DE4100782A1 - Waessrige ozonpraeparate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft wäßrige Ozonpräparate, Ver­ fahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung.

Die intravenöse Ozontherapie wird seit Jahrzehnten zur Behandlung von Durchblutungsstörungen und vi­ ralen Erkrankungen eingesetzt. Für die technische Durchführung haben sich im Laufe der Jahre ver­ schiedene Varianten herausgebildet; vergl. H.H. Wolff "Das medizinische Ozon", 2. Aufl., Verlag für Medizin Dr. Ewald Fischer, Heidelberg, 1982; sowie S. Rilling und R. Viebahn "Praxis der Ozon- Sauerstoff-Therapie", 3. Aufl., Verlag für Medi­ zin Dr. Ewald Fischer, Heidelberg, 1990.

Bei dem medizinisch eingesetzten Pharmakon Ozon (O₃) handelt es sich stets um Ozon-Sauerstoff-Ge­ mische (O₃/O₂), da sich die therapeutisch genutz­ te O₃-Konzentration über einen Bereich von 0,05 Vol-% bis ca. 5 Vol-% O₃ erstreckt, d. h. es han­ delt sich immer um ein Gemisch im Bereich von 0,05 Vol-% O₃ + 99,95 Vol-% O₂ bis zu 5 Vol-% O³ + 95 Vol-% O₂. Der Sauerstoff dient lediglich als Lösungsmittel für das therapeutisch genutzte Ozon.

Die intravenöse O₃-Injektion

Die direkte intravenöse Ozon-Sauerstoff-Gasinjektion, die üblicherweise mit einem Volumen von ca. 10 ml durchgeführt wurde, ist aufgrund des hohen Sauer­ stoff-Anteils problematisch und heute obsolet. Wäh­ rend das O₃ in Sekundenbruchteilen mit den unge­ sättigten Fettsäuren des Blutes eine hochspezifi­ sche Reaktion eingeht und von daher nicht mehr im gasförmigen Aggregatzustand vorliegt, wird der Sau­ erstoff im Serum lediglich physikalisch gelöst. Der Löslichkeitskoeffizient in Wasser beträgt bei 20°C 0,0311; d. h. 100 ml H₂O lösen 3,11 ml O₂. Sauer­ stoff zeigt damit einen sekundären Embolieeffekt (im Gegensatz zu Stickstoff, der sich im Blut über­ haupt nicht löst und einen primären Embolieeffekt hat); vergl. H.J. Lindemann et al. "Geburtshilfe und Frauenheilkunde", Thieme-Verlag Stuttgart, Bd. 36 (1976), S. 153-162.

Aufgrund dieses Sauerstoffeffektes wurde von daher eine andere intravenöse Verabreichung von Ozon entwickelt.

Die große Eigenblutbehandlung mit Ozon

Patienteneigenes Blut (50 bis 100 ml, in Ausnahme­ fällen auch mehr) werden mit Ozon angereichert und in Form einer normalen Tropfinfusion reinfundiert. Siehe dazu das Patent EP A 9 01 03 622.8. Die Zufuhr des Ozons geschieht wiederum in Form des Ozon- Sauerstoff-Gemisches, wobei das Ozon unmittelbar zu peroxidischen Folgeprodukten reagiert, während der Sauerstoff das Blut durchperlt und sich im Gas­ raum der Flasche ansammelt. Bei der Re-Infusion wird also nur das ozonisierte Blut verabreicht, während der Sauerstoff in der Gasphase verbleibt. Man verabreicht also nicht mehr O₃, sondern bereits das peroxidische Reaktionsprodukt und bekommt im Prinzip einen Verdünnungseffekt im Gefäßsystem.

Nachteilig an diesem Verfahren ist, daß es keine eigentliche Ozonbehandlung beinhaltet, vielmehr wird ein Reaktionsprodukt des Ozons mit Blutbe­ standteilen verabreicht. Außerdem ist diese Blutbe­ handlung bei viral infizierten Patienten nicht un­ bedenklich.

Aufgabe der Erfindung ist, für therapeutische und hygienische Zwecke geeignete, wäßrige Ozonpräpara­ te bereitzustellen, durch die sich die vorstehend erwähnten Nachteile der herkömmlichen Ozontherapie vermeiden lassen. Insbesondere soll in diesen Prä­ paraten Ozon selbst (und nicht ein Reaktionsprodukt davon) enthalten sein, und gasförmiger Sauerstoff soll nur in möglichst geringen Mengen vorhanden sein.

Gegenstand der Erfindung sind wäßrige Präparate mit darin gelöstem Ozon.

Diese Präparate lassen sich herstellen, indem man eine wäßrige Lösung, insbesondere eine für thera­ peutische Zwecke geeignete lnfusionslösung, mit einem Ozon-Sauerstoff-Gemisch durchperlt.

Eine derartige Infusionslösung soll den physiolo­ gischen Bedingungen, also der Aufrechterhaltung der Osmolarität und Homöostase der Körperflüssig­ keit, genügen. Hierzu bieten sich die verschieden­ sten Elektrolytlösungen an, z. B. Acetat-, Sulphat- oder Phosphatlösungen, aber auch Zuckerlösungen, Dextrane usw.. Die Lösung darf nur ozonresistente Substanzen enthalten, also z. B. keine Halogenide.

Bei der Herstellung der Präparate wird vorzugswei­ se überschüssiges Ozon im Ausgang der Flasche oder des Infusionsbeutels mit Hilfe eines Katalysators in Sauerstoff umgewandelt.

Beim erfindungsgemäßen Verfahren erfolgt aufgrund des unterschiedlichen Löslichkeitskoeffizienten von Ozon und Sauerstoff eine Anreicherung der Lö­ sung mit Ozon. So beträgt der Löslichkeitskoeffi­ zient von O₃ bei 0°C in H₂O 49,4 ml O₃/100 ml H₂O. Demgegenüber beträgt der Löslichkeitskoeffizient von O₂ bei 0°C in H₂O 4,91 ml/O₂100 ml H₂O.

Als Ergebnis des erfindungsgemäßen Verfahrens er­ hält man eine ozonte (d. h. eine mit Ozon angerei­ cherte) lnfusionslösung, die das Ozon als O₃ in physikalischer Lösung unter Atmosphären-Bedingun­ gen enthält, d. h. das Ozon wurde selektiv aus dem Ozon-Sauerstoff-Gemisch herausgelöst.

Die Ozon-Konzentration pro ml Lösung läßt sich durch die Ozonungszeit, durch die Ausgangskonzen­ tration im Gas und durch die Temperatur variieren, wie dies in Fig. 1 am Beispiel einer Phosphat-Puffer Lösung dargestellt ist. Das Diagramm zeigt die O₃-Kon­ zentration in Abhängigkeit von der Temperatur bei zwei verschiedenen Ausgangskonzentrationen im Gas.

Beispielsweise wird zur Erzielung einer Ozon-Kon­ zentration von 10 µg/ml Lösung in einer Phosphat­ pufferlösung vom pH-Wert 6,9 der Puffer (0,023 NA₂HPO₄/0,042 NaH₂PO₄, mol.) 10 Minuten bei Raum­ temperatur und bei einer Lösungsmenge von 200 ml (Höhe der Wassersäule etwa 15 cm) behandelt. Das hierbei verwendete Ozon-Sauerstoffgemisch weist einen O₃-Gehalt von 60 µg/ml auf. Bei einer Dex­ tranlösung (MG 40 000, 10%ig) beträgt die entspre­ chende Ozonungszeit 5 Minuten.

Die Gesamtdosis der Ozonverabreichung kann sowohl über die Ozonkonzentration des Präparats als auch über das Volumen der ozonten Infusionslösung va­ riiert werden. Beispielsweise wird zur Verabrei­ chung einer Standarddosis von 1000 µg O₃ pro Be­ handlung ein Volumen von 100 ml einer ozonten In­ fusionslösung mit einer Ozon-Konzentration von 10 µg/ml verabfolgt.

Die ozonte Infusionslösung ist aufgrund des Zer­ falls von O₃ nicht unbegrenzt stabil. Das O₃ zer­ fällt zu Sauerstoff, das die flüssige Phase ver­ läßt und in den Gasraum übergeht. Von daher be­ steht keinerlei Gefahr, auch wenn eine ozonte Lö­ lung längere Zeit stehen bleibt.

Der Ozonabbau ist am Beispiel einer Phosphat-Puf­ fer-Lösung in Fig. 2 und am Beispiel einer Dextran­ lösung in Fig. 3a so wie einer Dextran- und einer Stärkelösung in Fig. 3b dargestellt. Aus den Zer­ fallskurven läßt sich die Halbwertzeit bei 20°C er­ mitteln.

Wie bei anderen Applikationsarten des Ozons soll auch die ozonte lnfusionslösung vorzugsweise am Ort des Verbrauchs hergestellt werden und unmittel­ bar infundiert werden; ansonsten müssen die Zer­ fallszeiten berücksichtigt werden.

Die Löslichkeit von O₃ in aqua bidest beträgt bei 20°C (200 ml H₂O; c_Gas= 60 µg/ml; T = 20°C; t = 10 Minuten; Wassersäule ca. 15 cm):
19,14 mg O₃/1 H₂O.

In einer Phosphat-Puffer-Lösung (Na₂HPO₄/NaH₂PO₄) (p_H = 6,9) beträgt die Löslichkeit:
12,66 mg O₃/1 Lösung.

Je besser die Wasserqualität, desto höher ist die O₃-Löslichkeit. Eine höhere Ozon-Konzentration als in aqua bidest ist in Lösungen bisher nicht be­ schrieben worden.

Überraschenderweise erreicht man jedoch höhere Ozonkonzentrationen durch eine Stabilisierung des Ozons in Lösung. Eine darartige Stabilisierung er­ reicht man durch sogenannte Strukturträger. Bei­ spielsweise für derartige Strukturträger sind Dex­ trane (hochmolekulare Polysaccharide), Amylose und Dextrine (Stärkeabbauprodukte). Diese Produkte be­ wirken eine Stabilisierung des Ozons vermutlich durch Bildung von Einschlußverbindungen (wie dies ähnlich für J₂ und andere Verbindungen bekannt ist). Beispielsweise wird für derartige Zwecke eine 10%ige Dextranlösung verwendet.

Fig. 4 bringt die Ozonungskurve in einer Dextran­ lösung bei denselben Ausgangsbedingungen wie oben beschrieben.

In der Dextranlösung löst sich im Vergleich zu aqua bidest in etwa die doppelte Ozonmenge und ein mehr­ faches im Vergleich zu einer ionenhaltigen Lösung, siehe dazu auch Tabelle 1. Die Zerfallskurve in Fig. 3a zeigt die Stabilisierung von O₃ in Dextran, Fig. 3b die in Dextran- und Stärkelösung, insbeson­ dere im Vergleich zu ionenhaltigen Lösungen, vergl. Fig. 2.

Durch die mutmaßliche Bildung einer Käfigstruktur (Klathrat) wird die hohe O₃-Aufnahme einer solchen Lösung bzw. Suspension oder Emulsion erklärlich. Es ergibt sich eine verzögerte Abgabe und Stabili­ tät über mehrere Tage hinweg: Z.B. enthält eine O₃-haltige Dextranlösung (10%ig; MG - 40 000) nach 24 Stunden noch ca. 40% der Ozon-Ausgangs­ menge. Die Käfigstruktur liegt hier vermutlich in Form eines Kanal-Einschlußgitters vor, wobei das Ozon durch starke Polkräfte zwischen Saccha­ rosemolekülen (bzw. ähnlichen Molekülen) und den polaren O₃-Molekülen stabilisiert wird (vergl. Fig. 5). Diese hohe Stabilität des O₃ über Tage deutet auf H-Brückenbindungen hin.

Solche Lösungen können insbesondere in allen Medi­ en, in denen die spezifische Ozonreaktion ausge­ nutzt wird, eingesetzt werden. Spezifische Ozonan­ wendungen sind die Ozonolyse oder mikrobizide An­ wendungen, bei denen z. B. die algizide, bakterizi­ de, fungizide, sporizide und viruzide Wirkung des Ozons ausgenutzt wird. Auch die Parasitenbekämpfung sei in diesem Zusammenhang erwähnt. Hierzu kommen insbesondere Dextrin- und Stärkelösungen in Frage.

Bei einer intravenösen Infusion läßt sich die ge­ samte zu verabreichende Ozonmenge sehr einfach über die Ozonungszeit der Ausgangslösung festlegen und durch Variation der Infusionsmenge in ml-Lösung festlegen, wie dies in Tabelle 2 zusammengestellt ist.

Erfindungsgemäß lassen sich Infusionslösungen mit Ozonkonzentrationen bis zu etwa 40 µg/ml erreichen. Dabei können alle in der Therapie üblichen Gesamt­ dosierungen verabreicht werden und dies mit gerin­ ger Flüssigkeitsmenge.

Aus Tabelle 3 ist die Ozonresistenz von Zuckerstruk­ turen am Beispiel einer 5%igen Lävuloselösung nach einer Ozonungszeit von 10 Minuten bei einer Aus­ gangskonzentration im Gas von c O₃ = 60 µg/ml er­ sichtlich.

Tabelle 1

Löslichkeit von O₃ in Dextran-Lösung im Vergleich zu aqua bidest und Phosphatpuffer. (Ozonungszeit t-25′; c_Gas = 60 µg/ml; v = 1,4 l/min; T = 19°C; WS = 15 cm. v = 200 ml

Tabelle 2

Zu infundierende Ozonmenge in einer Dextranlösung in Abhängigkeit von der Ozonungszeit bei 2 verschiedenen Infusions-Volumina

Tabelle 3

Beispiel für ozonresistente Lösung

Claims (10)

1. Verfahren zur Herstellung eines wäßrigen Ozonpräparats, dadurch gekennzeich­ net, daß man eine wäßrige Lösung mit einem Sauerstoff-Ozon-Gemisch durchperlt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch ge­ kennzeichnet, daß es sich um Lösungen aus Klathat bildenden Stoffen handelt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der wäßrigen Lösung um eine physiologische Infusionslö­ sung handelt.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch ge­ kennzeichnet, daß es sich bei der Lö­ lung um eine Dextranlösung handelt.

5. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der wäßrigen Lösung um eine mit mikrobizider Wirkung handelt.

6. Verfahren nach dem Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der Lösung um eine Dextrin- oder Stärkelösung handelt.

7. Wäßriges Präparat mit einem Gehalt an dar­ in gelöstem Ozon.

8. Präparat nach Anspruch 4, dadurch ge­ kennzeichnet, daß es sich um eine In­ fusionslösung handelt.

9. Verwendung einer lnfusionslösung nach An­ spruch 5 zur Ozontherapie.

10. Verwendung eines Präparates nach Anspruch 4 für mikrobizide Zwecke.