DE4016994A1 - Neue anhydro-statin-phosphonopyrrolidine und -piperidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel gegen retroviren - Google Patents
Neue anhydro-statin-phosphonopyrrolidine und -piperidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel gegen retrovirenInfo
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-
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Description
Die Erfindung betrifft neue Anhydro-Statin-Phosphonopyrrolidine
und -piperidine, Verfahren zu ihrer Herstellung
und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere
als antivirale Mittel in der Human- und Tiermedizin.
Es wurde schon versucht, Pseudopeptide, die teilweise
auch renininhibitorisch wirksam sind, bei der Bekämpfung
von AIDS einzusetzen [vgl. GB A 12 03 740; EP 3 37 714;
EP 3 42 541; EP 3 46 847 und EP 3 52 000].
Die vorliegende Erfindung betrifft neue pyrrolidin- und
piperidin-substituierte Pseudopeptide der allgemeinen
Formel (I)
in welcher
W - für Wasserstoff oder für eine typische Aminoschutzgruppe steht, oder
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert sind, oder
- für eine Gruppe der Formel R³-CO-, R⁵R⁴N-CO- oder R⁶-SO₂- steht,
worin
R³ - Wasserstoff, Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Alkyl mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Pyridyl substituiert sind, oder
- Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
- Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder
- Indolyl, Pyridyl, Morpholino oder Piperazinyl bedeutet, oder
- einen Rest der Formel
W - für Wasserstoff oder für eine typische Aminoschutzgruppe steht, oder
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert sind, oder
- für eine Gruppe der Formel R³-CO-, R⁵R⁴N-CO- oder R⁶-SO₂- steht,
worin
R³ - Wasserstoff, Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Alkyl mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Pyridyl substituiert sind, oder
- Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
- Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder
- Indolyl, Pyridyl, Morpholino oder Piperazinyl bedeutet, oder
- einen Rest der Formel
oder (R⁷CH₂)₂-CH-
bedeutet,
worin
R⁷ - Phenyl oder Naphthyl bedeutet,
R⁸, R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 17 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Phenyl- oder Naphthyl substituiert ist, oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, welches seinerseits durch Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
m - ein Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
T - Morpholino oder Cyclohexyl bedeutet,
p - eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet,
Y und Y′ gleich oder verschieden sind und die CO- oder SO₂-Gruppe bedeuten,
t - ein Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R¹¹ und R¹¹′ gleich oder verschieden sind und Hydroxy oder Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,
s - ein Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und
- Wasserstoff oder
- Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Halogen substituiert ist, oder
- Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
- geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Pyridyl substituiert ist,
R⁶ - geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
A, B und D gleich oder verschieden sind und
- für eine direkte Bindung oder
- für einen Rest der Formel
bedeutet,
worin
R⁷ - Phenyl oder Naphthyl bedeutet,
R⁸, R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 17 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Phenyl- oder Naphthyl substituiert ist, oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, welches seinerseits durch Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
m - ein Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
T - Morpholino oder Cyclohexyl bedeutet,
p - eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet,
Y und Y′ gleich oder verschieden sind und die CO- oder SO₂-Gruppe bedeuten,
t - ein Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R¹¹ und R¹¹′ gleich oder verschieden sind und Hydroxy oder Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,
s - ein Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und
- Wasserstoff oder
- Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Halogen substituiert ist, oder
- Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
- geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Pyridyl substituiert ist,
R⁶ - geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
A, B und D gleich oder verschieden sind und
- für eine direkte Bindung oder
- für einen Rest der Formel
stehen,
worin
x und x′ gleich oder verschieden sind und die Zahl 1 oder 2 bedeuten
und
r - die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
oder
- für eine Gruppe der Formel
worin
x und x′ gleich oder verschieden sind und die Zahl 1 oder 2 bedeuten
und
r - die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
oder
- für eine Gruppe der Formel
stehen,
worin
z - die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R¹² Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R¹³ Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Wasserstoff bedeutet, oder
- geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Alkylthio mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Mercapto, Guanidyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹⁴R¹⁵ oder R¹⁶-OC- substituiert ist,
worin
R¹⁴ und R¹⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Akyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten
und
R¹⁶ Hydroxy, Benzyloxy, Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder die oben aufgeführte Gruppe -NR¹⁴R¹⁵ bedeutet,
oder das gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy, Halogen, Nitro, Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder durch die Gruppe -NR¹⁴R¹⁵ substituiert ist,
worin
R¹⁴ und R¹⁵ die oben angegebenen Bedeutung haben,
oder das gegebenenfalls durch einen 5- oder 6-gliedrigen stickstoffhaltigen Heterocyclus oder Indolyl substituiert ist, worin die entsprechenden -NH-Funktionen gegebenenfalls durch Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Aminoschutzgruppe geschützt sind,
R¹ - für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht,
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Halogen, Nitro, Hydroxy, Amino oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht,
n - für die Zahl 1 oder 2 steht,
R² - für einen Rest der Formel
worin
z - die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R¹² Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R¹³ Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Wasserstoff bedeutet, oder
- geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Alkylthio mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Mercapto, Guanidyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹⁴R¹⁵ oder R¹⁶-OC- substituiert ist,
worin
R¹⁴ und R¹⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Akyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten
und
R¹⁶ Hydroxy, Benzyloxy, Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder die oben aufgeführte Gruppe -NR¹⁴R¹⁵ bedeutet,
oder das gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy, Halogen, Nitro, Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder durch die Gruppe -NR¹⁴R¹⁵ substituiert ist,
worin
R¹⁴ und R¹⁵ die oben angegebenen Bedeutung haben,
oder das gegebenenfalls durch einen 5- oder 6-gliedrigen stickstoffhaltigen Heterocyclus oder Indolyl substituiert ist, worin die entsprechenden -NH-Funktionen gegebenenfalls durch Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Aminoschutzgruppe geschützt sind,
R¹ - für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht,
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Halogen, Nitro, Hydroxy, Amino oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht,
n - für die Zahl 1 oder 2 steht,
R² - für einen Rest der Formel
-CO-R¹⁷ oder -CO-NR⁴R⁵ steht,
worin
R⁴, R⁵, R¹¹ und R¹¹′ die oben angegebene Bedeutung haben,
R¹⁷ - geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist
und deren physiologisch unbedenklichen Salze.
worin
R⁴, R⁵, R¹¹ und R¹¹′ die oben angegebene Bedeutung haben,
R¹⁷ - geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist
und deren physiologisch unbedenklichen Salze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel
(I), haben mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome.
Sie können unabhängig voneinander in der D- oder der L-
Form vorliegen. Die Erfindung umfaßt die optischen Antipoden
ebenso wie die Isomerengemische oder Racemate. Bevorzugt
liegen die Gruppen A, B und D unabhängig voneinander
in der optisch reinen, bevorzugt in der L-Form
vor.
Der Rest der allgemeinen Formel (VIII)
besitzt 2 asymmetrische Kohlenstoffatome (1, 2), die
unabhängig voneinander in der R- oder S-Konfiguration
vorliegen können.
Die Geometrie der Doppelbindung kann sowohl trans (E)
als auch cis (Z) sein.
Aminoschutzgruppen im Rahmen der Erfindung sind die
üblichen in der Peptid-Chemie verwendeten Aminoschutzgruppen.
Hierzu gehören bevorzugt: Benzyloxycarbonyl, 3,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl,
3,5-Dimethoxybenzyloxycarbonyl,
2,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl,
4-Nitrobenzyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzyloxycarbonyl,
2-Nitro-4,5-dimethoxybenzyloxycarbonyl,
Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl,
Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl,
tert-Butoxycarbonyl, 2-Nitrobenzyloxycarbonyl, 3,4,5-
Trimethoxybenzyloxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl,
Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl,
Isobutoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl,
Cyclohexoxycarbonyl, 1,1-Dimethyloxycarbonyl, Adamantylcarbonyl,
Phthaloyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl,
2,2,2-Trichlor-tert-butoxycarbonyl, Menthyloxycarbonyl,
Phenoxycarbonyl, 4-Nitrophenoxycarbonyl, Fluorenyl-9-
methoxycarbonyl, Formyl, Acetyl, Propionyl, Pivaloyl,
2-Chloracetyl, 2-Bromacetyl, 2,2,2-Trifluoracetyl,
2,2,2-Trichloracetyl, Benzoyl, 4-Chlorbenzoyl, 4-
Brombenzoyl, 4-Nitrobenzoyl, Phthalimido, Isovaleroyl
oder Benzyloxymethylen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen
Formel (I) können in Form ihrer Salze vorliegen. Dies
können Salze mit anorganischen oder organischen Säuren
oder Basen sein.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
W - für Wasserstoff, tert. Butyloxycarbonyl (BOC), 9- Fluorenylmethyloxycarbonyl (Fmoc) oder Benzyloxycarbonyl (Z) steht, oder
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenenfalls durch Phenyl substituiert sind, oder
- für eine Gruppe der Formel R³-CO- oder R⁵R⁴N-CO- steht,
worin
R³ - Wasserstoff, Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Alkyl mit bis zu 16 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls durch Phenyl, Naphthyl oder Pyridyl substituiert sind, oder
- Phenyl oder Naphthyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
- Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Indolyl, Pyridyl, Morpholino oder Piperazinyl bedeutet, oder
- einen Rest der Formel
in welcher
W - für Wasserstoff, tert. Butyloxycarbonyl (BOC), 9- Fluorenylmethyloxycarbonyl (Fmoc) oder Benzyloxycarbonyl (Z) steht, oder
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenenfalls durch Phenyl substituiert sind, oder
- für eine Gruppe der Formel R³-CO- oder R⁵R⁴N-CO- steht,
worin
R³ - Wasserstoff, Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Alkyl mit bis zu 16 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls durch Phenyl, Naphthyl oder Pyridyl substituiert sind, oder
- Phenyl oder Naphthyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
- Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Indolyl, Pyridyl, Morpholino oder Piperazinyl bedeutet, oder
- einen Rest der Formel
bedeutet,
worin
Y - die CO- oder SO₂-Gruppe bedeutet,
R⁷ - Phenyl oder Naphthyl bedeutet,
R⁸, R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen, Tolyl, Phenyl oder Naphthyl bedeuten,
m - eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und
- Wasserstoff oder
- Phenyl oder Naphthyl bedeuten, das gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Fluor oder Chlor substituiert ist,
- Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeuten, oder
- geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 16 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Pyridyl substituiert ist,
A, B und D gleich oder verschieden sind und
- für eine direkte Bindung oder
- für Prolin stehen, oder
- für einen Rest der Formel
worin
Y - die CO- oder SO₂-Gruppe bedeutet,
R⁷ - Phenyl oder Naphthyl bedeutet,
R⁸, R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen, Tolyl, Phenyl oder Naphthyl bedeuten,
m - eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und
- Wasserstoff oder
- Phenyl oder Naphthyl bedeuten, das gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Fluor oder Chlor substituiert ist,
- Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeuten, oder
- geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 16 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Pyridyl substituiert ist,
A, B und D gleich oder verschieden sind und
- für eine direkte Bindung oder
- für Prolin stehen, oder
- für einen Rest der Formel
stehen,
worin
r die Zahl 0 oder 1 bedeutet
und
x′ die Zahl 1 oder 2 bedeutet,
- für eine Gruppe der Formel
worin
r die Zahl 0 oder 1 bedeutet
und
x′ die Zahl 1 oder 2 bedeutet,
- für eine Gruppe der Formel
stehen,
worin
z - die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R¹² - Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R¹³ - Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl oder Wasserstoff bedeutet,
- oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Carboxy oder H₂N-CO- substituiert sein kann,
oder durch Cyclohexyl, Naphthyl oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Fluor, Hydroxy, Nitro oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
oder durch Indolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Triazolyl oder Pyrazolyl substituiert ist, wobei die entsprechenden -NH-Funktionen gegebenenfalls durch Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch eine Aminoschutzgruppe geschützt sind,
R¹ - für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht,
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenenfalls durch Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Phenyl substituiert sind, das seinerseits durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Hydroxy oder Amino substituiert ist,
n - für die Zahl 1 oder 2 steht,
R² - für einen Rest der Formel
worin
z - die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R¹² - Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R¹³ - Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl oder Wasserstoff bedeutet,
- oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Carboxy oder H₂N-CO- substituiert sein kann,
oder durch Cyclohexyl, Naphthyl oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Fluor, Hydroxy, Nitro oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
oder durch Indolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Triazolyl oder Pyrazolyl substituiert ist, wobei die entsprechenden -NH-Funktionen gegebenenfalls durch Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch eine Aminoschutzgruppe geschützt sind,
R¹ - für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht,
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenenfalls durch Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Phenyl substituiert sind, das seinerseits durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Hydroxy oder Amino substituiert ist,
n - für die Zahl 1 oder 2 steht,
R² - für einen Rest der Formel
-CO-R¹⁷ oder -CO-NR⁴R⁵ steht,
worin
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung haben,
R¹¹ und R¹¹′ gleich oder verschieden sind und Hydroxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R¹⁷ - geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist
und deren physiologisch unbedenklichen Salze.
worin
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung haben,
R¹¹ und R¹¹′ gleich oder verschieden sind und Hydroxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R¹⁷ - geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist
und deren physiologisch unbedenklichen Salze.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen
Formel (I),
in welcher
W - für Wasserstoff, tert. Butyloxycarbonyl (BOC) oder Benzyloxycarbonyl (Z) steht, oder
- für Allyl oder Benzyl steht,
- für eine Gruppe der Formel R³-CO- oder R⁵R⁴N-CO- steht,
worin
R³ - Wasserstoff, Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls durch Phenyl, Naphthyl oder Pyridyl substituiert sind, oder
- Phenyl oder Naphthyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 1 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
- Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Indolyl, Pyridyl, Morpholino oder Piperazinyl bedeutet, oder
- einen Rest der Formel
in welcher
W - für Wasserstoff, tert. Butyloxycarbonyl (BOC) oder Benzyloxycarbonyl (Z) steht, oder
- für Allyl oder Benzyl steht,
- für eine Gruppe der Formel R³-CO- oder R⁵R⁴N-CO- steht,
worin
R³ - Wasserstoff, Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls durch Phenyl, Naphthyl oder Pyridyl substituiert sind, oder
- Phenyl oder Naphthyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 1 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
- Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Indolyl, Pyridyl, Morpholino oder Piperazinyl bedeutet, oder
- einen Rest der Formel
bedeutet,
worin
Y - die CO- oder SO₂-Gruppe bedeutet,
R⁷ - Phenyl oder Naphthyl bedeutet,
R⁸, R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen, Tolyl, Phenyl oder Naphthyl bedeuten,
m - eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und
- Wasserstoff oder
- Phenyl oder Naphthyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Methyl, Fluor oder Chlor substituiert ist,
- Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeuten, oder
- geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Pyridyl substituiert ist,
A, B und D gleich oder verschieden sind und
- für eine direkte Bindung stehen, oder
- für Prolin stehen, oder
- für eine Gruppe der Formel
worin
Y - die CO- oder SO₂-Gruppe bedeutet,
R⁷ - Phenyl oder Naphthyl bedeutet,
R⁸, R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen, Tolyl, Phenyl oder Naphthyl bedeuten,
m - eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und
- Wasserstoff oder
- Phenyl oder Naphthyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Methyl, Fluor oder Chlor substituiert ist,
- Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeuten, oder
- geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Pyridyl substituiert ist,
A, B und D gleich oder verschieden sind und
- für eine direkte Bindung stehen, oder
- für Prolin stehen, oder
- für eine Gruppe der Formel
stehen,
worin
z - die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R¹² - Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
R¹³ - Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet,
- oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Carboxy oder H₂N-CO- substituiert ist,
oder durch Cyclohexyl, Naphthyl oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Fluor, Chlor oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder
durch Imidazolyl, Triazolyl, Pyridyl der Pyrazolyl substituiert ist, wobei die NH- Funktion gegebenenfalls durch Methyl, Benzyloxymethylen oder t-Butyloxycarbonyl (Boc) geschützt sind,
R¹ - für Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht, oder
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy substituiert sein kann,
n - für die Zahl 1 oder 2 steht,
R² - für einen Rest der Formel
worin
z - die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R¹² - Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
R¹³ - Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet,
- oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Carboxy oder H₂N-CO- substituiert ist,
oder durch Cyclohexyl, Naphthyl oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Fluor, Chlor oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder
durch Imidazolyl, Triazolyl, Pyridyl der Pyrazolyl substituiert ist, wobei die NH- Funktion gegebenenfalls durch Methyl, Benzyloxymethylen oder t-Butyloxycarbonyl (Boc) geschützt sind,
R¹ - für Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht, oder
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy substituiert sein kann,
n - für die Zahl 1 oder 2 steht,
R² - für einen Rest der Formel
-CO-R¹⁷ oder -CO-NR⁴R⁵ steht,
worin
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung haben,
R¹¹ und R¹¹′ gleich oder verschieden sind und Hydroxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R¹⁷ - geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist
und deren physiologisch unbedenklichen Salze.
worin
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung haben,
R¹¹ und R¹¹′ gleich oder verschieden sind und Hydroxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R¹⁷ - geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist
und deren physiologisch unbedenklichen Salze.
Außerdem wurde ein Verfahren zur Herstellung der
erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel
(I),
in welcher
W, A, B, D, R¹, R² und n die oben angegebene Bedeutung haben,
gefunden, dadurch gekennzeichnet, daß man
W, A, B, D, R¹, R² und n die oben angegebene Bedeutung haben,
gefunden, dadurch gekennzeichnet, daß man
- [A] Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia)
in welcher
R¹, R² und n die oben angegebene Bedeutung haben,
über die entsprechenden Salze, vorzugsweise über die Trifluoracetate,
entweder mit Verbindungen der allgemeinen Formel (II)W-A-B-D-OH (II)in welcher
W, A, B und D die oben angegebene Bedeutung haben,
unter Aktivierung der Carbonsäure,
oder mit Verbindungen der allgemeinen Formeln (III) oder (IV)W-X (III)(W′′)₂O (IV)in welcher
W die oben angegebene Bedeutung hat
X für Halogen, vorzugsweise für Chlor steht,
und
W′′ für die Gruppe CF₃CO oder CH₃CO steht,
nach den in der Peptidchemie üblichen Bedingungen, in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Hilfsstoffes kondensiert,
oder
- [B] Verbindungen der allgemeinen Formeln (V) oder (VI)
in welcher
R¹, W, A, B und D die oben angegebene Bedeutung haben
und
W′ für eine Aminoschutzgruppe, vorzugsweise für BOC steht,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) in welcher
R² und n die oben angegebene Bedeutung haben, unter Aktivierung der Carbonsäuren, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base und eines Hilfsstoffes kondensiert und im Fall der Verbindungen der allgemeinen Formel (V) die Schutzgruppe W′ anschließend nach üblicher Methode abspaltet und gegebenenfalls mit den Verbindungen der allgemeinen Formeln (II), (III) oder (IV) nach der unter Verfahren [A] beschriebenen Methode weiter umsetzt.
Die erfindungsgemäßen Verfahren können durch folgendes
Formelschema beispielhaft erläutert werden:
Als Lösemittel eignen sich für alle Verfahrensschritte
die üblichen inerten Lösemittel, die sich unter den
Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören
bevorzugt organische Lösemittel wie Ether z. B. Diethylether,
Glykolmono- oder -dimethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran,
oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol,
Xylol, Cyclohexan oder Erdölfraktionen oder Halogenkohlenwasserstoffe
wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenwasserstoff,
oder Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid,
Hexamethylphosphorsäuretriamid, Essigester,
Pyridin, Triethylamin oder Picoline. Ebenso ist es möglich,
Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden.
Besonders bevorzugt sind Dichlormethan, Chloroform,
Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran.
Als Hilfsstoffe für die jeweiligen Peptidkupplungen werden
bevorzugt Kondensationsmittel eingesetzt, die auch
Basen sein können, insbesondere wenn die Carboxylgruppe
als Anhydrid aktiviert vorliegt. Bevorzugt werden hier
die üblichen Kondensationsmittel wie Carbodiimide z. B.
N,N′-Diethyl-, N,N′-Dipropyl-, N,N′-Diisopropyl-, N,N′-
Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3-Dimethylaminoisopropyl)-
N′-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid, N-Cyclohexyl-N′-(2-
morpholinoethyl)-carbodiimid-metho-p-toluolsulfonat,
oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol, oder
1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-1,2-
oxazolium-3-sulfat oder 2-tert-Butyl-5-methyl-isoxazolium-
perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-
Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin, oder
Propanphosphonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat,
oder Benzotriazolyloxy-tris(dimethylamino)phosphonium-
hexafluorophosphat oder 1-Hydroxybenzotriazol.
Außerdem können beispielsweise Alkalicarbonate z. B.
Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -hydrogencarbonat,
oder organische Basen wie Trialkylamine z. B. Triethylamin,
N-Ethylmorpholin, N-Methylpiperidin oder N-Methylmorpholin
eingesetzt werden. Bevorzugt ist N-Methylmorpholin.
Die Hilfsstoffe und Basen werden in einer Menge von 1,0
Mol bis 3,0 Mol, bevorzugt 1,0 bis 1,2 Mol, bezogen auf
jeweils 1 Mol der Verbindungen der allgemeinen Formel
(V) oder (VI) eingesetzt.
Die Peptidkupplungen werden in einem Temperaturbereich
von 0°C bis 100°C, vorzugsweise bei 0°C bis 30°C und
bei Normaldruck durchgeführt.
Die Reaktionen können sowohl bei Normaldruck als auch
bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck (beispielsweise 0,5
bis 5 bar), vorzugsweise bei Normaldruck durchgeführt
werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) sind
ebenfalls neu und können nach dem oben aufgeführten
Verfahren [B] hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (II), (III) und
(IV) sind bekannt oder können nach üblicher Methode
hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (V) und (VI)
sind teilweise bekannt oder neu und können im letzteren
Fall ausgehend von den entsprechenden Estern durch
Verseifung nach üblicher Methode hergestellt werden
[vgl US 47 25 584; EP 2 09 897; EP 1 63 237; J. Med.
Chem. 31, 1377 (1988), 29, 104 (1968); THL, 43, 4297
(1987)].
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) sind
ebenfalls bekannt [n=1 vgl. US 41 86 268; Y. Nomura
et al., Chem. Lett., 693 (1977); n=2 vgl. V. A.
Solodenko et al., Zh. Obshch. Khim. 57, 2392 (1987)].
Es wurde überraschend gefunden, daß die Verbindungen der
allgemeinen Formel (I) eine außerordentlich starke
Wirkung gegen Retroviren besitzen. Dies wird mit einem
HIV-spezifischen Protease-Enzymtest belegt.
Die Ergebnisse der unten aufgeführten Beispiele wurden
nach dem in den folgenden Literaturangaben [vgl. Hansen,
J., Billich, S., Schulze, T., Sukrow, S. and Mölling, K.
(1988), EMBO Journal, Vol, 7, No. 6, pp. 1785-1791] beschriebenen
HIV-Testsystem ermittelt: Gereinigte HIV-
Protease wurde mit synthetischem Peptid, das eine
Schnittstelle im Gag-Precursor-Protein imitiert und eine
in vivo-Spaltstelle der HIV-Protease darstellt, inkubiert.
Die entstandenen Spaltprodukte des synthetischen
Peptids wurden über Reverse Phase High Performance Liquid
Chromatography (RP-HPLC) analysiert. Die angegebenen
IC₅₀-Werte beziehen sich auf die Substanzkonzentration,
die unter den oben aufgeführten Testbedingungen
eine 50%ige Hemmung der Protease-Aktivität bewirkt.
| Beispiel-Nr. | |
| IC₅₀ (RP-HPLC) (M) | |
| 3 | |
| <10-5 | |
| 7 | <10-5 |
| 27 | <10-5 |
| 33 | 10-8 |
| 60 | <10-5 |
| 62 | <10-5 |
Außerdem zeigten die erfindungsgemäßen Verbindungen Wirkung
in der infizierten Zellkultur. Dies konnte am Beispiel
des Visnavirus und des HIV-Virus [vgl. Kühnel, H.
et al., Proc. Natl. Acad. Sci, USA Vol. 86, p. 2382
(1989); Popovic, M. et al., Science 224, p. 497 (1984)]
gezeigt werden.
Das Visna-Virus und das HIV-Virus (Virus der humanen
Immundefiziens) gehören beide zu der Retrovirus-Subfamilie
der Lentiviren. Beide Viren weisen eine ähnliche
Genomorganisation und ein gegenüber den anderen
Retroviren komplexes Transkriptionsmuster auf.
Bekannte Inhibitoren des HIV hemmen auch das Visna-Virus
in vitro in vergleichbaren Konzentrationen, d. h., dieses
Modell eignet sich für die Prüfung und Auffindung von
Hemmstoffen des HIV.
In Zellkulturen, die mit Visna-Virus infiziert sind,
treten 5 bis 10 Tage nach der Infektion ausgeprägte
virusinduzierte, zytopathische Effekte auf. Durch Behandlung
der infizierten Zellkulturen mit den erfindungsgemäßen
Verbindungen konnte das Auftreten dieser
zytopathischen Effekte verhindert werden.
Der Visna-Virus-Test wurde nach der Methode von O.
Narayan et al., Journal of Infektious Diseases 135, 5,
1977, 800-806 durchgeführt. Dazu wurden die erfindungsgemäßen
Verbindungen im Kulturmedium in nicht zytotoxischen
Konzentrationen in 96er Microtiterplatten
verdünnt. Anschließend wurden Fibroblastenzellen vom
Schaf (5×10⁴ Zellen pro Napf) in Produktionsmedium zu
jedem Näpfchen zugeführet. Jedes Näpfchen erhielt dann
50 µl einer Visna-Viruslösung mit einer Titer von ca.
2,5×10⁴ TCID₅₀ (TCID=tissue culture infections
dosis). Diese Virusdosis entspricht einer MOI (Multiplizität
der Infektion) von ca. 0,05.
Unter diesen Infektionsbedingungen resultierte zwischen
Tag 5 und Tag 10 in einer Infektionskontrolle ohne Substanz
ein virusinduzierter, zytopathischer Effekt. Die
infizierten und behandelten Zellen und die Kontrollzellen
wurden 7 Tage bei 37°C 5% CO₂ inkubiert.
Bei Auftreten des virusinduzierten zytopathogenen Effektes
mit der unbehandelten Viruskontrolle wurden die Kulturen
mit Formalin fixiert und anschließend mit einer
Giemsa-Lösung gefärbt. Die inhibitorische Konzentration
(IC₅₀) wurde mikroskopisch als die Konzentration ermittelt,
bei der der zytopathische Effekt um 50% gehemmt
wurde: im Vergleich zur unbehandelten Viruskontrolle,
die 100% Zellzerstörung aufwies.
Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen
mit Visna-Virus infizierten Zellen vor der virusinduzierten
Zellzerstörung schützen.
| Beispiel-Nr. | |
| IC₅₀ (µM) | |
| 46 (unpolares Isomer) | |
| 4,1 | |
| 46 (polares Isomer) | 6,1 |
| 61 | 5,2 |
| 62 | 48,9 |
| 63 | 16 |
| 64 | 16 |
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind geeignet als
Wirkstoffe zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen,
hervorgerufen durch Retroviren, in der
Human- und Tiermedizin.
Als Indikationsgebiete in der Humanmedizin können beispielsweise
genannt werden:
- 1. Die Behandlung oder Prophylaxe von menschlichen Retrovirusinfektionen.
- 2. Für die Behandlung oder Prophylaxe von HIV I (Virus der humanen Immundefizienz; früher HTLV III/LAV genannt) und HIV II verursachten Erkrankungen (AIDS) und den damit assozierten Stadien wie ARC (AIDS related complex) und LAS (Lymphadenopathie-Syndrom) sowie der durch dieses Virus verursachten Immunschwäche und Encephalopathie.
- 3. Für die Behandlung oder die Prophylaxe einer HTLV I- oder HTLV II-Infektion.
- 4. Für die Behandlung oder die Prophylaxe des AIDS-carrier Zustandes (AIDS-Überträger-Zustand).
Als Indikationen in der Tiermedizin können beispielsweise
angeführt werden:
Infektionen mit
Infektionen mit
- a) Maedivisna (bei Schafen und Ziegen)
- b) progressivem Pneumonievirus (PPV) (bei Schafen und Ziegen)
- c) caprine arthritis encephalitis Virus (bei Schafen und Ziegen)
- d) Zwoegerziekte Virus (bei Schafen)
- e) infektiösem Virus der Anämie (des Pferdes)
- f) Infektionen verursacht durch das Katzenleukämievirus
- g) Infektionen verusacht durch das Virus der Katzen-Immundefizienz.
Bevorzugt werden aus dem Indikationsgebiet in der Humanmedizin
die oben aufgeführten Punkte 2, 3 und 4.
Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen,
die neben nicht-toxischen, inerten pharmazeutisch
geeigneten Trägerstoffen eine oder mehrere Verbindungen
der Formel (I) enthalten oder die aus einem oder
mehreren Wirkstoffen der Formel (I) bestehen, sowie Verfahren
zur Herstellung dieser Zubereitungen.
Die Wirkstoffe der Formel (I) sollen in den oben aufgeführten
pharmazeutischen Zubereitungen, vorzugsweise in
einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise
von etwa 0,5 bis 95 Gew.-%, der Gesamtmischung vorhanden
sein.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen
können außer den Verbindungen der Formel (I) auch
weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen
Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten
Methoden, z. B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit
dem oder den Trägerstoffen.
Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch
in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den
oder die Wirkstoffe der Formel (I) in Gesamtmengen von
etwa 0,5 bis etwa 500, vorzugsweise 5 bis 100 mg/kg Körpergewicht
je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer
Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse
zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die
Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa
80, insbesondere 1 bis 30 mg/kg Körpergewicht. Es kann
jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen
abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und
dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts, der Art
und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung
und der Applikation des Arnzeimittels sowie dem Zeitraum
bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt.
I Dichlormethan : Methanol
II Toluol : Ethylacetat
III Acetonitril : Wasser
IV Dichlormethan : Methanol : Ammoniak 9 : 1 : 0,1
II Toluol : Ethylacetat
III Acetonitril : Wasser
IV Dichlormethan : Methanol : Ammoniak 9 : 1 : 0,1
Im allgemeinen erfolgt die Bezeichnung der Konfiguration
durch das Vorausstellen eines L bzw. D vor der Aminosäureabkürzung,
im Fall des Racemats durch ein D,L-
wobei zur Vereinfachung bei L-Aminosäuren die Konfigurationsbezeichnung
unterbleiben kann und dann nur im Fall
der D-Form bzw. des D,L-Gemisches explizierte Bezeichnung erfolgt.
Ala L-Alanin
Arg L-Arginin
Asn L-Asparagin
Asp L-Asparaginsäure
Cys L-Cystein
Gln L-Glutamin
Glu L-Glutaminsäure
Gly L-Glycin
His L-Histidin
Ile L-Isoleucin
Leu L-Leucin
Lys L-Lysin
Met L-Methionin
Pro L-Prolin
Phe L-Phenylalanin
Ser L-Serin
Thr L-Threonin
Trp L-Tryptophan
Tyr L-Tyrosin
Val L-Valin
Arg L-Arginin
Asn L-Asparagin
Asp L-Asparaginsäure
Cys L-Cystein
Gln L-Glutamin
Glu L-Glutaminsäure
Gly L-Glycin
His L-Histidin
Ile L-Isoleucin
Leu L-Leucin
Lys L-Lysin
Met L-Methionin
Pro L-Prolin
Phe L-Phenylalanin
Ser L-Serin
Thr L-Threonin
Trp L-Tryptophan
Tyr L-Tyrosin
Val L-Valin
BOC tert. Butoxycarbonyl
CMCT 1-Cyclohexyl-3-(2-morpholino-ethyl)- carbodiimid-metho-p-toluolsulfonat
DCC Dicyclohexylcarbodiimid
DMF Dimethylformamid
HOBT 1-Hydroxybenzotriazol
Mir Miristoyl
Ph Phenyl
THF Tetrahydrofuran
CMCT 1-Cyclohexyl-3-(2-morpholino-ethyl)- carbodiimid-metho-p-toluolsulfonat
DCC Dicyclohexylcarbodiimid
DMF Dimethylformamid
HOBT 1-Hydroxybenzotriazol
Mir Miristoyl
Ph Phenyl
THF Tetrahydrofuran
9,26 g (30,3 mmol) (4S)-4-[(tert. Butoxycarbonyl)amino]-
5-phenyl-2-pentensäuremethylester [vgl. D. H. R. Barton
et al., Tetrahedron 43, 4297, (1987); S. A. Thompson et
al., J. Med. Chem. 29, 104 (1986)] und 2,54 g (60,6
mmol) Lithiumhydroxid-hydrat wurden in einem Gemisch aus
16 ml Tetrahydrofuran und 7 ml Wasser 15 Minuten zum
Rückfluß erhitzt. Danach rührte man in einem Gemisch aus
200 ml Ethylacetat und 200 ml Wasser ein. Die Wasserphase
(ca. pH 10) wurde abgetrennt, mit 100 g Eis und
200 ml Ethylacetat versetzt und mit 1 N Salzsäure auf
pH 3,0 gestellt. Die organische Phase wurde abgetrennt
und die Wasserphase nochmals mit 50 ml Ethylacetat
extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden
über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des
Lösemittels und Verreiben des Rückstands mit wenig
Diethylether erhielt man 7,07 g (80% der Theorie) der
Titelverbindung als farblose Kristalle.
Schmp.: 160°C
Rf=0,59 (Acetonitril : Wasser=9 : 1)
MS (FAB): m/z=292 (M+H)⁺, 314 (M+Na)⁺, 335 (M+2Na-H)⁺
Schmp.: 160°C
Rf=0,59 (Acetonitril : Wasser=9 : 1)
MS (FAB): m/z=292 (M+H)⁺, 314 (M+Na)⁺, 335 (M+2Na-H)⁺
Wie für Beispiel I beschrieben erhielt man aus 159 g
(511 mmol) (4S)-4[(tert. Butoxycarbonyl)-amino]-5-
cyclohexyl-2-pentensäuremethylester (J. R. Luly et al.,
US 47 25 584) 123 g (81% der Theorie) der Titelverbindung
als farblose Kristalle.
Schmp.: 140°C
Rf=0,34 (Dichlormethan : Methanol=95 : 5)
MS (DCI, NH₃): m/z=298 (M+H)⁺, 315 (M+NH₄)⁺
Schmp.: 140°C
Rf=0,34 (Dichlormethan : Methanol=95 : 5)
MS (DCI, NH₃): m/z=298 (M+H)⁺, 315 (M+NH₄)⁺
Eine gerührte Lösung von 15,06 g (70,0 mmol) BOC-L-
prolin in 100 ml Dichlormethan wurde bei 0°C mit 9,2 ml
(77,0 mmol) 2-(2-Aminoethyl)-pyridin, 13,4 g (87,5 mmol)
1-Hydroxybenztriazol (HOBT) und 16,61 g (80,5 mmol)
Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) versetzt. Es wurde 15 h
bei Raumtemperatur nachgerührt, der ausgefallene Harnstoff
wurde durch Filtration abgetrennt und das Filtrat
im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in 200 ml
Ethylacetat gelöst, mit gesättigter Natriumbicarbonat-
Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach
Chromatographie des Rohprodukts an Kieselgel (Dichlormethan
: Methanol=10 : 1) erhielt man 20,6 g (92% der
Theorie) der Titelverbindung.
Rf=0,50 (Dichlormethan : Methanol=10 : 1)
MS (EI, 70 eV): m/z=319 (M)⁺
Rf=0,50 (Dichlormethan : Methanol=10 : 1)
MS (EI, 70 eV): m/z=319 (M)⁺
Eine Lösung von 20,6 g (65 mmol) der Verbindung aus
Beispiel III in 150 ml einer 4 N Lösung gasförmigen
Chlorwasserstoffs in Dioxan wurde in Gegenwart von 30 ml
wasserfreiem Methanol 8 h bei 0°C gerührt. Danach
wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand in 10%iger
wäßriger Natriumcarbonat-Lösung (pH 10) gelöst. Diese
Lösung wurde bis zur Trockene eingeengt und der Rückstand
wurde mit warmem Dichlormethan extrahiert. Nach
Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat und
Abdampfen des Lösemittels im Vakuum erhielt man 12,4 g
(87% der Theorie) der Titelverbindung.
Rf=0,34 (Dichlormethan : Methanol : Ammoniak=9 : 1 : 0,1)
Rf=0,34 (Dichlormethan : Methanol : Ammoniak=9 : 1 : 0,1)
Eine gerührte, auf 0°C gekühlte Lösung von 3,94 g (10,5
mmol) N-Miristoyl-L-phenylalanin [vgl. US 43 96 543; GB
21 20 257; A. V. Prabhudesai et al., Chem. Phys. Lipids
22, 71 (1978)] und 1,49 g (11,0 mmol) HOBT in 30 ml wasserfreiem
Dimethylformamid wurde mit 2,17 g (10,5 mmol)
DCC versetzt und 2 h bei 0°C gerührt. Zu diesem Gemisch
tropfte man eine Lösung vo 3,14 g (10,0 mmol) HCl-Phe-
Val-OCH₃ und 3,30 ml (30,0 mmol) N-Methylmorpholin in
15 ml Dimethylformamid und rührt im auftauenden Eisbad
15 h nach. Der entstandene Niederschlag wurde durch
Filtration abgetrennt und mit 50 ml Toluol gewaschen.
Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt mit 50 ml Toluol
versetzt und erneut eingeengt. Der Rückstand wurde in
200 ml Ethylacetat gelöst, wenig unlösliches Material
wurde durch Filtration abgetrennt, die organische Phase
wurde mit 100 ml Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat
getrocknet. Nach Abdampfen des Lösemittels im
Vakuum und Chromatographie des Rückstandes an 350 g
Kieselgel (Toluol : Ethylacetat 1 : 1) erhielt man 1,9 g
(30% der Theorie) der Titelverbindung als farbloses
Pulver.
Schmp.: 140°C
Rf=0,42 (Toluol : Ethylacetat 1 : 1)
MS (FAB) m/z=636 (M+H)⁺, 658 (M+Na)⁺
Schmp.: 140°C
Rf=0,42 (Toluol : Ethylacetat 1 : 1)
MS (FAB) m/z=636 (M+H)⁺, 658 (M+Na)⁺
Eine Lösung von 1,27 g (20 mmol) der Verbindung aus
Beispiel V in 15 ml Tetrahydrofuran wurde mit einer
Lösung von 170 mg (4,0 mmol) Lithiumhydroxidhydrat in
4 ml Wasser versetzt und 3 h bei Raumtemperatur gerührt.
Danach goß man das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus
50 ml Wasser, 10 g Eis und 50 ml Ethylacetat und stellte
durch Zugabe von 1 N Salzsäure pH 3 ein. Die organische
Phase wurde abgetrennt, die Wasserphase mit 50 ml
Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen
Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach
Abdampfen des Lösemittels im Vakuum und Behandeln des
Rückstands mit 5 ml Ether und 30 ml n-Pentan erhielt man
1,03 g (83% der Theorie) der Titelverbindung als
farblose Kristalle.
Schmp.: 173°C
HPLC-Reinheit: <96%
Rf=0,41 (Acetonitril : Wasser=9 : 1)
MS (FAB): m/z 622 (M+H)⁺, 644 (M+Na)⁺
Schmp.: 173°C
HPLC-Reinheit: <96%
Rf=0,41 (Acetonitril : Wasser=9 : 1)
MS (FAB): m/z 622 (M+H)⁺, 644 (M+Na)⁺
Wie für Beispiel V beschrieben erhielt man aus 3,44 g
(10,5 mmol) N-Miristoyl-L-valin [vgl. V. Iyer et al.,
J. Indian Chem. Soc. 59, 856 (1982); DE 22 34 399; Fr
21 92 795] und 3,14 g (10,0 mmol) HCL×Phe-Val-OCH₃
1,70 g (29% der Theorie) der Titelverbindung als
farblose Kristalle.
Schmp.: 170°C
Rf=0,36 (Toluol : Ethylacetat 1 : 1)
MS (FAB): m/z=588 (M+H)⁺, 600 (M+Na)⁺
Schmp.: 170°C
Rf=0,36 (Toluol : Ethylacetat 1 : 1)
MS (FAB): m/z=588 (M+H)⁺, 600 (M+Na)⁺
Wir für Beispiel VI beschrieben erhielt man aus 1,06 g
(1,8 mmol) Mir-Val-Phe-Val-OCH₃ 780 mg (79% der Theorie)
der Titelverbindung als farblose Kristalle.
Schmp.: 233°C
HPLC-Reinheit: <94%
Rf=0,36 (Acetonitril : Wasser 9 : 1)
MG (FAB): m/z=580 (M+Li)⁺, 596 (M+Na)⁺
Schmp.: 233°C
HPLC-Reinheit: <94%
Rf=0,36 (Acetonitril : Wasser 9 : 1)
MG (FAB): m/z=580 (M+Li)⁺, 596 (M+Na)⁺
Eine Lösung von 6,18 g (21,2 mmol) der Verbindung aus
Beispiel I in 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurde
bei 0°C mit 3,15 g (23,32 mmol) HOBT und 4,59 g (22,3
mmol) DCC versetzt. Das Kühlbad wurde entfernt und man
rührte 1 h bei Raumtemperatur nach. Danach wurde erneut
auf 0°C gekühlt und man tropfte eine Lösung von 4,83 g
(23,32 mmol) 2(R,S)-2-(Pyrrolidinyl)-phosphonsäurediethylester
[vgl. E. W. Petrillo et al., Tetrahedron Lett.
51, 4929 (1979); US 41 86 268] in 50 ml Dimethylformamid
und 5,1 ml (46,64 mmol) N-Methylmorpholin zu. Das Kühlbad
wurde entfernt und man rührte 2 h bei Raumtemperatur.
Der entstandene Niederschlag wurde durch Filtration
abgetrennt, das Filtrat wurde mit 50 ml Toluol versetzt
und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in 100 ml
Ethylacetat gelöst, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung,
gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und
über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des
Lösemittels im Vakuum und Chromatographie des Rohproduktes
an 600 g Kieselgel (Dichlormethan : Methanol=
95,5) erhielt man 8,10 g (80% der Theorie) der
Titelverbindung als viskoses Öl.
Rf=0,29 (Dichlormethan : Methanol 95 : 5)
MS (FAB) m/z=481 (M+H)⁺, 503 (M+Na)⁺
Rf=0,29 (Dichlormethan : Methanol 95 : 5)
MS (FAB) m/z=481 (M+H)⁺, 503 (M+Na)⁺
Zu einer auf 0°C gekühlten, gerührten Lösung von 5,01 g
(17,2 mmol) der Verbindung aus Beispiel I, 3,42 g
(15,6 mmol) der Verbindung aus Beispiel IV und 2,99 g
(19,5 mmol) HOBT in 50 ml wasserfreiem Dichlormethan
wurden innerhalb von 15 min portionsweise 3,86 g (18,7
mmol) DCC gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 16 h im
auftauenden Eisbad gerührt, dann wurde der entstandene
Niederschlag durch Filtration abgetrennt. Das Filtrat
wurde je zweimal mit 50 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat-
Lösung und NaCl-Lösung gewaschen und über
Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösemittels
im Vakuum und Chromatographie des Rohprodukts an 500 g
Kieselgel (Dichlormethan : Methanol : Ammoniak=9 : 1 : 0,1)
erhielt man 5,78 g (75% der Theorie) der Titelverbindung
als Hartschaum.
Rf=0,47 (Dichlormethan : Methanol : Ammoniak=9 : 1 :0,1)
MS (EI, 70eV) m/z=492 (M)⁺
Rf=0,47 (Dichlormethan : Methanol : Ammoniak=9 : 1 :0,1)
MS (EI, 70eV) m/z=492 (M)⁺
Eine Lösung von 180 g (0,61 mmol) der Verbindung aus
Beispiel II in 900 ml wasserfreiem Dimethylformamid
wurde bei 0°C mit 90 g (0,66 mol) HOBT und nach dessen
Auflösung mit 269 g (0,64 mol) 1-Cyclohexyl-3-(2-morpholinoethyl)-
carbodiimid-metho-p-toluolsulfonat (CMCT)
versetzt. Das Kühlbad wurde entfernt und man rührte 2 h
bei Raumtemperatur nach. Danach wurde erneut auf 0°C
gekühlt und man tropfte eine Lösung von 138 g (0,66 mol)
2(R,S)-2-(Pyrrolidinyl)-phosphonsäurediethylester in 300 ml
Dimethylformamid und 161 ml (2,23 mol) N-Methylmorpholin
zu. Das Kühlbad wurde entfernt und man rührte 15 h
bei Raumtemperatur. Danach wurde die Reaktionsmischung
im Vakuum eingeengt und der Rückstand zwischen 1 l Wasser
und 1 l Ethylacetat verteilt. Die Wasserphase wurde
mit 500 ml Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen
Extrakte wurden mit 500 ml Wasser gewaschen und
über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösemittels
im Vakuum und Chromatographie des Rohprodukts
an 8 kg Kieselgel (Dichlormethan : Methanol 94 : 6)
erhielt man 236 g (80% der Theorie) der Titelverbindung
als viskoses Öl.
Rf=0,24 (Dichlormethan : Methanol 95 :5)
MS (FAB): m/z=487 (M+H)⁺, 509 (M+Na)⁺
Diastereomerenverhältnis: 1 : 1,16 (HPLC)
Rf=0,24 (Dichlormethan : Methanol 95 :5)
MS (FAB): m/z=487 (M+H)⁺, 509 (M+Na)⁺
Diastereomerenverhältnis: 1 : 1,16 (HPLC)
Wie für Beispiel 3 beschrieben erhält man aus 1,00 g
(3,37 mmol) der Verbindung aus Beispiel II und 0,82 g
(3,37 mmol) L-Prolinbenzylester Hydrochlorid nach
Chromatographie des Rohprodukts an 94 g Kieselgel
(Toluol : Ethylacetat=15 : 85) 1,10 g (67% der Theorie)
der Titelverbindung als Öl.
Rf=0,48 (Toluol : Ethylacetat 1 : 9)
MS (FAB): m/z=485 (M+H)⁺
Rf=0,48 (Toluol : Ethylacetat 1 : 9)
MS (FAB): m/z=485 (M+H)⁺
Wie für Beispiel 3 beschrieben erhielt man aus 1,00 g
(3,37 mmol) der Verbindung aus Beispiel II und 0,61 g
(3,71 mmol) L-Prolinmethylester Hydrochlorid nach
Chromatographie des Rohproduktes an 73 g Kieselgel
(Dichlormethan : Methanol 95 : 5) 866 mg (63% der
Theorie) der Titelverbindung als Schaum.
Rf=0,32 (Dichlormethan : Methanol=95 : 5)
MS (DCI, NH₃): m/z=409 (M+H)⁺
Rf=0,32 (Dichlormethan : Methanol=95 : 5)
MS (DCI, NH₃): m/z=409 (M+H)⁺
Eine auf 0°C gekühlte Lösung von 465 mg (0,96 mmol) der
Verbindung aus Beispiel 1 und 104 µl (0,96 mmol) Anisol
in 1 ml wasserfreiem Dichlormethan wurde mit 2,0 ml
Trifluoressigsäure versetzt. Das Kühlbad wurde entfernt
und man rührte 20 min bei Raumtemperatur nach. Man gab
2 ml Toluol zu und engte im Vakuum ein. Der Rückstand
wurde mit 2 ml Toluol versetzt und erneut im Vakuum
eingeengt. Dieser Vorgang wurde noch zweimal wiederholt.
Nach Trocknen im Hochvakuum erhielt man 551 mg (94% der
Theorie) der Titelverbindung als Öl.
Rf=0,31 (Dichlormethan : Methanol 9 : 1)
MS (FAB): m/z=381 (M+H)⁺, 403 (M+Na)⁺, 419 (M+K)⁺
Rf=0,31 (Dichlormethan : Methanol 9 : 1)
MS (FAB): m/z=381 (M+H)⁺, 403 (M+Na)⁺, 419 (M+K)⁺
Wie für Beispiel 6 beschrieben erhielt man aus 10,10 g
(20,76 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2 in Gegenwart
von 6,30 ml Anisol 12,62 g (99% der Theorie) der
Titelverbindung als Öl.
Rf=0,30 (Dichlormethan : Methanol 9 : 1)
MS (FAB): m/z=387 (M+H)⁺, 409 (M+Na)⁺
Rf=0,30 (Dichlormethan : Methanol 9 : 1)
MS (FAB): m/z=387 (M+H)⁺, 409 (M+Na)⁺
Wie für Beispiel 6 beschrieben erhielt man aus 927 mg
(1,91 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4 in Gegenwart
von 0,4 ml Anisol und Verreiben des Rohprodukts in
Ether, 947 mg (81% der Theorie) der Titelverbindung als
farblose Kristalle.
Schmp.: 128°C
Rf=0,58 (Dichlormethan : Methanol 4 : 1)
MS (DCI, NH₃): m/z=385 (M+H)⁺
Schmp.: 128°C
Rf=0,58 (Dichlormethan : Methanol 4 : 1)
MS (DCI, NH₃): m/z=385 (M+H)⁺
Wie für Beispiel 8 beschrieben erhielt man aus 601 mg
(1,47 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5 568 mg (72%
der Theorie) der Titelverbindung als farblose Kristalle.
Schmp.: 193°C
Rf=0,24 (Dichlormethan : Methanol 9 : 1)
MS (FAB): m/z=309 (M+H)⁺
Schmp.: 193°C
Rf=0,24 (Dichlormethan : Methanol 9 : 1)
MS (FAB): m/z=309 (M+H)⁺
Zu einer auf 0°C gekühlten Lösung von 134 mg (0,25 mmol)
der Verbindung aus Beispiel 9 in 1 ml wasserfreiem Dimethylformamid
und 110 µl (0,99 mmol) N-Methylmorpholin
wurden 29 µl (0,31 mmol) Essigsäureanhydrid getropft.
Nach 15 min bei 0°C wurde in ein Gemisch aus 20 ml eiskalter
Natriumbicarbonat-Lösung und 10 ml Ethylacetat
gegossen und gut durchgerührt. Die organische Phase
wurde abgetrennt, die Wasserphase mit 10 ml Ethylacetat
extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte über
Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösemittels
im Vakuum und mehrfachem Auflösen und wieder
Einengen mit Toluol und Dichlormethan erhielt man 87 mg
(99% der Theorie) der Titelverbindung als farblosen
Schaum.
Rf=0,44 (Dichlormethan : Methanol 9 : 1)
MS (DCI, NH₃): m/z=351 (M+H)⁺
Rf=0,44 (Dichlormethan : Methanol 9 : 1)
MS (DCI, NH₃): m/z=351 (M+H)⁺
Wie für Beispiel 10 beschrieben wurde ausgehend von den
Verbindungen aus Beispiel 7 [R²=P(O)(OC₂H₅)₂], Beispiel 8
(R²=COO-CH₂-Ph) oder Beispiel 9 (R²=COOCH₃)
durch Umsetzung mit einem Acylierungsagenz (W′COX) nach
Chromatographie an Kieselgel im angegebenen Laufmittelgemisch
die folgenden Produkte erhalten (Tabelle 1).
Eine gerührte Lösung von 125 mg (0,77 mmol) Indol-2-
carbonsäure in 1,5 ml Dimethylformamid wurde bei 0°C
mit 115 mg (0,85 mmol) HOBT und 342 mg (0,80 mmol) CMCT
versetzt. Das Kühlbad wurde entfernt und man rührte 2 h
bei Raumtemperatur nach. Danach wurde erneut auf 0°C
gekühlt und man tropfte eine Lösung von 430 mg (0,70 mg)
der Verbindung aus Beispiel 7 und 0,31 ml (2,8 mmol) N-
Methylmorpholin in 1,5 ml Dimethylformamid und rührte 16 h
im auftauenden Eisbad. Danach wurde die Reaktionsmischung
im Vakuum eingeengt und der Rückstand zwischen
25 ml Wasser und 25 ml Ethylacetat verteilt. Die Wasserphase
wurde mit 20 ml Ethylacetat extrahiert und die
vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat
getrocknet. Nach Abdampfen des Lösemittels im Vakuum
und Chromatographie des Rückstands an 90 g Kieselgel
(Dichlormethan : Methanol 95 : 5) erhielt man 118 mg
(29% der Theorie) des unpolaren Diastereomers als
Schaum.
Rf=0,29 (Dichlormethan : Methanol 95 : 5)
MS (FAB): m/z=530 (M+H)⁺
und außerdem 159 mg (43% der Theorie) des polaren Diastereomers als Schaum.
Rf=0,24 (Dichlormethan : Methanol 95 : 5)
MS (FAB): m/z=530 (M+H)⁺
Rf=0,29 (Dichlormethan : Methanol 95 : 5)
MS (FAB): m/z=530 (M+H)⁺
und außerdem 159 mg (43% der Theorie) des polaren Diastereomers als Schaum.
Rf=0,24 (Dichlormethan : Methanol 95 : 5)
MS (FAB): m/z=530 (M+H)⁺
Wie für Beispiel 30 beschrieben erhielt man durch
Umsetzung der angegebenen Trifluoracetate mit den
entsprechenden Carbonsäuren folgende Produkte der
allgemeinen Formel (I) (Tabelle 2):
Wie für Beispiel 6 beschrieben erhielt man durch Behandeln der entsprechenden tert. Butoxycarbonyl-geschützten
Verbindungen mit Trifluoressigsäure und Behandeln mit Ether folgende Produkte als Trifluoracetate (Tabelle 3).
Eine gerührte Lösung von 78 mg (0,16 mmol) der Verbindung
aus Beispiel 1 in 2 ml wasserfreiem Acetonitril
wurde mit 74 mg (0,36 mmol) wasserfreiem Lithiumiodid und
30 µl (0,36 mmol) Pyridin versetzt und 2,5 h unter Rückfluß
erhitzt. Danach ließ man abkühlen, versetzte mit
5 ml Toluol und engte im Vakuum zur Trockene ein. Dieser
Vorgang wurde zweimal wiederholt, bevor das Rohprodukt
an 1,2 g Kieselgel (Dichlormethan : Methanol 4 : 1) filtriert
wurde. Die produkthaltigen Fraktionen wurden
eingeengt, in 1 ml Wasser gelöst und durch Zugabe von
wäßriger 1 N LiOH-Lösung wurde pH 7,5 eingestellt.
Chromatographie dieser wäßrigen Lösung an einer Merck-
Lobar LiChroprep RP-8 Fertigsäule, Größe A (Wasser mit
steigendem Acetonitrilanteil) und Gefriertrocknen der
Produktfraktionen ergab 24 mg (32% der Theorie) der
Titelverbindung als farbloses Lyophilisat.
Rf=0,24 (Dichlormethan : Methanol 4 : 1)
MS (FAB): m/z=459 (M+H)⁺, 465 (M+Li)⁺
Rf=0,24 (Dichlormethan : Methanol 4 : 1)
MS (FAB): m/z=459 (M+H)⁺, 465 (M+Li)⁺
Zu einer auf 0°C gekühlten, gerührten Lösung von 961 mg
(2,0 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1 in 4 ml
wasserfreiem Dichlormethan wurden langsam 0,60 ml (4,4
mmol - 2,2 Äquivalente) Trimethyliodsilan getropft. Man
rührte 1,5 h bei 0°C und engte schonend im Vakuum ein.
Der Rückstand wurde zwischen 20 ml Ethylacetat und 20 ml
Wasser verteilt. Die kalte Wasserphase wurde mit
1 N NaOH auf pH 8 gestellt. Die organische Phase wurde
abgetrennt und verworfen. Die Wasserphase wurde im Vakuum
auf ein Volumen von 5 ml eingeengt und an einer
Merck-Lobar LiChroprep RP-8 Fertigsäule, Größe B, chromatographiert
(Wasser mit steigendem Acetonitrilanteil).
Nach Gefriertrocknen der Produktfraktionen erhielt man
355 mg (51% der Theorie) der Titelverbindung als Lyophilisat.
Rf=0,18 (Dichlormethan : Methanol 4 : 1)
MS (FAB): m/z=375 (M+H)⁺
Rf=0,18 (Dichlormethan : Methanol 4 : 1)
MS (FAB): m/z=375 (M+H)⁺
Zu einer gerührten Lösung von 330 mg (0,54 mmol) der
Verbindung aus Beispiel 7 und 150 µl (1,07 mmol)
Triethylamin in 3 ml wasserfreiem Dichlormethan wurden
70 µl (0,59 mmol) tert. Butylisocyanat getropft. Nach 30
min bei Raumtemperatur wurde im Vakuum eingeengt. Nach
Chromatographie des Rückstandes an 41 g Kieselgel
(Dichlormethan : Methanol 93 : 7) erhielt man 144 mg (55%
der Theorie) der Titelverbindung als farblosen
Hartschaum.
Rf=0,36, 0,34 (Dichlormethan : Methanol 93 : 7)
MS (FAB): m/z=486 (M+H)⁺, 508 (M+Na)⁺
Rf=0,36, 0,34 (Dichlormethan : Methanol 93 : 7)
MS (FAB): m/z=486 (M+H)⁺, 508 (M+Na)⁺
Wie für Beispiel 61 beschrieben erhielt man durch Umsetzung
der Verbindung aus Beispiel 7 mit verschiedenen
Isocyanaten folgende Produkte (Tabelle 4):
Claims (8)
1. Pyrrolidin und Piperidin-substituierte Pseudopeptide
der allgemeinen Formel (I)
in welcher
W - für Wasserstoff oder für eine typische Aminoschutzgruppe steht, oder
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert sind, oder
- für eine Gruppe der Formel R³-CO-; R⁵R⁴N-CO- oder R⁶-SO₂- steht,
worin
R³ - Wasserstoff, Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Alkyl mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Pyridyl substituiert sind, oder
- Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
- Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder
- Indolyl, Pyridyl, Morpholino oder Piperazinyl bedeutet, oder
- einen Rest der Formel bedeutet,
worin
R⁷ - Phenyl oder Naphthyl bedeutet,
R⁸, R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 17 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Naphthyl substituiert ist, oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, welches seinerseits durch Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
m - eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
T - Morpholino oder Cyclohexyl bedeutet,
p - eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet,
Y und Y′ gleich oder verschieden sind und die CO- oder SO₂-Gruppe bedeuten,
t - eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R¹¹ und R¹¹′ gleich oder verschieden sind und Hydroxy oder Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,
s - eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und
- Wasserstoff oder
- Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Halogen substituiert ist, oder
- Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
- geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Pyridyl substituiert ist,
zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
A, B für eine direkte Bindung oder
- für einen Rest der Formel stehen,
worin
x und x′ gleich oder verschieden sind und die Zahl 1 oder 2 bedeuten
und
r - die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
oder
- für eine Gruppe der Formel stehen,
worin
z - die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R¹² Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R¹³ Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Wasserstoff bedeutet, oder
- geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Alkylthio mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Mercapto, Guanidyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹⁴R¹⁵ oder R¹⁶-OC-substituiert ist,
worin
R¹⁴ und R¹⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten
und
R¹⁶ Hydroxy, Benzyloxy, Alkoxy mit bis zu
6 Kohlenstoffatomen oder die oben aufgeführte Gruppe -NR¹⁴R¹⁵ bedeutet,
oder das gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy, Halogen, Nitro, Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder durch die Gruppe -NR¹⁴R¹⁵ substituiert ist,
worin
R¹⁴ und R¹⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder das gegebenenfalls durch einen 5- oder 6-gliedrigen stickstoffhaltigen Heterocyclus oder Indolyl substituiert ist, worin die entsprechenden -NH-Funktionen gegebenenfalls durch Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Aminoschutzgruppe geschützt sind,
R¹ - für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht,
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Halogen, Nitro, Hydroxy, Amino oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht,
n - für die Zahl 1 oder 2 steht,
R² - für einen Rest der Formel -CO-R¹⁷ oder -CO-NR⁴R⁵ steht,
worin
R⁴, R⁵, R¹¹ und R¹¹′ die oben angegebene Bedeutung haben,
R¹⁷ - geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist und deren physiologisch unbedenklichen Salze.
W - für Wasserstoff oder für eine typische Aminoschutzgruppe steht, oder
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert sind, oder
- für eine Gruppe der Formel R³-CO-; R⁵R⁴N-CO- oder R⁶-SO₂- steht,
worin
R³ - Wasserstoff, Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Alkyl mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Pyridyl substituiert sind, oder
- Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
- Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder
- Indolyl, Pyridyl, Morpholino oder Piperazinyl bedeutet, oder
- einen Rest der Formel bedeutet,
worin
R⁷ - Phenyl oder Naphthyl bedeutet,
R⁸, R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 17 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Naphthyl substituiert ist, oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, welches seinerseits durch Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
m - eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
T - Morpholino oder Cyclohexyl bedeutet,
p - eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet,
Y und Y′ gleich oder verschieden sind und die CO- oder SO₂-Gruppe bedeuten,
t - eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R¹¹ und R¹¹′ gleich oder verschieden sind und Hydroxy oder Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,
s - eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und
- Wasserstoff oder
- Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Halogen substituiert ist, oder
- Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
- geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Pyridyl substituiert ist,
zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
A, B für eine direkte Bindung oder
- für einen Rest der Formel stehen,
worin
x und x′ gleich oder verschieden sind und die Zahl 1 oder 2 bedeuten
und
r - die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
oder
- für eine Gruppe der Formel stehen,
worin
z - die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R¹² Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R¹³ Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Wasserstoff bedeutet, oder
- geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Alkylthio mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Mercapto, Guanidyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹⁴R¹⁵ oder R¹⁶-OC-substituiert ist,
worin
R¹⁴ und R¹⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten
und
R¹⁶ Hydroxy, Benzyloxy, Alkoxy mit bis zu
6 Kohlenstoffatomen oder die oben aufgeführte Gruppe -NR¹⁴R¹⁵ bedeutet,
oder das gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy, Halogen, Nitro, Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder durch die Gruppe -NR¹⁴R¹⁵ substituiert ist,
worin
R¹⁴ und R¹⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder das gegebenenfalls durch einen 5- oder 6-gliedrigen stickstoffhaltigen Heterocyclus oder Indolyl substituiert ist, worin die entsprechenden -NH-Funktionen gegebenenfalls durch Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Aminoschutzgruppe geschützt sind,
R¹ - für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht,
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Halogen, Nitro, Hydroxy, Amino oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht,
n - für die Zahl 1 oder 2 steht,
R² - für einen Rest der Formel -CO-R¹⁷ oder -CO-NR⁴R⁵ steht,
worin
R⁴, R⁵, R¹¹ und R¹¹′ die oben angegebene Bedeutung haben,
R¹⁷ - geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist und deren physiologisch unbedenklichen Salze.
2. Gemäß Anspruch 1 Verbindungen der allgemeinen
Formel (I),
in welcher
W - für Wasserstoff, tert. Butyloxycarbonyl (BOC), 9-Fluorenylmethyloxycarbonyl (Fmoc) oder Benzyloxycarbonyl (Z) steht, oder
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenenfalls durch Phenyl substituiert sind, oder
- für eine Gruppe der Formel R³-CO- oder R⁵R⁴N-CO- steht,
worin
R³ - Wasserstoff, Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Alkyl mit bis zu 16 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls durch Phenyl, Naphthyl oder Pyridyl substituiert sind, oder
- Phenyl oder Naphthyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
- Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Indolyl, Pyridyl, Morpholino oder Piperazinyl bedeutet, oder
- einen Rest der Formel bedeutet,
worin
Y - die CO- oder SO₂-Gruppe bedeutet,
R⁷ - Phenyl oder Naphthyl bedeutet,
R⁸, R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen, Tolyl, Phenyl oder Naphthyl bedeuten,
m - eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und
- Wasserstoff oder
- Phenyl oder Naphthyl bedeuten, das gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Fluor oder Chlor substituiert ist,
- Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeuten, oder
- geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 16 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Pyridyl substituiert ist,
A, B und D gleich oder verschieden sind und
- für eine direkte Bindung oder
- für Prolin stehen, oder
- für einen Rest der Formel stehen,
worin
r die Zahl 0 oder 1 bedeutet
und
x′ die Zahl 1 oder 2 bedeutet,
- für eine Gruppe der Formel stehen,
worin
z - die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R¹² - Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R¹³ - Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl oder Wasserstoff bedeutet,
- oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Carboxy oder H₂N-CO- substituiert sein kann,
oder durch Cyclohexyl, Naphthyl oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Fluor, Hydroxy, Nitro oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
oder durch Indolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Triazolyl oder Pyrazolyl substituiert ist, wobei die entsprechenden -NH-Funktionen gegebenenfalls durch Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch eine Aminoschutzgruppe geschützt sind,
R¹ - für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht,
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenenfalls durch Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Phenyl substituiert sind, das seinerseits durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Hydroxy oder Amino substituiert ist,
n - für die Zahl 1 oder 2 steht,
R² - für einen Rest der Formel -CO-R¹⁷ oder -CO-NR⁴R⁵ steht,
worin
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung haben,
R¹¹ und R¹¹′ gleich oder verschieden sind und Hydroxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R¹⁷ - geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist
und deren physiologisch unbedenklichen Salze.
in welcher
W - für Wasserstoff, tert. Butyloxycarbonyl (BOC), 9-Fluorenylmethyloxycarbonyl (Fmoc) oder Benzyloxycarbonyl (Z) steht, oder
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenenfalls durch Phenyl substituiert sind, oder
- für eine Gruppe der Formel R³-CO- oder R⁵R⁴N-CO- steht,
worin
R³ - Wasserstoff, Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Alkyl mit bis zu 16 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls durch Phenyl, Naphthyl oder Pyridyl substituiert sind, oder
- Phenyl oder Naphthyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
- Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Indolyl, Pyridyl, Morpholino oder Piperazinyl bedeutet, oder
- einen Rest der Formel bedeutet,
worin
Y - die CO- oder SO₂-Gruppe bedeutet,
R⁷ - Phenyl oder Naphthyl bedeutet,
R⁸, R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen, Tolyl, Phenyl oder Naphthyl bedeuten,
m - eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und
- Wasserstoff oder
- Phenyl oder Naphthyl bedeuten, das gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Fluor oder Chlor substituiert ist,
- Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeuten, oder
- geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 16 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Pyridyl substituiert ist,
A, B und D gleich oder verschieden sind und
- für eine direkte Bindung oder
- für Prolin stehen, oder
- für einen Rest der Formel stehen,
worin
r die Zahl 0 oder 1 bedeutet
und
x′ die Zahl 1 oder 2 bedeutet,
- für eine Gruppe der Formel stehen,
worin
z - die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R¹² - Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R¹³ - Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl oder Wasserstoff bedeutet,
- oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Carboxy oder H₂N-CO- substituiert sein kann,
oder durch Cyclohexyl, Naphthyl oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Fluor, Hydroxy, Nitro oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
oder durch Indolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Triazolyl oder Pyrazolyl substituiert ist, wobei die entsprechenden -NH-Funktionen gegebenenfalls durch Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch eine Aminoschutzgruppe geschützt sind,
R¹ - für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht,
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenenfalls durch Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Phenyl substituiert sind, das seinerseits durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Hydroxy oder Amino substituiert ist,
n - für die Zahl 1 oder 2 steht,
R² - für einen Rest der Formel -CO-R¹⁷ oder -CO-NR⁴R⁵ steht,
worin
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung haben,
R¹¹ und R¹¹′ gleich oder verschieden sind und Hydroxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R¹⁷ - geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist
und deren physiologisch unbedenklichen Salze.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß
Anspruch 1
in welcher
W - für Wasserstoff, tert. Butyloxycarbonyl (BOC) oder Benzyloycarbonyl (Z) steht, oder
- für Allyl oder Benzyl steht,
- für eine Gruppe der Formel R³-CO- oder R⁵R⁴N-CO- steht,
worin
R³ - Wasserstoff, Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls durch Phenyl, Naphthyl oder Pyridyl substituiert sind, oder
- Phenyl oder Naphthyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
- Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Indolyl, Pyridyl, Morpholino oder Piperazinyl bedeutet, oder
- einen Rest der Formel bedeutet,
worin
Y - die CO- oder SO₂-Gruppe bedeutet,
R⁷ - Phenyl oder Naphthyl bedeutet,
R⁸, R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen, Tolyl, Phenyl oder Naphthyl bedeuten,
m - eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und
- Wasserstoff oder
- Phenyl oder Naphthyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Methyl, Fluor oder Chlor substituiert ist,
- Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeuten, oder
- geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Pyridyl substituiert ist,
A, B und D gleich oder verschieden sind und
- für eine direkte Bindung stehen, oder
- für Prolin stehen, oder
- für eine Gruppe der Formel stehen,
worin
z - die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R¹² - Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
R¹³ - Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet,
- oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Carboxy oder H₂N-CO- substituiert ist,
oder durch Cyclohexyl, Naphthyl oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Fluor, Chlor oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder
durch Imidazolyl, Triazolyl, Pyridyl oder Pyrozolyl substituiert ist, wobei die NH- Funktion gegebenenfalls durch Methyl, Benzyloxymethylen oder t-Butyloxycarbonyl (Boc) geschützt sind,
R¹ - für Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht, oder
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy substituiert sein kann,
n - für die Zahl 1 oder 2 steht,
R² - für einen Rest der Formel -CO-R¹⁷ oder -CO-NR⁴R⁵ steht,
worin
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung haben,
R¹¹ und R¹¹′ gleich oder verschieden sind und Hydroxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R¹⁷ - geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist
und deren physiologisch unbedenklichen Salze.
in welcher
W - für Wasserstoff, tert. Butyloxycarbonyl (BOC) oder Benzyloycarbonyl (Z) steht, oder
- für Allyl oder Benzyl steht,
- für eine Gruppe der Formel R³-CO- oder R⁵R⁴N-CO- steht,
worin
R³ - Wasserstoff, Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls durch Phenyl, Naphthyl oder Pyridyl substituiert sind, oder
- Phenyl oder Naphthyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
- Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Indolyl, Pyridyl, Morpholino oder Piperazinyl bedeutet, oder
- einen Rest der Formel bedeutet,
worin
Y - die CO- oder SO₂-Gruppe bedeutet,
R⁷ - Phenyl oder Naphthyl bedeutet,
R⁸, R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen, Tolyl, Phenyl oder Naphthyl bedeuten,
m - eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und
- Wasserstoff oder
- Phenyl oder Naphthyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Methyl, Fluor oder Chlor substituiert ist,
- Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeuten, oder
- geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Pyridyl substituiert ist,
A, B und D gleich oder verschieden sind und
- für eine direkte Bindung stehen, oder
- für Prolin stehen, oder
- für eine Gruppe der Formel stehen,
worin
z - die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R¹² - Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
R¹³ - Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet,
- oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Carboxy oder H₂N-CO- substituiert ist,
oder durch Cyclohexyl, Naphthyl oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Fluor, Chlor oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder
durch Imidazolyl, Triazolyl, Pyridyl oder Pyrozolyl substituiert ist, wobei die NH- Funktion gegebenenfalls durch Methyl, Benzyloxymethylen oder t-Butyloxycarbonyl (Boc) geschützt sind,
R¹ - für Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht, oder
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy substituiert sein kann,
n - für die Zahl 1 oder 2 steht,
R² - für einen Rest der Formel -CO-R¹⁷ oder -CO-NR⁴R⁵ steht,
worin
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung haben,
R¹¹ und R¹¹′ gleich oder verschieden sind und Hydroxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R¹⁷ - geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist
und deren physiologisch unbedenklichen Salze.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen
Formel (I),
in welcher
W, A, B, D, R¹, R² und n die oben angegebene Bedeutung haben,
gefunden, dadurch gekennzeichnet, daß man
W, A, B, D, R¹, R² und n die oben angegebene Bedeutung haben,
gefunden, dadurch gekennzeichnet, daß man
- [A] Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia)
in welcher
R¹, R² und n die oben angegebene Bedeutung haben,
über die entsprechenden Salze, vorzugsweise über die Trifluoracetate,
entweder mit Verbindungen der allgemeinen Formel (II) W-A-B-D-OH (II)in welcher
W, A, B und D die oben angegebene Bedeutung haben,
unter Aktivierung der Carbonsäure,
oder mit Verbindungen der allgemeinen Formeln (III) oder (IV)W-X (III)(W′′)₂O (IV)in welcher
W die oben angegebene Bedeutung hat
X für Halogen, vorzugsweise für Chlor steht,
und
W′′ für die Gruppe CF₃CO oder CH₃CO steht,
nach den in der Peptidchemie üblichen Bedingungen, in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Hilfsstoffes kondensiert,
oder
- [B] Verbindungen der allgemeinen Formeln (V) oder
(VI)
in welcher
R¹, W, A, B und D die oben angegebene Bedeutung haben
und
W′ für eine Aminoschutzgruppe, vorzugsweise für B steht,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) in welcher
R² und n die oben angegebene Bedeutung haben, unter Aktivierung der Carbonsäuren, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base und eines Hilfsstoffes kondensiert und im Fall der Verbindungen der allgemeinen Formel (V) die Schutzgruppe W′ anschließend nach üblicher Methode abspaltet und gegebenenfalls mit den Verbindungen der allgemeinen Formeln (II), (III) oder (IV) nach der unter Verfahren [A] beschriebenen Methode weiter umsetzt.
5. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere
Verbindungen der Ansprüche 1 bis 3.
6. Antivirale Mittel enthaltend eine oder mehrere
Verbindungen der Ansprüche 1 bis 3.
7. Verwendung der Verbindungen der Ansprüche 1 bis 3
zur Herstellung von antiviralen Arzneimitteln.
Priority Applications (3)
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|---|---|---|---|
| DE4016994A DE4016994A1 (de) | 1990-05-26 | 1990-05-26 | Neue anhydro-statin-phosphonopyrrolidine und -piperidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel gegen retroviren |
| CA002043143A CA2043143A1 (en) | 1990-05-26 | 1991-05-23 | Retrovirally active new anhydrostatin phosphonopyrrolidines and piperidines |
| JP3149740A JPH04235163A (ja) | 1990-05-26 | 1991-05-24 | 新規なアンヒドロスタチンホスホノピロリジン類及び−ピペリジン類、それらの製造方法及びレトロウイルスに対するそれらの医薬としての使用 |
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|---|---|---|---|
| DE4016994A DE4016994A1 (de) | 1990-05-26 | 1990-05-26 | Neue anhydro-statin-phosphonopyrrolidine und -piperidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel gegen retroviren |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE4016994A1 true DE4016994A1 (de) | 1991-11-28 |
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| DE4016994A Withdrawn DE4016994A1 (de) | 1990-05-26 | 1990-05-26 | Neue anhydro-statin-phosphonopyrrolidine und -piperidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel gegen retroviren |
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| WO2005030794A3 (en) * | 2003-09-22 | 2005-08-18 | Eisai Co Ltd | Hemiasterlin derivatives and uses thereof |
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| US11952365B2 (en) | 2020-06-10 | 2024-04-09 | Aligos Therapeutics, Inc. | Anti-viral compounds |
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1990
- 1990-05-26 DE DE4016994A patent/DE4016994A1/de not_active Withdrawn
-
1991
- 1991-05-23 CA CA002043143A patent/CA2043143A1/en not_active Abandoned
- 1991-05-24 JP JP3149740A patent/JPH04235163A/ja active Pending
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| AU2003228354B8 (en) * | 2002-03-22 | 2010-03-04 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Hemiasterlin derivatives and uses thereof in the treatment of cancer |
| WO2003082268A3 (en) * | 2002-03-22 | 2004-09-23 | Eisai Co Ltd | Hemiasterlin derivatives and uses thereof in the treatment of cancer |
| US7064211B2 (en) | 2002-03-22 | 2006-06-20 | Eisai Co., Ltd. | Hemiasterlin derivatives and uses thereof |
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| US7528152B2 (en) | 2002-03-22 | 2009-05-05 | Eisai Co., Ltd. | Hemiasterlin derivatives and uses thereof in the treatment of cancer |
| US7585976B2 (en) | 2002-03-22 | 2009-09-08 | Eisai Co., Ltd. | Hemiasterlin derivatives and uses thereof |
| US8633224B2 (en) | 2002-03-22 | 2014-01-21 | Eisai Co., Ltd. | Hemiasterlin derivatives and uses thereof in the treatment of cancer |
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| Publication number | Publication date |
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| JPH04235163A (ja) | 1992-08-24 |
| CA2043143A1 (en) | 1991-11-27 |
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