine, die dann entsprechende Pyrido-pyrimidine oder Pyrimido-pyrimidine bilden.The same naturally also applies to condensed six-membered Heterocycles such as pyridines or pyrimidines, which then form corresponding pyridopyrimidines or pyrimidopyrimidines.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können teils als Zwischenprodukte in der organischen Synthese, zum Beispiel zur Herstellung von Arzneimitteln, teils aber auch selbst als Arzneimittel eingesetzt werden.The compounds of general formula I can partly as Intermediates in organic synthesis, for example for the production of pharmaceuticals, but also in part used as a medicine.

In der Benzoreihe sind die (4-Amino-chinazolin-2-yl-thio)-essigsäuren und deren Ester noch nicht beschrieben worden.In the benzo series are the (4-amino-quinazolin-2-yl-thio) acetic acids and their esters have not yet been described.

In der Heterocyclenreihe ist lediglich der (4-Amino-5,6- tetramethyl-thieno/2,3-d/pyrimid-2-yl-thio)-essigsäureethylester bekannt. Er wird nach Arch. Pharm. 322 (1989), 227, aus dem 2-Aminothiophen-3-carbonitril in 3 Stufen hergestellt. Dabei wird zunächst das Aminonitril an Benzoylsenföl addiert, in der 2. Stufe cyclisiert und hydrolysiert und danach das resultierende 4-Amino-5,6-tetramethylen-thieno/2,3-d/pyrimidin-2-thiol mit Chloressigsäurederivaten alkyliert.In the heterocycle series, only the (4-amino-5,6- ethyl tetramethyl-thieno / 2,3-d / pyrimid-2-yl-thio) -acetate known. It is based on Arch. Pharm. 322 (1989), 227 the 2-aminothiophene-3-carbonitrile in 3 stages. The amino nitrile is first added to benzoyl oil, cyclized and hydrolyzed in the second stage and then the resulting 4-amino-5,6-tetramethylene-thieno / 2,3-d / pyrimidine-2-thiol alkylated with chloroacetic acid derivatives.

Von den 4,5-kondensierten (4-Hydroxy-pyrimid-2-yl-thio)-essigsäurederivaten sind in der Benzoreihe die 4-(Hydroxy- chinazol-2-yl-thio)-essigsäurederivate bekannt. Sie sind nach Rev. Roum. Chim. 1988, 291, C.A. 109 (1988), 190 359, aus 4-Hydroxychinazolin-2-thiol (erhältlich nach allgemein bekannten Methoden aus Anthranilsäureester und Rhodanid) und Halogenessigsäurederivaten herstellbar.Of the 4,5-condensed (4-hydroxy-pyrimid-2-yl-thio) acetic acid derivatives are the 4- (hydroxy- quinazol-2-yl-thio) acetic acid derivatives known. you are after Rev. Roum. Chim. 1988, 291, C.A. 109 (1988), 190 359, from 4-hydroxyquinazolin-2-thiol (generally available known methods from anthranilic acid ester and rhodanide) and haloacetic acid derivatives can be produced.

Mit den genannten bekannten Methoden lassen sich die 4,5-kondensierten (4-Amino- und 4-Hydroxy-pyrimid-2-yl-seleno)-essigsäurederivate nicht herstellen.With the known methods mentioned, the 4,5-condensed (4-amino and 4-hydroxy-pyrimid-2-yl-seleno) acetic acid derivatives do not manufacture.

Es besteht daher weiterhin ein Bedürfnis nach einem allgemein zugängigen Verfahren für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I.There is therefore still a need for a general accessible process for the preparation of the compounds of the general formula I.

Die vorliegende Erfindung hat die Aufgabe, die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R¹, R², A und X die oben genannten Bedeutungen besitzen, auf einfache Weise herzustellen.The object of the present invention is the connections of general formula I, wherein R¹, R², A and X are the above have mentioned meanings to produce in a simple manner.

Entsprechend der vorliegenden Erfindung wird das dadurch erreicht, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II, worin A die oben genannten Bedeutungen besitzen kann, Y die Nitrilgruppe oder eine C₁₋₄-Alkoxycarbonylgruppe und Hal ein Halogenatom, vorzugsweise jedoch Chlor oder Brom, bedeuten, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, worin Me NH₄, Na oder K bedeutet und X die oben genannte Bedeutung besitzt, und die mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV, worin R² die oben genannte Bedeutung besitzt, unter Erwärmen umsetzt.According to the present invention, this is achieved by that a compound of the general formula II, wherein A can have the meanings given above, Y the Nitrile group or a C₁₋₄ alkoxycarbonyl group and Hal Halogen atom, but preferably chlorine or bromine, with a compound of general formula III, wherein Me NH₄, Na or K means and X has the meaning given above and with a compound of the general formula IV, wherein R² has the meaning given above, with heating implements.

Sofern R² in der allgemeinen Formel IV eine Alkoxygruppe bedeutet, ist es vorteilhaft, eine solche Verbindung gleichzeitig als Lösungsmittel zu verwenden, indem man sie in einem entsprechenden Überschuß in die Reaktion einsetzt.If R² in the general formula IV denotes an alkoxy group, it is advantageous to have such a connection at the same time to use as a solvent by putting them in a corresponding excess in the reaction.

Sofern R² in der allgemeinen Formel IV eine Hydroxylgruppe bedeutet, ist es notwendig, zusätzlich in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels, insbesondere Dimethylformamid oder Acetonitril, zu arbeiten, wobei ein Mischungsverhältnis bei Dimethylformamid/Wasser oder Acetonitril/Wasser von etwa 5 : 1 bevorzugt wird.If R² in the general formula IV is a hydroxyl group means it is additionally necessary in the presence of a water-miscible organic solvent, in particular Dimethylformamide or acetonitrile, to work with a mixing ratio for dimethylformamide / water or Acetonitrile / water of about 5: 1 is preferred.

Eine besondere Ausführungsform der Erfindung besteht darin, daß die Umsetzung bei Temperaturen von 65°C bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt wird. A special embodiment of the invention consists in that the reaction at temperatures from 65 ° C to the boiling point the reaction mixture is carried out.  

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II können leicht durch Umsetzung der entsprechenden o-Aminocarbonsäurederivate zum Beispiel mit Chloracetylchlorid hergestellt werden (siehe hierzu Monatsh. der Chemie, 106 (1975), 1111).The starting materials of general formula II can easily by reacting the corresponding o-aminocarboxylic acid derivatives for example with chloroacetyl chloride (see also Monthly Chem., 106 (1975), 1111).

Im Gegensatz zum Stand der Technik, nach dem nur ein Teil der Verbindungen der allgemeinen Formel I herstellbar ist bzw. wäre, und dann auch nur erheblich umständlicher, ist durch die Erfindung ein neues Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen geschaffen worden, das universell anwendbar und sehr einfach auszuführen ist.In contrast to the prior art, according to which only a part of the compounds of general formula I can be prepared or would be, and then only considerably more cumbersome by the invention a new method for producing this Connections have been created that are universally applicable and is very easy to do.

Der Erfolg des erfindungsgemäßen Verfahrens ist überraschend und war nicht vorauszusehen, da einerseits die Verbindungen der allgemeinen Formeln III und IV auf unterschiedliche Weise mit den Verbindungen der allgemeinen Formel II reagieren können und andererseits zusätzlich noch eine intramolekulare Umlagerung stattfindet, für die es ebenfalls keinen zwingenden, vorhersehbaren Grund gibt.The success of the method according to the invention is surprising and could not have been foreseen because on the one hand the connections of the general formulas III and IV to different How to react with the compounds of general formula II can and on the other hand also an intramolecular Rearrangement takes place for which there is also none compelling, predictable reason there.

Wie auch immer im nachhinein die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren stattfindenden Reaktionen interpretiert werden mögen, sind sie doch in keiner Weise mit diesem Ergebnis vorausschaubar gewesen.However, in retrospect, that of the invention Process reactions taking place are interpreted like, they are in no way with this result been predictable.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.The following examples are intended to explain the invention in more detail.

Beispiel 1example 1 (4-Amino-chinazolin-2-yl-thio)-essigsäureethylester(4-Amino-quinazolin-2-yl-thio) ethyl acetate

10 mmol o-Chloracetylamino-benzonitril und 30 mmol Kaliumrhodanid werden in 60 ml Ethanol gelöst und 3 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch in 200 ml Wasser eingerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen.
Ausbeute: 69% der Theorie, F.: 151-152°C nach Umkristallisation aus Methanol.10 mmol of o-chloroacetylamino-benzonitrile and 30 mmol of potassium rhodanide are dissolved in 60 ml of ethanol and heated to boiling for 3 hours. After cooling, the reaction mixture is stirred into 200 ml of water. The precipitate is filtered off and washed with water.
Yield: 69% of theory, m .: 151-152 ° C after recrystallization from methanol.

Beispiel 2Example 2 (4-Amino-chinazolin-2-yl-seleno)-essigsäuremethylester(4-Amino-quinazolin-2-yl-seleno) -acetic acid methyl ester

10 mmol o-Chloracetylaminobenzonitril und 30 mmol Kaliumselenocyanat werden in 60 ml Methanol 3 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch in 20 ml Wasser eingerührt. Nach längerem Stehen wird der Niederschlag abgesaugt und mit Wasser gewaschen.
Ausbeute: 34% der Theorie, F.: 144-148°C unter Zersetzung nach Umkristallisation aus Methanol.10 mmol of o-chloroacetylaminobenzonitrile and 30 mmol of potassium selenocyanate are heated to boiling in 60 ml of methanol for 3 hours. After cooling, the reaction mixture is stirred into 20 ml of water. After standing for a long time, the precipitate is filtered off and washed with water.
Yield: 34% of theory, m .: 144-148 ° C. with decomposition after recrystallization from methanol.

Beispiel 3Example 3 (4-Amino-chinazolin-2-yl-thio)-essigsäuremethylester(4-amino-quinazolin-2-yl-thio) -acetic acid methyl ester

10 mmol o-Chloracetylaminobenzonitril und 30 mmol Kaliumrhodanid werden in 50 ml Methanol 3 Stunden zum Sieden erhitzt. Es werden 15 ml Methanol abdestilliert, und das Reaktionsgemisch wird in 100 ml Wasser eingerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen.
Ausbeute: 31% der Theorie, F.: 159-160°C nach Umkristallisation aus Methanol. 10 mmol of o-chloroacetylaminobenzonitrile and 30 mmol of potassium rhodanide are heated to boiling in 50 ml of methanol for 3 hours. 15 ml of methanol are distilled off and the reaction mixture is stirred into 100 ml of water. The precipitate is filtered off and washed with water.
Yield: 31% of theory, m .: 159-160 ° C after recrystallization from methanol.

Beispiel 4Example 4 (4-Amino-chinazolin-2-yl-thio)-essigsäure(4-amino-quinazolin-2-yl-thio) acetic acid

In einem Lösungsmittelgemisch aus 30 ml Acetonitril und 20 ml Wasser werden 10 mmol o-Chloracetylamino-benzonitril und 30 ml Kaliumrhodanid 3 Stunden zum Sieden erhitzt. (Bei einem Lösungsmittelgemisch von 30 ml Dimethylformamid und 20 ml Wasser wird auf 110°C erwärmt.) Nach dem Erkalten wird mit 200 ml Wasser verdünnt. Der Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen.
Ausbeute: 70% der Theorie, F.: 198-200°C nach Umkristallisation aus Dioxan.10 mmol of o-chloroacetylamino-benzonitrile and 30 ml of potassium rhodanide are heated to boiling for 3 hours in a solvent mixture of 30 ml of acetonitrile and 20 ml of water. (With a solvent mixture of 30 ml of dimethylformamide and 20 ml of water, the mixture is heated to 110 ° C.) After cooling, the mixture is diluted with 200 ml of water. The precipitate is filtered off and washed with water.
Yield: 70% of theory, F .: 198-200 ° C after recrystallization from dioxane.

Beispiel 5Example 5 (7-Amino-2-methylthio-thiazolo/4,5-d/pyrimidin-5-yl-thio)- essigsäureethylester(7-amino-2-methylthio-thiazolo / 4,5-d / pyrimidin-5-yl-thio) - ethyl acetate

Wie für Beispiel 1 angegeben wurde, werden 10 mmol 4-Chlor­ acetylamino-2-methylthio-thiazol-5-carbonitril umgesetzt und aufgearbeitet.
Ausbeute: 61% der Theorie, F.: 210-212°C nach Umkristallisation aus Dimethylformamid.As indicated for Example 1, 10 mmol of 4-chloroacetylamino-2-methylthio-thiazole-5-carbonitrile are reacted and worked up.
Yield: 61% of theory, F .: 210-212 ° C after recrystallization from dimethylformamide.

Beispiel 6Example 6 (7-Amino-2-methylthio-thiazolo/4,5-d/pyrimidin-5-yl-thio)- essigsäure(7-amino-2-methylthio-thiazolo / 4,5-d / pyrimidin-5-yl-thio) - acetic acid

Wie für Beispiel 4 angegeben wurde, werden 10 mmol 4-Chlor­ acetylamino-2-methylthio-thiazol-5-carbonitril umgesetzt und aufgearbeitet.
Ausbeute: 55% der Theorie, F.: 209-213°C nach Umkristallisation aus Dimethylformamid. As indicated for Example 4, 10 mmol of 4-chloroacetylamino-2-methylthio-thiazole-5-carbonitrile are reacted and worked up.
Yield: 55% of theory, F .: 209-213 ° C after recrystallization from dimethylformamide.

Beispiel 7Example 7 (4-Amino-5,6-tetramethylen-thieno/2,3-d/pyrimid-2-yl-thio)- essigsäureethylester(4-amino-5,6-tetramethylene-thieno / 2,3-d / pyrimid-2-yl-thio) - ethyl acetate

20 mmol 2-Chloracetylamino-4,5-tetramethylen-thiophen-3-carbonitril und 60 mmol Kaliumrhodanid werden unter Rühren in 100 ml absolutem Ethanol 3 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch in 100 ml Wasser eingerührt, längere Zeit stehen gelassen, der Niederschlag abgesaugt und mit Wasser gewaschen.
Ausbeute: 84% der Theorie, F.: 138-141°C nach Umkristallisation aus Ethanol.20 mmol of 2-chloroacetylamino-4,5-tetramethylene-thiophene-3-carbonitrile and 60 mmol of potassium rhodanide are heated to boiling for 3 hours with stirring in 100 ml of absolute ethanol. After cooling, the reaction mixture is stirred into 100 ml of water, left to stand for a long time, the precipitate is filtered off with suction and washed with water.
Yield: 84% of theory, m .: 138-141 ° C after recrystallization from ethanol.

Beispiel 8Example 8 (4-Amino-5,6-dimethyl-thieno/2,3-d/pyrimid-2-yl-thio)-essig­ säureethylester(4-amino-5,6-dimethylthieno / 2,3-d / pyrimid-2-ylthio) vinegar acid ethyl ester

Wie für Beispiel 7 angegeben wurde, werden 20 mmol 2-Chlor­ acetylamino-4,5-dimethylthiophen-3-carbonitril umgesetzt und aufgearbeitet.
Ausbeute: 40% der Theorie, F.: 148-151°C nach Umkristallisation aus Essigester.As indicated for Example 7, 20 mmol of 2-chloroacetylamino-4,5-dimethylthiophene-3-carbonitrile are reacted and worked up.
Yield: 40% of theory, m .: 148-151 ° C after recrystallization from ethyl acetate.

Beispiel 9Example 9 (4-Amino-5-methyl-6-N-phenylcarbamido-thieno/2,3-d/pyrimid- 2-yl-thio)-essigsäureethylester(4-amino-5-methyl-6-N-phenylcarbamido-thieno / 2,3-d / pyrimide- 2-yl-thio) ethyl acetate

Wie für Beispiel 7 angegeben wurde, werden 20 mmol 5-Chlor­ acetylamino-4-cyano-3-methyl-thiophen-2-carbonsäureanilid umgesetzt und aufgearbeitet.
Ausbeute: 62% der Theorie, F.: 202-206°C nach Auskochen mit Ethanol. As indicated for Example 7, 20 mmol of 5-chloroacetylamino-4-cyano-3-methyl-thiophene-2-carboxylic acid anilide are reacted and worked up.
Yield: 62% of theory, F .: 202-206 ° C after boiling with ethanol.

Beispiel 10Example 10 (4-Amino-5-allylamino-7-carbomethoxy-thieno/3,4-d/pyrimid- 2-yl-thio)-essigsäureethylester(4-amino-5-allylamino-7-carbomethoxy-thieno / 3,4-d / pyrimide- 2-yl-thio) ethyl acetate

10 mmol 5-Allylamino-3-chloracetylamino-4-cyan-thiophen-2-carbonsäuremethyle-ster und 30 mmol Kaliumrhodanid werden in 50 ml absolutem Ethanol 3 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch in 50 ml Wasser eingetragen, nach längerem Stehen abgesaugt und der Niederschlag mit Wasser gewaschen.
Ausbeute: 68% der Theorie, F.: 360°C nach Umkristallisation aus Nitroethan.10 mmol of 5-allylamino-3-chloroacetylamino-4-cyanothiophene-2-carboxylic acid methyl ester and 30 mmol of potassium rhodanide are heated to boiling in 50 ml of absolute ethanol for 3 hours with stirring. After cooling, the reaction mixture is introduced into 50 ml of water, suction filtered after standing for a long time and the precipitate is washed with water.
Yield: 68% of theory, F .: 360 ° C after recrystallization from nitroethane.

Beispiel 11Example 11 (4-Amino-6-methyl-5-phenyl-pyrrolo/2,3-d/pyrimid-2-yl-thio)- essigsäureethylester(4-amino-6-methyl-5-phenyl-pyrrolo / 2,3-d / pyrimid-2-yl-thio) - ethyl acetate

Wie für Beispiel 1 angegeben wurde, werden 10 mmol 2-Chlor­ acetylamino-5-methyl-4-phenyl-pyrrol-3-carbonitril umgesetzt und aufgearbeitet.
Ausbeute: 53% der Theorie, F.: 169-171°C nach Umkristallisation aus Nitromethan.As indicated for Example 1, 10 mmol of 2-chloroacetylamino-5-methyl-4-phenyl-pyrrole-3-carbonitrile are reacted and worked up.
Yield: 53% of theory, m .: 169-171 ° C after recrystallization from nitromethane.

Beispiel 12Example 12 (7-Amino-3-ethoxycarbonyl-2-phenyl-pyrazolo/4,3-d/pyrimid- 5-yl-thio)-essigsäureethylester(7-amino-3-ethoxycarbonyl-2-phenyl-pyrazolo / 4,3-d / pyrimide- 5-yl-thio) ethyl acetate

Wie für Beispiel 1 angegeben wurde, werden 10 mmol 4-Chlor­ acetylamino-3-cyan-1-phenyl-pyrazol-5-carbonsäureethylester umgesetzt und aufgearbeitet.
Ausbeute: 18% der Theorie, F.: 200-203°C unter Zersetzung (nach Umkristallisation aus Nitromethan). As indicated for Example 1, 10 mmol of 4-chloroacetylamino-3-cyano-1-phenyl-pyrazole-5-carboxylic acid ethyl ester are reacted and worked up.
Yield: 18% of theory, F .: 200-203 ° C with decomposition (after recrystallization from nitromethane).

Beispiel 13Example 13 (4-Hydroxy-chinazolin-2-yl-thio)-essigsäureethylester(4-Hydroxy-quinazolin-2-yl-thio) ethyl acetate

Wie für Beispiel 1 angegeben wurde, werden 10 mmol o-Chlor­ acetylamino-benzoesäureethylester umgesetzt und aufgearbeitet.
Ausbeute: 68% der Theorie, F.: 177-180°C nach Umkristallisation aus Ethanol.As indicated for Example 1, 10 mmol of ethyl o-chloroacetylamino-benzoate are reacted and worked up.
Yield: 68% of theory, m .: 177-180 ° C after recrystallization from ethanol.

Beispiel 14Example 14 (4-Hydroxy-chinazolin-2-yl-thio)-essigsäuremethylester(4-Hydroxy-quinazolin-2-yl-thio) -acetic acid methyl ester

Wie für Beispiel 3 angegeben wurde, werden 10 mmol o-Chlor­ acetylamino-benzoesäureethylester umgesetzt und aufgearbeitet.
Ausbeute: 39% der Theorie, F.: 185-187°C nach Umkristallisation aus Methanol.As indicated for Example 3, 10 mmol of ethyl o-chloroacetylamino-benzoate are reacted and worked up.
Yield: 39% of theory, m .: 185-187 ° C. after recrystallization from methanol.

Beispiel 15Example 15 (4-Hydroxy-chinazolin-2-yl-thio)-essigsäure(4-hydroxy-quinazolin-2-yl-thio) acetic acid

Wie für Beispiel 4 angegeben wurde, werden 10 mmol o-Chlor­ acetylamino-benzoesäureethylester umgesetzt und aufgearbeitet.
Ausbeute: 49% der Theorie, F.: 220-222°C nach Umkristallisation aus Dioxan.As indicated for Example 4, 10 mmol of ethyl o-chloroacetylamino-benzoate are reacted and worked up.
Yield: 49% of theory, F .: 220-222 ° C after recrystallization from dioxane.

Beispiel 16Example 16 (7-Hydroxy-2-methylthio-thiazolo/4,5-d/pyrimid-5-yl-thio)- essigsäureethylester(7-hydroxy-2-methylthio-thiazolo / 4,5-d / pyrimid-5-yl-thio) - ethyl acetate

Wie für Beispiel 1 angegeben wurde, werden 10 mmol 4-Chlor­ acetylamino-2-methylthio-thiazol-5-carbonssäureethylester umgesetzt und aufgearbeitet.
Ausbeute: 77% der Theorie, F.: 140-143°C nach Umkristallisation aus Nitromethan. As indicated for Example 1, 10 mmol of 4-chloroacetylamino-2-methylthio-thiazole-5-carbonate are reacted and worked up.
Yield: 77% of theory, m .: 140-143 ° C after recrystallization from nitromethane.

Beispiel 17Example 17 (7-Hydroxy-1-p-chlorphenyl-imidazo/4,5-d/pyrimid-5-yl-thio)- essigsäureethylester(7-hydroxy-1-p-chlorophenyl-imidazo / 4,5-d / pyrimid-5-yl-thio) - ethyl acetate

Wie für Beispiel 1 angegeben wurde, werden 10 mmol 4-Chlor­ acetylamino-1-p-chlorphenyl-imidazol-5-carbonsäureethylester umgesetzt und aufgearbeitet.
Ausbeute: 42% der Theorie, F.: 200-204°C nach Umkristallisation aus Ethanol.As indicated for Example 1, 10 mmol of 4-chloroacetylamino-1-p-chlorophenylimidazole-5-carboxylic acid ethyl ester are reacted and worked up.
Yield: 42% of theory, F .: 200-204 ° C after recrystallization from ethanol.

Beispiel 18Example 18 (7-Hydroxy-1-p-methoxyphenyl-imidazo/4,5-d/pyrimid-5-yl- thio)-essigsäureethylester(7-hydroxy-1-p-methoxyphenyl-imidazo / 4,5-d / pyrimid-5-yl- thio) ethyl acetate

Wie für Beispiel 1 angegeben wurde, werden 10 mmol 4-Chlor­ acetylamino-1-p-methoxyphenyl-imidazol-5-carbonsäureethylester umgesetzt und aufgearbeitet.
Ausbeute: 74% der Theorie, F.: 198-200°C nach Umkristallisation aus Ethanol.As indicated for Example 1, 10 mmol of 4-chloroacetylamino-1-p-methoxyphenyl-imidazole-5-carboxylic acid ethyl ester are reacted and worked up.
Yield: 74% of theory, m .: 198-200 ° C after recrystallization from ethanol.

Beispiel 19Example 19 (4-Hydroxy-5,6-tetramethylen-thieno/2,3-d/pyrimid-2-yl-thio)- essigsäureethylester(4-hydroxy-5,6-tetramethylene-thieno / 2,3-d / pyrimid-2-yl-thio) - ethyl acetate

Wie für Beispiel 10 angegeben wurde, werden 10 mmol 2-Chlor­ acetylamino-4,5-tetramethylen-thiophen-3-carbonsäureethylester umgesetzt und aufgearbeitet.
Ausbeute: 29% der Theorie, F.: 182-186°C nach Umkristallisation aus Nitromethan. As indicated for Example 10, 10 mmol of 2-chloroacetylamino-4,5-tetramethylene-thiophene-3-carboxylic acid ethyl ester are reacted and worked up.
Yield: 29% of theory, m .: 182-186 ° C after recrystallization from nitromethane.

Beispiel 20Example 20 (4-Hydroxy-5,6-dimethyl-thieno/2,3-d/pyrimid-2-yl-thio)- essigsäureethylester(4-hydroxy-5,6-dimethylthieno / 2,3-d / pyrimid-2-ylthio) - ethyl acetate

Wie für Beispiel 10 angegeben wurde, werden 10 mmol 2-Chlor­ acetylamino-4,5-dimethyl-thiophen-3-carbonsäureethylester umgesetzt und aufgearbeitet.
Ausbeute: 34% der Theorie, F.: 174-176°C nach Umkristallisation aus Nitromethan.As indicated for Example 10, 10 mmol of 2-chloroacetylamino-4,5-dimethyl-thiophene-3-carboxylic acid ethyl ester are reacted and worked up.
Yield: 34% of theory, m .: 174-176 ° C after recrystallization from nitromethane.

Beispiel 21Example 21 (6-Carbethoxy-4-hydroxy-5-methyl-thieno/2,3-d/pyrimid-2-yl- thio)-essigsäureethylester(6-carbethoxy-4-hydroxy-5-methylthieno / 2,3-d / pyrimid-2-yl- thio) ethyl acetate

Wie für Beispiel 10 angegeben wurde, werden 10 mmol 5-Chlor­ acetylamino-3-methyl-thiophen-2,4-dicarbonsäureethylester umgesetzt und aufgearbeitet.
Ausbeute: 40% der Theorie, F.: 174-176°C nach Umkristallisation aus Ethanol.As indicated for Example 10, 10 mmol of 5-chloroacetylamino-3-methyl-thiophene-2,4-dicarboxylic acid ethyl ester are reacted and worked up.
Yield: 40% of theory, m .: 174-176 ° C after recrystallization from ethanol.

Beispiel 22Example 22 (4-Hydroxy-thieno/3,2-d/pyrimid-2-yl-thio)-essigsäureethyl­ ester(4-Hydroxy-thieno / 3,2-d / pyrimid-2-yl-thio) -acetic acid ethyl ester

Wie für Beispiel 7 angegeben wurde, werden 10 mmol 3-Chlor­ acetylamino-thiophen-2-carbonsäuremethylester umgesetzt und aufgearbeitet.
Ausbeute: 37% der Theorie, F.: 198-201°C nach Umkristallisation aus Nitromethan. As indicated for Example 7, 10 mmol of 3-chloro acetylamino-thiophene-2-carboxylic acid methyl ester are reacted and worked up.
Yield: 37% of theory, m .: 198-201 ° C after recrystallization from nitromethane.

Beispiel 23Example 23 (7-Amino-2-methylthio-thiazolo/4,5-d/pyrimid-5-yl-seleno)- essigsäuremethylester(7-amino-2-methylthio-thiazolo / 4,5-d / pyrimid-5-yl-seleno) - methyl acetate

Wie für Beispiel 2 angegeben wurde, werden 10 mmol 4-Chlor­ acetylamino-2-methylthio-thiazol-5-carbonitril umgesetzt und aufgearbeitet.
Ausbeute: 26% der Theorie, F.: ab 137°C unter Zersetzung (nach Umkristallisation aus Nitromethan).As indicated for Example 2, 10 mmol of 4-chloro acetylamino-2-methylthio-thiazole-5-carbonitrile are reacted and worked up.
Yield: 26% of theory, F .: from 137 ° C with decomposition (after recrystallization from nitromethane).

Beispiel 24Example 24 (7-Hydroxy-2-methylthio-thiazolo/4,5-d/pyrimid-5-yl-seleno)- essigsäuremethylester(7-hydroxy-2-methylthio-thiazolo / 4,5-d / pyrimid-5-yl-seleno) - methyl acetate

Wie für Beispiel 2 beschrieben wurde, werden 10 mmol 4-Chlor­ acetylamino-2-methylthio-thiazol-5-carbonsäureethylester innerhalb von 4 Stunden umgesetzt und anschließend aufgearbeitet. Dabei wird unumgesetztes Ausgangsprodukt durch Extraktion mit Ligroin entfernt.
Ausbeute: 50% der Theorie, F.: 153-156°C nach Umkristallisation aus absolutem Ethanol.As described for Example 2, 10 mmol of 4-chloroacetylamino-2-methylthio-thiazole-5-carboxylic acid ethyl ester are reacted within 4 hours and then worked up. Unreacted starting product is removed by extraction with ligroin.
Yield: 50% of theory, F .: 153-156 ° C after recrystallization from absolute ethanol.

Beispiel 25Example 25 (7-Hydroxy-1-p-methoxyphenyl-imidazo/4,5-d/pyrimid-5-yl- seleno)-essigsäuremethylester(7-hydroxy-1-p-methoxyphenyl-imidazo / 4,5-d / pyrimid-5-yl- seleno) -acetic acid methyl ester

Wie für Beispiel 2 beschrieben wurde, werden 10 mmol 4-Chlor­ acetylamino-1-p-methoxyphenyl-imidazol-5-carbonsäuremethylester umgesetzt und aufgearbeitet.
Ausbeute: 32% der Theorie, F.: 199-202°C unter Zersetzung (nach Umkristallisation aus Nitromethan).As described for Example 2, 10 mmol of 4-chloroacetylamino-1-p-methoxyphenyl-imidazole-5-carboxylic acid methyl ester are reacted and worked up.
Yield: 32% of theory, m .: 199-202 ° C. with decomposition (after recrystallization from nitromethane).

Claims (6)

1. Verfahren zur Herstellung von (Pyrimid-2-yl-thio- bzw. seleno)-essigsäurederivaten der allgemeinen Formel I, worin R¹ eine Amino- oder Hydroxylgruppe, R² eine Hydroxylgruppe oder eine C₁₋₄-Alkoxygruppe, X Schwefel oder Selen und A entweder einen in 4,5-Stellung des Pyrimidinringes ankondensierten, gegebenenfalls durch Nitro, Halogen, Methyl oder Methoxy ein- oder zweifach substituierten aromatischen Ring oder einen in 4,5-Stellung des Pyrimidinringes ankondensierten, gegebenenfalls durch Methyl, Methylamino, Dimethylamino, Methylthio, Acetyl, Allyl, C₁₋₄-Alkoxycarbonyl, Tetramethylen, Phenyl, durch Halogen und/oder Methoxy substituiertes Phenyl, gegebenenfalls durch Halogen und/oder Methoxy substituiertes Anilino oder Anilinocarbonyl ein- oder zweifach substituierten 5- bis 7gliedrigen heterocyclischen Ring bedeuten können, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II, worin A die oben genannten Bedeutungen besitzt, Y die Nitrilgruppe oder eine C₁₋₄-Alkoxycarbonylgruppe und Hal ein Halogenatom, vorzugsweise jedoch Chlor oder Brom, bedeuten, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, worin Me NH₄, Na oder K bedeutet und X die oben genannte Bedeutung besitzt, und mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV, worin R² die oben genannte Bedeutung besitzt, unter Erwärmen umsetzt.1. A process for the preparation of (pyrimid-2-yl-thio or seleno) acetic acid derivatives of the general formula I, in which R¹ is an amino or hydroxyl group, R² is a hydroxyl group or a C₁₋₄-alkoxy group, X is sulfur or selenium and A either an aromatic ring fused in the 4,5-position of the pyrimidine ring, optionally mono- or disubstituted by nitro, halogen, methyl or methoxy, or an fused in the 4,5-position of the pyrimidine ring, optionally fused with methyl, methylamino, dimethylamino, methylthio , Acetyl, allyl, C₁₋₄-alkoxycarbonyl, tetramethylene, phenyl, phenyl substituted by halogen and / or methoxy, optionally substituted by halogen and / or methoxy anilino or anilinocarbonyl mono- or disubstituted 5- to 7-membered heterocyclic ring, thereby characterized in that a compound of the general formula II, in which A has the meanings given above, Y is the nitrile group or he is a C₁₋₄-alkoxycarbonyl group and Hal is a halogen atom, but preferably chlorine or bromine, with a compound of the general formula III, in which Me is NH₄, Na or K and X has the meaning given above, and with a compound of the general Formula IV, wherein R² has the meaning given above, is reacted with heating. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der allgemeinen Formel IV, worin R² eine Alkoxygruppe darstellt, gleichzeitig als Lösungsmittel verwendet, indem diese in einem entsprechenden Überschuß in die Reaktion eingesetzt wird. 2. The method according to claim 1, characterized in that one the compound of general formula IV, wherein R² is a Alkoxy group, at the same time as a solvent used by this in an appropriate excess is used in the reaction.   3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß, wenn die Verbindung der allgemeinen Formel IV Wasser bedeutet, zusätzlich in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels, insbesondere Dimethylformamid oder Acetonitril, gearbeitet wird.3. The method according to claim 1, characterized in that, if the compound of the general formula IV is water, additionally in the presence of a water-miscible organic solvent, especially dimethylformamide or acetonitrile. 4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis Lösungsmittel : Wasser etwa 5 : 1 beträgt.4. The method according to claims 1 and 3, characterized in that the solvent: water ratio is about Is 5: 1. 5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen von etwa 65°C bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt wird.5. The method according to claims 1 to 4, characterized in that the reaction at temperatures of about 65 ° C to the boiling point of the reaction mixture is carried out. 6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß der 5- bis 7gliedrige heterocyclische Ring ein Thiophen-, Pyrrol-, Pyrazol-, Thiazol-, Imidazol-, Pyridino-, Uracilo- oder Pyrimido-Ringsystem darstellt.6. The method according to claims 1 to 5, characterized in that the 5- to 7-membered heterocyclic Ring a thiophene, pyrrole, pyrazole, thiazole, imidazole, Pyridino, uracilo or pyrimido ring system.
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