DE4003783A1 - New phospholipid gel preserved by alcohol(s) - prepd. from natural phospholipid(s) obtd. from oil seeds, used for easy prepn. of liposomal solns. - Google Patents
New phospholipid gel preserved by alcohol(s) - prepd. from natural phospholipid(s) obtd. from oil seeds, used for easy prepn. of liposomal solns.Info
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Abstract
Description
Die Erfindung betrifft ein phospholipidhaltiges Gel und ein Verfahren zu seiner Herstellung sowie seine Verwendung für die Herstellung liposomaler Lösungen.The invention relates to a gel containing phospholipid and a Process for its preparation and its use for the production of liposomal solutions.
Gele sind Materialien oder Zusammensetzungen, die in vielen technologischen Gebieten eine breite Anwendung finden, wie z. B. in der Lebensmittelindustrie, der Kosmetik und Pharmazie, der Photographie oder bei analytischen Methoden wie den chromatographischen Trennungsverfahren.Gels are materials or compositions found in many technological fields find wide application, such as e.g. B. in the food industry, cosmetics and Pharmacy, photography or analytical methods like the chromatographic separation process.
Gele werden im allgemeinen als hochviskose oder unendlich viskose Masse betrachtet, in denen ein kettenvernetztes makromolekulares System vorliegt.Gels are generally considered to be highly viscous or infinite viscous mass considered in which a chain-linked macromolecular system.
Sehr oft ist die eigentliche Gel-Struktur selbst jedoch nicht geklärt, auch wenn eine mehr oder weniger viskose Masse als Gel betrachtet oder gekennzeichnet wird.However, the actual gel structure itself is very often not clarified, even if a more or less viscous Mass is viewed or labeled as a gel.
Die am meisten bekannten und weitverbreitesten Gele sind die wäßrigen Gele, in denen Wasser als immer vorhandene Hauptkomponente verwendet wird. Es wird dann eine Verbindung hinzugefügt, die die Gelbildung bewirkt und die Stärke der Erstarrung beeinflußt. Als bevorzugtes Material für die Erzeugung eines Gels wird Gelatine verwendet.The most well known and widespread gels are the aqueous gels, in which water is always present Main component is used. Then it becomes one Added compound that causes gelling and that The strength of the solidification is affected. As the preferred material gelatin is used to produce a gel.
Bekannt sind auch die sog. Organogele, in denen die flüssige Hauptkomponente ein organisches Lösungsmittel ist und ein zugesetztes apolares Polymer die Gelierung verursacht und ihre Stärke beeinflußt.Also known are the so-called organogels, in which the main liquid component is an organic solvent and an added apolar polymer the gelation causes and affects their strength.
So beschreibt die PCT/WO 86/02 264 ein System aus umgekehrten Micellen, das durch Zugabe von geeigneten Lösungsmitteln, wie z. B. Squalen, Miglyol oder Pflanzenölen in entsprechende Gele überführt werden kann. Eine pharmazeutische Verwendung ist nicht möglich.PCT / WO 86/02 264 describes a system reverse micelles by adding suitable Solvents such as B. squalene, miglyol or vegetable oils can be converted into appropriate gels. A pharmaceutical use is not possible.
Für eine pharmazeutische Anwendung kommen naturgemäß nur solche Gele in Betracht, die ausschließlich aus pharmazeutisch verträglichen Substanzen bestehen. Dabei tritt dann das Problem auf, daß viele in der Pharmazie verwendbare und benötigte Substanzen nicht in der Lage sind, Gele oder Gel-ähnliche Aggregatzustände auszubilden. Naturally only come for a pharmaceutical application consider such gels that are made up exclusively of there are pharmaceutically acceptable substances. Here Then the problem arises that many in pharmacy usable and required substances not able are to form gels or gel-like aggregate states.
Am meisten wurden bisher Systeme untersucht, in denen Gele aus Lecithin oder allgemeinen Phospholipiden, einem Lösungsmittel, Wasser und weiteren benötigten Hilfsstoffen gebildet werden. Solche Gele dienen oft jedoch nur als Zwischenstufe, um im Endeffekt ein Liposomen-Gel zu erhalten oder das gewünschte Endprodukt sind die Liposome selbst.Systems in which gels have been studied most have been investigated so far from lecithin or general phospholipids, one Solvent, water and other auxiliary materials required be formed. However, such gels often only serve as Intermediate stage to ultimately create a liposome gel obtained or the desired end product are the liposomes self.
So wird in der EP-A 01 60 266 eine Liposomen- Zusammensetzung beansprucht, die aus einem dreidimensionalen Netzwerk von Liposomen und einem Netzwerkmaterial besteht. Für das Netzwerkmaterial werden bevorzugt Polysaccharide verwendet, in dem die Liposome eingebettet sind.For example, EP-A 01 60 266 describes a liposome Composition claimed from one three dimensional network of liposomes and one Network material exists. For the network material preferably used polysaccharides in which the liposomes are embedded.
Nach der PCT/WO 85/03 640 werden beladene Liposome in einer Gel-Matrix aus Stärke oder modifizierter Stärke beansprucht.According to PCT / WO 85/03 640 loaded liposomes are in one Gel matrix of starch or modified starch claimed.
In der EP-A 00 69 307 wird eine Methode zur Darstellung eines Liposomen-Gels beschrieben, wonach eine wäßrige und lösungsmittelhaltige Lecithinlösung mit Ultraschall behandelt wird. Abhängig von der Beschallungsdauer und -intensität bildet sich ein mehr oder weniger viskoses Gel aus. Durch Verlängerung der Beschallungszeit oder mittels mechanischer Rührwirkung erhält man als Endprodukt eine Liposomen-enthaltende, wäßrige Lösung.EP-A 00 69 307 describes a method of representation described a liposome gel, after which an aqueous and Solvent-based lecithin solution with ultrasound is treated. Depending on the duration of the sound and -Intensity forms a more or less viscous gel out. By extending the sonication time or by means of mechanical stirring effect is obtained as the end product Aqueous solution containing liposomes.
Ein sogenanntes Pre-Liposomen-Gel erhält man aus einem Gemisch von Phospholipiden, Fettsäuren und einem hydratisierenden Agens (EP-A 02 11 647). Nach Zugabe von Wasser oder Pufferlösung bilden sich Liposome aus.A so-called pre-liposome gel is obtained from one Mixture of phospholipids, fatty acids and one hydrating agent (EP-A 02 11 647). After adding Water or buffer solution form liposomes.
Ein phospholipidhaltiges, dünnflüssiges Gel wird in der PCT/WO 89/00 077 für die Anwendung als Aerosol-Liposome beansprucht. Das System besteht aus Lecithin, einem organischen Lösungsmittel und wenig Wasser. Hier tritt eine breite Spanne von Liposomendurchmessern im Bereich von 100 bis 2500 nm auf; für einen sinnvollen Anwendungsbereich muß ein hoher Lösungsmittelanteil gewählt werden.A thin gel containing phospholipid is used in the PCT / WO 89/00 077 for use as aerosol liposomes claimed. The system consists of lecithin, one organic solvents and a little water. Here comes one wide range of liposome diameters in the range of 100 up to 2500 nm; for a meaningful application area a high proportion of solvent can be selected.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß es möglich ist, aus dem System Phospholipid-Alkohol-Wasser ein Gel zu erhalten, indem nur eine geringe Menge an Lösungsmittel, dem Alkohol, verwendet wird. Im Gel bildet das Wasser eindeutig die Hauptkomponente.Surprisingly, it has now been found that it is possible a gel from the phospholipid-alcohol-water system obtained by using only a small amount of solvent, alcohol. The water forms in the gel clearly the main component.
Überraschend ist auch, daß das Gel pyrogenfrei und keimarn ist, und daß es sich auf äußerst einfache Weise in keimarme, pyrogenfreie liposomale Lösungen überführen läßt.It is also surprising that the gel is pyrogen-free and germ-free is, and that it is extremely simple in low-germ, pyrogen-free liposomal solutions can be transferred.
Bevorzugt werden pharmazeutisch verwendbare und physiologisch unbedenkliche Alkohole, wie Ethanol und 2-Propanol verwendet.Pharmaceutically acceptable and physiologically acceptable alcohols, such as ethanol and 2-propanol used.
Die Herstellung des Gels ist durch ein besonders einfaches Verfahren gekennzeichnet, in dem ein Phospholipidgemisch bestimmter Zusammensetzung mit einer bestimmten Menge an Alkohol kurze Zeit gerührt wird und durch Wasserzugabe und weiteres Rühren die Gelbildung erfolgt.The gel is easy to produce Process characterized in which a phospholipid mixture certain composition with a certain amount of Alcohol is stirred briefly and by adding water and further stirring the gel formation takes place.
Das Verfahren ist weiterhin dadurch gekennzeichnet, daß es in jedem handelsüblichen Laborrührer in einem beliebigen geeignetem Gefäß ausgeführt werden kann. Grundvoraussetzung ist lediglich eine genügend große Drehzahl, so daß in kurzer Zeit eine starke Durchmischung erreicht wird.The method is further characterized in that it in any commercially available laboratory stirrer in any suitable vessel can be carried out. Basic requirement is only a sufficiently high speed, so that in strong mixing is achieved in a short time.
In der bevorzugten Ausführungsform werden zwei unterschiedliche Phospholipidgemische eingesetzt, wobei die Mengenverhältnisse in folgenden Bereichen liegen:In the preferred embodiment, two different phospholipid mixtures used, the Quantity ratios are in the following areas:
Phospolipidgemisch A:Phospholipid mixture A:
80% Phosphatidylcholin
1-19% saure Phospholipide
19-1% sonstige Phospholipide80% phosphatidylcholine
1-19% acidic phospholipids
19-1% other phospholipids
Phospholipidgemisch B:Phospholipid mixture B:
60% Phosphatidylcholin
10-30% saure Phospholipide
10-30% sonstige Phospholipide60% phosphatidylcholine
10-30% acid phospholipids
10-30% other phospholipids
Als besonders geeignet haben sich natürliche Phospholipidgemische erwiesen, wie sie etwa aus Ölsaaten gewonnen werden können. Hierzu gehören bevorzugt die Sojabohne, Raps, Sonnenblumenöl und andere.Natural ones have proven to be particularly suitable Phospholipid mixtures, such as those found in oilseeds can be won. These preferably include Soybean, rapeseed, sunflower oil and others.
Die aus den Ölsaaten gewonnenen, natürlichen Phospholipidgemische können etwa nach der EP-S 00 69 770 aufgearbeitet werden, wobei man die oben erwähnten Phospholipidgemische A und/oder B erhält. In diesen Gemischen gehören zu den "sonstigen Phospholipiden" etwa Lyso-Phosphatidylcholin und Phosphatidylinosit, während man erfindungsgemäß die Phosphatidsäure, Phosphatidyl ethanolamin und N-Acyl-Phosphatidylethanolamin zu den sogenannten sauren Phospholipiden rechnet.The natural ones extracted from the oilseeds Phospholipid mixtures can, for example, according to EP-S 00 69 770 be worked up, taking the ones mentioned above Phospholipid mixtures A and / or B receives. In these Mixtures belong to the "other phospholipids" Lyso-phosphatidylcholine and phosphatidylinositol while according to the invention, the phosphatidic acid, phosphatidyl ethanolamine and N-acyl-phosphatidylethanolamine to the so-called acidic phospholipids.
Versuche mit anderen als die oben angegebenen Mischungsverhältnisse von A oder B oder mit reinem Phosphatidylcholin führten im übrigen nicht zu den erfindungsgemäßen Produkten.Try other ones than those listed above Mixing ratios of A or B or with pure Incidentally, phosphatidylcholine did not lead to the products according to the invention.
Ein besonderer Vorteil der Erfindung ist auch darin zu sehen, daß für eine evtl. nachfolgend gewünschte Herstellung von Liposomen bzw. liposomaler Lösung keine zusätzlichen energieaufwendigen Schritte, wie Temperaturerhöhung, Ultraschall oder dergl. mehr nötig sind.A particular advantage of the invention is that too see that for a possibly desired subsequently Production of liposomes or liposomal solution none additional energy consuming steps like Increasing the temperature, ultrasound or the like is necessary are.
Die erfindungsgemäße Gel-Formulierung kann mit einem Gehalt von 5 bis 40 Gewichtsteilen Phospholipiden hergestellt werden. Bevorzugt werden jedoch solche mit 20-30 Gewichtsteilen Phospholipidanteil hergestellt. The gel formulation according to the invention can contain from 5 to 40 parts by weight of phospholipids will. However, those with 20-30 are preferred Parts by weight of phospholipid produced.
Die nach der Erfindung hergestellten Gele besitzen einen Alkoholgehalt von 15 bis 20, typischerweise 16 Gewichts prozent, so daß der Wasseranteil 44 bis 69 Gew.% beträgt, abhängig von der Menge an Phospholipid in der End formulierung. Selbstverständlich können anstelle von Wasser auch Pufferlösungen, wie etwa Phosphatpuffer oder physiologische Kochsalzlösung verwendet werden.The gels produced according to the invention have one Alcohol content of 15 to 20, typically 16 weight percent, so that the water content is 44 to 69% by weight, depending on the amount of phospholipid in the end formulation. Of course, instead of water also buffer solutions, such as phosphate buffers or physiological saline can be used.
Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele erläutert, wobei als Phospholipidgemische die Gemische I oder II mit der folgenden Zusammensetzung verwendet werden (Angaben in Gewichtsprozent).The invention is illustrated by the examples below explained, the mixtures I as phospholipid mixtures or II can be used with the following composition (Figures in percent by weight).
10 g des Gemisches I werden in 8 g Ethanol unter Rühren aufgelöst. Die Lösung besitzt eine Viskosität von 806 mPas (bei 25°C) und ist homogen. Die Lösung wird mit 32 g entmineralisiertem Wasser während 3 Minuten homogenisiert, wobei ein handelsüblicher schnellaufender Laborrührer verwendet wird. Man erhält ein transparentes Gel mit 20 Gew.% Phospholipidgehalt. 10 g of the mixture I are in 8 g of ethanol with stirring dissolved. The solution has a viscosity of 806 mPas (at 25 ° C) and is homogeneous. The solution comes with 32 g demineralized water homogenized for 3 minutes, being a commercially available high-speed laboratory stirrer is used. A transparent gel is obtained with 20% by weight phospholipid content.
Analog Beispiel 1 werden 15 g Gemisch I in 8 g Ethanol gelöst. Die Lösung wird mit 27 g entmineralisiertem Wasser 3 Minuten gerührt, bis ein homogenes, transparentes Gel entsteht. Das Gel enthält 30 Gew.% Phospholipide.Analogously to Example 1, 15 g of mixture I are dissolved in 8 g of ethanol. The solution is stirred with 27 g of demineralized water for 3 minutes until a homogeneous, transparent gel is formed. The gel contains 30% by weight of phospholipids.
Analog Beispiel 1 werden 10 g des Gemisches II in 8 g Ethanol gelöst. Nach Zugabe von 32 g entmineralisiertem Wasser wird 3 Minuten weiter gerührt. Es entsteht ein transparentes Gel mit 20 Gew.% Phospholipidgehalt.Analogously to Example 1, 10 g of the mixture II in 8 g Ethanol dissolved. After adding 32 g demineralized Water is stirred for a further 3 minutes. It arises transparent gel with 20% by weight phospholipid content.
Analog Beispiel 1 werden 20 g des Gemisch I in 8 g 2- Propanol gelöst. Es werden 27 g entmineralisiertes Wasser zugegeben und noch drei Minuten gerührt. Es entsteht ein transparentes Gel mit 27,5 Gew.% Phospholipidgehalt.Analogously to Example 1, 20 g of the mixture I in 8 g of 2- Dissolved propanol. There are 27 g of demineralized water added and stirred for three more minutes. It arises transparent gel with 27.5% by weight phospholipid content.
Wie in Beispiel 1 werden 10 g des Gemisch I in 8 g 2-Propanol gelöst. Nach Zugabe von 37 g ent mineralisiertem Wasser wird 3 Minuten gerührt und man erhält ein transparentes Gel mit 18,2 Gew.% Phospholipid gehalt.As in Example 1, 10 g of mixture I become 8 g 2-propanol dissolved. After adding 37 g mineralized water is stirred for 3 minutes and one receives a transparent gel with 18.2% by weight phospholipid salary.
Analog Beispiel 1 werden 15 g Gemisch II - anstelle des Gemisch I - in 8 g 2-Propanol gelöst. Nach Zugabe von 27 g entmineralisiertem Wasser und einer Rührzeit von 3 Minuten erhält man ein transparentes Gel mit 30 Gew.% Phospholipidgehalt.Analogously to Example 1, 15 g of mixture II - instead of Mixture I - dissolved in 8 g of 2-propanol. After adding 27 g demineralized water and a stirring time of 3 minutes you get a transparent gel with 30% by weight Phospholipid content.
Die nachfolgenden Beispiele zeigen, wie durch einfachste Verfahrensschritte aus dem phospholipidhaltigen Gel keimarme und konservierte liposomale Lösungen erhalten werden können. Bei allen Endprodukten liegt die Keimzahl unter 100 Keime/g und entspricht damit den USP21- und DAB9-Normen. The following examples show how simple Process steps from the gel containing phospholipid Preserve low-germ and conserved liposomal solutions can be. The bacterial count is in all end products below 100 germs / g and thus corresponds to the USP21 and DAB9 standards.
Die gesamte Menge des in Beispiel 1 erhaltenen Phospholipid-Gels (50 g) wird mit 42 g 0,2 molarer NaKHPO4- Pufferlösung versetzt und 4 Minuten gerührt. Die entstehende dünnflüssige Dispersion wird mit 8 g Ethanol versetzt und noch 1 Minute bis zum fertigen Endprodukt weitergerührt. Die Verhältnisse Phospholipide : Ethanol : Wasser betragen 10 : 16 : 74. Die Teilchengröße, gemessen nach der Laserstreulichtmethode, beträgt 204 nm (±20%); die Keimzahl liegt unter 100 Keime/g.The total amount of the phospholipid gel obtained in Example 1 (50 g) is mixed with 42 g of 0.2 molar NaKHPO 4 buffer solution and stirred for 4 minutes. The resulting low-viscosity dispersion is mixed with 8 g of ethanol and stirred for a further 1 minute until the finished end product. The ratios of phospholipids: ethanol: water are 10: 16: 74. The particle size, measured by the laser scattered light method, is 204 nm (± 20%); the bacterial count is below 100 germs / g.
Die gesamte Menge des in Beispiel 2 erhaltenen Phospholipid-Gels (50 g) wird mit 84 g Leitungswasser versetzt, 4 Minuten verrührt und dann 16 g Ethanol zugegeben. Nach einer weiteren Rührzeit von 1 Minute erhält man als Endprodukt eine liposomale Lösung mit 16% Phospholipid-Gehalt und einer mittleren Teilchengröße von 194 nm (±20%). Trotz der Verwendung von Leitungswasser, das üblicherweise mit Mikroorganismen und Salzen verunreinigt ist, enthält das Produkt weniger als 100 Keime/g.The total amount of that obtained in Example 2 Phospholipid gels (50 g) are mixed with 84 g tap water added, stirred for 4 minutes and then 16 g of ethanol admitted. After a further stirring time of 1 minute the end product is a liposomal solution with 16% Phospholipid content and an average particle size of 194 nm (± 20%). Despite using tap water, usually with microorganisms and salts is contaminated, the product contains less than 100 germs / g.
50 g des nach Beispiel 3 erhaltenen Phospholipid-Gels werden mit 42 g Salzlösung versetzt, 4 Minuten gerührt, 8 g Ethanol zugegeben und noch 1 Minute gerührt. Die Vesikel in der so entstandenen gebrauchsfertigen liposomalen Lösung weisen einen mittleren Durchmesser von 154 nm (±20%) auf.50 g of the phospholipid gel obtained according to Example 3 are mixed with 42 g of salt solution, stirred for 4 minutes, 8 g of ethanol were added and stirring was continued for 1 minute. The Ready-to-use vesicles liposomal solution have an average diameter of 154 nm (± 20%).
Analog Beispiel 8 werden der gesamten Gel-Menge aus Beispiel 4 111 g physiologische Kochsalzlösung zugegeben. Nach 4 Minuten Rühren gibt man noch 24 g 2-Propanol hinzu und rührt 1 weitere Minute. Die mittlere Teilchengröße der Vesikel in der liposomalen Lösung beträgt 122 nm (±20%). Analogous to Example 8, the total amount of gel Example 4 111 g of physiological saline solution were added. After 4 minutes of stirring, 24 g of 2-propanol are added and stir for 1 more minute. The average particle size of the Vesicle in the liposomal solution is 122 nm (± 20%).
Das in Beispiel 5 erhaltenen Phospholipid-Gel wird unter Rühren mit 37 g Pufferlösung (Phosphatpuffer) versetzt, 4 Minuten gerührt, 8 g 2-Propanol zugegeben und noch 1 Minute weitergerührt. Die mittlere Teilchengröße der Vesikel in der liposomalen Lösung beträgt 187 nm (±20%).The phospholipid gel obtained in Example 5 is under 37 g of buffer solution (phosphate buffer) are added, 4 Stirred minutes, 8 g of 2-propanol were added and another 1 minute continued stirring. The average particle size of the vesicles in the liposomal solution is 187 nm (± 20%).
Verwendet wird die Gesamtmenge des Gels aus Beispiel 6. Diese wird mit 111 g Phosphatpufferlösung versetzt, 4 Minuten gerührt, 16 g 2-Propanol zugegeben und 1 Minute weitergerührt. Die mittlere Größe der Vesikel in der so erhaltenen liposomalen Lösung beträgt 162 nm (±20%).The total amount of gel from example 6 is used. This is mixed with 111 g of phosphate buffer solution, Stirred for 4 minutes, 16 g of 2-propanol were added and 1 minute continued stirring. The mean size of the vesicles in the so obtained liposomal solution is 162 nm (± 20%).
Wie in den Beispiel 9-15 liegt auch hier die Keimzahl unter 100 Keime/g.As in Examples 9-15, the bacterial count is also here below 100 germs / g.
Die Erfindung betrifft ein phospholipidhaltiges Gel und ein Verfahren zu seiner Herstellung sowie seine Verwendung für die Herstellung liposomaler Lösungen.The invention relates to a gel containing phospholipid and a Process for its preparation and its use for the production of liposomal solutions.
Claims (10)
1-19 Gew.-% saure Phospholipide
19-1 Gew.-% sonstige Phospholipideverwendet wird. 3. Phospholipid-containing gel according to claim 1 and 2, characterized in that a phospholipid mixture of the composition 80 wt .-% phosphatidylcholine as the starting material
1-19% by weight acidic phospholipids
19-1% by weight of other phospholipids is used.
10-30 Gew.% saure Phospholipide,
10-30 Gew.% sonstige Phospholipideverwendet wird.4. Phospholipid-containing gel according to claim 1 or 2, characterized in that a phospholipid mixture of the composition 60 wt.% Phosphatidylcholine as the starting material
10-30% by weight acidic phospholipids,
10-30% by weight of other phospholipids is used.
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