DE4035187A1 - Ultrasound contrast agent, vaccine, diagnostic or therapeutic agent - Google Patents

Ultrasound contrast agent, vaccine, diagnostic or therapeutic agent

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DE4035187A1 DE19904035187 DE4035187A DE4035187A1 DE 4035187 A1 DE4035187 A1 DE 4035187A1 DE 19904035187 DE19904035187 DE 19904035187 DE 4035187 A DE4035187 A DE 4035187A DE 4035187 A1 DE4035187 A1 DE 4035187A1
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Abstract

A pharmaceutical compsn. contains a polyelectrolyte complex in microparticular form and at least one active agent. The active agent is pref. active peptide, protein, enzyme, enzyme inhibitor, antigen, cytostatic, antiinflammatory, antibiotic, vaccine, and optional additives such as adjuvants, amphiphilic molecules etc. The polyelectrolyte pref. contains at least two components including a polymer, e.g. xylan polysulphate, dextran sulphate, polyaminoacd, polysaccharide polysulphate, insulin, hydroxyethyl starch, polysaccharide polysulphonate, polyphosphate, polysaccharide polyphosphate, poly-L-lysine, poly alpha, beta-(2-dimethylamino ethyl)-D,L-aspartamide, chitosan, lysine octadecyl ester, or aminated dextran, cyclodextrin, cellulose ether or pectin and derivs., especially hydrophobised polybase derivs. The polyelectrolyte particles have an average size of up to 5 microns or less than 15 microns or less than 100 microns and are formed by mixing aq. sols. of acidic and basic components.

Description

Die Erfindung betrifft pharmakologische Zubereitungen, die Polyelektrolytkomplexe in mikropartikulärer Form und mindestens einen Wirkstoff enthalten. Der Wirkstoff kann dabei in die Matrix des Polyelektrolytkomplexes eingebettet sein, selbst ein Partner in dem Polyelektrolytkomplex sein oder an einem Partner des Polyelektrolytkomplexes gebunden sein. Unter Wirkstoffen sind in erster Linie pharmakologische Wirkstoffe zu verstehen, wie aktive Peptide, Proteine, Enzyme, Enzyminhibitoren, Antigene, Cytostatika, Antibiotika, Antiinflammatorika oder Vakzine. In dem besonderen Fall der Ultraschalldiagnostika sollen hier auch kontrastgebende Mittel wie Gase, z. B. Luft, Sauerstoff oder Edelgase als Wirkstoffe verstanden werden.The invention relates to pharmacological preparations, the polyelectrolyte complexes in microparticulate form and contain at least one active ingredient. The active ingredient can thereby into the matrix of the polyelectrolyte complex be embedded, even a partner in the Polyelectrolyte complex or at a partner of the Be bound polyelectrolyte complex. Among active ingredients are primarily pharmacological agents too understand how active peptides, proteins, enzymes, Enzyme inhibitors, antigens, cytostatics, antibiotics, Anti-inflammatory drugs or vaccines. In the special case the ultrasound diagnostics should also be here contrast agents such as gases, e.g. B. air, oxygen or noble gases can be understood as active substances.

Es ist literaturbekannt, daß mehrfach geladene makromolekulare Verbindungen mit Ionen entgegengesetzter Ladung ionische Verbindungen bilden, die, abhängig von der Ladungsverteilung und dem Molekulargewicht des Endproduktes, aus wäßrigen Lösungen ausfallen können. Dabei werden niedermolekulare Ionen gleicher Ladung durch die höhermolekulare Verbindung verdrängt. Diese Phänomene werden auch unter dem Oberbegriff "Polyelektrolyteffekt" zusammengefaßt. Stand der Technik sind u.A. die Ausbildung von Gelen durch Zusammengeben von Alginatlösungen und Ca2+. Auch Proteinfällungen laufen z. T. nach diesem Prinzip ab.It is known from the literature that multiply charged macromolecular compounds with ions of opposite charge form ionic compounds which, depending on the charge distribution and the molecular weight of the end product, can precipitate out of aqueous solutions. Low molecular weight ions with the same charge are displaced by the higher molecular weight compound. These phenomena are also summarized under the generic term "polyelectrolyte effect". State of the art includes the formation of gels by combining alginate solutions and Ca 2+ . Protein precipitation is also ongoing. T. according to this principle.

Polyelektrolytkomplexe können prinzipiell entweder aus einer makromolekularen, mehrfach geladenen Komponente einer Polarität und vielen niedermolekularen Ionen der anderen Polarität, oder aber aus zwei makromolekularen, jeweils mehrfach geladenen Partnern verschiedener Polarität bestehen. Hohlkapseln, die aus solchen Polyelektrolytkomplexen hergestellt werden, sind beispielsweise beschrieben in BE-A 9 01 704, EP-A 01 27 989, EP-A 01 88 309, EP-A 01 27 713, DE-A 32 09 127, EP-A 01 52 898, US 44 87 758, DE-A 32 09 998, US 44 09 331, A. Johansen und J.M. Flink, Enzyme Mikrob. Technol., 1986, vol. 8, 145-148 oder C.E. Camp und S.S. Sofer, Enzyme Mikrob. Technol., 1987, vol. 9, 685-689.In principle, polyelectrolyte complexes can either consist of a macromolecular, multi-charged component one polarity and many low molecular weight ions different polarity, or from two macromolecular, partners of different parties, each invited several times Polarity exist. Hollow capsules made from such  Polyelectrolyte complexes are produced described for example in BE-A 9 01 704, EP-A 01 27 989, EP-A 01 88 309, EP-A 01 27 713, DE-A 32 09 127, EP-A 01 52 898, US 44 87 758, DE-A 32 09 998, US 44 09 331, A. Johansen and J.M. Nimble, Enzymes microb. Technol., 1986, vol. 8, 145-148 or C.E. Camp and S.S. Sofer, Enzyme Microb. Technol., 1987, vol. 9, 685-689.

In der modernen pharmazeutischen Technologie werden Formulierungen und Wirkstoffkombinationen immer wichtiger, die nicht nur den Wirkstoff auf schonende Weise in eine applizierbare Form bringen, sondern die gezielt die Bioverteilung, Bioverfügbarkeit oder Resorption des Arzneimittels beeinflussen. Hiermit sind sowohl neue therapeutische und diagnostische Anwendungsgebiete erreichbar als auch z. B. eine Erhöhung der therapeutischen Breite eines Wirkstoffs. Insbesondere partikuläre Systeme kleinsten Durchmessers (sogenannte Mikro- bzw. Nanopartikel) deuten sich in jüngster Zeit als wichtige Applikationsform sowohl im oralen als auch im parenteralen Bereich an. Hierbei kommen meist biokompatible bioabbaubare Polymere als Trägersubstanzen zum Einsatz.In modern pharmaceutical technology Formulations and combinations of active ingredients always more importantly, which is not only gentle on the active ingredient Bring it into an applicable form, but the targeted biodistribution, bioavailability or Affect absorption of the drug. Hereby both new therapeutic and diagnostic Applications reachable as well. B. an increase the therapeutic breadth of an active ingredient. In particular particulate systems of the smallest diameter (so-called Micro- or nanoparticles) have recently been interpreted as an important form of application both in oral and in the parenteral area. Usually come here biocompatible biodegradable polymers as carriers for use.

Überraschend wurde nun gefunden, daß Polyelektrolytkomplexe in besonderem Maße sowohl als Trägersubstanzen als auch als Wirkstoffkomponenten Eigenschaften zeigen, die dem Anforderungsprofil biokompatibler (bioabbaubarer) Polymersysteme entsprechen und die verschiedenen Anforderungen angepaßt werden können. Von Hohlkapseln, auch Polyelektrolytkomplexkapseln her war bekannt, daß Wirkstoffeinschlußkapazitäten von 90% und mehr erreicht werden können. Dies war bei Mikropartikeln, die aus ebensolchen Polyelektrolytkomplexen aufgebaut werden, nicht zu erwarten, da sich diese Komplexe nur an der Grenzfläche (um den Wirkstoff herum) bilden. Dies gilt insbesondere, wenn sie aus rein wäßrigen Reaktionslösungen hergestellt werden, in die darin lösliche Wirkstoffe eingebracht sind. Es war deshalb um so überraschender, daß auch partikuläre Polyelektrolytkomplexe Einschlußkapazitäten von über 90% aufwiesen. Es war ferner überraschend, daß sich bei der Herstellung solcher Polyelektrolytkomplexmatrizes feine Partikel im µm-Bereich oder Emulsionen bildeten und nicht - wie eigentlich zu erwarten war - eine verklumpte Masse. Erfindungsgemäß lassen sich solche kolloidalen Systeme von Mikro/Nanopartikeln besonders gut aus Polyelektrolytkomplexen herstellen. Über Lösungsgleichgewichte und Ladungswechselwirkungen erfolgt dann in vivo ein langsames Dekomplexieren und auch ein Abbau der Komplexanden, was zur Auflösung des Komplexes unter Wirkstofffreigabe führt. Diese Freigabebedingungen können ebenso wie die Konsistenzeigenschaften über die Komplexzusammensetzung gesteuert werden. Als Partner zur Komplexbildung werden bevorzugt natürlich vorkommende oder aus natürlichen Bausteinen bestehende biokompatible bioabbaubare Polysäuren und Polybasen eingesetzt. "Poly" bedeutet in diesem Fall, daß die Verbindung mehr als eine Ladung derselben Polarität, bevorzugt eine große Zahl solcher Ladungen, trägt. Die jeweiligen Gegenionen können entweder aus niedermolekularen Ionen oder ebenfalls aus einer polyionischen Spezies bestehen. Sowohl einer, als auch beide ionischen Partner können sowohl anorganischer als auch organischer Natur sein. Im Falle organischer Polyionen erweisen sich vorzugsweise hydrophobe substituierte Derivate als geeignet.It has now surprisingly been found that Polyelectrolyte complexes in particular both as Carrier substances as well as active ingredient components Show properties that match the requirement profile correspond to biocompatible (biodegradable) polymer systems and the different requirements are adapted can. Of hollow capsules, also polyelectrolyte complex capsules It was known that active ingredient inclusion capacities of 90% and more can be achieved. This was at Microparticles made of the same Polyelectrolyte complexes are not built up  expect, since these complexes are only at the interface (around the active ingredient). This is especially true when made from purely aqueous reaction solutions into which active ingredients soluble therein are incorporated. It was therefore all the more surprising that even particulate Polyelectrolyte complex inclusion capacities of over 90% exhibited. It was also surprising that the Production of such polyelectrolyte complex matrices fine Particles in the µm range or emulsions were formed and not - as was to be expected - a clumped mass. According to the invention, such colloidal systems can be Micro / nanoparticles look particularly good Produce polyelectrolyte complexes. over Solution equilibria and charge interactions take place then a slow decomplexation in vivo and also a Degradation of the complexands, leading to the dissolution of the complex with release of active ingredient. These release conditions as well as the consistency properties via the Complex composition can be controlled. As a partner to Complex formation is preferred to occur naturally or biocompatible consisting of natural building blocks biodegradable polyacids and polybases are used. "Poly" in this case means that the connection is more than one Charge of the same polarity, preferably a large number such charges. The respective counterions can either from low molecular weight ions or also from of a polyionic species. Both one and both ionic partners can be both inorganic and be organic in nature. In the case of organic polyions hydrophobic substituted derivatives are preferably found as suitable.

Bevorzugte Materialien für die Herstellung biokompatibler Polyelektrolytkomplex-Wirkstoff-Kombinationen sind als Polysäuren: Xylanpolysulfat, teilweise hydrophob verestertes Xylanpolysulfat, Polysulfate anderer Polyzucker wie z. B. Stärkehydrolysate, Inulin, Hydroxyethylstärke, Dextrane und deren jeweils teilweise hydrophob substituierte Derivate, sowie Polyaminosäuren wie Polyasparaginsäure oder Polyglutaminsäureund deren jeweils hydrophob substituierte Derivate. Als Polybasen: Poly-L-Lysin verschiedener definierter Molekulargewichtsbereiche, Poly-α,β-(2-dimethyl­ amino)ethyl-D,L-aspartamid (PDAA), Copolymere aus PDAA und hydrophob verestertem Poly-α,β-(2-hydroxyethyl)-D,L- aspartamid (PHEA), Chitosan, Lysinoctadecylester, aminierte Dextrane, aminierte Cyclodextrine, aminierte Celluloseether, aminierte Pektine sowie deren jeweils teilweise hydrophob substituierte Derivate.Preferred materials for making biocompatible Polyelectrolyte complex-drug combinations are as Polyacids: xylan polysulfate, partially hydrophobically esterified Xylan polysulfate, polysulfates of other poly sugars such as B. Starch hydrolysates, inulin, hydroxyethyl starch, dextrans and  their partially hydrophobically substituted derivatives, and also polyamino acids such as polyaspartic acid or Polyglutamic acid and their hydrophobically substituted ones Derivatives. As polybases: poly-L-lysine various defined molecular weight ranges, poly-α, β- (2-dimethyl amino) ethyl-D, L-aspartamide (PDAA), copolymers of PDAA and hydrophobically esterified poly-α, β- (2-hydroxyethyl) -D, L- aspartamide (PHEA), chitosan, lysinoctadecyl ester, aminated Dextrans, aminated cyclodextrins, aminated cellulose ethers, aminated pectins and their respective partially hydrophobic substituted derivatives.

Mikropartikel aus Polyelektrolytkomplexen können je nach Anforderungen in Durchschnittsteilchengößen von einigen nm bis zu einigen 100 µm hergestellt werden. Auch können die Mikropartikel definitionsgemäß als Emulsionen vorliegen. Die Breite der Größenverteilung ist einstellbar, beispielsweise über die Rührgeschwindigkeit beim Zusammengeben der Polyelektrolyte, die Tropfgeschwindigkeit, den Düsendurchmesser, den pH-Wert und durch geeignete Auswahl der Polyelektrolytpartner. Besonders vorteilhaft ist, daß die Bildung der Komplexe auch bei Zugabe von Hilfsstoffen wie amphiphilen Molekülen (z. B. ®Pluronic) oder kolloidalen Substanzen (z. B. Adjuvantien) mit hoher Einschlußkapazität erfolgt. Diese Parameter können in einfachen Routineversuchen ermittelt und an die gewünschte Teilchengröße und Teilchengrößenverteilung angepaßt werden. Teilchen von unter 5 µm Durchmesser eignen sich zur intravenösen Injektion. Teilchen mit einem Durchmesser <15 µm, bevorzugt <10 µm können als s.c. oder i.m. injizierbare Depotformen sowie als Vehikel zur Erhöhung der enteralen Resorption eingesetzt werden.Microparticles made of polyelectrolyte complexes can vary depending on Requirements in average particle sizes of a few nm up to a few 100 µm can be produced. They can also By definition, microparticles are present as emulsions. The width of the size distribution is adjustable, for example about the stirring speed at Putting the polyelectrolytes together Drip speed, the nozzle diameter, the pH and by suitable selection of the polyelectrolyte partners. It is particularly advantageous that the formation of the complexes even when additives such as amphiphilic molecules are added (e.g. ®Pluronic) or colloidal substances (e.g. Adjuvants) with a high inclusion capacity. These Parameters can be determined in simple routine tests and the desired particle size and Particle size distribution can be adjusted. Particles of less than 5 µm in diameter are suitable for intravenous Injection. Particles with a diameter <15 µm, preferably <10 µm can be used as s.c. or i.m. injectable Depot forms and as a vehicle for increasing enteral Absorption are used.

Der Einschluß eines Wirkstoffs in Polyelektrolyt­ komplexpartikel/-kolloide kann auf zumindest 4 Wegen erfolgen: a) Einschluß durch "Einfangen" des in der Lösung befindlichen Wirkstoffs bei der Komplexfällung, b) Einschluß durch Absorption des Wirkstoffs aus einer Lösung, mit der die bereits hergestellten Polyelektrolytkomplexe in Kontakt kommen (besonders bei porösen Materialien oder Gelen mit "Schwamm"- Eigenschaften), c) Ausfällung des Polyelektrolytkomplexes, wobei der Wirkstoff chemisch an mindestens einen Komplexpartner gebunden ist, d) Einschluß durch Einsatz des Wirkstoffs als Polyelektrolytkomplexbildungspartner. Dies erfordert zumeist mindestens eine Ladung oder polarisierbare Gruppe am Wirkstoff.The inclusion of an active ingredient in polyelectrolyte Complex particles / colloids can be used in at least 4 ways done: a) inclusion by "trapping" the in the solution  active ingredient in the complex precipitation, b) Inclusion by absorption of the active ingredient from a Solution with which the already manufactured Polyelectrolyte complexes come into contact (especially with porous materials or gels with "sponge" - Properties), c) precipitation of the polyelectrolyte complex, wherein the active ingredient is chemically attached to at least one Complex partner is bound, d) inclusion through commitment of the active ingredient as a polyelectrolyte complex formation partner. This usually requires at least one load or polarizable group on the active ingredient.

Die Erfindung betrifft deshalb auch ein Verfahren zur Herstellung von Polyelektrolytkomplexe und Wirkstoffe enthaltenden pharmazeutischen Zubereitungen, wobei eine Lösung von einer sauren und eine Lösung von einer basischen Substanz, wobei mindestens eine dieser Substanzen polymer sein muß, zusammengegeben werden und wobei a) entweder einer der Partner ein Wirkstoff ist oder diesen in chemisch gebundener Form enthält oder b) der Wirkstoff in einer der Lösungen enthalten ist und anschließend der entstandene Polyelektrolytkomplex in mikropartikulärer Form ausfällt oder gegebenenfalls in eine mikropartikuläre Form überführt wird.The invention therefore also relates to a method for Manufacture of polyelectrolyte complexes and active ingredients containing pharmaceutical preparations, one Solution of an acid and a solution of one basic substance, at least one of these Substances must be polymer, put together and where a) either one of the partners is an active ingredient or contains this in chemically bound form or b) the Active ingredient is contained in one of the solutions and then the resulting polyelectrolyte complex in fails in microparticulate form or in a microparticulate form is transferred.

Wegen der einerseits weit variablen, andererseits sehr spezifisch einstellbaren Konsistenzeigenschaften zeigen Polyelektrolytkomplex-Wirkstoff-Formulierungen Eigenschaftsprofile, wie sie für unterschiedliche pharmazeutische Anwendungen gewünscht werden.Because of the one hand widely variable, on the other hand very show specifically adjustable consistency properties Polyelectrolyte complex drug formulations Property profiles as they are for different pharmaceutical applications are desired.

So zeigte es sich, daß aus dem Cytostatikum Daunorubicin und der Polysäure Xylanpolysulfat Mikropartikel entstehen, die Daunorubicin enthalten und dieses in Pufferlösung bzw. in biologischen Systemen über einen längeren Zeitraum gleichmäßig freisetzen, wobei sie abgebaut werden. Setzt man noch Polybasen zu oder/und variiert man die Polysäure - insbesondere durch Ersatz von Xylanpolysulfat durch teilweise mit Palmitoylestergruppen substituiertes Xylanpolysulfat - so kann die Partikelgröße auf «5 µm gesenkt werden und man erhält ein i.v. injizierbares System mit den oben beschriebenen Freisetzungseigenschaften. Mit einer solchen slow-release-Form kann die therapeutische Breite des Cytostatikums drastisch erhöht werden. Auch andere niedermolekulare Wirkstoffe wie Antibiotika (z. B. Tetracyclin) oder andere Cytostatika können so in ihren Wirkeigenschaften deutlich verbessert werden.So it turned out that from the cytostatic Daunorubicin and the polyacid xylan polysulfate microparticles are formed, which contain daunorubicin and this in buffer solution or in biological systems over a longer period of time Release evenly, breaking them down. Puts you add polybases and / or you vary the polyacid - In particular by replacing xylan polysulfate with  partially substituted with palmitoyl ester groups Xylan polysulfate - the particle size can be reduced to 5 µm be lowered and you get an i.v. injectable System with the above Release properties. With one slow-release form can increase the therapeutic breadth of the Cytostatic can be increased dramatically. Others too low molecular weight agents such as antibiotics (e.g. Tetracycline) or other cytostatics can be used in their Active properties can be significantly improved.

Schließt man Proteine in Polyelektrolytkomplexmikro­ partikel ein, kann man diese dadurch sowohl vor hydrolytischen Angriffen schützen als auch kontrollierte Freisetzungsprofile erreichen. So kann man z. B. mit Virusproteinen oder ähnlichen zur Vakzinierung geeigneten Substanzen Impfstoffpräparationen erzeugen, die, je nach Partikelgröße, i.m. injizierbar oder sogar oral applizierbar sind, wobei bei Partikeln <5 µm Resorption im Gastrointestinaltrakt erfolgt und subsequent Antigen­ expression/Immunisierung auftritt. Mit solchen erfindungsgemäßen Antigen enthaltenden Polyelektrolyt­ komplexen ist es möglich, Releaseprofile zu erreichen, die ein stoßweises Abgeben des Impfstoffes kurz nach der Applikation sowie nach einem Zeitraum von z. B. 4 Wochen (Booster) ermöglichen. Die in diesem Fall besonders zur Polyelektrolytkomplexbildung geeigneten Substanzen sind in Beispiel 3 beschrieben.If you close proteins in polyelectrolyte complex micro particles, you can do both Protect hydrolytic attacks as well as controlled ones Achieve release profiles. So you can z. B. with Virus proteins or the like suitable for vaccination Substances produce vaccine preparations that, depending on Particle size, i.m. injectable or even orally can be applied, with particles <5 µm absorption in Gastrointestinal tract occurs and subsequent antigen expression / immunization occurs. With such polyelectrolyte containing antigen according to the invention it is possible to achieve release profiles that are complex intermittent delivery of the vaccine shortly after Application and after a period of z. B. 4 weeks (Booster) enable. In this case, especially for Suitable substances for polyelectrolyte complex formation are in Example 3 described.

Auch Wirkstoffe auf Peptidbasis können durch Polyelektrolytkomplexpräparationen in geeignete Langzeitsysteme überführt werden. Diese Formulierungen sind z. T. den bekannten polymeren Depotsystemen für z. B. LHRH-Analoga sowohl aufgrund besserer Abbaubarkeit als auch aufgrund definierterer Freisetzungsprofile überlegen.Active substances based on peptides can also be Polyelectrolyte complex preparations in suitable Long-term systems are transferred. These phrases are z. T. the known polymeric depot systems for z. B. LHRH analogues both for better degradability than also superior due to more defined release profiles.

Ebenso eignen sich Polyelektrolytkomplexe zur Herstellung von Wundsalbenpräparationen, die z. B. Antibiotika oder Proteine als Regenerationsförderer enthalten.Polyelectrolyte complexes are also suitable for production  of ointment preparations, the z. B. antibiotics or Contain proteins as regeneration promoters.

Auch als Luft enthaltende echogene Kontrastmittel für die Ultraschalldiagnostik sind die erfindungsgemäßen Polyelektrolytkomplexmikropartikel hervorragend geeignet. Als besonders geeignet für die Ultraschalldiagnostik erwiesen sich Polyelektrolytkomplexpartikel aus hydrophob verestertem Dextransulfat und einem Copolymer aus PDAA und hydrophob verestertem PHEA (Abkürzungen siehe Seite 4).Also as an airborne echogenic contrast medium for the Ultrasound diagnostics are the invention Polyelectrolyte complex microparticles ideally suited. Particularly suitable for ultrasound diagnostics polyelectrolyte complex particles were found to be hydrophobic esterified dextran sulfate and a copolymer of PDAA and Hydrophobically esterified PHEA (abbreviations see page 4).

Im folgenden ist die Erfindung anhand von Beispielen näher erläutert. Die Partikelgröße ist über mikroskopische Methoden oder mittels Filtration durch Filter definierter Porengröße sowie z. T. über Coulter-Counter (Fa. Coulter Electronics) bzw. Durchflußcytometer bestimmt worden.The invention is described in more detail below using examples explained. The particle size is about microscopic Methods or defined by filtration through filters Pore size and z. T. via Coulter Counter (Coulter Electronics) or flow cytometer have been determined.

BeispieleExamples a) Präparation von Polyelektrolytkomplexena) Preparation of polyelectrolyte complexes Beispiel 1example 1 Komplex aus Xylanpolysulfat und Poly-L-Lysin 3800Complex of xylan polysulfate and poly-L-lysine 3800

Je eine 0.1% wäßrige Lösung von Xylanpolysulfat- Natriumsalz (Fa. BENE-Chemie) und Poly-L-Lysin des mittleren Molekulargewichts 3800 (Fa. Sigma) werden angesetzt. Zur Poly-L-Lysinlösung wird so viel HCl gegeben, daß der pH bei 3 liegt. Die Xylanpolysulfat­ lösung wird ebenfalls auf pH 3 gebracht (HCl) und über eine Dosierpipette zugetropft. Der Polyelektrolytkomplex fällt aus und wird durch Zentrifugieren und Membranfiltration abgetrennt. Nach Waschen mit H2O kann das mikropartikuläre Produkt gefriergetrocknet werden. Die Partikelgröße läßt sich durch Gefäßgröße, Rührgeschwindigkeit, Zutropfdüsendurchmesser und Tropfgeschwindigkeit steuern und ist vom Bereich um 20 nm bis 100 µm einstellbar.A 0.1% aqueous solution of xylan polysulfate sodium salt (from BENE-Chemie) and poly-L-lysine of average molecular weight 3800 (from Sigma) are prepared. So much HCl is added to the poly-L-lysine solution that the pH is 3. The xylan polysulfate solution is also brought to pH 3 (HCl) and added dropwise via a pipette. The polyelectrolyte complex precipitates and is separated off by centrifugation and membrane filtration. After washing with H 2 O, the microparticulate product can be freeze-dried. The particle size can be controlled by the vessel size, stirring speed, dropping nozzle diameter and dropping speed and can be set in the range from 20 nm to 100 µm.

Beispiel 2Example 2 Komplex aus Palmitoylxylanpolysulfat mit 20% Palmitinsäureresten und ChitosanPalmitoylxylan polysulfate complex with 20% Palmitic acid residues and chitosan

Wie in Beispiel 1 werden 0.1% Lösungen hergestellt. Die Prozedur entspricht in der Durchführung Beispiel 1, nur daß hier keine pH-Regulierung erfolgt und Polylysin durch Chitosan (Fa. Protan) ersetzt wird. Das Palmitoylxylanpolysulfat kann beispielsweise nach dem in der deutschen Patentanmeldung P 39 21 761.2 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Chitosan 143 wird verwendet. Die erhaltenen Teilchen sind große Agglomerate (100 µm und größer) und können durch Zerreiben im Mörser auf 1-4 µm Größe zerkleinert werden.As in Example 1, 0.1% solutions are prepared. The The procedure corresponds to the implementation of example 1, only that there is no pH regulation and polylysine Chitosan (Protan) is replaced. The Palmitoylxylanpolysulfat can for example after the in the German patent application P 39 21 761.2 described Processes are made. Chitosan 143 is used. The particles obtained are large agglomerates (100 µm and larger) and can be ground to 1-4 µm by grinding in a mortar Size to be crushed.

Beispiel 3Example 3 Polyelektrolytkomplexpartikel aus Palmitoylxylanpolysulfat mit 20% Palmitinsäure und Chitosan unter Einschluß von Humanserumalbumin als Modellprotein für VakzinePolyelectrolyte complex particles made from palmitoylxylan polysulfate with 20% palmitic acid and chitosan including Human serum albumin as a model protein for vaccines

Wie in Beispiel 2 beschrieben wird verfahren, nur daß der Palmitoylxylanpolysulfatlösung vor dem Zutropfen 0.2% Humanserumalbumin (Fa. Sigma), in Wasser gelöst, zugesetzt werden.The procedure is as described in Example 2, except that the Palmitoylxylanpolysulfate solution before dropping 0.2% Human serum albumin (Sigma), dissolved in water, added will.

Nach Zerreiben können Partikel im Bereich von 2-5 µm erhalten werden. Zur Bestimmung der Albuminfreisetzung siehe Beispiel 9. After grinding, particles can range from 2-5 µm be preserved. To determine the albumin release see example 9.  

Beispiel 4Example 4 Herstellung von Tollwutvakzin-Polyelektrolytkomplex- MikropartikelnProduction of rabies vaccine polyelectrolyte complex Microparticles

Partikel im <5-µm-Bereich können mit zwei verschiedenen Präparationen erhalten werden:
I. Polysäure: Palmitoylxylanpolysulfat mit 20% Palmitin­ säure,
Polybase: Lysinoctadecylester,
Hilfsstoff: ®Pluronic F68,Particles in the <5 µm range can be obtained with two different preparations:
I. polyacid: palmitoylxylan polysulfate with 20% palmitic acid,
Polybase: lysinoctadecyl ester,
Excipient: ®Pluronic F68,

50 mg Polysäure werden in 5 ml einer 0.1%igen Lösung von Tollwutvakzin Behringwerke (die Lösung ist wäßrig und enthält 40% Saccharose) gelöst, der pH beträgt 6.3. 50 mg Polybase werden in 5 ml einer 0.5%igen Lösung von ®Pluronic F 68 in Wasser gegeben. Die Polysäure/Vakzin- Lösung wird unter Rühren zur Polybaselösung (welche pH 5.8 hat) getropft. Nach Zentrifugieren (10 Min., 2000 U/Min.) wird der klare Überstand abgetrennt, der Rückstand mit H2O aufgeschlämmt und gefriergetrocknet. Ausbeute 779.7 mg Partikel. Durch Resuspension und Analyse des Überstandes (in H2O) kann eine Einschlußmenge von 90% des eingesetzten Vakzins gefunden werden.
II. Polysäure: Palmitoylxylanpolysulfat mit 20% Palmitin­ säure,
Polybase: 40 : 60 Copolymer aus Poly-α,β-(2-dimethyl­ aminoethyl)-D,L-aspartamid (40%) und Poly-α,β-(2-(Palmitoyl-oxy)ethyl)-D,L- aspartamid (60%),
- kein Hilfsstoff -50 mg of polyacid are dissolved in 5 ml of a 0.1% solution of rabies vaccine Behringwerke (the solution is aqueous and contains 40% sucrose), the pH is 6.3. 50 mg polybase are added to 5 ml of a 0.5% solution of ®Pluronic F 68 in water. The polyacid / vaccine solution is added dropwise to the polybase solution (which has pH 5.8) with stirring. After centrifugation (10 min., 2000 rpm), the clear supernatant is separated off, the residue is slurried with H 2 O and freeze-dried. Yield 779.7 mg particles. By resuspension and analysis of the supernatant (in H 2 O) an inclusion amount of 90% of the vaccine used can be found.
II. Polyacid: palmitoylxylan polysulfate with 20% palmitic acid,
Polybase: 40:60 copolymer of poly-α, β- (2-dimethylaminoethyl) -D, L-aspartamide (40%) and poly-α, β- (2- (palmitoyl-oxy) ethyl) -D, L - aspartamide (60%),
- no auxiliary -

Wieder werden zwei Lösungen mit jeweils 50 mg Polysäure/Base angesetzt. Die Polysäurelösung ist identisch zu der unter I. Die Polybaselösung ist der unter I identisch, außer, daß sie kein ®Pluronic enthält. Beide Lösungen werden auf pH 7 gestellt, wie unter I zentrifugiert, der Rückstand aufgeschlämmt und gefriergetrocknet. Die Einschlußeffizienz entspricht der unter I. Ausbeute: 76.5 mg.Again, two solutions with 50 mg each Polyacid / base prepared. The polyacid solution is identical to that under I. The polybase solution is the one below I identical, except that it does not contain ®Pluronic. Both Solutions are adjusted to pH 7, as in I centrifuged, the residue slurried and  freeze-dried. The inclusion efficiency corresponds to that under I. Yield: 76.5 mg.

Beispiel 5Example 5 Polyelektrolytkomplexpartikel aus Polyasparaginsäure und Poly-α,β-(2-dimethylamino)ethyl-D,L-aspartamid (PDAA) unter Einschluß von Tetracyclin als Beispiel für einen niedermolekularen Wirkstoff.Polyelectrolyte complex particles from polyaspartic acid and Poly-α, β- (2-dimethylamino) ethyl-D, L-aspartamide (PDAA) including tetracycline as an example of one low molecular weight active ingredient.

Es wird wie in Beispiel 3 beschrieben verfahren, mit der Ausnahme, daß anstelle Humanserumalbumin eine 0.2% Lösung von Tetracyclin in Wasser eingesetzt wird. Zur Tetra­ cyclinfreisetzung siehe Beispiel 10.The procedure is as described in Example 3, with the Exception that instead of human serum albumin a 0.2% solution of tetracycline is used in water. To the Tetra cyclin release see example 10.

Beispiel 6Example 6 Polyelektrolytkomplexpartikel aus Xylanpolysulfat und DaunorubicinPolyelectrolyte complex particles made of xylan polysulfate and Daunorubicin

10 mg Xylanpolysulfat werden in 0.5 ml H2O gelöst. 100 µl einer 1% Daunorubicinlösung (Daunorubicin von Fa. Sigma) werden mit Wasser auf 0.4 ml verdünnt. Die Daunorubicin­ lösung wird zu der Xylanpolysulfatlösung getropft. Die entstehende Suspension enthält Teilchen, deren Durchmesser im 5-µm-Bereich liegt. Zur Daunorubicinfreisetzung siehe Beispiel 11.10 mg xylan polysulfate are dissolved in 0.5 ml H 2 O. 100 µl of a 1% daunorubicin solution (Daunorubicin from Sigma) are diluted with water to 0.4 ml. The Daunorubicin solution is added dropwise to the xylan polysulfate solution. The resulting suspension contains particles with a diameter in the 5 µm range. For the release of daunorubicin, see Example 11.

Beispiel 7Example 7 Polyelektrolytkomplexpartikel aus Palmitoylxylanpolysulfat mit 20% Palmitinsäure, Daunorubicin und Lysinoctadecyl­ esterPolyelectrolyte complex particles made from palmitoylxylan polysulfate with 20% palmitic acid, daunorubicin and lysinoctadecyl ester

1 ml einer Lösung, die Daunorubicin und Lysinoctadecyl­ ester zu jeweils 1% enthält, wird auf pH 4 eingestellt. Eine 1% Lösung von Palmitoylxylanpolysulfat, ebenfalls 1 ml, ebenfalls auf pH 4 eingestellt, wird zugetropft. Die entstehende Suspension ist durch Filtrieren nicht mehr auftrennbar. Die Partikel können durch Variation der Konzentration, der Rührgeschwindigkeit, der Tropfengeschwindigkeit und des Düsendurchmessers im Bereich von 100 nm bis 1 µm eingestellt werden (s. Tabelle 1).1 ml of a solution containing daunorubicin and lysinoctadecyl contains ester to 1%, is adjusted to pH 4. A 1% solution of palmitoylxylan polysulfate, too 1 ml, also adjusted to pH 4, is added dropwise. The  the resulting suspension is no longer filtered separable. The particles can be obtained by varying the Concentration, the stirring speed, the Drop speed and nozzle diameter in Range from 100 nm to 1 µm can be set (see Table 1).

Tabelle 1 Table 1

Beispiel 8Example 8 Echogene injizierbare Polyelektrolytkomplexmikropartikel als Ultraschallkontrastmittel.Echogenic injectable polyelectrolyte complex microparticles as an ultrasound contrast medium.

Die Polyelektrolytkomplexpartikel werden wie folgt hergestellt:
Jeweils eine 1%ige wäßrige Lösung bei pH 7 werden angesetzt aus Dextransulfat (M = 6000), bei welchem die Dextran-OH-Gruppen zu ca. 20% mit Capronsäure verestert und die restlichen OH-Gruppen sulfatiert wurden ("hydrophob verestertes Dextransulfat", "Polysäure") und aus einem Copolymer von Poly-α,β-(2-dimethyl)amino-D,L­ aspartamid (60%) und Poly-α,β-(2-[palmitoyloxy]-ethyl-D,L­ aspartamid (40%) ("Polybase"). Die Polysäurelösung wird zur Polybaselösung getropft, 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, der Komplex abzentrifugiert, die Lösung abdekantiert, der Feststoff mit H2O aufgeschlämmt und gefriergetrocknet. The polyelectrolyte complex particles are produced as follows:
In each case a 1% aqueous solution at pH 7 is prepared from dextran sulfate (M = 6000), in which approximately 20% of the dextran OH groups have been esterified with caproic acid and the remaining OH groups have been sulfated ("hydrophobically esterified dextran sulfate" , "Polyacid") and from a copolymer of poly-α, β- (2-dimethyl) amino-D, L aspartamide (60%) and poly-α, β- (2- [palmitoyloxy] ethyl-D, L aspartamide (40%) ("Polybase"). The polyacid solution is added dropwise to the polybase solution, stirred for 10 minutes at room temperature, the complex is centrifuged off, the solution is decanted off, the solid is slurried with H 2 O and freeze-dried.

Test als KontrastmittelTest as a contrast medium

Gefriergetrocknete und resuspendierte Mikropartikel der Größenordnung 1-3 µm werden in einem Phantom, welches ein Modell des Herzens sowie kleinster Kapillargefäße (Lungenmodell) darstellt, auf durch eingeschlossene Luft hervorgerufenen Ultraschallkontrast untersucht. Die Partikel passieren die Kapillaren ungehindert.Freeze-dried and resuspended microparticles of Magnitude 1-3 µm are in a phantom, which a Model of the heart and the smallest capillaries (Lung model) represents on through trapped air induced ultrasound contrast examined. The Particles pass through the capillaries unhindered.

b) Freisetzungsversucheb) Release experiments Beispiel 9Example 9 Freisetzung von Albumin aus den unter Beispiel 3 beschriebenen MikropartikelnRelease of albumin from those in Example 3 described microparticles

Eine Mikropartikelsuspension in Phosphatpuffer wird kontinuierlich geschüttelt. Nach 1, 4, 7, 13, 21, 28 Tagen wird der Überstand abgenommen und dann über literaturbekannte Elektrophorese der Albumingehalt bestimmt. Es ergibt sich ein Profil mit 2 Freisetzungsmaxima, wie es für verschiedene Impfstoffe erforderlich ist:A microparticle suspension in phosphate buffer is made shaken continuously. After 1, 4, 7, 13, 21, 28 days the supernatant was removed and then known from the literature Electrophoresis of the albumin content determined. It follows a profile with 2 release maxima as it is for different vaccines is required:

Nach etwas mehr als einem Monat sind keine Partikel mehr vorhanden.After a little more than a month there are no more particles available.

Beispiel 10Example 10 Tetracyclinfreisetzung aus den Polyelektrolytkomplex­ partikeln nach Beispiel 5Tetracycline release from the polyelectrolyte complex particles according to Example 5

Der Abbauversuch wird wie Versuch S durchgeführt. Der Wirkstoff wird nach literaturbekannter Methode über UV- Spektroskopie bestimmt. The dismantling test is carried out like test S. The Active ingredient is UV-based according to the method known from the literature Spectroscopy determined.  

Es ergeben sich:The following result:

Nach 13 Tagen war kein Tetracyclin mehr nachweisbar.After 13 days, tetracycline was no longer detectable.

Beispiel 11Example 11 Daunorubicinfreisetzung aus den Polyelektrolytpartikeln nach Beispiel 6Daunorubicin release from the polyelectrolyte particles according to example 6

Die Partikelsuspension wird in einen Soxhlet-Extraktor gefüllt und über mehrere Tage mit H2O extrahiert. Im Extrakt wird Daunorubicin nach literaturbekannter Methode fluorometrisch bestimmt (bei 472/555 nm). Es ergibt sich, bezogen auf die eingewogene Gesamtmenge Daunorubicin, folgende Freisetzung:The particle suspension is placed in a Soxhlet extractor and extracted with H 2 O for several days. In the extract, daunorubicin is determined fluorometrically (at 472/555 nm) using the method known from the literature. The following release results, based on the total amount of daunorubicin weighed in:

Claims (20)

1. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend einen Polyelektrolytkomplex in mikropartikulärer Form und mindestens einen Wirkstoff.1. Pharmaceutical preparation containing one Polyelectrolyte complex in microparticulate form and at least one active ingredient. 2. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff ausgewählt wird aus: aktiven Peptiden, Proteinen, Enzymen, Enzyminhibitoren, Antigenen, Cytostatika, Antiinflammatorika, Antibiotika, Vakzinen.2. Pharmaceutical preparation according to claim 1, characterized characterized in that the active ingredient is selected from: active peptides, proteins, enzymes, enzyme inhibitors, Antigens, cytostatics, anti-inflammatory drugs, Antibiotics, vaccines. 3. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Mikropartikel neben dem Wirkstoff Hilfsstoffe wie Adjuvantien, amphiphile Moleküle enthalten.3. Pharmaceutical preparation according to claim 1, characterized characterized in that the microparticles next to the Active ingredient auxiliaries such as adjuvants, amphiphiles Contain molecules. 4. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff eine ultraschallkontrastgebende Substanz ist.4. Pharmaceutical preparation according to claim 1 to 3, characterized in that the active ingredient is a is an ultrasound contrast substance. 5. Pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Polyelektrolytkomplex aus mindestens einer Substanz aufgebaut ist, die polymer ist.5. Pharmaceutical preparation according to one or more of claims 1 to 4, characterized in that the Polyelectrolyte complex consisting of at least one substance is built up, which is polymer. 6. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Substanz aus mindestens zwei Monomereinheiten besteht.6. Pharmaceutical preparation according to claim 5, characterized characterized in that the substance consists of at least two Monomer units. 7. Pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Polyelektrolytkomplex eine mittlere Teilchengröße von 5 µm aufweist.7. Pharmaceutical preparation according to one or more of the Claims 1 to 6, characterized in that the Polyelectrolyte complex an average particle size of 5 µm. 8. Pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß der Polyelektrolytkomplex eine mittlere Teilchengröße von kleiner 15 µm aufweist. 8. Pharmaceutical preparation according to one or more of the Claims 1 to 7, characterized in that the Polyelectrolyte complex an average particle size of less than 15 µm.   9. Pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß der Polyelektrolytkomplex eine mittlere Teilchengröße von kleiner 100 µm aufweist.9. Pharmaceutical preparation according to one or more of claims 1 to 8, characterized in that the Polyelectrolyte complex an average particle size of has less than 100 microns. 10. Pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß der Polyelektrolytkomplex eine Polysäure enthält, die ausgewählt wird aus: Xylanpolysulfaten, Dextransulfaten, Polyaminosäuren wie Polyasparaginsäure oder Polyglutaminsäure, Poly­ saccharidpolysulfaten wie Sulfaten von Stärkehydrolysaten, Inulin, Hydroxyethylstärken, Polysaccharidpoly­ sulfonaten, Polysaccharidpolyphosphaten, Polyphosphaten.10. Pharmaceutical preparation according to one or more of claims 1 to 9, characterized in that the Polyelectrolyte complex contains a polyacid that is selected from: xylan polysulfates, Dextran sulfates, polyamino acids such as Polyaspartic acid or polyglutamic acid, poly saccharide polysulfates such as sulfates of starch hydrolyzates, Inulin, hydroxyethyl starches, polysaccharide poly sulfonates, polysaccharide polyphosphates, Polyphosphates. 11. Pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß der Polyelktrolytkomplex eine Polysäure enthält, die ausgewählt wird aus:
jeweils teilweise hydrophobisierten (z. B. verethert, verestert) Derivaten von Xylanpolysulfat, Polysulfaten anderer Polyzucker wie z. B. Stärkehydrolysaten, Inulin, Hydroxyethylstärken, Dextranen;
von Polyaminosäuren wie Polyasparaginsäure oder Polyglutaminsäure sowie von Polysaccharidpoly­ sulfonaten, Polysaccharidpolyphosphonaten, Polyphosphaten.11. Pharmaceutical preparation according to one or more of claims 1 to 9, characterized in that the polyelectrolyte complex contains a polyacid which is selected from:
partially partially hydrophobized (e.g. etherified, esterified) derivatives of xylan polysulfate, polysulfates of other poly sugars such as. B. starch hydrolysates, inulin, hydroxyethyl starches, dextrans;
of polyamino acids such as polyaspartic acid or polyglutamic acid and of polysaccharide poly sulfonates, polysaccharide polyphosphonates, polyphosphates. 12. Pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß der Polyelektrolytkomplex eine Polybase enthält, die ausgewählt wird aus: Poly-L-Lysin, Poly-α,β-(2- dimethylamino)ethyl-D,L-aspartamid, Chitosan, Lysinoctadecylester, aminierten Dextranen, aminierten Cyclodextrinen, aminierten Celluloseethern, aminierten Pektinen. 12. Pharmaceutical preparation according to one or more of claims 1 to 11, characterized in that the polyelectrolyte complex contains a polybase which is selected from: Poly-L-Lysine, Poly-α, β- (2- dimethylamino) ethyl-D, L-aspartamide, chitosan, Lysinoctadecyl ester, aminated dextrans, aminated Cyclodextrins, aminated cellulose ethers, aminated Pectins.   13. Pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß der Polyelektrolytkomplex eine Polybase enthält, die ausgewählt wird aus: jeweils (z. B. durch teilweise oder vollständige Veresterung und/oder Veretherung) hydrophobisierte Derivate von: Poly-L-Lysin verschiedener Molekulargewichtsbereiche, Poly-α,β-(2-dimethylamino)­ ethyl-D,L-aspartamid, Chitosan, aminierten Dextranen, aminierten Cyclodextrinen, aminierten Celluloseethern, aminierten Pektinen sowie Copolymere aus Poly-α,β-(2- dimethylaminoethyl)-D,L-aspartamid und hydrophob verestertem Poly-α,β-(2-hydroxyethyl)-D,L-aspartamid.13. Pharmaceutical preparation according to one or more of claims 1 to 11, characterized in that the polyelectrolyte complex contains a polybase which is selected from: each (e.g. by partial or complete Esterification and / or etherification) hydrophobized Derivatives of: poly-L-lysine various Molecular weight ranges, poly-α, β- (2-dimethylamino) ethyl-D, L-aspartamide, chitosan, aminated dextrans, aminated cyclodextrins, aminated cellulose ethers, aminated pectins and copolymers of poly-α, β- (2- dimethylaminoethyl) -D, L-aspartamide and hydrophobic esterified poly-α, β- (2-hydroxyethyl) -D, L-aspartamide. 14. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Lösung von einer sauren und einer basischen Substanz zusammenbringt, wobei mindestens eine der Substanzen polymer ist und wobei
  • a) mindestens eine der Substanzen ein Wirkstoff ist oder diesen chemisch gebunden enthält oder
  • b) der Wirkstoff in der Lösung der sauren oder in der Lösung der basischen Substanz enthalten ist und anschließend der entstandene Polyelektrolyt­ komplex in mikropartikulärer Form entsteht oder gegebenenfalls in eine mikropartikuläre Form überführt wird.
14. A process for the preparation of a pharmaceutical preparation according to claim 1, characterized in that a solution of an acidic and a basic substance is brought together, at least one of the substances being polymeric and wherein
  • a) at least one of the substances is an active substance or contains this chemically bound or
  • b) the active ingredient is contained in the solution of the acidic or in the solution of the basic substance and then the resulting polyelectrolyte complex is formed in a microparticulate form or is optionally converted into a microparticulate form.
15. Verwendung einer pharmazeutischen Zubereitung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14, als Impfstoff.15. Use of a pharmaceutical preparation according to one or more of claims 1 to 14, as Vaccine. 16. Verwendung einer pharmazeutischen Zubereitung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14, als Diagnostikum. 16. Use of a pharmaceutical preparation according to one or more of claims 1 to 14, as Diagnostic.   17. Verwendung einer pharmazeutischen Zubereitung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 13 als Therapeutikum.17. Use of a pharmaceutical preparation according to one or more of claims 1 to 13 as Therapeutic. 18. Verwendung einer pharmazeutischen Zubereitung gemäß Anspruch 4 als Ultraschalldiagnostikum.18. Use of a pharmaceutical preparation according to Claim 4 as an ultrasound diagnostic. 19. Verwendung einer pharmazeutischen Zubereitung gemäß Anspruch 7 zur parenteralen Applikation.19. Use of a pharmaceutical preparation according to Claim 7 for parenteral administration. 20. Verwendung einer pharmazeutischen Zubereitung gemäß Anspruch 8 zur oralen Applikation.20. Use of a pharmaceutical preparation according to Claim 8 for oral application.
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