DE3911603A1 - Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung

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DE3911603A1
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Berthold Dipl Chem Dr Narr
Andreas Dipl Chem Dr Bomhard
Norbert Dipl Chem Dr Hauel
Jacques Van Dr Meel
Wolfgang Dipl Biol Dr Wienen
Michael Dipl Chem Dr Entzeroth
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Dr Karl Thomae GmbH
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Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind 1- und 3-Isomere der Benzimidazole der Formel
und, sofern R₁ und R₂ nicht jeweils gleichzeitig Wasserstoffatom darstellen oder in 4- und 7-Stellung oder in 5- und 6-Stellung nicht jeweils die gleichen Bedeutungen aufweisen, deren 1-, 3-Isomerengemische sowie deren Additionssalze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung deren physiologisch verträgliche Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
In der obigen Formel I bedeutet
R₁ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino- oder Acylaminogruppe substituiert sein kann, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die in 2-, 3- oder 4-Stellung durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino- oder Imidazolylgruppe substituiert sein kann, eine Hydroxy-, Phenylalkoxy, Acyloxy-, Trifluormethyl-, Cyano-, Nitro-, Amino-, Alkylmercapto-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Arylsulfonyl-, Aminoacetyl-, Aminosulfonyl-, Alkylaminosulfonyl-, Dialkylaminosulfonyl-, Arylaminosulfonyl-, Acylaminosulfonyl-, Acyl-, Alkoxycarbonylamino-, Cycloalkoxycarbonylamino-, Cycloalkylalkoxycarbonylamino-, Aryloxycarbonylamino- oder Acylaminogruppe, eine Alkoxycarbonyl-N-alkylamino-, Aryloxycarbonyl-N-alkylamino- oder Acyl-N-alkylaminogruppe, in der die Alkylgruppe jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Alkoxycarbonyl-N-cycloalkylamino-, Aryloxycarbonyl-N-cycloalkylamino-, Acyl-N-cycloalkylamino-, Alkoxycarbonyl-N-(cycloalkyl-alkyl)-amino-, Aryloxycarbonyl- N-(cycloalkyl-alkyl)-amino-, Acyl-N-(cycloalkyl-alkyl)-amino-, Alkoxycarbonyl-N-aralkylamino-, Aryloxycarbonyl-N-aralkylamino- oder Acyl-N-aralkylaminogruppe, eine Alkylsulfonylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Cycloalkylaminocarbonyl-, Cycloalkylalkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl- oder Arylaminocarbonylgruppe, eine Alkylaminocarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkylaminogruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, welche durch eine gegebenenfalls durch eine Alkoxygruppe substituierte Alkanoylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, eine durch Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Phenylalkyl- oder Phenylgruppen mono- oder disubstituierte Aminogruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine gegebenenfalls durch eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen substituierte Aminoacetylaminogruppe, eine Aminocarbonylamino- oder Aminothiocarbonyl- aminogruppe, welche durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, durch eine Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder eine Cycloalkyleniminocarbonylaminogruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkyleniminoteil, die in 1-Stellung durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, durch eine Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe substituiert sein kann,
R₂ die für R₁ vorstehend erwähnten Bedeutungen und eine Tetrazolyl- oder Imidazolylalkylaminogruppe oder
R₁ und R₂ zusammen mit 2 Kohlenstoffatomen des benachbarten Phenylringes eine Phenyl- oder 1-Alkyl-3,3-dialkyl- 2,3-dihydro-pyrrol-2-on-gruppe,
R₃ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, in welcher eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Sulfinyl-, Sulfonyl- oder Alkylaminogruppe ersetzt und eine Methylgruppe durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe substituiert sein kann, wobei jedoch die zum Benzimidazolring benachbarte Methylengruppe durch keine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann und bei gleichzeitigem Ersatz einer Methylengruppe und Substitution einer Methylgruppe diese durch mindestens 2 Kohlenstoffatome voneinander getrennt sein müssen, eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit jeweils 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe, wobei die Alkoxygruppe zusätzlich in 2- oder 3-Stellung durch eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe substituiert sein kann, eine Phenylalkylgruppe, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkyl-alkylgruppe, in welcher der Cycloalkylteil jeweils 5 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Arylgruppe, eine Imidazolylalkylaminogruppe, eine Alkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Aminocarbonylgruppe, welche durch eine Alkyl- oder Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, einen 5gliedrigen heteroaromatischen Ring, welcher eine NH-Gruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom enthält, wobei dieser vorstehend erwähnte 5gliedrige heteroaromatische Ring zusätzlich noch 1 bis 3 N-Atome enthalten kann, oder einen 6gliedrigen heteroaromatischen Ring, welcher 1 oder 2 Stickstoffatome enthalten kann, wobei die vorstehend erwähnten 5- und 6gliedrigen heteroaromatischen Ringe durch ein oder zwei Alkylgruppen substituiert sein können, und
R₄ eine Cyano-, tert.Butoxycarbonyl- oder 1-(Triphenylmethyl)- tetrazolylgruppe, eine eine Brönsted-Säure enthaltende Gruppe oder einen Rest, der in vivo in eine eine Brönsted- Säure enthaltende Gruppe übergeführt wird.
Unter dem vorstehend erwähnten Begriff "eine eine Brönsted- Säure enthaltende Gruppe" ist hierbei insbesondere eine Carboxy-, Alkylcarbonylamino-, Trifluormethylcarbonylamino-, Arylcarbonylamino-, Aralkylcarbonylamino-, Alkylsulfonylamino-, Trifluormethylsulfonylamino-, Arylsulfonylamino-, Aralkyl­ sulfonylamino-, Trifluormethylsulfonylaminomethyl-, Trifluoracetylaminomethyl- oder 1 H-Tetrazolylgruppe, unter "einem Rest, der in vivo leicht in eine eine Brönstedt- Säure enthaltende Gruppe übergeführt wird" mit Ausnahme der tert.-Butoxycarbonylgruppe eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 7 Kohlenstoffatomen wie die Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, n-Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, n-Butoxycarbonyl-, Isobutoxycarbonyl-, n-Pentoxycarbonyl- oder n-Hexoxycarbonylgruppe, eine Aralkoxycarbonylgruppe wie die Benzyloxycarbonyl-, 1-Phenyläthoxycarbonyl-, 2-Phenyläthoxycarbonyl- oder 3-Phenylpropoxycarbonylgruppe oder die Pivaloyloxymethoxycarbonyl-, Phthalidylmethoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyloxyethoxycarbonyl-, Methoxymethoxycarbonyl-, Cyclohexyloxycarbonylmethoxycarbonyl- oder (1,3-Dioxa- 2-oxo-4-methyl-cyclopenten-5-yl)-methoxycarbonylgruppe, unter "eine Arylgruppe" eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Hydroxy-, Alkyl- oder Alkoxygruppe substituierte Phenylgruppe, wobei der Alkylteil jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten kann, oder eine Naphthylgruppe, unter "eine Acylgruppe" eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylcarbonylgruppe mit insgesamt 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylalkanoylgruppe mit insgesamt 5 bis 9 Kohlenstoffatomen, eine Alkylsulfonylgruppe oder eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe substituierte Benzoyl- oder Phenylsulfonylgruppe und unter "eine Cycloalkylgruppe" eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen zu verstehen, wobei, sofern nichts anderes erwähnt wurde, die bei der Definition der Reste R₁ bis R₃ erwähnten Alkylteile und die vorstehend erwähnten Alkylteile jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten können.
Die neuen Verbindungen der obigen Formel I weisen wertvolle Eigenschaften auf. So weisen die Verbindungen der Formel I, in der R₄ eine eine Brönsted-Säure enthaltende Gruppe oder einen Rest, der in vivo in eine eine Brönsted-Säure enthaltende Gruppe übergeführt wird, bedeutet, wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere stellen diese Verbindungen Angiotensin-II-Antagonisten dar.
Die übrigen Verbindungen der Formel I stellen wertvolle Zwischenprodukte dar, da diese sich chemisch in eine der vorstehend erwähnten pharmakologisch wirksamen Verbindungen der Formel I überführen lassen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit neue Arnzeimittel, welche eine der oben erwähnten pharmakologisch wirksamen Verbindungen der Formel I oder ein entsprechendes physiologisch verträgliches Additionssalz enthalten und insbesondere zur Behandlung der Hypertonie und Herzinsuffizienz, ferner zur Behandlung ischämischer peripherer Durchblutungsstörungen, der myokardialen Ischämie (Angina), zur Prävention der Herzinsuffizienzprogression nach Myokard-Infarkt, zur Behandlung der diabetischen Nephropathie, des Glaukoms, von gastrointestinalen Erkrankungen und Blasenerkrankungen geeignet sind.
Für die bei der Definition der Reste R₁, R₂, R₃ und R₄ erwähnten Bedeutungen kommt beispielsweise
für R₁ die Bedeutung des Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatoms, der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, N-Butyl-, Hydroxymethyl-, 2-Hydroxy-ethyl-, 2-Hydroxy-isopropyl- 3-Hydroxy-propyl-, Methoxymethyl-, 2-Methoxy-ethyl-, 2-Ethoxy-ethyl-, 2-Methoxy-isopropyl-, 2-n-Propoxy-ethyl-, Aminoethyl-, 1-Aminoethyl-, 2-Aminoethyl-, 3-Aminopropyl-, Methylaminomethyl-, Dimethylaminomethyl-, Ethylaminomethyl-, Diethylaminomethyl-, N-Methyl-isopropylaminomethyl- 2-Methyl­ aminoethyl-, 2-Dimethylaminoethyl-, 2-Isopropylaminoethyl-, 2-Diisopropylaminoethyl-, 3-Methylaminopropyl-, 3-Dimethylaminopropyl-, Acetaminomethyl-, Propionylaminomethyl-, Butanoylaminomethyl-, Benzoylaminomethyl-, 2-Acetaminoethyl-, 2-Propionylaminoethyl-, 2-Butanoylaminoethyl-, 2-Benzoylaminoethyl-, 3-Acetaminopropyl-, Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, 2-Hydroxy-ethoxy-, 2-Hydroxy- isopropoxy-, 3-Hydroxy-propoxy-, 2-Methoxy-ethoxy-, 2-Ethoxy-ethoxy-, 2-Methoxy-isopropoxy-, 3-Methoxy-propoxy-, 3-n-Propoxy-propoxy-, 2-Amino-ethoxy, 2-Methylamino-ethoxy-, 2-Dimethylamino-ethoxy, 2-Ethylamino-ethoxy-, 2-Diethylamino- ethoxy-, 2-Isopropylamino-ethoxy-, 3-Amino-propoxy-, 3-Methylamino-propoxy-, 3-Dimethylamino-propoxy-, 2-(Imidazol- 1-yl)-ethoxy-, 2-(Imidazol-2-yl)-ethoxy-, 2-(Imidazol- 4-yl)-ethoxy-, 3-(Imidazol-1-yl)-propoxy-, 3-(Imidazol- 2-yl)-propoxy-, 3-(Imidazol-4-yl)-propoxy-, Hydroxy-, Benzyloxy-, 2-Phenyl-ethoxy-, 3-Phenyl-propoxy-, Acetoxy-, Propionyloxy, n-Butanoyloxy-, n-Pentanoyloxy-, Benzoyloxy-, Trifluormethyl-, Cyano-, Nitro-, Amino-, Methylmercapto-, Ethylmercapto-, n-Propylmercapto-, Isopropylmercapto-, Methylsulfinyl-, Ethylsulfinyl-, n-Propylsulfinyl-, Isopropyl­ sulfinyl-, Methylsulfonyl-, Ethylsulfonyl-, n-Propylsulfonyl-, Isopropylsulfonyl-, Phenylsulfonyl-, Fluorphenylsulfonyl-, Chlorphenylsulfonyl-, Bromphenylsulfonyl-, Methylphenylsulfonyl-, Ethylphenylsulfonyl-, Isopropylenphenylsulfonyl-, Methoxyphenylsulfonyl-, Ethoxyphenylsulfonyl-, n-Propoxyphenylsulfonyl-, Aminosulfonyl-, Methylaminosulfonyl-, Ethylaminosulfonyl-, n-Propylaminosulfonyl-, Isopropylaminosulfonyl-, Dimethylaminosulfonyl-, Diethylaminosulfonyl-, Di-n-Propylaminosulfonyl-, N-Methyl-ethylaminosulfonyl-, Phenylaminosulfonyl-, Fluorphenylaminosulfonyl-, Chlorphenylaminosulfonyl-, Bromphenylaminosulfonyl-, Methylphenylaminosulfonyl-, Ethylphenylaminosulfonyl-, Isopropylphenylaminosulfonyl-, Methoxyphenylaminosulfonyl-, Ethoxyphenylaminosulfonyl-, n-Propoxyphenylaminosulfonyl-, Acetaminosulfonyl-, Propionylaminosulfonyl-, n-Butanoylaminosulfonyl-, Benzoylaminosulfonyl-, Fluorbenzoylaminosulfonyl-, Chlor­ benzoylaminosulfonyl-, Brombenzoylaminosulfonyl-, Methyl­ benzoylaminosulfonyl-, Methoxybenzoylaminosulfonyl-, Methyl­ sulfonylaminosulfonyl-, Ethylsulfonylaminosulfonyl-, n-Propyl­ sulfonylaminosulfonyl-, Phenylsulfonylaminosulfonyl-, Fluorphenylsulfonylaminosulfonyl-, Chlorphenylsulfonylaminosulfonyl-, Bromphenylsulfonylaminosulfonyl-, Methylphenyl­ sulfonylaminosulfonyl-, Methoxyphenylsulfonylaminosulfonyl-, Ethoxyphenylsulfonylaminosulfonyl-, Isopropoxyphenylsulfonyl­ aminosulfonyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butanoyl-, Benzoyl-, Methoxycarbonylamino-, Methoxycarbonyl-N-methylamino-, Meth­ oxycarbonyl-N-ethylamino-, Methoxycarbonyl-N-(n-hexyl)- amino-, Ethoxycarbonylamino-, Ethoxycarbonyl-N-methylamino-, Ethoxycarbonyl-N-ethylamino-, n-Propoxycarbonylamino-, Isopropoxycarbonylamino-, tert.-Butoxycarbonylamino-, tert.-Butoxycarbonyl- N-methylamino-, tert.-Butoxycarbonyl-N-ethylamino-, Cyclopropyloxycarbonylamino-, Cyclobutyloxycarbonylamino-, Cyclopentyloxycarbonylamino-, Cyclohexyloxycarbonylamino-, Cycloheptyloxycarbonylamino-, Cyclopentylmethyloxycarbonylamino-, Cyclohexylmethyloxycarbonylamino-, Cycloheptyl­ methyloxycarbonylamino-, (2-Cyclohexyl)-ethyloxycarbonylamino-, Phenyloxycarbonylamino-, Phenyloxycarbonyl-N-methylamino-, Fluorphenyloxycarbonylamino-, Chlorphenyloxycarbonylamino-, Bromphenyloxycarbonylamino-, Methylphenyloxycarbonylamino-, Ethylphenyloxycarbonylamino-, Isopropylphenyloxycarbonylamino-, Methoxyphenyloxycarbonylamino-, Ethoxyphenyloxycarbonylamino-, n-Butoxyphenyloxycarbonylamino-, Acetylamino-, Acetyl-N-methylamino-, Acetyl-N-ethylamino-, Acetyl-N-(n-hexyl)-amino-, Propionylamino-, Propionyl-N-methylamino-, Propionyl-N-ethylamino-, Propionyl-N-(n-butyl)- amino-, Butanoylamino-, Butanoyl-N-methylamino-, Butanoyl- N-ethylamino-, Butanoyl-N-(n-pentyl)-amino-, Cyclopropylcarbonylamino-, Cyclobutylcarbonylamino-, Cyclopentylcarbonylamino-, Cyclohexylcarbonylamino-, Cycloheptylcarbonylamino-, Cyclopentylmethylcarbonylamino-, Cyclohexylmethylcarbonylamino-, Cycloheptylmethylcarbonylamino-, 3-Cyclohexyl-propionylamino-, Benzoylamino-, Benzoyl-N-methylamino-, Benzoyl- N-ethylamino-, Benzoyl-N-(n-propyl)-amino-, Benzoyl-N-(n-hexyl)-amino-, Methylsulfonylamino-, Ethylsulfonylamino-, n-Propylsulfonylamino-, Isopropylsulfonylamino-, n-Butylsulfonylamino-, Phenylsulfonylamino-, Fluorphenylsulfonylamino-, Chlorphenylsulfonylamino-, Bromphenylsulfonylamino-, Methylphenyl­ sulfonylamino-, Ethylphenylsulfonylamino-, Isopropyl­ phenylsulfonylamino-, Methoxyphenylsulfonylamino-, Ethoxy­ phenylsulfonylamino-, Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, n-Propoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Ethylaminocarbonyl-, n-Propylaminocarbonyl-, n-Butylaminocarbonyl-, n-Pentylaminocarbonyl-, Dimethylaminocarbonyl-, Diethylaminocarbonyl-, Diisopropylaminocarbonyl-, Cyclo­ propylaminocarbonyl-, Cyclobutylaminocarbonyl-, Cyclopentyl­ aminocarbonyl-, Cyclohexylaminocarbonyl-, Cycloheptylaminocarbonyl-, Cyclopentylmethylaminocarbonyl-, Cyclohexylmethylaminocarbonyl-, Cycloheptylmethylaminocarbonyl-, 2-Cyclohexyl- ethylaminocarbonyl-, Phenylaminocarbonyl-, Fluorphenyl- aminocarbonyl-, Chlorphenylaminocarbonyl-, Bromphenylaminocarbonyl-, Methylphenylaminocarbonyl-, Ethylphenylaminocarbonyl-, Isopropylphenylaminocarbonyl-, Methoxyphenylaminocarbonyl-, Ethoxyphenylaminocarbonyl-, Isopropoxyphenylaminocarbonyl-, n-Butoxyphenylaminocarbonyl-, Methylamino-, Ethylamino-, n-Propylamino-, Isopropylamino-, Dimethylamino-, Diethylamino-, Di-n-Propylamino-, Cyclopentylamino-, Cyclohexylamino-, Cyclohexylmethylamino-, 2-Cyclohexyl-ethylamino-, Phenylamino-, Fluorphenylamino-, Chlorphenylamino-, Bromphenylamino-, Methylphenylamino-, Ethylphenylamino-, Isopropylphenylamino, Methoxyphenylamino-, Benzylamino-, 2-Phenylethylamino-, Aminoacetyl-, Aminocarbonylamino-, Methylaminocarbonylamino-, Methylaminocarbonyl-N-methylamino-, Methylaminocarbonyl- N-ethylamino-, Ethylaminocarbonylamino-, Ethylaminocarbonyl- N-methylamino-, Ethylaminocarbonyl-N-ethylamino-, Ethylaminocarbonyl-N-(n-hexyl)-amino-, Isopropyl­ aminocarbonylamino-, Isopropylaminocarbonyl-N-methylamino-, Cyclopropylaminocarbonylamino-, Cyclopropylaminocarbonyl- N-methylamino-, Cyclobutylaminocarbonylamino-, Cyclobutyl­ aminocarbonyl-N-methylamino-, Cyclopentylaminocarbonylamino-, Cyclopentylaminocarbonyl-N-methylamino-, Cyclohexylaminocarbonylamino-, Cyclohexylaminocarbonyl-N-methylamino-, Cycloheptyl­ aminocarbonylamino-, Cycloheptylaminocarbonyl-N-methylamino-, Cyclopentylmethylaminocarbonylamino-, Cyclopentylmethyl­ aminocarbonyl-N-methylamino-, Cyclohexylmethylaminocarbonylamino-, Cyclohexylmethylaminocarbonyl-N-methylamino-, N,N-Dimethylaminocarbonylamino-, N,N-Diethylaminocarbonylamino-, N,N-Di-(n-hexyl)-aminocarbonylamino-, N-Methyl- N-(n-hexyl)-aminocarbonylamino-, N,N-Dimethylaminocarbonyl- N′-methylamino-, N,N-Dimethylaminocarbonyl-N′-(n-pentyl)- amino-, N,N-Diethylaminocarbonyl-N′-methylamino-, N,N-Diethylaminocarbonyl- N′-ethylamino-, N,N-Di-(n-hexyl)-aminocarbonyl- N′-methylamino-, N,N-Di-(n-butyl)-aminocarbonyl- N′-(n-butyl)-amino-, N-Methyl-N-(n-hexyl)-aminocarbonyl- N′-methylamino-, N-Ethyl-N-(n-pentyl)-aminocarbonyl-N′-ethylamino-, N-Methyl-N-cyclopentylaminocarbonyl-N′-methylamino-, N-Methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl-N′-ethylamino-, Benzyl­ aminocarbonylamino-, Phenylaminocarbonylamino-, Fluorphenyl­ aminocarbonylamino-, Chlorphenylaminocarbonylamino-, Brom­ phenylaminocarbonylamino-, Methylphenylaminocarbonylamino-, Ethylphenylaminocarbonylamino-, Isopropylphenylaminocarbonyl­ amino- oder Methoxyphenylaminocarbonylaminogruppe, Ethoxyphenyl­ aminocarbonylamino-, Isopropoxyphenylaminocarbonylamino-, n-Butoxyphenylaminocarbonylamino-, Aminothiocarbonylamino-, Methylaminothiocarbonylamino-, Methylaminocarbonyl- N-methylamino-, Methylaminocarbonyl-N-ethylamino-, Ethyl­ aminothiocarbonylamino-, Ethylaminothiocarbonyl-N-methylamino-, Ethylaminothiocarbonyl-N-ethylamino-, Ethylaminothiocarbonyl- N-(n-hexyl)-amino-, Isopropylaminothiocarbonylamino-, Isopropylaminothiocarbonyl-N-methylamino-, Cyclopropylamino­ thiocarbonylamino-, Cyclopropylaminothiocarbonyl- N-methylamino-, Cyclobutylaminothiocarbonylamino-, Cyclobutylaminothiocarbonyl- N-methylamino-, Cyclopentylaminothiocarbonylamino-, Cyclopentylaminothiocarbonyl-N-methylamino-, Cyclohexylaminothiocarbonylamino-, Cyclohexylaminothiocarbonyl- N-methylamino-, Cycloheptylaminothiocarbonylamino-, Cyclo­ heptylaminothiocarbonyl-N-methylamino-, Cyclopentylmethyl­ aminothiocarbonylamino-, Cyclopentylmethylaminothiocarbonyl- N-methylamino-, Cyclohexylmethylaminothiocarbonylamino-, Cyclo­ hexylmethylaminothiocarbonyl-N-methylamino-, N,N-Dimethyl­ aminothiocarbonylamino-, N,N-Diethylaminothiocarbonylamino-, N,N-Di-(n-hexyl)-aminothiocarbonylamino-, N-Methyl-N-(n-hexyl)- aminothiocarbonylamino-, N,N-Dimethylaminothiocarbonyl- N′-methylamino-, N,N-Dimethylaminothiocarbonyl-N′-(n-pentyl)- amino-, N,N-Diethylaminothiocarbonyl-N′-methylamino-, N,N-Di­ ethylaminothiocarbonyl-N′-ethylamino-, N,N-Di-(n-hexyl)- aminothiocarbonyl-N′-methylamino-, N,N-Di-(n-butyl)-amino­ thiocarbonyl-N′-(n-butyl)-amino-, N-Methyl-N-(n-hexyl)-amino­ thiocarbonyl-N′-methylamino-, N-Ethyl-N-(n-pentyl)-aminothiocarbonyl- N′-ethylamino-, N-Methyl-N-cyclopentylaminothiocarbonyl- N′-methylamino-, N-Methyl-N-cyclohexylaminothiocarbonyl- N′-ethylamino-, Benzylaminothiocarbonylamino-, Phenyl­ aminothiocarbonylamino-, Fluorphenylaminothiocarbonylamino-, Chlorphenylaminothiocarbonylamino-, Bromphenylaminothiocarbonylamino-, Methylphenylaminothiocarbonylamino-, Ethylphenyl­ aminothiocarbonylamino-, Isopropylphenylaminothiocarbonylamino- oder Methoxyphenylaminothiocarbonylaminogruppe, Ethoxyphenylaminothiocarbonylamino-, Isopropoxyphenylamino­ thiocarbonylamino- oder n-Butoxyphenylaminothiocarbonylaminogruppe,
für R₂ die für R₁ vorstehend erwähnten Bedeutungen oder eine 1H-Tetrazol-5-yl-, (Imidazol-1-yl)-methylamino-, 2-(Imidazol- 1-yl)-ethylamino-, 2-(Imidazol-1-yl)-isopropylamino-, 3-(Imidazol-1-yl)-propylamino-, (Imidazol-4-yl)-methylamino-, 2-(Imidazol-4-yl)-ethylamino-, 2-(Imidazol-4-yl)-iso­ propylamino- oder 3-(Imidazol-4-yl)-propylaminogruppe, für R₃ die des Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatoms, der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert.Butyl-, n-Pentyl-, n-Hexyl-, 1-Methylpropyl-, 1-Methylbutyl-, 2-Methylbutyl-, 3-Methylbutyl-, 1-Methylpentyl-, 2-Methylpentyl-, 3-Methylpentyl-, 4-Methylpentyl-, 1-Ethylpropyl-, 1,1-Diethylethyl-, Methoxymethyl-, Ethoxymethyl-, (2-Hydroxyethoxy)-methyl-, 2-Methoxy-ethyl-, 2-Ethoxy-ethyl-, 3-Methoxy-propyl-, Methylmercaptomethyl-, 2-Methylmercapto-ethyl-, 3-Methylmercapto-propyl-, 4-Methyl­ mercapto-butyl-, Methylsulfinylmethyl-, 2-Methylsulfinylethyl-, 3-Methylsulfinyl-propyl-, 4-Methylsulfinyl-butyl-, Methylsulfonylmethyl-, 2-Methylsulfonyl-ethyl-, 3-Methylsulfonyl- propyl-, 4-Methylsulfonyl-butyl-, 2-Methylamino-ethyl-, 3-Methylamino-propyl-, 4-Methylamino-butyl-, 2-Dimethylamino- ethyl-, 3-Dimethylamino-propyl-, 4-Dimethylamino-butyl-, 5-Dimethylamino-pentyl-, 2-Diethylamino-ethyl-, 2-Di-n-pro­ pylamino-ethyl-, 2-(2-Hydroxyethoxy)-ethyl-, 3-(2-Hydroxy­ ethoxy)-propyl-, 2-(2-Methoxyethoxy)-ethyl-, 2-(2-Methoxyethoxy)- isopropyl-, 3-(2-Methoxyethoxy)-propyl-, 2-(2-Ethoxyethoxy)- ethyl-, 2-(2-Ethoxyethoxy)-isopropyl-, 3-(2-Ethoxyethoxy)- propyl-, 2-(2-Isopropoxyethoxy)-ethyl-, Allyl-, n-But-3-enyl-, n-Pent-3-enyl-, n-Pent-4-enyl-, Propargyl-, n-But-3-inyl-, n-Pent-3-inyl-, n-Pent-4-inyl-, Hydroxy-, Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, 2-Hy­ droxyethoxy-, 3-Hydroxypropoxy-, 2-Methoxyethoxy-, 2-Ethoxyethoxy-, 2-Isopropoxyethoxy-, 3-Methoxypropoxy-, 3-Isopropoxypropoxy-, Mercapto-, Methylmercapto-, Ethylmercapto-, n-Propylmercapto-, Isopropylmercapto-, n-Butylmercapto-, Benzyl-, 2-Phenylethyl-, 3-Phenylpropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclopentylmethyl-, Cyclohexylmethyl-, Cycloheptylmethyl-, 2-Cyclopentylethyl-, 2-Cyclohexylethyl-, 2-Cycloheptylethyl-, 3-Cyclopentylpropyl-, 3-Cyclohexylpropyl-, Phenyl-, Hydroxyphenyl-, Fluorphenyl-, Chlorphenyl-, Bromphenyl-, Methylphenyl-, Ethylphenyl-, Isopropylphenyl-, Methoxyphenyl-, Ethoxyphenyl-, n-Propoxyphenyl-, n-Butoxyphenyl-, (Imidazol-4-yl)methylamino-, 2-(Imidazol-4- yl)ethylamino-, 3-(Imidazol-4-yl)propylamino-, Methylamino-, Ethylamino-, n-Propylamino-, Isopropylamino-, n-Butylamino-, Isobutylamino-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Ethyl­ aminocarbonyl-, Isopropylaminocarbonyl-, n-Butylaminocarbonyl-, Cyclopentylaminocarbonyl-, Cyclohexylaminocarbonyl-, Cycloheptylaminocarbonyl-, Naphthyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Pyridazinyl-, Pyrazinyl-, Pyrazolyl-, 1,3-Dimethyl-pyrazolyl-, Pyrrolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Thiazolyl-, Triazolyl- oder Tetrazolylgruppe und
für R₄ die der Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, n-Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, n-Butoxycarbonyl-, Isobutoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl-, n-Pentoxycarbonyl-, n-Hexoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, 1-Phenyl­ ethoxycarbonyl-, 2-Phenyl-ethoxycarbonyl-, 3-Phenyl-propoxycarbonyl-, Pivaloyloxymethoxycarbonyl-, Phthalidyloxycarbonyl-, Ethoxycarbonyloxyethoxycarbonyl-, Methoxymethoxycarbonyl-, Cyclohexyloxycarbonylmethoxycarbonyl-, (1,3-Dioxa-2- oxo-4-methyl-cyclopenten-5-yl)-methoxycarbonyl-, Aminoacetylamino-, Methoxycarbonylaminoacetylamino-, Ethoxycarbonyl­ aminoacetylamino-, Isopropoxycarbonylaminoacetylamino-, n-Butoxycarbonylaminoacetylamino-, Methylcarbonylamino-, Trifluormethylcarbonylamino-, Ethylcarbonylamino-, n-Propyl­ carbonylamino-, Isopropylcarbonylamino-, Cyclopentylcarbonylamino-, Cyclohexylcarbonylamino-, Cycloheptylcarbonylamino-, Phenylcarbonylamino-, Fluorphenylcarbonylamino-, Chlor­ phenylcarbonylamino-, Bromphenylcarbonylamino-, Methylphe­ nylcarbonylamino-, Ethylphenylcarbonylamino-, Isopropylphe­ nylcarbonylamino-, Methoxyphenylcarbonylamino-, Ethoxyphenyl­ carbonylamino-, n-Propoxyphenylcarbonylamino-, Benzylcarbonyl­ amino-, 2-Phenylethylcarbonylamino-, Methylsulfonylamino-, Trifluormethylsulfonylamino-, Ethylsulfonylamino-, n-Propylsulfonylamino-, Isopropylsulfonylamino-, Phenylsulfonylamino-, Fluorphenylsulfonylamino-, Chlorphenylsulfonylamino-, Bromphenylsulfonylamino-, Methylphenylsulfonylamino-, Ethylphenylsulfonylamino-, Isopropylphenylsulfonylamino-, Methoxyphenylsulfonylamino-, Ethoxyphenylsulfonylamino-, Benzylsulfonylamino-, Methylsulfonylaminomethyl-, Ethyl­ sulfonylaminomethyl-, n-Propylsulfonylaminomethyl-, Phenyl­ sulfonylaminomethyl-, Methylphenylsulfonylaminomethyl-, Tri­ fluormethylsulfonylaminomethyl-, Trifluoracetylaminomethyl-, 1H-Tetrazolyl- oder 1-(Triphenylmethyl)-tetrazolylgruppe in Betracht.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind diejenigen, in der
R₁ ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom, eine Hydroxymethyl-, Aminomethyl, Hydroxy-, Benzyloxy-, Trifluormethyl-, Cyano-, Nitro-, Amino- oder 1H-Tetrazolylgruppe, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cy­ cloalkylcarbonylgruppe mit insgesamt 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylalkanoylgruppe mit insgesamt 5 bis 9 Kohlenstoffatomen, eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe substituierte Benzoyl- oder Phenylsulfonylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 4 Kohlenstoffatoomen, eine Benzyl- oder Phenylgruppe substituierte Aminogruppe, eine Alkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die durch eine Methyl-, Benzyl-, Methoxyacetyl-, 2-Methoxyethyl- oder Alkanoylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylcarbonylgruppe mit insgesamt 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylalkanoylgruppe mit insgesamt 5 bis 9 Kohlenstoffatomen, eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe substituierte Benzoyl- oder Phenylsulfonylgruppe, substituiert ist, eine Alkyl­ sulfonylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Acetyl-, Benzoyl-, Dimethylamino­ sulfonyl-, 2-Hydroxyethoxy-, 2-Diethylaminoethoxy-, 2-(Imi­ dazolyl)ethoxy- oder 2-(Imidazolyl)ethylaminogruppe, eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Aminocarbonylgruppe, eine gegebenenfalls in 3-Stellung durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl-alkylgruppe, in der der Cycloalkylteil 3 bis 7 Kohlenstoffatome und der Alkylteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Phenyl- oder Phenylalkylgruppe, in der der Alkylteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, substituierte Aminocarbonylamino- oder Aminocarbonyl- N-alkylaminogruppe, in der der Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten kann, oder eine gegebenenfalls durch eine Butoxycarbonylgruppe substituierte Aminoacetylaminogruppe,
R₂ ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom, eine Methyl- oder Methoxygruppe oder
R₁ und R₂ zusammen mit 2 Kohlenstoffatomen des benachbarten Phenylringes eine Phenyl- oder 1-Ethyl-3,3-dimethyl- 2,3-dihydro-pyrrol-2-on-gruppe,
R₃ ein Wasserstoff- oder Chloratom, eine gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine durch eine Alkoxy-, Alkylsulfenyl-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Methylgruppe, eine Alkylsulfenyl- oder Alkylaminogruppe mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkylmethylgruppe mit jeweils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxy-, Benzyl-, Butinyl-, Aminocarbonyl-, Pyridyl-, Furyl-, Thiazolyl- oder Pyrazolylgruppe, wobei die vorstehend erwähnten heteroaromatischen Ringe zusätzlich durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein können, eine gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Benzyloxy- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylgruppe oder eine 2-(Imidazolyl)ethylgruppe und
R₄ eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Carboxy-, Trifluoracetylamino-, Trifluor­ acetylaminomethyl-, Trifluormethylsulfonylamino-, 1H-Tetrazolyl- oder 1-(Triphenylmethyl)-tetrazolylgruppe bedeuten, deren 1-, 3-Isomerengemische und deren Additionssalze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung deren physiologisch verträglichen Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
Erfindungsgemäß erhält man die neuen Verbindungen der Formel I nach folgenden Verfahren:
  • a) Cyclisierung einer Verbindung der Formel in der R₁ und R₂ wie eingangs definiert sind, einer der Reste X₁ oder Y₁ eine Gruppe der Formel und der andere der Reste X₁ oder Y₁ eine Gruppe der Formel darstellen, wobei R₃′ mit Ausnahme des Fluor-, Chlor- oder Bromatoms, der Hydroxy-, Mercapto- oder Aminocarbonylgruppe, wobei die letztere durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, die für R₃ eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt, R₄ wie eingangs definiert ist, R₅ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine R₃′CO-Gruppe, Z₁ und Z₂, die gleich oder verschieden sein können, gegebenenfalls substituierte Aminogruppen oder gegebenenfalls durch niedere Alkylgruppen substituierte Hydroxy- oder Mercapto­ gruppen oder Z₁ und Z₂, zusammen ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Iminogruppe, eine Alkylendioxy- oder Alkylendithiogruppe mit jeweils 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei jedoch einer der Reste X₁ oder Y₁ eine Gruppe der Formel darstellen muß.
    Die Cyclisierung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Ethanol, Isopropanol, Eisessig, Benzol, Chlorbenzol, Toluol, Xylol, Glycol, Glycolmonomethylether, Diethylenglycoldimethylether, Sulfolan, Dimethylformamid, Tetralin oder in einem Überschuß des zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel II verwendeten Acylierungsmittel, z. B. in dem entsprechenden Nitril, Anhydrid, Säurehalogenid, Ester oder Amid, beispielsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 250°C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, gegebenenfalls in Gegenwart eines Kondensationsmittels wie Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid, Sulfurylchlorid, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Salzsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Essigsäureanhydrid oder gegebenenfalls auch in Gegenwart einer Base wie Kaliumäthylat oder Kalium-tert.butylat durchgeführt. Die Cyclisierung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel und/oder Kondensationsmittel durchgeführt werden.
    Besonders vorteilhaft wird die Umsetzung jedoch in der Weise durchgeführt, daß eine Verbindung der Formel II im Reaktionsgemisch durch Reduktion einer entsprechenden o-Nitro-aminoverbindung gegebenenfalls in Gegenwart einer Carbonsäure der Formel R₃′COOH oder durch Acylierung einer entsprechenden o-Diaminoverbindung hergestellt wird. Bei Abbruch der Reduktion der Nitrogruppe auf der Hydroxylaminstufe erhält man bei der anschließenden Cyclisierung ein N-Oxid der Formel I.
    Eine gegebenenfalls so erhaltene 2-Alkoxyverbindung der Formel I kann anschließend gewünschtenfalls mittels Hydrolyse, vorzugsweise in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Brom­ wasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Tri­ chloressigsäure, in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser, Wasser/Methanol, Ethanol, Wasser/Ethanol, Wasser/Iso­ propanol oder Wasser/Dioxan, bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z. B. bei Temperaturen zwischen 20°C und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, in eine entsprechende 2-Hydroxyverbindung der Formel I übergeführt werden.
  • b) Zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, in der R₃ die für R₃ eingangs erwähnten aromatischen oder hetero­ aromatischen Reste darstellt:
    Umsetzung eines Phenylendiamins der Formel in der R₁ und R₂ wie eingangs definiert sind, einer der Reste X₂ oder Y₂ eine Gruppe der Formel in der R₄ wie eingangs definiert ist, und der andere der Reste X₂ oder Y₂ eine Aminogruppe, bedeuten, mit einem Aldehyd der FormelOCH-R₃″ (IV)in der R₃″ die für R₃ eingangs erwähnten aromatischen oder heteroaromatischen Reste bedeutet.
    Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Xylol, Mesitylen oder Dimethylacetamid in Gegenwart eines Oxidationsmittels wie Schwefel oder Luftsauerstoff bei Temperaturen zwischen 80 und 250°C, vorzugsweise bei der Siedetemperaturen des Reaktionsgemisches, durchgeführt.
    Eine gegebenenfalls so erhaltene 2-Alkoxyverbindung der Formel I kann anschließend gewünschtenfalls mittels Hydrolyse, vorzugsweise in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Tri­ chloressigsäure, in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser, Wasser/Methanol, Ethanol, Wasser/Ethanol, Wasser/Isopropanol oder Wasser/Dioxan, bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z. B. bei Temperaturen zwischen 20°C und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, in eine entsprechende 2-Hydroxyverbindung der Formel I übergeführt werden.
  • c) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der mindestens einer der Reste R₁, R₂ und/oder R₃ einen der für R₁, R₂ und/oder R₃ eingangs erwähnten Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe enthaltenden Reste darstellt und die übrigen der Reste, R₁, R₂ und/oder R₃ wie eingangs definiert sind:
    Oxidation einer Verbindung der Formel in der
    R₄ wie eingangs definiert ist, mindestens einer der Reste R₁′, R₂′ und/oder R₃′′′ einen der für R₁, R₂ und/oder R₃ eingangs erwähnten ein Schwefelatom oder eine Sulfinylgruppe enthaltenden Reste darstellt und die übrigen der Reste R₁′, R₂′ und/oder R₃′′′ die für R₁, R₂ und/oder R₃ eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen.
    Die Oxidation wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, z. B. in Wasser, Wasser/Pyridin, Aceton, Eisessig, verdünnter Schwefelsäure oder Trifluoressigsäure, je nach dem verwendeten Oxidationsmittel zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen -80 und 100°C durchgeführt.
    Zur Herstellung einer Sulfinylverbindung der Formel I wird die Oxidation zweckmäßigerweise mit einem Äquivalent des verwendeten Oxidationsmittels durchgeführt, z. B. mit Wasserstoffperoxid in Eisessig, Trifluoressigsäure oder Ameisensäure bei 0 bis 20°C oder in Aceton bei 0 bis 60°C, mit einer Persäure wie Perameisensäure in Eisessig oder Trifluoressigsäure bei 0 bis 50°C oder mit m-Chlorperbenzoesäure in Methylenchlorid oder Chloroform bei -20 bis 60°C, mit Natrium­ metaperjodat in wäßrigem Methanol oder Äthanol bei -15 bis 25°C, mit Brom in Eisessig oder wäßriger Essigsäure, mit N-Brom-succinimid in Äthanol, mit tert.Butylhypochlorit in Methanol bei -80 bis -30°C, mit Jodbenzodichlorid in wäßrigem Pyridin bei 0 bis 50°C, mit Salpetersäure in Eisessig bei 0 bis 20°C, mit Chromsäure in Eisessig oder in Aceton bei 0 bis 20°C und mit Sulfurylchlorid in Methylenchlorid bei -70°C, der hierbei erhaltene Thioäther-Chlor-Komplex wird zweckmäßigerweise mit wäßrigem Äthanol hydrolysiert.
    Zur Herstellung einer Sulfonylverbindung der Formel I wird die Oxidation zweckmäßigerweise mit einem bzw. mit zwei oder mehr Äquivalenten des verwendeten Oxidationsmittels durchgeführt, z. B. mit Wasserstoffperoxid in Eisessig, Trifluoressigsäure oder in Ameisensäure bei 20 bis 100°C oder in Aceton bei 0 bis 60°C, mit einer Persäure wie Perameisensäure oder m-Chlorperbenzoesäure in Eisessig, Trifluoressigsäure, Methylenchlorid oder Chloroform bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, mit Salpetersäure in Eisessig bei 0 bis 20°C, mit Chromsäure oder Kaliumpermanganat in Eisessig, Wasser/Schwefelsäure oder in Aceton bei 0 bis 20°C.
  • d) Zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der R₄ eine Carboxygruppe darstellt:
    Spaltung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der R₁ bis R₃ wie eingangs definiert sind und R₄′ eine durch Hydrolyse, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe darstellt.
    Als hydrolysierbare Gruppen kommen beispielsweise funktionelle Derivate der Carboxygruppe wie deren unsubstituierte oder substituierte Amide, Ester, Thioester, Orthoester, Iminoäther, Amidine oder Anhydrine, die Nitrilgruppe oder die Tetrazolylgruppe,
    als thermolytisch spaltbare Gruppen beispielsweise Ester mit tertiären Alkoholen, z. B. der tert. Butylester, und
    als hydrogenolytisch spaltbare Gruppen beispielsweise Ester mit Aralkanolen, z. B. der Benzylester, in Betracht.
    Die Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Trichloressigsäure oder in Gegenwart einer Base wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser, Wasser/Methanol, Äthanol, Wasser/Äthanol, Wasser/Isopropanol oder Wasser/Dioxan bei Temperaturen zwischen -10°C und 120°C, z. B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.
    Bedeutet R₄′ in einer Verbindung der Formel VI eine Cyano- oder Aminocarbonylgruppe, so können diese Gruppen auch mit einem Nitrit, z. B. Natriumnitrit, in Gegenwart einer Säure wie Schwefelsäure, wobei diese zweckmäßigerweise gleichzeitig als Lösungsmittel verwendet wird, bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C in die Carboxygruppe übergeführt werden.
    Bedeutet R₄′ in einer Verbindung der Formel VI beispielsweise die tert. Butyloxycarbonylgruppe, so kann die tert. Butylgruppe auch thermisch gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol Tetrahydrofuran oder Dioxan und vorzugsweise in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure wie p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, z. B. bei Temperaturen zwischen 40°C und 100°C, abgespalten werden.
    Bedeutet R₄′ in einer Verbindung der Formel VI beispielsweise die Benzyloxycarbonylgruppe, so kann die Benzylgruppe auch hydrogenolytisch in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Äthanol/Wasser, Eisessig, Essigsäureäthylester, Dioxan oder Dimethylformamid vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, z. B. bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar abgespalten werden. Bei der Hydrogenolyse können gleichzeitig andere Reste, z. B. eine Nitrogruppe zur Aminogruppe, eine Benzyloxygruppe zur Hydroxygruppe, eine Vinylidengruppe zur entsprechenden Alkylidengruppe oder ein Zimtsäuregruppe zur entsprechenden Phenyl-propionsäuregruppe, mitreduziert oder durch Wasserstoffatome, z. B. ein Halogenatom durch ein Wasserstoffatom, ersetzt werden.
  • e) Umsetzung eines Benzimidazols der Formel in der R₁ und R₂ wie eingangs definiert sind, mit einer Biphenylverbindung der Formel in der R₄ wie eingangs definiert ist und Z₃ eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, oder eine substituierte Sulfonyloxygruppe, z. B. eine Methansulfonyloxy-, Phenylsulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe, darstellt.
    Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid oder Benzol gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Kalium- tert.butylat, Triethylamin oder Pyridin, wobei die beiden letzteren gleichzeitig auch als Lösungsmittel verwendet werden können, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, z. B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 50°C, durchgeführt.
    Bei der Umsetzung erhält man vorzugsweise ein Gemisch der 1- und 3-Isomeren.
  • f) Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der R₄ eine 1H-Tetrazolylgruppe darstellt:
    Abspaltung eines Schutzrestes von einer Verbindung der Formel in der R₁ bis R₃ wie eingangs definiert sind und R₄″ eine in 1-Stellung durch einen Schutzrest geschützte 1H-Tetrazolylgruppe darstellt.
    Als Schutzrest kommt beispielsweise die Triphenylmethyl-, Tributylzinn- oder Triphenylzinngruppe in Betracht.
    Die Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines Halogenwasserstoffes, vorzugsweise in Gegenwart von Chlorwasserstoff, in Gegenwart einer Base wie Natriumhydroxid oder alkoholischem Ammoniak in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Methanol, Methanol/Ammoniak, Ethanol oder Isopropanol bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, oder auch, falls die Umsetzung in Gegenwart von alkoholischem Ammoniak durchgeführt wird, bei erhöhten Temperaturen, z. B. bei Temperaturen zwischen 100 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 120 und 140°C.
  • g) Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der R₄ eine 1H-Tetrazolylgruppe darstellt:
    Umsetzung einer Verbindung der Formel in der R₁ bis R₃ wie eingangs definiert sind, mit Stickstoffwasserstoffsäure.
    Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Benzol, Toluol oder Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen 80 und 130°C, vorzugsweise bei 125°C, durchgeführt. Hierbei wird die Stickstoffwasserstoffsäure besonders vorteilhaft während der Umsetzung aus einem Alkaliazid, z. B. aus Natriumazid, in Gegenwart einer schwachen Säure wie Ammonium­ chlorid freigesetzt.
  • h) Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der R₁ und/oder R₂ eine Aminocarbonylaminogruppe darstellt, welche durch eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe mono-, di- oder trisubstituiert sein kann:
    Umsetzung einer Verbindung der Formel in der R₂ bis R₄ wie eingangs definiert sind und R₆ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlen­ stoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl-alkylgruppe, in welcher der Cyclo­ alkylteil 3 bis 7 Kohlenstoffatome und der Alkylteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Aryl- oder Aralkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobei die Arylgruppe eine gegebenenfalls durch eine Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Hydroxy-, Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylgruppe darstellen kann, bedeutet, mit einer Verbindung der Formel in der R₆ wie vorstehend erwähnt definiert ist, W ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, Z₄ eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Chlor- oder Bromatom oder Z₄ und R₆ zusammen eine Stickstoff-Kohlenstoff-Bindung darstellen.
    Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Ethylenchlorid oder Benzol gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels wie Triethylamin oder Pyridin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 80°C, durchgeführt.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Amino- oder Alkylaminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.
Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe und als Schutzrest für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Acetyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl- oder Benzylgruppe in Betracht.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt vorzugsweise hydrolytisch in einem wäßrigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Die Abspaltung eines Benzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.
Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der Formel I, in der R₁ und/oder R₂ eine Nitrogruppe darstellt, so kann diese mittels Reduktion in eine entsprechende Aminoverbindung der Formel I übergeführt werden oder
eine Verbindung der Formel I, in der R₁ und/oder R₂ eine Hydroxy-, Amino-, Alkylamino- oder Phenylalkylaminogruppe darstellt, so kann diese mittels Acylierung und/oder Alkylierung in eine entsprechende Verbindung der Formel I, in der R₁ und/oder eine Alkoxy-, Phenylalkoxy-, Acyloxy-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Aralkylalkylamino-, Alkoxycarbonylamino- oder Alkylsulfonylaminogruppe darstellt, übergeführt werden oder
eine Verbindung der Formel I, in der R₁ und/oder R₂ eine Benzyloxygruppe darstellt, so kann diese mittels Entbenzylierung in eine entsprechende Verbindung der Formel I, in der R₁ und/oder R₂ eine Hydroxygruppe darstellt, übergeführt werden oder
eine Verbindung der Formel I, in der R₁ und/oder R₂ eine Carboxygruppe darstellt, so kann diese mittels Amidierung in eine entsprechende Verbindung der Formel I, in der R₁ und/oder R₂ eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Aminocarbonylgruppe darstellt, übergeführt werden oder
eine Verbindung der Formel I, in der R₁ und/oder R₂ eine Carboxygruppe darstellt, so kann diese mittels Reduktion in eine entsprechende Verbindung der Formel I, in der R₁ und/oder R₂ eine Hydroxymethylgruppe darstellt, übergeführt werden oder
eine Verbindung der Formel I, in der R₁ und/oder R₂ eine Alkoxycarbonylgruppe darstellt, so kann diese mittels Hydrolyse in eine entsprechende Verbindung der Formel I, in der R₁ und/oder R₂ eine Carboxygruppe darstellt, übergeführt werden oder
eine Verbindung der Formel I, in der R₁ und/oder R₂ eine Alkoxy- oder Phenylalkoxygruppe darstellt, so kann diese mittels Etherspaltung in eine entsprechende Verbindung der Formel I, in der R₁ und/oder R₂ eine Hydroxygruppe darstellt, übergeführt werden oder
eine erhaltene Verbindung der Formel I mittels Oxidation in das entsprechende N-Oxid der Formel I übergeführt werden oder
ein erhaltenes 1-, 3-Isomerengemisch einer Verbindung der Formel I mittels Isomerentrennung in ihr 1- und 3-Isomer aufgetrennt werden.
Die nachträgliche Reduktion der Nitrogruppe wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Wasser, Wasser/Ethanol, Methanol, Eisessig, Essigsäureethylester oder Dimethylformamid zweckmäßigerweise mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungs­ katalysators wie Raney-Nickel, Platin oder Palladium/ Kohle, mit Metallen wie Eisen, Zinn oder Zink in Gegenwart einer Säure, mit Salzen wie Eisen(II)sulfat, Zinn(II)chlorid, Natriumsulfid, Natriumhydrogensulfit oder Natriumdithionit, oder mit Hydrazin in Gegenwart von Raney-Nickel bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 40°C, durchgeführt.
Die nachträgliche Alkylierung und/oder Acylierung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Acetonitril oder Dimethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen Base wie Natriumkarbonat oder einer tertiären organischen Base wie Triäthylamin oder Pyridin, welche gleichzeitig als Lösungsmittel dienen können, bei Temperaturen zwischen -25°C und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt.
Die nachträgliche Alkylierung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylformamid, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Benzol, Chlorbenzol, Tetra­ hydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan in Gegenwart von einem Alkylierungsmittel wie Methyljodid, Methylbromid, Ethylbromid, Dimethylsulfat, Benzylchlorid oder Diazomethan gegebenenfalls vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z. B. eines Alkoholats wie Kalium-tert.- butylat, eines Alkalihydroxids wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, eines Alkalicarbonats wie Kaliumcarbonat, eines Alkaliamids wie Natriumamid oder eines Alkalihydrids wie Natriumhydrid zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, durchgeführt.
Die nachträgliche reduktive Aminierung einer Aminogruppe wird in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Acetonitril in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels wie einem geeigneten komplexen Metallhydrid, vorzugsweise jedoch in Gegenwart von Natriumcyanborhydrid bei einem pH-Wert von 5 bis 7, bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, durchgeführt.
Die nachträgliche Acylierung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Wasser, Methylenchlorid, Chloroform, Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Di­ methylformamid mit einer entsprechenden Carbonsäure in Gegenwart eines die Säure aktivierenden oder wasserentziehenden Mittels wie Thionylchlorid, mit deren Anhydriden wie Essig­ säureanhydrid, mit deren Estern wie Essigsäureäthylester, mit deren Halogeniden wie Acetylchlorid oder Methansulfonylchlorid gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder tertiären organischen Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Triäthylamin oder Pyridin, wobei die beiden letzteren gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, bei Temperaturen zwischen -25 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 80°C, durchgeführt.
Die nachträgliche Abspaltung eines Benzylrestes erfolgt vorzugsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.
Die nachträgliche Amidierung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Acetonitril oder Dimethylformamid, besonders vorteilhaft jedoch in einem Überschuß des eingesetzten Amins, z. B. in Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, Ammoniak, Methylamin, Ethylamin, Dimethylamin oder Diethylamin, gegebenenfalls in Gegenwart eines die Säure aktivierenden Mittels oder eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureäthylester, Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxy-succinimid, N,N′-Carbonyl­ diimidazol oder N,N′-Thionyldiimidazol oder Triphenylphosphin/ Tetrachlorkohlenstoff, oder eines die Aminogruppe aktivierenden Mittels, z. B. Phosphortrichlorid, und gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen Base wie Natriumcarbonat oder einer tertiären organischen Base wie Triethylamin oder Pyridin, welche gleichzeitig als Lösungsmittel dienen können, bei Temperaturen zwischen -25°C und 250°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt.
Die nachträgliche Reduktion der Carboxygruppe wird in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Eisessig in Gegenwart von katalytisch angeregtem Wasserstoff, z. B. von Wasserstoff in Gegenwart von Platin oder Palladium/Kohle, und gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder Perchlorsäure oder in Gegenwart eines Metallhydrids wie Natriumborhydrid, Lithium- borhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 80°C, durchgeführt.
Die nachträgliche Hydrolyse erfolgt vorzugsweise hydrolytisch in einem wäßrigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/ Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches.
Die nachträgliche Etherspaltung wird in Gegenwart einer Säure wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Bortrichlorid, Bortribromid oder Aluminiumchlorid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Wasser/Isopropanol, Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff bei Temperaturen zwischen -30°C und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt.
Die nachträgliche Oxidation wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, z. B. in Wasser, Wasser/ Pyridin, Aceton, Eisessig, verdünnter Schwefelsäure oder Trifluoressigsäure, je nach dem verwendeten Oxidationsmittel zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen -80 und 100°C durchgeführt.
Die nachträgliche Isomerentrennung erfolgt vorzugsweise chromatographisch unter Verwendung eines Trägers wie Kieselgel oder Aluminiumoxid.
Des weiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Säureadditionssalze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gewünschtenfalls anschließend in ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Additionssalze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Cyclohexylamin, Äthanolamin, Diäthanolamin und Triäthanolamin in Betracht.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formeln II bis XII sind teilweise literaturbekannt oder man erhält diese nach literaturbekannten Verfahren.
So erhält man beispielsweise eine Verbindung der Formel II oder III durch Alkylierung einer entsprechenden o-Amino-nitroverbindung und anschließende Reduktion der Nitrogruppe.
Eine als Ausgangsstoff verwendete Verbindung der Formeln V, VI, VII, IX, X oder XI erhält man durch Alkylierung eines entsprechenden o-Phenylendiamins oder einer entsprechenden o-Amino-nitroverbindung und anschließender Reduktion der Nitrogruppe und anschließender Cyclisierung einer so erhaltenen o-Diaminophenylverbindung oder durch NH-Alkylierung eines entsprechenden 1H-Benzimidazols, wobei das so erhaltene Isomerengemisch anschließend mittels üblicher Methoden, z. B. mittels Chromatographie, aufgetrennt werden kann.
Die neuen Verbindungen der Formel I und deren physiologisch verträgliche Additionssalze weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. Sie stellen insbesondere Angiotensin- II-Antagonisten dar.
Beispielsweise wurden die Verbindungen
A=4′-[(2-n-Butyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure,
B=4′-[(2-Methoxymethyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure,
C=4′-[(2-Methyl-5- und 6-butanoylamino-benzimidazol-1-yl)- methyl]biphenyl-2-carbonsäure,
D=4′-[(2-n-Propyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure,
E=4′-[(2-Ethyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure,
F=4′-[(2-Methylthiomethyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure-semitrifluoracetat,
G=4′-[(2-Ethylthio-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure,
H=4′-[(2-n-Butyl-5-methoxy-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure,
I=4′-[(2-n-Butyl-6-methoxy-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure,
J=4′-[(2-n-Butyl-5,6-dimethyl-benzimidazol-1-yl)-methyl] biphenyl-2-carbonsäure,
K=4′-[(2-n-Propyl-naphtho[2,3-d]imidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure,
L=4′-[(2-n-Butyl-5,6-dimethoxy-benzimidazol-1-yl)-methyl] biphenyl-2-carbonsäure,
M=4′-[(2-(1-Butin-4-yl)-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure,
N=4′-[(2-n-Butyl-5-acetyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure, und
O=4′-[(2-Cyclohexylmethyl-5,6-dihydroxy-benzimidazol-1-yl)- methyl]biphenyl-2-carbonsäure,
auf ihre biologischen Wirkungen wie folgt untersucht:
a) Ratten (männlich, 180-220 g) werden mit Hexobarbital-Natrium (150 mg/kg i.p.) narkotisiert. Nach Eintreten der Narkose wird eine Trachealkanüle gelegt, die Tiere werden despinalisiert und dann sofort mit einer Atempumpe künstlich beatmet. Der arterielle Blutdruck wird über eine Kanüle in der Arteria Carotis mittels eines Bell & Howell Druckaufnehmers registriert. Substanzen werden über eine Kanüle in der Vene Jugularis appliziert.
Test-Substanzen werden mit drei Dosierungen (10, 20 und 30 mg/kg i.v.) appliziert, wobei pro Tier eine Substanzdosis getestet wird. Drei Minuten nach der intravenösen Applikation der Testsubstanz wird Angiotensin-II in steigender Dosierung intravenös appliziert und so eine kumulative Dosis- Wirkungsbeziehung für Angiotensin-II in Gegenwart der Testsubstanzen erreicht. Der Meßparameter ist die Steigerung des arteriellen Blutdruckes.
Diese Dosis-Wirkungskurven werden mit Standardkurven für Angiotensin- II ohne Testsubstanzen verglichen. Mittels eines Computerprogramms werden die Rechtsverschiebungen der Dosis- Wirkungskurven von Angiotensin-II durch Testsubstanzen ermittelt und entsprechende pA₂-Werte für die Testsubstanzen berechnet.
Die nachfolgende Tabelle zeigt die durchschnittlichen pA₂-Werte der untersuchten Substanzen:
Substanzen
pA₂-Werte
A
4,40
B 5,10
C 5,30
D 5,49
E 5,25
F 5,25
G 5,10
H 5,00
I 5,17
J 5,41
K 4,90
L 5,27
M 4,97
N 4,88
O -
b) Die Hemmwirkung der neuen Verbindungen auf die Bindung von Angiotensin II an Rindernebennieren-Rezeptorpräparationen wurde analog der Methode von Glossmann et al. (J. Biol. Chem. 249, 825-834 (1974)) geprüft. Der Inkubationsansatz enthielt Aliquots einer Membranpräparation aus Nebennieren- Cortex des Rindes in Tris-Puffer, steigende Konzentrationen des möglichen Antagonisten sowie 50 pM ¹²⁵I-Angiotensin I-I. Nach 45 Minuten wurde die Inkubation durch rasche Filtration durch Glasfiber-Filter beendet. Die Filter-gebundene Radioaktivität wurde in einem γ-Counter bei einer Zählausbeute von 80% bestimmt.
Die nachfolgende Tabelle gibt die Inhibitorkonzentration der Antagonisten wieder, die 50% Hemmung der spezifischen ¹²⁵I-Angiotensin II-Bindung bewirkten:
Substanzen
IC₅₀ [µg/l]
A
1,2
B 5,9
C 1,9
D 0,6
E 1,0
F 1,5
G 2,1
H 0,9
I 2,4
J 9,5
K 2,3
L 4,0
M 6,4
N 2,4
O 29,0
Des weiteren konnten bei der Applikation der vorstehenden Verbindungen bis zu einer Dosis von 30 mg/kg i.v. keine toxischen Nebenwirkungen, z. B. keine negativ inotrope Wirkung und keine Herzrhythmusstörungen, beobachtet werden. Die Verbindungen sind demnach gut verträglich.
Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Additionssalze zur Behandlung der Hypertonie und Herzinsuffizienz, ferner zur Behandlung ischämischer peripherer Durchblutungsstörungen, der myokardialen Ischämie (Angina), zur Prävention der Herzinsuffizienzprogression nach Myokard-Infarkt, zur Behandlung der diabetischen Nephropathie, des Glaukoms, von gastrointestinalen Erkrankungen und Blasenerkrankungen.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser Gabe 20 bis 100 mg, vorzugsweise 30 bis 70 mg, und bei oraler Gabe 50 bis 200 mg, vorzugsweise 75 bis 150 mg, jeweils 1 bis 3× täglich. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Äthanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyäthylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Drag´es, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
Beispiel A 4′-[N-(5-Benzylamino-2-nitro-phenyl)-pentanoylaminomethyl]- biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester
3,9 g (7,5 mMol) 4′-[N-(5-Chlor-2-nitro-phenyl)-pentanoyl- aminomethyl]biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester werden zusammen mit 3,9 ml Benzylamin 3 Stunden in einem 150-160°C heißem Ölbad gerührt. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches löst man den Rückstand in ca. 25 ml Methylenchlorid und reinigt die Substanz über eine Kieselgel-Säule (Korngröße: 0,063-0,2 mm, Elutionsmittel: Cyclohexan/5-10% Essigester). Die entsprechenden Fraktionen werden am Rotationsverdampfer eingeengt. Ausbeute: 2,9 g (65,5% der Theorie), Öl, Rf-Wert: 0,55 (Kieselgel: Cyclohexan/Essigester=2 : 1)
Analog werden folgende Verbindungen erhalten:
4′-[N-(5-Benzyl-methylamino-2-nitro-phenyl)-pentanoyl- aminomethyl]biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester Öl, Rf-Wert: 0,40 (Kieselgel: Cyclohexan/Essigester=4 : 1)
4′-[N-(5-Dimethylamino-2-nitro-phenyl)-pentanoylaminomethyl]- biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester Öl, Rf-Wert: 0,35 (Kieselgel: Hexan/Essigester=4 : 1)
4′-[(2-n-Butyl-6-phenylamino-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure-tert.butylester
4′-[(2-n-Butyl-6-methylamino-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure-tert.butylester
Beispiel 1 4′-[(Benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure-tert.- butylester
0,95 g (8 mMol) Benzimidazol werden in 50 ml Dimethylsulfoxid gelöst und mit 1,0 g (9 mMol) Kalium-tert.butylat versetzt. Zur Salzbildung rührt man nun 30 Minuten bei Raumtemperatur nach und setzt dann 2,8 g (8 mMol) 4′-Brommethyl-biphenyl-2- carbonsäure-tert.butylester hinzu. Nach 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur ist die Reaktion beendet. Man verdünnt mit Wasser auf 50 ml und extrahiert 3mal mit ca. 100 ml Essigester. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der ölige Rückstand wird über eine Kieselgel-Säule (Korngröße: 0,063-0,2 mm) gereinigt, wobei als Eluationsmittel Methylenchlorid mit 1% Ethanol verwendet wird. Die einheitlichen Fraktionen werden zur Trockne eingeengt. Der Rückstand ist ein Öl.
Ausbeute: 2,8 g (90,8% der Theorie),
Rf-Wert: 0,35 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol=19 : 1)
Ber.: C 78,10, H 6,29, N 7,29;
Gef.: C 78,18, H 6,34, N 7,19.
Analog werden folgende Verbindungen erhalten:
4′-[(2-Hydroxy-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure- tert.butylester
Öl, Rf-Wert: 0,15 (Kieselgel: Methylenchlorid/Ethanol=49 : 1)
4′-[(2-n-Butyl-7-(2-diethylamino-ethoxy)-4-methyl-benzimidazol- 1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester
Öl, Rf-Wert: 0,55 (Kieselgel: Methylenchlorid/Ethanol=9 : 1)
4′-[(2-Ethylthio-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure- tert.butylester
Öl, Rf-Wert: 0,45 (Kieselgel: Methylenchlorid/Ethanol=49 : 1)
4′-[(2-n-Propylthiomethyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure-tert.butylester
Öl, Rf-Wert: 0,55 (Kieselgel: Methylenchlorid/Ethanol=19 : 1)
4′-[(2-Methyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure- tert.butylester
Öl, Rf-Wert: 0,60 (Kieselgel: Methylenchlorid/Ethanol=19 : 1)
4′-[(2-Methylmercapto-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure-tert.butylester
Öl, Rf-Wert: 0,55 (Kieselgel: Methylenchlorid/Ethanol=19 : 1)
4′-[(2-Methyl-5- und 6-nitro-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure-tert.butylester
Öl, Rf-Wert: 0,50 (Kieselgel: Methylenchlorid/Ethanol=19 : 1)
4′-[(2-Methyl-5- und 6-butanoylamino-benzimidazol-1-yl)-methyl] biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester
Öl, Rf-Wert: 0,60 (Kieselgel: Methylenchlorid/Ethanol=9 : 1)
4′-[(2-(2-Methyl-propyl)-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure-tert.butylester
Öl, Rf-Wert: 0,50 (Kieselgel: Methyl-ethylketon/Xylol=1 : 1)
4′-[(2-Methoxymethyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäur-e- tert.butylester
Öl, Rf-Wert: 0,50 (Kieselgel: Methyl-ethylketon/Xylol=1 : 1)
4′-[(2-(Pyridyl-(2))-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäur-e- tert.butylester
Öl, Rf-Wert: 0,40 (Kieselgel: Methylenchlorid/Ethanol=19 : 1)
4′-[(5- und 6-Methyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure-tert.butylester
Öl, Rf-Wert: 0,25 (Kieselgel: Methylenchlorid/Ethanol=19 : 1)
4′-[(2-Phenyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure- tert.butylester
Öl, Rf-Wert: 0,45 (Kieselgel: Methylenchlorid/Ethanol=19 : 1)
4′-[(2-(Thiazol-4-yl)-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2- carbonsäure-tert.butylester
Öl, Rf-Wert: 0,30 (Kieselgel: Methylenchlorid/Ethanol=49 : 1)
4′-[(2-(3,5-Dimethyl-pyrazol-1-yl)-benzimidazol-1-yl)-methyl]- biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester
Öl, Rf-Wert: 0,35 (Kieselgel: Methylenchlorid/Ethanol=19 : 1)
4′-[(2-(Furyl-(2))-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure-- tert.butylester
Öl, Rf-Wert: 0,40 (Kieselgel: Methylenchlorid/Ethanol=19 : 1)
4′-[(2-Aminocarbonylamino-benzimidazol-1-yl)methyl]biphenyl- 2-carbonsäure-tert.butylester
Öl, Rf-Wert: 0,50 (Kieselgel: Methylenchlorid/Ethanol=19 : 1)
4′-[(2-Isopropyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure- tert.butylester
Öl, Rf-Wert: 0,50 (Kieselgel: Methyl-ethylketon/Xylol=1 : 1)
4′-[(2-Hydroxymethyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure-tert.butylester
Öl, Rf-Wert: 0,35 (Kieselgel: Methylenchlorid/Ethanol=19 : 1)
4′-[(2-(3-Hydroxypropyl)-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure-tert.butylester
Öl, Rf-Wert: 0,40 (Kieselgel: Methylenchlorid/Ethanol=19 : 1)
4′-[(2-Methyl-5- und 6-(N-(methoxy-acetyl)-n-butylamino)- benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester
Öl, Rf-Wert: 0,20 (Kieselgel: Methylenchlorid/Ethanol=19 : 1)
4′-[(2-(1-Methylpropyl)-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure-tert.butylester
Öl, Rf-Wert: 0,80 (Kieselgel: Methyl-ethylketon/Xylol=1 : 1)
4′-[(2-(2-Methylbutyl)-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure-tert.butylester
Öl, Rf-Wert: 0,60 (Kieselgel: Methyl-ethylketon/Xylol=1 : 1)
4′-[(2-Methyl-5- und 6-(N-(2-methoxy-ethyl)-n-butylamino)- benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester
Öl, Rf-Wert: 0,25 (Kieselgel: Methylenchlorid/Ethanol=19 : 1)
4′-[(2-n-Pentyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure- tert.butylester
Öl, Rf-Wert: 0,50 (Kieselgel: Methyl-ethylketon/Xylol=1 : 1)
4′-[(2-n-Butyl-7-methoxy-4-methyl-benzimidazol-1-yl)-methyl] biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester
Öl, Rf-Wert: 0,50 (Kieselgel: Methylenchlorid/Ethanol=19 : 1)
4′-[(2-n-Propyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure- tert.butylester
Schmelzpunkt: 140-141°C
4′-[(2-Ethyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure- tert.butylester
Schmelzpunkt: 129-130°C
4′-[(2-Ethylthiomethyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure-tert.butylester
Öl, Rf-Wert: 0,50 (Kieselgel: Methylenchlorid/Ethanol=19 : 1)
4′-[(2-Methylthiomethyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2- carbonsäure-tert.butylester
Öl, Rf-Wert: 0,45 (Kieselgel: Methylenchlorid/Ethanol=19 : 1)
4′-[(2-Chlor-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure- tert.butylester
Öl, Rf-Wert: 0,55 (Kieselgel: Methylenchlorid/Ethanol=19 : 1)
4′-[(2-n-Butylthio-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure-- tert.butylester
Öl, Rf-Wert: 0,55 (Kieselgel: Methylenchlorid/Ethanol=49 : 1)
4′-[(2-(4-Methoxyphenyl)-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2- carbonsäure-tert.butylester
Öl, Rf-Wert: 0,80 (Kieselgel: Methyl-ethylketon/Xylol=1 : 1)
4′-[(2-n-Propylthio-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure-- tert.butylester
Öl, Rf-Wert: 0,50 (Kieselgel: Methylenchlorid/Ethanol=49 : 1)
4′-[(2-n-Butylamino-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure-- tert.butylester
Öl, Rf-Wert: 0,45 (Kieselgel: Methylenchlorid/Ethanol=19 : 1)
4′-[(2-(4-Methoxy-phenyl)-5- und 6-chlor-benzimidazol-1-yl)- methyl]biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester
Öl, Rf-Wert: 0,50 (Kieselgel: Methyl-ethylketon/Xylol=1 : 1)
4′-[(2-n-Butyl-5- und 6-acetamino-benzimidazol-1-yl)-methyl] biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester
Öl, Rf-Wert: 0,60 (Kieselgel: Essigester/Ethanol/Ammoniak= 90 : 10 : 1)
4′-[(2-n-Butyl-5- und 6-butanoylamino-benzimidazol-1-yl)-methyl] biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester
Öl, Rf-Wert: 0,80 (Kieselgel: Essigester/Ethanol/Ammoniak= 90 : 10 : 1)
4′-[(2-n-Butyl-5- und 6-methoxy-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure-tert.butylester
Öl, Rf-Wert: 0,70 (Kieselgel: Methyl-ethylketon/Xylol=1 : 1)
4′-[(7-n-Butoxy-2-n-butyl-4-methyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]- biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester
Öl, Rf-Wert: 0,55 (Kieselgel: Methylenchlorid/Ethanol=19 : 1)
4′-[(2-(4-Hydroxyphenyl)-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure-tert.butylester
Schmelzpunkt: 258-260°C
4′-[(2-(4-n-Butoxyphenyl)-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure-tert.butylester
Öl, Rf-Wert: 0,70 (Kieselgel: Methyl-ethylketon/Xylol=1 : 1)
4′-[(2-n-Butyl-4-nitro-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure-tert.butylester
Öl, Rf-Wert: 0,45 (Kieselgel: Methylenchlorid/Ethanol=19 : 1)
4′-[(2-(3-Pyridyl)-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure-- tert.butylester
Öl, Rf-Wert: 0,40 (Kieselgel: Methyl-ethylketon/Xylol=5 : 2)
4′-[(2-(4-Benzyloxyphenyl)-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure-tert.butylester
Öl, Rf-Wert: 0,75 (Kieselgel: Methyl-ethylketon/Xylol=1 : 1)
4′-[(2-n-butyl-5,6-dimethyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure-tert.butylester
Öl, Rf-Wert: 0,50 (Kieselgel: Methylenchlorid/Ethanol=19 : 1)
4′-[(2-(2,2-Dimethylpropyl)-5,6-dimethyl-benzimidazol-1-yl)- methyl]biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester
Öl, Rf-Wert: 0,48 (Kieselgel: Methylenchlorid/Ethanol=19 : 1)
4′-[(2-Benzyl-5,6-dimethyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure-tert.butylester
Öl, Rf-Wert: 0,52 (Kieselgel: Methylenchlorid/Ethanol=19 : 1)
4′-[(2-(2-Methylbutyl)-5,6-dimethyl-benzimidazol-1-yl)-methyl] biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester
Öl, Rf-Wert: 0,50 (Kieselgel: Methylenchlorid/Ethanol=19 : 1)
4′-[(2-Cyclohexylmethyl)-5,6-dimethyl-benzimidazol-1-yl)-methyl] biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester
Öl, Rf-Wert: 0,52 (Kieselgel: Methylenchlorid/Ethanol=19 : 1)
4′-[(2-Cyclohexylmethyl-5,6-dichlor-benzimidazol-1-yl)-methyl] biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester
Öl, Rf-Wert: 0,46 (Kieselgel: Methylenchlorid/Ethanol=19 : 1)
4′-[(2-(2-Methylbutyl)-naphtho[2,3-d]imidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-- 2-carbonsäure-tert.butylester
Öl, Rf-Wert: 0,57 (Kieselgel: Methylenchlorid/Ethanol=19 : 1)
4′-[(2-n-Propyl-naphtho[2,3-d]imidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure-tert.butylester
Öl, Rf-Wert: 0,57 (Kieselgel: Methylenchlorid/Ethanol=19 : 1)
4′-[(2-n-Butyl-5,6-dichlor-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure-tert.butylester
Öl, Rf-Wert: 0,45 (Kieselgel: Methylenchlorid/Ethanol=19 : 1)
4′-[(2-Cyclohexylmethyl-5,6-dimethoxy-benzimidazol-1-yl)-methyl] biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester
Öl, Rf-Wert: 0,47 (Kieselgel: Methylenchlorid/Ethanol=19 : 1)
4′-[(2-n-Butyl-5,6-dimethoxy-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure-tert.butylester
Öl, Rf-Wert: 0,46 (Kieselgel: Methylenchlorid/Ethanol=19 : 1)
4′-[(2-Cyclopentylmethyl-5,6-dimethoxy-benzimidazol-1-yl)- methyl]biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester
Öl, Rf-Wert: 0,47 (Kieselgel: Methylenchlorid/Ethanol=19 : 1)
4′-[(2-(3-Methylbutyl)-5,6-dimethoxy-benzimidazol-1-y 99999 00070 552 001000280000000200012000285919988800040 0002003911603 00004 99880l)-methyl] biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester
Öl, Rf-Wert: 0,47 (Kieselgel: Methylenchlorid/Ethanol=19 : 1)
4′-[(2-Cyclohexyl-5,6-dimethyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure-tert.butylester
Öl, Rf-Wert: 0,50 (Kieselgel: Methylenchlorid/Ethanol=19 : 1)
4′-[(2-(1-Butin-3-yl)-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2- carbonsäure-tert.butylester
Öl, Rf-Wert: 0,49 (Kieselgel: Methylenchlorid/Ethanol=19 : 1)
4′-[(2-Cyclopentyl-5,6-dimethyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure-tert.butylester
Öl, Rf-Wert: 0,50 (Kieselgel: Methylenchlorid/Ethanol=19 : 1)
4′-[(2-n-Butyl-5- und 6-fluor-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure-tert.butylester
Öl, Rf-Wert: 0,25 (Kieselgel: Methylenchlorid/Ethanol=50 : 1)
4′-[(2-n-Butyl-5- und 6-benzoyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]- biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester
Öl, Rf-Wert: 0,28 (Kieselgel: Methylenchlorid/Ethanol=50 : 1)
4′-[(2-n-Butyl-5- und 6-trifluormethyl-benzimidazol-1-yl)- methyl]biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester
Öl, Rf-Wert: 0,33 (Kieselgel: Methylenchlorid/Ethanol=50 : 1)
4′-[(2-n-Butyl-4-cyano-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure-tert.butylester
Öl, Rf-Wert: 0,50 (Kieselgel: Methylenchlorid/Ethanol=19 : 1)
4′-[(2-n-Butyl-5- und 6-n-butylaminocarbonyl-benzimidazol- 1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester
Öl, Rf-Wert: 0,30 (Kieselgel: Methylenchlorid/Methanol/ Essigsäure=19 : 0,8 : 0,2)
4′-[(2-n-Butyl-6-carboxy-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure-tert.butylester
Öl, Rf-Wert: 0,90 (Kieselgel: Methylenchlorid/Methanol/ Essigsäure=9 : 0,8 : 0,2)
4′-[(2-n-Butyl-5-carboxy-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure-tert.butylester
Schmelzpunkt: 224-225°C
4′-[(2-n-Butyl-6-aminocarbonyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure-tert.butylester
Schmelzpunkt: 159-160°C
4′-[(2-n-Butyl-5-aminocarbonyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure-tert.butylester
Schmelzpunkt: 135-138°C (Zers.)
4′-[(2-n-Butyl-5- und 6-cyano-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure-tert.butylester
Öl, Rf-Wert: 0,50 (Kieselgel: Methylenchlorid/Ethanol=100 : 1)
4′-[(2-n-Butyl-6-(1H-tetrazol-5-yl)-benzimidazol-1-yl)-methyl] biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester
Schmelzpunkt: ab 115°C (Zers.)
4′-[(2-n-Butyl-5- und 6-(1H-tetrazol-5-yl)-benzimidazol- 1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester
Schmelzpunkt: ab 92°C (Zers.)
Beispiel 2 4′-[(2-n-Butyl-5- und 6-nitro-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure-tert.butylester a) 2-n-Butyl-6-nitro-benzimidazol
In eine Mischung aus 8,66 g (0,085 Mol) Valeriansäure und 120 ml Phosphoroxichlorid werden portionsweise bei Raumtemperatur 11,5 g (0,075 Mol) 4-Nitro-o-phenylendiamin eingetragen. Anschließend kocht man 3 Stunden am Rückfluß. Das Reaktionsgemisch wird in 1,5 kg Eiswasser zersetzt, mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gestellt und dreimal mit 500 ml Essigester extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und einrotiert. Den öligen Rückstand reinigt man über eine Kieselgel-Säule (Korngröße: 0,063-0,2 mm, Elutionsmittel: Methylenchlorid/0-2% Ethanol). Die einheitlichen Fraktionen werden zur Trockne eingeengt.
Ausbeute: 10,2 g (62,2% der Theorie),
Schmelzpunkt: 139-141°C
Ber.: C 60,27, H 5,98, N 19,17;
Gef.: C 60,30, H 6,00, N 19,42.
b) 9,5 g (43 mMol) 2-n-Butyl-6-nitro-benzimidazol werden in 100 ml Dimethylsulfoxid gelöst und mit 5,3 g (47,6 mMol) Kalium-tert.butylat versetzt. Man rührt 30 Minuten nach und gibt 16,6 g (47,6 mMol) 4′-Brommethyl-biphenyl-2-carbonsäure- tert.butylester hinzu. Nach 2 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit ca. 600 ml Wasser versetzt und 3× mit ca. 200 ml Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und einrotiert. Das so erhaltene Rohprodukt wird über eine Kieselgel-Säule gereinigt (Korngröße: 0,063-0,2 mm, Elutionsmittel: Methylenchlorid/0-1% Ethanol). Die einheitlichen Fraktionen werden zur Trockne eingeengt.
Ausbeute: 19,9 g (95,2% der Theorie),
Öl, Rf-Wert: 0,50 (Kieselgel, Methylenchlorid+5%Ethanol)
Ber.: C 71,73, H 6,43, N 8,65;
Gef.: C 72,00, H 6,66, N 8,80.
Analog werden folgende Verbindungen erhalten:
4′-[(2-n-Butyl-4- und 7-nitro-benzimidazol-1-yl)-methyl]- biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester
Öl, Rf-Wert: 0,45 und 0,47 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol=19 : 1)
4′-[(2-n-Butyl-5- und 6-methoxy-benzimidazol-1-yl)-methyl]- biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester
Öl, Rf-Wert: 0,55 (Kieselgel, Methyl-ethylketon/Xylol=1 : 1)
4′-[(2-n-Butyl-5- und 6-nitro-benzimidazol-1-yl)-methyl]- biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester
Öl, Rf-Wert: 0,60 (Kieselgel, Methyl-ethylketon/Xylol=1 : 1)
4′-[(2-n-Butyl-5- und 6-chlor-benzimidazol-1-yl)-methyl]- biphenyl-2-carbonsäure-tert.-butylester
Öl, Rf-Wert: 0,55 (Kieselgel, Methyl-ethylketon/Xylol=1 : 1)
4′-[(2-n-Butyl-5- und 6-acetamino-benzimidazol-1-yl)-methyl]- biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester
Öl, Rf-Wert: 0,20 (Kieselgel, Methyl-ethylketon/Xylol=1 : 1)
4′-[(2-n-Butyl-5- und 6-butanoylamino-benzimidazol-1-yl)- methyl]biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester
Öl, Rf-Wert: 0,80 (Kieselgel, Essigester/Ethanol/Ammoniak=90 : 10 : 1)
Beispiel 3 4′-[(5- und 6-Amino-2-n-butyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]- biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester
18,3 g (37,7 mMol) 4′-[(5- und 6-Nitro-2-n-butyl-benzimidazol- 1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester werden in 200 ml Ethanol gelöst, mit 10 g Raney-Nickel versetzt und 3 Stunden bei 50°C mit 5 bar Wasserstoffdruck hydriert. Nach beendigter Wasserstoffaufnahme wird vom Katalysator abgesaugt und einrotiert.
Ausbeute: 17,1 g (100% der Theorie),
Öl, Rf-Wert: 0,1 und 0,2 (Kieselgel: Methylenchlorid/Ethanol=95 : 5)
Analog wird folgende Verbindung hergestellt:
4′[(4- und 7-Amino-2-n-butyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]- biphenyl-2-carbonsäure-tert-butylester
Öl, Rf-Wert: 0,20 und 0,22 (Kieselgel: Methylenchlorid/ Ethanol=50 : 1)
Beispiel 4 4′-[(6-Amino-2-n-butyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2- carbonsäure-tert.butylester (I) und 4′-[(5-Amino-2-n-butyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2- carbonsäure-tert.butylester (II)
Das in Beispiel 3 erhaltene Isomerengemisch von I und II (17,1 g) wird über eine mit 1700 ml Kieselgel (Korngröße: 0,063-0,2 mm) gefüllte Chromatographiesäule aufgetrennt, wobei zunächst durch Elution mit Methylenchlorid/Ethanol= 98 : 2 I isoliert wird.
Ausbeute: 7,32 g (42,8% der Theorie),
Öl, Rf-Wert: 0,2 (Kieselgel: Methylenchlorid/Ethanol=95 : 5)
Mit Methylenchlorid/Ethanol=96 : 4 wird anschließend II eluiert.
Ausbeute: 9,28 g (54,3% der Theorie),
Öl, Rf-Wert: 0,1 (Kieselgel: Methylenchlorid/Ethanol=95 : 5)
Analog wurden aus den entsprechenden Isomerengemischen folgende Verbindungen rein isoliert:
4′-[(4-Amino-2-n-butyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure-tert.butylester
Ausbeute: 86,1% der Theorie,
Öl, Rf-Wert: 0,25 (Kieselgel: Methylenchlorid/Ethanol=99 : 1)
und
4′-[(7-Amino-2-n-butyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure-tert.butylester
Ausbeute: 5,0% der Theorie,
Öl, Rf-Wert: 0,30 (Kieselgel: Methylenchlorid/Ethanol=99 : 1)
4′-[(7-Benzyloxy-2-n-butyl-4-methyl-benzimidazol-1-yl)-methyl] biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester
Ausbeute: 90,5% der Theorie,
Schmelzpunkt: 100-102°C
und
4′-[(4-Benzyloxy-2-n-butyl-7-methyl-benzimidazol-1-yl)-methyl] biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester
Ausbeute: 1,9% der Theorie,
Öl, Rf-Wert: 0,20 (Aluminiumoxid: Cyclohexan/Essigester=4 : 1)
Beispiel 5 4′-[(2-n-Butyl-6-methyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure-tert.butylester a) 2-Pentanoylamido-5-methyl-nitrobenzol
6 g (0,04 Mol) 2-Nitro-6-methyl-anilin werden in 50 ml Pyridin gelöst, auf 0°C abgekühlt und unter Rühren mit 5,3 g (0,04 Mol+10%) Valerylchlorid versetzt. Nach 1stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird in Eiswasser gegossen und das Kristallisat abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 9 g (96,7% der Theorie),
Schmelzpunkt: 69-71°C
Ber.: C 61,00, H 6,83, N 11,86;
Gef.: C 61,21, H 6,79, N 11,72.
b) 2-Pentanoylamido-5-methyl-anilin
8,5 g (0,035 Mol) 2-Pentanoylamino-5-methyl-nitrobenzol werden in 100 ml Methylalkohol gelöst und bei Raumtemperatur und 5 bar mit 2 g 10%iger Palladium/Kohle hydriert. Nach beendeter Reaktion wird vom Katalysator abgesaugt und im Vakuum eingedampft.
Ausbeute: 7,1 g (94,7% der Theorie),
Schmelzpunkt: 132-134°C (Methanol)
Ber.: C 69,87, H 8,80, N 13,58;
Gef.: C 69,28, H 8,74, N 13,31.
c) N-(2-Pentanoylamino-5-methyl-phenyl)-2-tert.butoxycarbonyl- biphenyl-4′-yl-methylamin
2,1 g (0,01 Mol) 2-Pentanoylamino-5-methyl-anilin werden in 10 ml Dimethylformamid und 5 ml N,N-Diisopropylethylamin gelöst, mit 3,5 g (0,01 Mol) 4′-Brommethyl-biphenyl-2-carbonsäure- tert.butylester versetzt und unter Rühren auf 120°C erhitzt. Nach 2 Stunden ist die Reaktion beendet und das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert. Der erhaltene ölige Rückstand wird in Essigester gelöst, mit Wasser gewaschen und nach Trocknen über Natriumsulfat im Vakuum eingedampft. Nach Säulenchromatographie an Kieselgel (Korngröße: 0,06-0,2 mm, Elutionsmittel: Methylenchlorid) erhält man ein gelbliches Öl.
Ausbeute: 3,8 g (80,0% der Theorie),
Öl, Rf-Wert: 0,75 (Kieselgel: Methyl-ethylketon/Xylol=1 : 1)
Ber.: C 76,24, H 7,68, N 5,93;
Gef.: C 76,16, H 7,85, N 5,87.
d) 4′-[(2-n-Butyl-6-methyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure-tert.butylester
3,6 g (0,076 Mol) N-(2-Pentanoylamino-5-methyl-phenyl)-2- tert.butoxycarbonyl-biphenyl-4′-yl-methylamin werden in 5 ml Diglyme aufgenommen und zum Rückfluß erhitzt. Nach 2 Stunden ist die Reaktion beendet, das Reaktionsprodukt wird in Essigester gelöst, mit Wasser gewaschen und nach Trocknen über Natriumsulfat im Vakuum eingedampft. Nach Säulenchromatographie an Kieselgel (Korngröße: 0,06-0,2 mm, Elutionsmittel: Methylenchlorid+1% Ethanol) wird ein gelbliches Öl erhalten:
Ausbeute: 2,1 g (61,7% der Theorie),
Öl, Rf-Wert: 0,6 (Kieselgel: Methyl-ethylketon/Xylol=1 : 2)
Ber.: C 79,26, H 7,54, N 6,16;
Gef.: C 79,12, H 7,46, N 6,09.
Analog werden folgende Verbindungen erhalten:
4′-[(2-n-Butyl-6-chlor-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure-tert.butylester
Öl, Rf-Wert: 0,6 (Kieselgel: Methyl-ethylketon/Xylol=1 : 2)
4′-[(-2-n-Butyl-6-methoxy-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure-tert.butylester
Öl, Rf-Wert: 0,65 (Kieselgel: Methyl-ethylketon/Xylol=1 : 2)
Beispiel 6 4′-[(2-n-Butyl-5-methoxy-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure-tert.butylester a) 2-Pentanoylamido-5-methoxy-nitrobenzol
4,2 g (0,025 Mol) 2-Nitro-4-methoxy-anilin werden in 30 ml Pyridin gelöst, auf 0°C abgekühlt und unter Rühren mit 3,3 g (0,0275 Mol) Valerylchlorid versetzt. Nach 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird in Eiswasser gegossen, das Kristallisat abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 6 g (95,2% der Theorie),
Schmelzpunkt: 74-75°C
C₁₂H₁₆N₂O₄ (252,27)
Ber.: C 57,13, H 6,39, N 11,11;
Gef.: C 57,43, H 6,45, N 10,97.
b) N-(2-Nitro-4-methoxy-phenyl)-N-pentanoyl-(2-tert.butoxy- carbonyl-biphenyl-4′-yl)-methylamin
2,5 g (0,01 Mol) 2-Pentanoylamino-5-methoxy-nitrobenzol werden in 30 ml Dimethylformamid gelöst, mit 550 mg (0,11 Mol) Natriumhydrid (50% in Öl) versetzt und 30 Minuten bei 80°C gerührt. Dann werden 3,5 g (0,01 Mol) 4′-Brommethyl-biphenyl- 2-carbonsäure-tert.butylester zugegeben und noch 2 Stunden bei 80°C gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert, der erhaltene ölige Rückstand in Essigester gelöst, mit Wasser gewaschen und nach Trocknen über Natriumsulfat im Vakuum eingedampft. Nach Säulenchromatographie (Kieselgel: 0,06-0,2 mm, Elutionsmittel: Methylenchlorid) erhält man ein gelbliches Öl.
Ausbeute: 4,0 g (78,4% der Theorie),
Öl, Rf-Wert: 0,8 (Kieselgel: Methyl-ethylketon/Xylol=1 : 2)
C₃₀H₃₄N₂O₆ (518,61)
Ber.: C 69,48, H 6,61, N 5,40;
Gef.: C 69,31, H 6,53, N 5,39.
c) N-(2-Amino-4-methoxy-phenyl)-N-pentanoyl-(2-tert.-butoxycarbonyl- biphenyl-4′-yl)-methylamin
3,8 g (0,007 Mol) N-(2-Nitro-4-methoxy-phenyl)-N-pentanoyl- (2-tert.butoxy-carbonyl-biphenyl-4′-yl)-methylamin werden in 100 ml Methanol gelöst und bei Raumtemperatur und 5 bar in Gegenwart von 1 g 70%igem Palladium/Kohle hydriert. Nach beendeter Reaktion wird vom Katalysator abgesaugt und im Vakuum eingedampft.
Ausbeute: 3,2 g (93,6% der Theorie),
Öl, Rf-Wert: 0,5 (Kieselgel: Methyl-ethylketon/Xylol=1 : 2)
C₃₀H₃₆N₂O₄ (488,63)
Ber.: C 73,74, H 7,43, N 5,73;
Gef.: C 73,59, H 7,40, N 5,72.
d) 4′-[(2-n-Butyl-5-methoxy-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure-tert.butylester
3 g (0,006 Mol) N-(2-Amino-4-methoxy-phenyl)-N-pentanoyl-(2- tert.butoxy-carbonyl-biphenyl-4′-yl)-methylamin werden in 100 ml Eisessig gelöst und unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Nach einer Stunde wird das Lösungsmittel abdestilliert und das erhaltene Öl über Kieselgel (Korngröße: 0,06-0,2 mm, Elutionsmittel: Methylenchlorid/Ethanol=19 : 1) zur weiteren Reinigung chromatographiert.
Ausbeute: 2,3 g (82,1% der Theorie),
Öl, Rf-Wert: 0,7 (Kieselgel: Essigester/Ethanol/Ammoniak= 90 : 10 : 1)
C₃₀H₃₄N₂O₃ (470,61)
Ber.: C 76,56, H 7,28, N 5,95;
Gef.: C 76,36, H 7,31, N 5,79.
Analog werden folgende Verbindungen erhalten:
4′-[(2-n-Butyl-5-chlor-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure-tert.butylester
Öl, Rf-Wert: 0,7 (Kieselgel: Essigester/Ethanol/Ammoniak= 90 : 10 : 1)
4′-[(5-Amino-2-n-butyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure-tert.butylester
Öl, Rf-Wert: 0,5 (Kieselgel: Essigester/Ethanol/Ammoniak= 90 : 10 : 1)
4′-[(2-n-Butyl-5-methyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2- carbonsäure-tert.butylester
Öl, Rf-Wert: 0,8 (Kieselgel: Essigester/Ethanol/Ammoniak= 90 : 10 : 1)
4′-[(2-n-Butyl-7-cyano-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure-tert.butylester
Öl, Rf-Wert: 0,49 (Kieselgel: Methylenchlorid/Ethanol= 19 : 1)
4′-[(2-n-Butyl-5,7-difluor-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure-tert.butylester
Öl, Rf-Wert: 0,27 (Kieselgel: Methylenchlorid/Ethanol= 50 : 1)
4′-[(2-n-Butyl-5-acetyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure-tert.butylester
Öl, Rf-Wert: 0,30 (Kieselgel: Methylenchlorid/Ethanol= 50 : 1)
4′-[(2-n-Butyl-6-dimethylamino-benzimidazol-1-yl)-methyl]bi­ phenyl-2-carbonsäure-tert.butylester
Öl, Rf-Wert: 0,60 (Kieselgel: Methylenchlorid/Ethanol= 19 : 1)
4′-[(7-Amino-2-n-butyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure-tert.butylester
Öl, Rf-Wert: 0,30 (Aluminiumoxid: Methylenchlorid/Ethanol= 99 : 1)
4′-[(6-[N-Benzyl-methylamino)-2-n-butyl-benzimidazol-1-yl)- methyl]biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester
Öl, Rf-Wert: 0,40 (Kieselgel: Methylenchlorid/Ethanol= 19 : 1)
4′-[(2-n-Butyl-5-dimethylaminosulfonyl-3-N-oxido-benzimidazol- 1-yl)-methylbiphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester (hergestellt durch unvollständige Reduktion der Nitrogruppe und anschließende Cyclisierung)
Schmelzpunkt: 59-62°C
4′-[(2-n-Butyl-6-(2-(4-imidazolyl)-ethylamino)-benzimidazol- 1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester
4′-[(7-Benzyloxy-2-n-butyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure-tert.butylester
Öl, Rf-Wert: 0,50 (Kieselgel: Methyl-ethylketon/Xylol= 1 : 1)
4′-[(2-n-Butyl-6-methylmercapto-benzimidazol-1-yl)-methyl]bi­ phenyl-2-carbonsäure-tert.butylester
4′-[(2-n-Butyl-6-ethylmercapto-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure-tert.butylester
4′-[(2-n-Butyl-6-n-butylmercapto-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-- 2-carbonsäure-tert.butylester
4′-[(2-n-Butyl-6-cyclohexylmercapto-benzimidazol-1-yl)-methyl] biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester
4′-[(2-n-Butyl-6-cyclohexylmethylmercapto-benzimidazol-1-yl)- methyl]biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester
4′-[(6-Benzylmercapto-2-n-butyl-benzimidazol-1-yl]-methyl]biphenyl -2-carbonsäure-tert.butylester
4′-[(2-n-Butyl-7-methoxy-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure-tert.butylester
Öl, Rf-Wert: 0,80 (Kieselgel: Methyl-ethylketon/Xylol= 1 : 1)
4′-[(2-n-Butyl-4-methoxy-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure-tert.butylester
4′-[(2,5-Di-n-butyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure-- tert.butylester
4′-[(2,6-Di-n-butyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure-- tert.butylester
Beispiel 7 4′-[(2-n-Butyl-5-n-butylaminocarbonylamino-benzimidazol-1-yl)- methyl]biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester
2,0 g (4,4 mMol) 4′-[(5-Amino-2-n-butyl-benzimidazol-1-yl)- methyl]biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester werden in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 2,0 ml Triethylamin sowie 2,0 ml n-Butylisocyanat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden am Rückfluß gekocht, einrotiert, und der Rückstand über eine Kieselgel-Säule (Korngröße: 0,063 mm-0,2 mm, Elutionsmittel: Methylenchlorid/0-2% Ethanol) gereinigt. Die einheitlichen Fraktionen werden zur Trockne eingeengt.
Ausbeute: 2,1 g (86,4% der Theorie),
Öl, Rf-Wert: 0,45 (Kieselgel: Methylenchlorid/Ethanol= 19 : 1)
Analog werden folgende Verbindungen erhalten:
4′-[(2-n-Butyl-6-phenylaminocarbonylamino-benzimidazol-1-yl)- methyl]biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester
Amorphe Substanz, Rf-Wert: 0,30 (Kieselgel: Methylenchlorid/Ethanol= 19 : 1)
4′-[(2-n-Butyl-6-cyclohexylaminocarbonylamino-benzimidazol- 1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester
Amorphe Substanz, Rf-Wert: 0,25 (Kieselgel: Methylenchlorid/Ethanol= 19 : 1)
4′-[(2-n-Butyl-4-ethylaminocarbonylamino-benzimidazol-1-yl)- methyl]biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester
Amorphe Substanz, Rf-Wert: 0,50 (Kieselgel: Methylenchlorid/Ethanol= 19 : 1)
4′-[(6-n-Aminocarbonylamino-2-n-butyl-benzimidazol-1-yl)-methyl] biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester
Schmelzpunkt: 210-211°C
4′-[(2-n-Butyl-6-n-hexylaminocarbonylamino-benzimidazol-1-yl)- methyl]biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester
4′-[(2-n-Butyl-4-cyclohexylaminocarbonylamino-benzimidazol- 1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester
4′-[(2-n-Butyl-5-cyclohexylaminocarbonylamino-benzimidazol- 1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester
Schmelzpunkt: 118-120°C (amorph)
4′-[(2-n-Butyl-7-cyclohexylaminocarbonylamino-benzimidazol- 1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester
4′-[(6-Aminothiocarbonylamino-2-n-butyl-benzimidazol-1-yl)- methyl]biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester
4′-[(2-n-Butyl-6-cyclohexylaminothiocarbonylamino-benzimidazol- 1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester
Schmelzpunkt: 91-93°C (amorph)
Beispiel 8 4′-[(2-n-Butyl-4-butanoylamino-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure-tert.butylester
1,6 g (3,5 mMol) 4′-[(4-Amino-2-n-butyl-benzimidazol-1-yl)- methyl]biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester werden in 30 ml Pyridin gelöst und unter Rühren bei Raumtemperatur 0,52 ml (5,0 mMol) Butyrylchlorid zugetropft. Nach einer Stunde wird vom Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit ca. 20 ml Diethylether verrieben. Man saugt vom Niederschlag ab und trocknet bei 50°C im Vakuum.
Ausbeute: 1,75 g (94,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: 167-168°C
Analog werden folgende Verbindungen erhalten:
4′-[(2-n-Butyl-5-acetamino-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure-tert.butylester
Öl, Rf-Wert: 0,70 (Kieselgel: Methylenchlorid/Ethanol= 9 : 1)
4′-[(2-n-Butyl-5-butanoylamino-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure-tert.butylester
Öl, Rf-Wert: 0,80 (Kieselgel: Essigester/Ethanol/Ammoniak= 90 : 10 : 1)
4′-[(2-n-Butyl-5-methansulfonamino-benzimidazol-1-yl)-methyl)- biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester
Öl, Rf-Wert: 0,75 (Kieselgel: Essigester/Ethanol/Ammoniak= 90 : 10 : 1)
4′-[(2-n-Butyl-6-isopropylsulfonamino-benzimidazol-1-yl)- methyl]biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester
Amorphe Substanz; Rf-Wert: 0,55 (Kieselgel: Methylenchlorid/Ethanol= 19 : 1)
4′-[(2-n-Butyl-6-ethoxycarbonylamino-benzimidazol-1-yl)-methyl]- biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester
Amorphe Substanz, Rf-Wert: 0,30 (Kieselgel: Methylenchlorid/Ethanol= 19 : 1)
4′-[(2-n-Butyl-5-(tert.butoxycarbonylamino-acetamino)-benzimidazol- 1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester
Schmelzpunkt: 101-103°C (amorph)
4′-[(2-n-Butyl-6-butanoylmethylamino-benzimidazol-1-yl)-methyl] biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester
4′-[(2-n-Butyl-7-butansulfonylamino-benzimidazol-1-yl)-methyl] biphenyl-2-carbonsäure-ethylester
Öl, Rf-Wert: 0,50 (Kieselgel: Methylenchlorid/Ethanol= 19 : 1)
4′-[(2-n-Butyl-5-propanoylamino-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure-ethylester
Schmelzpunkt: 221-223°C
Beispiel 9 4′-[(2-Hydroxy-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure
0,9 g (2,25 mMol) 4′-[(2-Hydroxy-benzimidazol-1-yl)-methyl]- biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester werden in 10 ml Methylenchlorid gelöst und mit 10 ml Trifluoressigsäure versetzt. Die Lösung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend am Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt. Der ölige Rückstand wird in 50 ml Methylenchlorid gelöst und zweimal mit Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der so erhaltene kristalline Rückstand wird mit wenig Diethylether verrieben, abgesaugt und im Vakuum bei 50°C getrocknet.
Ausbeute: 0,75 g (97,4% der Theorie),
Schmelzpunkt: 303-304°C
C₂₁H₁₆N₂O₃ (344,37)
Ber.: C 73,24, H 4,68, N 8,13;
Gef.: C 73,07, H 4,81, N 7,95.
Analog werden folgende Verbindungen erhalten:
4′-[(2-n-Butyl-4-methoxy-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure
4′-[(2-n-Butyl-7-methoxy-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- carbonsäure
Schmelzpunkt: 260-261°C
4′-[(2,5-Di-n-butyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure-
4′-[(2,6-Di-n-butyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure-
4′-[(2-n-Butyl-6-(2-(4-imidazolyl)-ethylamino)-benzimidazol- 1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure
4′-[(5-Aminoacetamino-2-n-butyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure
Schmelzpunkt: 230-232°C (Zers.)
4′-[(2-n-Butyl-5-n-pentylamino-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure
4′-[(2-n-Butyl-6-phenylamino-benzimidazol-1-yl)-methyl]-biphenyl- 2-carbonsäure
4′-[(2-n-Butyl-6-methylamino-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure
4′-[(2-n-Butyl-6-(N-methyl-butanoylamino)-benzimidazol-1-yl)- methyl]biphenyl-2-carbonsäure
4′-[(6-Aminocarbonylamino-2-n-butyl-benzimidazol-1-yl)-methyl] biphenyl-2-carbonsäure-trifluoracetat
Schmelzpunkt: 134-136°C (amorph)
4′-[(2-n-Butyl-6-n-hexylaminocarbonylamino-benzimidazol-1-yl)- methyl]biphenyl-2-carbonsäure
4′-[(2-n-Butyl-4-cyclohexylaminocarbonylamino-benzimidazol- 1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure
Schmelzpunkt: 242-244°C (Zers.)
4′-[(2-n-Butyl-5-cyclohexylaminocarbonylamino-benzimidazol- 1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure-trifluoracetat
Schmelzpunkt: 176-177°C (amorph)
4′-[(2-n-Butyl-7-cyclohexylaminocarbonylamino-benzimidazol- 1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure
4′-[(2-n-Butyl-7-isopropylaminomethyl-benzimidazol-1-yl)-methyl] biphenyl-2-carbonsäure
Schmelzpunkt: 156-158°C
4′-[(2-n-Butyl-6-methylmercapto-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure
4′-[(2-n-Butyl-6-ethylmercapto-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure
4′-[(2-n-Butyl-6-n-butylmercapto-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-- 2-carbonsäure
4′-[(2-n-Butyl-6-cyclohexylmercapto-benzimidazol-1-yl)-methyl] biphenyl-2-carbonsäure
4′-[(2-n-Butyl-6-cyclohexylmethylmercapto-benzimidazol-1-yl)- methyl]biphenyl-2-carbonsäure
4′-[(6-Benzylmercapto-2-n-butyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure
4′-[(6-Aminothiocarbonylamino-2-n-butyl-benzimidazol-1-yl)- methyl]biphenyl-2-carbonsäure
4′-[(2-n-Butyl-6-cyclohexylaminothiocarbonylamino-benzimidazol- 1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure
Schmelzpunkt: 223-225°C (Zers.)
Beispiel 10 4′-[(2-n-Butyl-6-methoxy-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 9 aus 4′-[(2-n-Butyl-6-methoxy- benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 73,9% der Theorie),
Öl, Rf-Wert: 0,6 (Kieselgel: Essigester/Ethanol/Ammoniak= 50 : 45 : 5)
C₂₆H₂₆N₂O₃ (414,51)
Ber.: C 75,34, H 6,23, N 6,76;
Gef.: C 75,27, H 6,03, N 6,52.
Beispiel 11 4′-[(2-n-Butyl-4-methyl-7-(2-diethylamino-ethoxy)-benzimidazol- 1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure-dihydrat
Hergestellt analog Beispiel 9 aus 4′-[(2-n-Butyl-4-methyl-7- (2-diethylamino-ethoxy)-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 94,2% der Theorie,
Schmelzpunkt: 94-96°C
C₃₂H₃₉N₃O₂ × 2H₂O (549,72)
Ber.: C 69,92, H 7,88, N 7,64;
Gef.: C 69,62, H 7,60, N 7,40.
Beispiel 12 4′-[(2-Ethylthio-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 9 aus 4′-[(2-Ethylthio-benzimidazol- 1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 92,9% der Theorie
Schmelzpunkt: 197-198°C
C₂₃H₂₀N₂O₂S (388,48)
Ber.: C 71,11, H 5,19, N 7,21, S 8,25,
Gef.: C 71,12, H 5,13, N 7,23, S 8,31.
Beispiel 13 4′-[(2-n-Propylthiomethyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 9 aus 4′-[(2-n-Propylthiomethyl- benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 96,8% der Theorie
Schmelzpunkt: 199-141°C
C₂₅H₂₄N₂O₂S (416,54)
Ber.: C 72,09, H 5,81, N 6,73, S 7,70,
Gef.: C 71,82, H 5,83, N 6,57, S 7,43.
Beispiel 14 4′-[(2-Methyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure × 0,33 HCl
Hergestellt analog Beispiel 9 aus 4′-[(2-Methyl-benzimidazol- 1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 93,2% der Theorie
Schmelzpunkt: 255-256°C
C₂₂H₁₈N₂O₂ × 0,33 HCl (354,54)
Ber.: C 74,53, H 5,21, N 7,90, Cl 3,32,
Gef.: C 74,60, H 5,14, N 8,16, Cl 3,40.
Beispiel 15 4′-[(2-Methylmercapto-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2- carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 9 aus 4′-[(2-Methylmercapto-benz­ imidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure-tert.butyl-ester und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 88,2% der Theorie
Schmelzpunkt: 197-199°C
C₂₂H₁₈N₂O₂S (374,46)
Ber.: C 70,57, H 4,84, N 7,48, S 8,56,
Gef.: C 70,30, H 4,87, N 7,25, S 8,25.
Beispiel 16 4′-[(2-Methyl-5- und 6-nitro-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 9 aus 4′-[(2-Methyl-5- und 6-nitro- benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure-tert. butylester und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 71,1% der Theorie
Schmelzpunkt: 285-288°C
C₂₂H₁₇N₃O₄ (387,39)
Ber.: C 68,21, H 4,42, N 10,85,
Gef.: C 67,96, H 4,40, N 10,83.
Beispiel 17 4′-[(2-Methyl-5- und 6-butanoylamino-benzimidazol-1-yl)- methyl]biphenyl-2-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 9 aus 4′-[(2-Methyl-5- und 6-butanoylamino- benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure- tert.butylester und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 79,5% der Theorie,
Schmelzpunkt: 261-262°C
C₂₆H₂₅N₃O₃ (427,50)
Ber.: C 73,05, H 5,89, N 9,83,
Gef.: C 72,85, H 5,90, N 9,80.
Beispiel 18 4′-[(2-(2-Methylpropyl)-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 9 aus 4′-[(2-(2-Methylpropyl)- benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 71,9% der Theorie
Schmelzpunkt: 211-212°C
C₂₅H₂₄N₂O₂ (384,48)
Ber.: C 78,10, H 6,29, N 7,29,
Gef.: C 77,95, H 6,22, N 7,15.
Beispiel 19 4′-[(2-Methoxymethyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäur-e
Hergestellt analog Beispiel 9 aus 4′-[(2-Methoxymethyl-benzimidazol- 1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 80,3% der Theorie
Schmelzpunkt: 195-197°C
C₂₃H₂₀N₂O₃ (372,43)
Ber.: C 74,18, H 5,41, N 7,52,
Gef.: C 73,99, H 5,39, N 7,43.
Beispiel 20 4′-[(2-(2-Pyridyl)-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 9 aus 4′-[(2-(2-Pyridyl)-benzimidazol- 1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 50,0% der Theorie
Schmelzpunkt: 262-264°C
C₂₆H₁₉N₃O₂ (405,45)
Ber.: C 77,02, H 4,72, N 10,36,
Gef.: C 77,21, H 4,58, N 10,20.
Beispiel 21 4′-[(5- und 6-Methyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 9 aus 4′-[(5- und 6-Methyl-benzimidazol- 1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 92,0% der Theorie,
Schmelzpunkt: 228-230°C
C₂₂H₁₈N₂O₂ (342,396)
Ber.: C 77,17, H 5,30, N 8,18,
Gef.: C 76,94, H 5,23, N 7,93.
Beispiel 22 4′-[(2-Phenyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 9 aus 4′-[(2-Phenyl-benzimidazol- 1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 56,8% der Theorie
Schmelzpunkt: 275-277°C
C₂₇H₂₀N₂O₂ (404,47)
Ber.: C 80,18, H 4,98, N 6,93,
Gef.: C 79,90, H 5,05, N 6,92.
Beispiel 23 4′-[(2-(Thiazol-4-yl)-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2- carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 9 aus 4′-[(2-Thiazol-4-yl)- benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 94,6% der Theorie
Schmelzpunkt: 284-286°C
C₂₄H₁₇N₃O₂S (411,48)
Ber.: C 70,06, H 4,16, N 10,21, S 7,79,
Gef.: C 69,90, H 4,29, N  9,97, S 7,59.
Beispiel 24 4′-[(2-(3,5-Dimethyl-pyrazol-1-yl)benzimidazol-1-yl)-methyl]- biphenyl-2-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 9 aus 4′-[(2-(3,5-Dimethyl-pyrazol- 1-yl)-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure- tert.-butylester und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 87,2% der Theorie
Schmelzpunkt: 185-187°C
C₂₆H₂₂N₄O₂ (422,49)
Ber.: C 73,92, H 5,25, N 13,26,
Gef.: C 73,86, H 5,37, N 13,27.
Beispiel 25 4′-[(2-(Furyl-(2))-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 9 aus 4′-[(2-(Furyl-(2))-benzimidazol- -1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 78,4% der Theorie
Schmelzpunkt: 263-265°C
C₂₅H₁₈N₂O₂ (394,43)
Ber.: C 76,13, H 4,60, N 7,10,
Gef.: C 75,94, H 4,64, N 6,83.
Beispiel 26 4′-[(2-Aminocarbonylamino-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure-monohydrat
Hergestellt analog Beispiel 9 aus 4′-[(2-Aminocarbonylamino- benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 53,3% der Theorie
Schmelzpunkt: 214-216°C
C₂₂H₁₈N₄O₃ × H₂O (404,42)
Ber.: C 65,34, H 4,98, N 13,85,
Gef.: C 65,18, H 5,05, N 13,61.
Beispiel 27 4′-[(2-Isopropyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 9 aus 4′-[(2-Isopropyl-benzimidazol- 1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure-tert.-butylester und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 80% der Theorie
Schmelzpunkt: 206-208°C
C₂₄H₂₂N₂O₂ (370,46)
Ber.: C 77,81, H 5,99, N 7,56,
Gef.: C 77,55, H 5,97, N 7,43.
Beispiel 28 4′-[(7-Benzyloxy-2-n-butyl-4-methyl-benzimidazol-1-yl)-methyl] biphenyl-2-carbonsäure-trifluoracetat
Hergestellt analog Beispiel 9 aus 4′-[(7-Benzyloxy-2-n- butyl-4-methyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure- tert.butylester und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 85,5% der Theorie
Schmelzpunkt: 217-219°C
C₃₃H₃₂N₂O₃ × CF₃COOH (618,66)
Ber.: C 67,95, H 5,37, N 4,52,
Gef.: C 68,19, H 5,56, N 4,74.
Beispiel 29 4′-[(2-Hydroxymethyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2- carbonsäure-trifluoracetat
Hergestellt analog Beispiel 9 aus 4′-[(2-Hydroxymethyl-benz­ imidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 81,9% der Theorie
Schmelzpunkt: 188-190°C
C₂₂H₁₈N₂O₃ × CF₃COOH (472,42)
Ber.: C 61,02, H 4,05, N 5,93,
Gef.: C 61,23, H 4,08, N 5,91.
Beispiel 30 4′-[(2-(3-Hydroxypropyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2- carbonsäure-trifluoracetat
Hergestellt analog Beispiel 9 aus 4′-[(2-(3-Hydroxypropyl- benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 58,8% der Theorie
Schmelzpunkt: 150-152°C
C₂₄H₂₂N₂O₃ × CF₃COOH (500,47)
Ber.: C 62,40, H 4,63, N 5,60,
Gef.: C 62,13, H 4,70, N 5,83.
Beispiel 31 4′-[(2-Methyl-5- und 6-(N-(2-methoxy-acetyl)-n-butylamino)- benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 9 aus 4′-[(2-Methyl-5- und 6-(N-(2-methoxy-acetyl)-n-butylamino)-benzimidazol-1-yl)- methyl]biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 84,8% der Theorie
Schmelzpunkt: 186-188°C
C₂₉H₃₁N₃O₄ (485,58)
Ber.: C 71,73, H 6,43, N 8,65,
Gef.: C 72,67, H 6,68, N 8,74.
Beispiel 32 4′-[(2-(1-Methylpropyl)-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2- carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 9 aus 4′-[(2-(1-Methylpropyl)- benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-tert.butylester und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 80% der Theorie
Schmelzpunkt: 147-148°C
C₂₅H₂₄N₂O₂ (384,48)
Ber.: C 78,10, H 6,29, N 7,29,
Gef.: C 77,91, H 6,23, N 7,37.
Beispiel 33 4′-[(2-(2-Methylbutyl)-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2- carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 9 aus 4′-[(2-(2-Methylbutyl)- benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 60% der Theorie
Schmelzpunkt: 209-210°C
C₂₆H₂₈N₂O₂ (398,51)
Ber.: C 78,36, H 6,58, N 7,03,
Gef.: C 78,27, H 6,51, N 6,99.
Beispiel 34 4′-[(2-Methyl-5- und 6-(N-(2-methoxy-ethyl)-n-butylamino)- benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 9 aus 4′-[(2-Methyl-5- und 6-(N- (2-methoxy-ethyl)-n-butylamino)-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 46,5% der Theorie,
Schmelzpunkt: 102-106°C
C₂₉H₃₃N₃O₃ (471,598)
Ber.: C 73,86, H 7,05, N 8,91;
Gef.: C 73,60, H 7,13, N 8,85.
Beispiel 35 4′-[(2-n-Pentyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 9 aus 4′-[(2-n-Pentyl-benzimidazol- 1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 87% der Theorie,
Schmelzpunkt: 181-183°C
C₂₆H₂₆N₂O₂ (398,51)
Ber.: C 78,36, H 6,58, N 7,03;
Gef.: C 78,12, H 6,42, N 7,09.
Beispiel 36 4′-[(Benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 9 aus 4′-[(Benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 90,9% der Theorie,
Schmelzpunkt: 217-219°C
C₂₁H₁₀N₂O₂ (328,37)
Ber.: C 76,81, H 4,91, N 8,53;
Gef.: C 77,03, H 5,00, N 8,42.
Beispiel 37 4′-[(2-n-Butyl-4-methyl-7-methoxy-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-- 2-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 9 aus 4′-[(2-n-Butyl-4-methyl- 7-methoxy-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure- tert.butylester und Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.
Ausbeute: 86,6% der Theorie,
Schmelzpunkt: 216-218°C
C₂₇H₂₈N₂O₃ (428,54)
Ber.: C 75,68, H 6,59, N 6,54;
Gef.: C 75,48, H 6,59, N 6,45.
Beispiel 38 4′-[(2-n-Propyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 9 aus 4′-[(2-n-Propyl-benzimidazol- 1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 85,2% der Theorie,
Schmelzpunkt: 237-238°C
C₂₄H₂₂N₂O₂ (370,45)
Ber.: C 77,81, H 5,99, N 7,56;
Gef.: C 78,08, H 5,74, N 7,37.
Beispiel 39 4′-[(2-Ethyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 9 aus 4′-[(2-Ethyl-benzimidazol- 1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 81,6% der Theorie,
Schmelzpunkt: 251-253°C
C₂₃H₂₀N₂O₂ (356,42)
Ber.: C 77,51, H 5,66, N 7,86;
Gef.: C 77,72, H 5,64, N 7,59.
Beispiel 40 4′-[(2-Ethylthiomethyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2- carbonsäure-semitrifluoracetat
Hergestellt analog Beispiel 9 aus 4′-[(2-Ethylthiomethyl- benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 96,1% der Theorie,
Schmelzpunkt: 139-141°C
C₂₄H₂₂N₂O₂S × 1/2 CF₃COOH (459,52)
Ber.: C 65,35, H 4,94, N 6,10, S 6,98;
Gef.: C 65,24, H 5,00, N 6,18, S 6,98.
Beispiel 41 4′-[(2-Methylthiomethyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2- carbonsäure-semitrifluoracetat
Hergestellt analog Beispiel 9 aus 4′-[(2-Methylthiomethyl- benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 98,6% der Theorie,
Schmelzpunkt: 147-149°C
C₂₃H₂₀N₂O₂S × 1/2 CF₃COOH (445,495)
Ber.: C 64,71, H 4,64, N 6,29, S 7,20;
Gef.: C 64,70, H 5,04, N 6,51, S 6,91.
Beispiel 42 4′-[(2-Chlor-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 9 aus 4′-[(2-Chlor-benzimidazol- yl-1)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 84,0% der Theorie,
Schmelzpunkt: 169-171°C
C₂₁H₁₅ClN₂O₂ (362,815)
Ber.: C 69,52, H 4,17, N 7,72, Cl 9,77;
Gef.: C 69,39, H 4,13, N 7,66, Cl 9,72.
Beispiel 43 4′-[(2-n-Butylthio-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 9 aus 4′-[(2-n-Butylthio-benzimidazol- 1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 88,0% der Theorie,
Schmelzpunkt: 160-162°C
C₂₅H₂₄N₂O₂S (416,54)
Ber.: C 72,09, H 5,81, N 6,73, S 7,70;
Gef.: C 71,93, H 5,75, N 6,74, S 7,71.
Beispiel 44 4′-[(2-n-Butyl-5-acetamino-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure-hydrat
Hergestellt analog Beispiel 9 aus 4′-[(2-n-Butyl-5-acetamino- benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 71,3% der Theorie,
Schmelzpunkt: 187-189°C
C₂₇H₂₇N₃O₃ × H₂O (459,54)
Ber.: C 70,56, H 6,36, N 9,14;
Gef.: C 70,40, H 6,22, N 9,08.
Beispiel 45 4′-[(2-(4-Methoxyphenyl)-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 9 aus 4′-[(2-(4-Methoxyphenyl)- benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 87,5% der Theorie,
Schmelzpunkt: 283-286°C
C₂₈H₂₂N₂O₃ (434,50)
Ber.: C 77,40, H 5,10, N 6,45;
Gef.: C 77,45, H 5,20, N 6,44.
Beispiel 46 4′-[(2-n-Propylthio-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure-
Hergestellt analog Beispiel 9 aus 4′-[(2-n-Propylthio-benzimidazol- 1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 90,5% der Theorie,
Schmelzpunkt: 219-220°C
C₂₄H₂₂N₂O₂S (402,51)
Ber.: C 71,62, H 5,51, N 6,96, S 7,97;
Gef.: C 71,47, H 5,51, N 6,75, S 8,09.
Beispiel 47 4′-[(2-n-Butylamino-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure-- semitrifluoracetat
Hergestellt analog Beispiel 9 aus 4′-[(2-n-Butylamino-benzimidazol- 1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 80,0% der Theorie,
Schmelzpunkt: 247-249°C
C₂₅H₂₅N₃O₂ × 1/2 CF₃COOH (456,50)
Ber.: C 68,41, H 5,63, N 9,20;
Gef.: C 68,56, H 5,84, N 9,07.
Beispiel 48 4′-[(2-(4-Methoxy-phenyl)-5- und 6-chlor-benzimidazol-1-yl)- methyl]biphenyl-2-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 9 aus 4′-[(2-(4-Methoxy-phenyl)- 5- und 6-chlor-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure- tert.butylester und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 76,3% der Theorie,
Schmelzpunkt: 234-236°C
C₂₈H₂₁ClN₂O₃ (468,95)
Ber.: C 71,71, H 4,51, N 5,97, Cl 7,56;
Gef.: C 71,57, H 4,39, N 5,85, Cl 7,79.
Beispiel 49 4′-[(2-n-Butyl-5-methoxy-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 9 aus 4′-[(2-n-Butyl-5-methoxy- benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 66,2% der Theorie,
Schmelzpunkt: 203-205°C
C₂₆H₂₆N₂O₃ (414,51)
Ber.: C 75,34, H 6,32, N 6,76;
Gef.: C 75,19, H 6,31, N 6,61.
Beispiel 50 4′-[(2-b-Butyl-5- und 6-acetamino-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 9 aus 4′-[(2-n-Butyl-5- und 6-acetamino-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure- tert.butylester und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 83,7% der Theorie,
Schmelzpunkt: 117-119°C
C₂₇H₂₇N₃O₃ (441,54)
Ber.: C 73,45, H 6,16, N 9,52;
Gef.: C 73,25, H 6,23, N 9,47.
Beispiel 51 4′-[(2-n-Butyl-5- und 6-butanoylamino-benzimidazol-1-yl)- methyl]biphenyl-2-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 9 aus 4′-[(2-n-Butyl-5- und 6-butanoylamino-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure- tert.butylester und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 80,0% der Theorie,
Schmelzpunkt: 123-127°C
C₂₉H₃₁N₃O₃ (469,59)
Ber.: C 74,18, H 6,65, N 8,95;
Gef.: C 73,96, H 6,19, N 8,99.
Beispiel 52 4′-[(6-(N-Benzyl-methylamino)-2-n-butyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]bi-phenyl- 2-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 9 aus 4′-[(6-(N-Benzyl-methylamino)- 2-n-butyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure- tert.butylester und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 82,0% der Theorie,
Schmelzpunkt: 237-238°C
C₃₃H₃₃N₃O₂ (503,64)
Ber.: C 78,70, H 6,60, N 8,34;
Gef.: C 78,68, H 6,71, N 8,44.
Beispiel 53 4′-[(2-n-Butyl-5-chlor-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 9 aus 4′-[(2-n-Butyl-5-chlor- benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 70,6% der Theorie,
Schmelzpunkt: 191-193°C
C₂₅H₂₃ClN₂O₂ (418,92)
Ber.: C 71,68, H 5,53, N 6,69, Cl 8,46;
Gef.: C 71,48, H 5,40, N 6,53, Cl 8,43.
Beispiel 54 4′-[(2-n-Butyl-5- und 6-methoxy-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 9 aus 4′-[(2-n-Butyl-5- und 6-methoxy-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure- tert.butylester und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 84,1% der Theorie,
Schmelzpunkt: 128-133°C
C₂₆H₂₆N₂O₃ (414,51)
Ber.: C 75,34, H 6,32, N 6,76;
Gef.: C 75,32, H 6,14, N 6,75.
Beispiel 55 4′-[(2-n-Butyl-7-n-butoxy-4-methyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]bipheny-l- 2-carbonsäure-trifluoracetat
Hergestellt analog Beispiel 9 aus 4′-[(2-n-Butyl-7-n-butoxy- 4-methyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure- tert.butylester in Methylenchlorid.
Ausbeute: 63,3% der Theorie,
Schmelzpunkt: 172-173°C
C₃₀H₃₄N₂O₃ × CF₃COOH (584,65)
Ber.: C 65,74, H 6,03, N 4,73;
Gef.: C 66,52, H 6,15, N 4,95.
Beispiel 56 2-n-Butyl-1-[(2-carboxy-biphenyl-4′-yl)methyl]-6,7-dihydro- 7,7-dimethyl-5-ethyl-5H-pyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6-on- semihydrat
5 g (10,3 mMol) 6-Amino-5-[(2-tert.butoxycarbonyl-biphenyl- 4′-yl)-methyl]-amino-3,4-dimethyl-1-ethyl-indol-2-on und 5 ml Valeriansäure werden 4 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird in 50 ml gesättigte wäßrige Natriumcarbonatlösung eingerührt. Es wird 3mal mit je 30 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die Methylenchloridphase wird mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird mit einer Kieselgelsäule (Elutionsmittel: Essigester/ Ethanol/Ammoniak=90 : 10 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 1,55 g (30,3% der Theorie),
Schmelzpunkt: 185-187°C
C₃₁H₃₃N₃O₃ × 1/2 H₂O (504,64)
Ber.: C 73,81, H 6,79, N 8,33;
Gef.: C 73,91, H 6,86, N 8,36.
Beispiel 57 4′-[(2-n-Butyl-7-hydroxy-4-methyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]- 2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl-hydrat
0,9 g (1,7 mMol) 4′-[(2-n-Butyl-7-benzyloxy-4-methyl-benzimidazol- 1-yl)-methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl, gelöst in 100 ml Methanol, werden unter 5 bar Wasserstoffdruck in Gegenwart von 0,9 g 20%igem Palladiumhydroxid auf Kohle bei Zimmertemperatur hydriert. Anschließend wird der Katalysator abgesaugt und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingeengt. Das Rohprodukt wird aus Aceton/Ether umkristallisiert und im Vakuum bei 50°C getrocknet.
Ausbeute: 0,72 g (97,3% der Theorie),
Schmelzpunkt: 231-233°C
C₂₆H₂₆N₆O × H₂O (456,56)
Ber.: C 68,40, H 6,18, N 18,40;
Gef.: C 68,64, H 6,40, N 18,55.
Analog werden folgende Verbindungen erhalten:
4′-[(2-n-Butyl-7-hydroxy-4-methyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]- 2-trifluoracetamino-biphenyl
4′-[(2-n-Butyl-7-hydroxy-4-methyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]- 2-trifluormethansulfonamino-biphenyl
4′-[(2-n-Butyl-7-hydroxy-4-methyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]- 2-trifluoracetaminomethyl-biphenyl
Beispiel 58 4′-[(2-n-Butyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]-2-(1H-tetrazol- 5-yl)-biphenyl a) 4′-[(2-n-Butyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]-2-(1-triphenylmethyl- tetrazol-5-yl)-biphenyl
0,87 g (5 mMol) 2-n-Butyl-benzimidazol werden in 20 ml Dimethylsulfoxid gelöst und unter Rühren mit 0,61 g (5,5 mMol) Kalium-tert.butylat versetzt. Nach ½ Stunde versetzt man mit 4′-Brommethyl-2-(1-triphenylmethyl-1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl und rührt 3 Stunden bei Zimmertemperatur. Es wird in ca. 50 ml Eiswasser gegossen und 3mal mit je 30 ml Essigester ausgeschüttelt. Die Essigesterphase wird mit 20 ml Wasser ausgeschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Das Rohprodukt wird über eine Kieselgelsäule (Korngröße: 0,063-0,2 mm, Elutionsmittel: Methylenchlorid/ Ethanol=100 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 2,1 g (64,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: 85-87°C
C₄₄H₃₈N₆ (650,84)
Ber.: C 81,20, H 5,88, N 12,91;
Gef.: C 80,97, H 5,90, N 12,66.
b) 4′-[(2-n-Butyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]-2-(1H-tetrazol- 5-yl)-biphenyl
2 g (3 mMol) 4′-[(2-n-Butyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]-2- (1-triphenyl-tetrazol-5-yl)-biphenyl werden in einem Gemisch aus 10 ml Methylenchlorid und 10 ml Methanol gelöst, mit 10 ml etherischer Salzsäure versetzt und 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Es wird im Vakuum zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wird in Methanol gelöst, mit Ammoniak alkalisch gestellt und erneut einrotiert. Das Rohprodukt wird über eine Kieselgelsäule (Korngröße: 0,063-0,2 mm, Elutionsmittel: Methylenchlorid/Ethanol/Ammoniak=19 : 1 : 0,1 gereinigt. Man kristallisiert aus Ether und trocknet bei 50°C im Vakuum.
Ausbeute: 1,02 g (81,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: 241-243°C
C₂₅H₂₄N₆ (408,52)
Ber.: C 73,50, H 5,92, N 20,57;
Gef.: C 73,34, H 5,92, N 20,47.
Beispiel 59 4′-[(2-n-Butyl-7-benzyloxy-4-methyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]- 2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl-semihydrat
Ein Gemisch aus 3,8 g (7,1 mMol) Ammoniumchlorid, 4,5 g (69 mMol) Natriumazid, 20 ml Dimethylformamid und 2,2 g (4,53 mMol) 4′-[(2-n-Butyl-7-benzyloxy-4-methyl-benzimidazol- 1-yl)-methyl]-2-cyano-biphenyl wird 36 Stunden unter Rühren auf 120°C Innentemperatur erhitzt. Man filtriert vom gebildeten Natriumchlorid ab und rotiert das Filtrat im Vakuum ein. Den öligen Rückstand versetzt man mit 50 ml Wasser und stellt unter Kühlung mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2. Man filtriert vom öligen Rohprodukt ab, nimmt dieses in 50 ml Methylenchlorid auf und trocknet über Natriumsulfat. Danach reinigt man über eine Kieselgelsäule (Korngröße: 0,063-0,2 mm, Elutionsmittel: Methylenchlorid/Ethanol=19 : 1). Die einheitlichen Fraktionen werden im Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand bei 50°C getrocknet.
Ausbeute: 1,6 g (68% der Theorie),
Schmelzpunkt: 112-116°C
C₃₃H₃₂N₆O × 1/2 H₂O (537,66)
Ber.: C 73,73, H 6,18, N 15,63;
Gef.: C 73,55, H 6,33, N 15,91.
Beispiel 60 4′-[(7-Acetoxy-2-n-butyl-4-methyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-- 2-carbonsäure
0,55 g (1 mMol) 4′-[(2-n-Butyl-7-hydroxy-4-methyl-benzimidazol- 1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure-trifluoracetat werden in 20 ml Pyridin gelöst. Dazu werden unter Rühren bei 5°C 0,5 ml (7 mMol) Acetylchlorid zugetropft. Man rührt 1 Stunde bei 5°C und anschließend 2 Stunden bei Zimmertemperatur. Das Pyridin wird am Rotationsverdampfer im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser verrieben und abgesaugt. Nach dem Waschen mit Wasser wird im Vakuum bei 50°C getrocknet.
Ausbeute: 0,43 g (94% der Theorie),
Schmelzpunkt: 242-244°C
C₂₈H₂₈N₃O₄ (456,55)
Ber.: C 73,66, H 6,18, N 6,14;
Gef.: C 73,50, H 6,20, N 6,36.
Beispiel 61 4′-[(7-n-Butoxy-2-n-butyl-4-methyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]- biphenyl-2-carbonsäure-trifluoracetat a) 4′-[(7-n-Butoxy-2-n-butyl-4-methyl-benzimidazol-1-yl)- methyl]-biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester
Ein Gemisch aus 0,94 g (2 mMol) 4′-[(2-n-Butyl-7-hydroxy- 4-methyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure- tert.butylester, 36 ml Dimethylformamid, 4 ml Wasser, 1,4 g (10 mMol) Kaliumcarbonat und 0,9 g (6,6 mMol) n-Butylbromid wird 16 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Man gießt auf 200 ml Eiswasser und nimmt den ausgefallenen öligen Niederschlag nach dem Abdekantieren in Methylenchlorid auf. Die Methylenchloridlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt reinigt man über eine Kieselgelsäule (Korngröße: 0,065-0,2 mm, Elutionsmittel: Methylenchlorid/ Ethanol=50 : 1).
Ausbeute: 0,8 g (76,2% der Theorie),
Öl, Rf-Wert: 0,6 (Kieselgel, Methylenchlorid/Äthanol=19 : 1)
C₃₄H₄₂N₂O₃ (526,7)
Ber.: C 77,53, H 8,04, N 5,32;
Gef.: C 77,53, H 7,87, N 5,31.
b) 4′-[(7-n-Butoxy-2-n-butyl-4-methyl-benzimidazol-1-yl)- methyl]biphenyl-2-carbonsäure-trifluoracetat
0,8 g (1,5 mMol) 4′-[(7-n-Butoxy-2-n-butyl-4-methyl-benzimidazol- 1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester werden in 15 ml Methylenchlorid gelöst, mit 5 ml Trifluoressigsäure versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man rotiert im Vakuum zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus Aceton um. Das Kristallisat wird im Vakuum bei 50°C getrocknet.
Ausbeute: 0,45 g (51,3% der Theorie),
Schmelzpunkt: 172-174°C
C₃₀H₃₄N₂O₃ × CF₃COOH (584,65)
Ber.: C 65,74, H 6,03, N 4,73;
Gef.: C 65,52, H 6,15, N 4,95.
Analog werden folgende Verbindungen erhalten:
4′-[(2-n-Butyl-7-(2-(1-imidazolyl)-ethoxy)-benzimidazol- 1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure
4′-[(2-n-Butyl-7-(2-hydroxy-ethoxy)-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphen-yl- 2-carbonsäure
Beispiel 62 4′-[(2-n-Butyl-4-hydroxy-7-methyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-- 2-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 57 aus 4′-[(4-Benzyloxy-2-n-butyl- 7-methyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure und Wasserstoff in Methanol/Dimethylformamid in Gegenwart von 20%igem Palladiumhydroxid auf Kohle.
Ausbeute: 64,4% der Theorie,
Schmelzpunkt: 291-294°C
C₂₆H₂₆N₂O₃ (414,51)
Ber.: C 75,34, H 6,32, N 6,76;
Gef.: C 75,22, H 6,40, N 6,64.
Beispiel 63 4′-[(2-Ethylsulfonylmethyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure
2,01 g (5,0 mMol) 4′-[(2-Ethylthiomethyl-benzimidazol-1-yl)- methyl]biphenyl-2-carbonsäure werden in 25 ml Eisessig gelöst und mit 0,51 ml 30%igem Wasserstoffperoxid versetzt. Die Lösung wird 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und anschließend zur Trockne eingeengt. Den Rückstand reinigt man über eine Kieselgelsäule (Korngröße: 40-63 µ, Elutionsmittel: Methylenchlorid/Ethanol/Eisessig=50/1/0,15). Die einheitlichen Fraktionen werden vereinigt, die Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand in Methylenchlorid gelöst und dreimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Den kristallinen Rückstand verreibt man mit Diethylether, saugt ab und trocknet die Kristalle im Vakuum bei 75°C.
Ausbeute: 1,90 g (90,9% der Theorie),
Schmelzpunkt: 161-163°C
C₂₄H₂₂N₂O₃S (418,51)
Ber.: C 68,88, H 5,30, N 6,69, S 7,66;
Gef.: C 68,65, H 5,40, N 6,72, S 7,64.
Analog werden folgende Verbindungen erhalten:
4′-[(2-n-Butyl-6-methylsulfinyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure
4′-[(2-n-Butyl-6-ethylsulfinyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure
4′-[(2-n-Butyl-6-n-butylsulfinyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-- 2-carbonsäure
4′-[(2-n-Butyl-6-cyclohexylsulfinyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphen-yl- 2-carbonsäure
4′-[(2-n-Butyl-6-cyclohexylmethylsulfinyl-benzimidazol-1-yl)- methyl]biphenyl-2-carbonsäure
4′-[(6-Benzylsulfinyl-2-n-butyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure
Beispiel 64 4′-[(2-Propylsulfinylmethyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 63 aus 4′-[(2-Propylthiomethyl- benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure und Wasserstoffperoxid in Eisessig.
Ausbeute: 78,7% der Theorie,
Schmelzpunkt: 128-130°C
C₂₅H₂₄N₂O₃S (432,54)
Ber.: C 69,42, H 5,59, N 6,48, S 7,41;
Gef.: C 69,57, H 5,46, N 6,04, S 7,28.
Beispiel 65 4′-[(2-Hydroxy-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure- 3-N-oxid
Hergestellt analog Beispiel 63 aus 4′-[(2-Methylmercapto- benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure und Wasserstoffperoxid in Eisessig.
Ausbeute: 35,9% der Theorie,
Schmelzpunkt: 272-274°C
C₂₁H₁₆N₂O₄ (360,37)
Ber.: C 69,99, H 4,47, N 7,77;
Gef.: C 70,00, H 4,85, N 7,51.
Beispiel 66 4′-[(2-Methylsulfinylmethyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 63 aus 4′-[(2-Methylthiomethyl- benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure und Wasserstoffperoxid/ Essigsäure.
Ausbeute: 79,2% der Theorie,
Schmelzpunkt: 232-234°C
C₂₃H₂₀N₂O₃S (404,48)
Ber.: C 68,30, H 4,98, N 6,93, S 7,93;
Gef.: C 68,17, H 4,86, N 7,04, S 7,89.
Beispiel 67 4′-[(2-Ethylsulfonylmethyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure
2,01 g (5,0 mMol) 4′-[(2-Ethylthiomethyl-benzimidazol-1-yl)- methyl]biphenyl-2-carbonsäure werden in 25 ml Ameisensäure gelöst und mit 1,02 ml (10 mMol) 30%igem Wasserstoffperoxid versetzt. Die Lösung wird 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen und anschließend zur Trockne eingeengt. Den Rückstand reinigt man über eine Kieselgelsäule (Korngröße: 40-63 µ, Elutionsmittel: Methylenchlorid/Ethanol/Eisessig = 100/1/0,15 bis 50/1/0,15). Die einheitlichen Fraktionen werden vereinigt und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst, dreimal mit Wasser gewaschen, die organische Phase mit Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der kristalline Rückstand wird mit Diethylether verrieben, abgesaugt und im Vakuum bei 75°C getrocknet.
Ausbeute: 1,80 g (82,9% der Theorie),
Schmelzpunkt: 158-160°C
C₂₄H₂₂N₂O₄S (434,51)
Ber.: C 66,34, H 5,10, N 6,45, S 7,38;
Gef.: C 66,32, H 5,05, N 6,54, S 7,27.
Analog werden folgende Verbindungen erhalten:
4′-[(2-n-Butyl-6-methylsulfonyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure
4′-[(2-n-Butyl-6-ethylsulfonyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure
4′-[(2-n-Butyl-6-n-butylsulfonyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-- 2-carbonsäure
4′-[(2-n-Butyl-6-cyclohexylsulfonyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphen-yl- 2-carbonsäure
4′-[(2-n-Butyl-6-cyclohexylmethylsulfonyl-benzimidazol-1-yl)- methyl]biphenyl-2-carbonsäure
4′-[(6-Benzylsulfonyl-2-n-butyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure
Beispiel 68 4′-[(2-Propylsulfonylmethyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 67 aus 4′-[(2-Propylthiomethyl- benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure und Wasserstoffperoxid in Ameisensäure.
Ausbeute: 78,1% der Theorie,
Schmelzpunkt: 135-137°C
C₂₅H₂₄N₂O₄S (448,54)
Ber.: C 66,95, H 5,39, N 6,25, S 7,15;
Gef.: C 66,83, H 5,46, N 6,03, S 7,06.
Beispiel 69 4′-[(2-Methylsulfonylmethyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 67 aus 4′-[(2-Methylthiomethyl- benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure und Wasserstoffperoxid.
Ausbeute: 80,0% der Theorie,
Schmelzpunkt: 290-292°C
C₂₃H₂₀N₂O₄S (420,48)
Ber.: C 65,70, H 4,79, N 6,66, S 7,62;
Gef.: C 65,67, H 4,64, N 6,88, S 7,72.
Beispiel 70 4′-[(2-n-Butyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure- ethylester
2,25 g (7 mMol) 2-Carbethoxy-biphenyl-4′-yl-methylbromid werden in 25 ml Dimethylsulfoxid gelöst, mit 0,8 g (7 mMol) Kalium-tert.butylat versetzt und 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 1,2 g (7 mMol) 2-n-Butyl-benzimidazol zugegeben und bis zur quantitativen Umsetzung (ca. 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Eingießen in 100 ml Eiswasser wird 2× mit Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt wird über eine Kieselgelsäule (Korngröße: 0,06-0,2 mm, Elutionsmittel: Methylenchlorid/ Ethanol=24 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 2,3 g (79,3% der Theorie),
Öl, Rf-Wert: 0,6 (Kieselgel: Methyl-ethylketon/Xylol=1 : 1)
C₂₇H₂₈N₂O₂ (412,53)
Ber.: C 78,61, H 6,84, N 6,79;
Gef.: C 78,43, H 6,76, N 7,01.
Analog wird folgende Verbindung erhalten:
4′-[(2-n-Butyl-7-n-butylsulfonamino-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphen-yl- 2-carbonsäure-ethylester
Öl, Rf-Wert: 0,50 (Kieselgel: Methylenchlorid/Ethanol=10 : 1)
Beispiel 71 4′-[(2-n-Butyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 9 aus 4′-[(2-n-Butyl-benzimidazol- 1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.
Ausbeute: 62,3% der Theorie,
Schmelzpunkt: 214-215°C
C₂₅H₂₄N₂O₂ (384,48)
Ber.: C 78,10, H 6,29, N 7,29;
Gef.: C 77,93, H 6,21, N 7,39.
Beispiel 72 4′-[(6-Benzylamino-2-n-butyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure
1,30 g (2,5 mMol) 4′-[(6-Benzylamino-2-n-butyl-benzimidazol- 1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure-ethylester werden in 20 ml Ethanol gelöst, mit 20 ml 2 n Natronlauge versetzt und 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur verdünnt man die Lösung mit Wasser auf 500 ml und säuert mit Eisessig auf pH 5 an. Der dabei ausfallende Niederschlag wird abgesaugt, in Aceton suspendiert, nochmals abgesaugt und im Vakuum bei 90°C getrocknet.
Ausbeute: 1,10 g (89,4% der Theorie),
Schmelzpunkt: 250-251°C
C₃₂H₃₁N₃O₂ (489,62)
Ber.: C 78,50, H 6,38, N 8,58;
Gef.: C 78,30, H 6,49, N 8,71.
Beispiel 73 4′-[(2-n-Butyl-4-methyl-7-hydroxy-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-- 2-carbonsäure-hydrat
Hergestellt analog Beispiel 72 aus 4′-[(2-n-Butyl-4-methyl- 7-hydroxy-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure- methylester und 2 n Natronlauge in Ethanol.
Ausbeute: 55,1% der Theorie,
Schmelzpunkt: 313-315°C
C₂₆H₂₆N₂O₃ × H₂O (432,52)
Ber.: C 72,20, H 6,53, N 6,43;
Gef.: C 72,43, H 6,30, N 6,34.
Beispiel 74 4′-[(2-n-Butyl-4-methyl-7-hydroxy-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-- 2-carbonsäure-tert.butylester
Hergestellt analog Beispiel 57 aus 4′-[(2-n-Butyl-4-methyl- 7-benzyloxy-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure- tert.butylester und Wasserstoff in Gegenwart von Palladiumhydroxid auf Kohle in Methanol.
Ausbeute: 80,0% der Theorie,
Schmelzpunkt: 214-216°C
C₃₀H₃₄N₂O₃ (470,62)
Ber.: C 76,57, H 7,28, N 5,95;
Gef.: C 76,83, H 7,12, N 6,00.
Beispiel 75 4′-[(2-n-Butyl-7-methyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure-hydrat
Hergestellt analog Beispiel 56 aus 3-Amino-2-[(2-tert.butoxycarbonyl- biphenyl-4′-yl)-methyl]aminotoluol und Valeriansäure.
Ausbeute: 28,6% der Theorie,
Schmelzpunkt: 231-233°C
C₂₆H₂₆N₂O₂×H₂O (416,52)
Ber.: C 74,98, H 6,78, N 6,73;
Gef.: C 74,89, H 6,52, N 6,85.
Beispiel 76 4′-[(6-Amino-2-n-butyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure-ditrifluoracetat
Hergestellt analog Beispiel 9 aus 4′-[(6-Amino-2-n-butyl- benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäuretert.butylester und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 72,5% der Theorie,
Schmelzpunkt: 72-74°C
C₂₅H₂₅N₃O₂ × 2 CF₃COOH (627,54)
Ber.: C 55,51, H 4,34, N 6,70;
Gef.: C 55,70, H 4,61, N 6,55.
Beispiel 77 4′-[(5-Amino-2-n-butyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure-ditrifluoracetat
Hergestellt analog Beispiel 9 aus 4′-[(5-Amino-2-n-butyl- benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 45,9% der Theorie,
Schmelzpunkt: 64-66°C
C₂₅H₂₅N₃O₂ (627,54)
Ber.: C 55,51, H 4,34, N 6,70;
Gef.: C 55,66, H 4,42, N 6,54.
Beispiel 78 4′-[(2-n-Butyl-5-butylaminocarbonylamino-benzimidazol-1-yl)- methyl]biphenyl-2-carbonsäure-semitrifluoracetat
Hergestellt analog Beispiel 9 aus 4′-[(2-n-Butyl-5-butylaminocarbonylamino- benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure- tert.butylester und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 84,2% der Theorie,
Schmelzpunkt: 165-167°C
C₃₀H₃₄N₄O₃ × 1/2 CF₃COOH (555,64)
Ber.: C 67,01, H 6,26, N 10,08;
Gef.: C 66,88, H 6,51, N  9,89.
Beispiel 79 4′-[(2-n-Butyl-6-phenylaminocarbonylamino-benzimidazol-1-yl)- methyl]biphenyl-2-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 9 aus 4′-[(2-n-Butyl-6-phenylaminocarbonylamino- benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure- tert.butylester und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 92,6% der Theorie,
Schmelzpunkt: 281-283°C
C₃₂H₃₀N₄O₃ (518,61)
Ber.: C 74,11, H 5,83, N 10,80;
Gef.: C 73,93, H 5,83, N 10,58.
Beispiel 80 4′-[(2-n-Butyl-6-cyclohexylaminocarbonylamino-benzimidazol- 1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 9 aus 4′-[(2-n-Butyl-6-cyclohexyl- aminocarbonylamino-benzimidazol-1-yl)-methyl]-biphenyl- 2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 86,5% der Theorie,
Schmelzpunkt: 199-200°C
C₃₂H₃₆N₄O₃ × CF₃COOH (638,68)
Ber.: C 63,94, H 5,84, N 8,77;
Gef.: C 64,12, H 6,15, N 9,01.
Beispiel 81 4′-[(2-n-Butyl-5-butanoylamino-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 9 aus 4′-[(2-Butyl-5-butanoylamino- benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure/Methylenchlorid.
Ausbeute: 93% der Theorie,
Schmelzpunkt: 163-165°C
C₂₉H₃₁N₃O₃ (469,59)
Ber.: C 74,18, H 6,65, N 8,95;
Gef.: C 74,13, H 6,67, N 8,74.
Beispiel 82 4′-[(2-(4-Hydroxyphenyl)-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 9 aus 4′-[(2-(4-Hydroxyphenyl)- benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure/Methylenchlorid.
Ausbeute: 87,3% der Theorie,
Schmelzpunkt: 251-253°C
C₂₇H₂₀N₂O₃ (420,47)
Ber.: C 77,13, H 4,79, N 6,66;
Gef.: C 76,98, H 4,83, N 6,62.
Beispiel 83 4′-[(2-(4-n-Butoxyphenyl)-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 9 aus 4′-[(2-(4-n-Butoxyphenyl)- benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure/Methylenchlorid.
Ausbeute: 85,2% der Theorie,
Schmelzpunkt: 246-248°C
C₃₁H₂₈N₂O₃ (476,58)
Ber.: C 78,13, H 5,92, N 5,88;
Gef.: C 78,33, H 5,76, N 5,67.
Beispiel 84 4′-[(2-n-Butyl-6-chlor-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 9 aus 4′-[(2-n-Butyl-6-chlor- benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure/Methylenchlorid.
Ausbeute: 63,6% der Theorie,
Schmelzpunkt: 220-222°C
C₂₅H₂₃ClN₂O₂ (418,92)
Ber.: C 71,68, H 5,53, N 6,69, Cl 8,46;
Gef.: C 71,81, H 5,64, N 6,69, Cl 8,39.
Beispiel 85 4′-[(2-n-Butyl-6-methyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 9 aus 4′-[(2-n-Butyl-6-methyl- benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure/Methylenchlorid.
Ausbeute: 70,6% der Theorie,
Schmelzpunkt: 219-221°C
C₂₆H₂₆N₂O₂ (398,51)
Ber.: C 78,36, H 6,58, N 7,03;
Gef.: C 78,49, H 6,53, N 6,98.
Beispiel 86 4′-[(2-n-Butyl-5-methansulfonamino-benzimidazol-1-yl)-methyl]bipheny-l- 2-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 9 aus 4′-[(2-n-Butyl-5-methansulfonamino- benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure- tert.butylester und Trifluoressigsäure/Methylenchlorid.
Ausbeute: 75,7% der Theorie,
Schmelzpunkt: 242-244°C
C₂₆H₂₇N₃O₄S (477,59)
Ber.: C 65,39, H 5,70, N 8,80, S 6,71;
Gef.: C 65,52, H 5,65, N 8,55, S 6,51.
Beispiel 87 4′-[(7-n-Butanoyloxy-2-n-butyl-4-methyl-benzimidazol-1-yl)- methyl]-biphenyl-2-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 60 aus 4′-[(2-n-Butyl-7-hydroxy- 4-methyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure und Buttersäurechlorid in Pyridin.
Ausbeute: 29,1% der Theorie,
Schmelzpunkt: 240-242°C
C₃₀H₃₂N₂O₄ (484,60)
Ber.: C 74,63, H 6,66, N 5,78;
Gef.: C 74,20, H 6,76, N 5,87.
Beispiel 88 4′-[(2-n-Butyl-6-ethoxycarbonylamino-benzimidazol-1-yl)-methyl]- biphenyl-2-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 9 aus 4′-[(2-n-Butyl-6-ethoxycarbonylamino- benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure- tert.butylester und Trifluoressigsäure/Methylenchlorid.
Ausbeute: 88,2% der Theorie,
Schmelzpunkt: 240-242°C
C₂₈H₂₉N₃O₃ (471,55)
Ber.: C 71,32, H 6,20, N 8,91;
Gef.: C 74,06, H 6,36, N 9,04.
Beispiel 89 4′-[(2-n-Butyl-6-isopropylsulfonamino-benzimidazol-1-yl)-methyl]- biphenyl-2-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 9 aus 4′-[(2-n-Butyl-6-isopropylsulfonamino- benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure- tert.butylester und Trifluoressigsäure/Methylenchlorid.
Ausbeute: 91,5% der Theorie,
Schmelzpunkt: 155-157°C
C₂₈H₃₁N₃O₄ S (505,63)
Ber.: C 66,51, H 6,18, N 8,31, S 6,34;
Gef.: C 66,26, H 6,33, N 8,34, S 6,43.
Beispiel 90 4′-[(2-n-Butyl-4-nitro-benzimidazol-1-yl)-methyl]-biphenyl- 2-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 9 aus 4′-[(2-n-Butyl-4-nitro- benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure/Methylenchlorid.
Ausbeute: 84,6% der Theorie,
Schmelzpunkt: 238-240°C
C₂₅H₂₃N₃O₄ (429,48)
Ber.: C 69,92, H 5,40, N 9,78;
Gef.: C 69,85, H 5,43, N 9,67.
Beispiel 91 4′-[(2-n-Butyl-4-butanoylamino-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 9 aus 4′-[(2-n-Butyl-4-butanoylamino- benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure/Methylenchlorid.
Ausbeute: 96,1% der Theorie,
Schmelzpunkt: 270-271°C
C₂₉H₃₁N₃O₃ (469,58)
Ber.: C 74,18, H 6,65, N 8,95;
Gef.: C 74,02, H 6,74, N 8,99.
Beispiel 92 4′-[(2-n-Butyl-4-ethylaminocarbonylamino-benzimidazol-1-yl)- methyl]biphenyl-2-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 9 aus 4′-[(2-n-Butyl-4-ethylaminocarbonylamino- benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure- tert.butylester und Trifluoressigsäure/Methylenchlorid.
Ausbeute: 87,5% der Theorie,
Schmelzpunkt: 344-346°C (Zers.)
C₂₈H₃₀N₄O₃ (470,57)
Ber.: C 71,47, H 6,43, N 11,91;
Gef.: C 71,51, H 6,29, N 11,48.
Beispiel 93 4′-[(2-(3-Pyridyl)-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 9 aus 4′-[(2-(3-Pyridyl)-benzimidazol- 1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure/Methylenchlorid.
Ausbeute: 73,3% der Theorie,
Schmelzpunkt: 249-251°C
C₂₆H₁₉N₃O₂ (405,46)
Ber.: C 77,02, H 4,72, N 10,36;
Gef.: C 76,85, H 4,72, N 10,15.
Beispiel 94 4′-[(2-n-Butyl-5-methyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 9 aus 4′-[(2-n-Butyl-5-methyl- benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure/Methylenchlorid.
Ausbeute: 58,8% der Theorie,
Schmelzpunkt: 188-190°C (Zers.)
C₂₆H₂₆N₂O₂ (398,51)
Ber.: C 78,36, H 6,58, N 7,03;
Gef.: C 78,21, H 6,62, N 6,98.
Beispiel 95 4′-[(2-n-Butyl-6-dimethylamino-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure-trifluoracetat
Hergestellt analog Beispiel 9 aus 4′-[(2-n-Butyl-6-dimethylamino- benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.
Ausbeute: 65,4% der Theorie,
C₂₇H₂₉N₃O₂×CF₃COOH (541,58)
Ber.: C 64,31, H 5,58, N 7,76;
Gef.: C 64,53, H 5,66, N 7,89.
Beispiel 96 4′-[(2-n-Butyl-5-(tert.butoxycarbonylamino-acetamino)-benzimidazol- 1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 72 aus 4′-[(2-n-Butyl-5-(tert.butoxycarbonylamino- acetamino)-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure-ethylester und 2 N Natronlauge.
Ausbeute: 16,7% der Theorie,
Schmelzpunkt: 149-151°C
C₃₂H₃₆N₄O₅ (556,66)
Ber.: C 69,05, H 6,52, N 10,06;
Gef.: C 69,12, H 6,32, N  9,87.
Beispiel 97 4′-[(2-n-Butyl-5,6-dimethyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 9 aus 4′-[(2-n-Butyl-5,6-dimethyl- benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.
Ausbeute: 17,5% der Theorie,
Schmelzpunkt: 222-225°C
C₂₇H₂₈N₂O₂ (412,50)
Ber.: C 78,62, H 6,84, N 6,79;
Gef.: C 78,36, H 6,90, N 6,83.
Beispiel 98 4′-[2-(2,2-Dimethylpropyl)-5,6-dimethyl-benzimidazol-1-yl)- methyl]biphenyl-2-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 9 aus 4′-[2-(2,2-Dimethylpropyl)- 5,6-dimethyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure- tert.butylester und Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.
Ausbeute: 45% der Theorie,
Schmelzpunkt: ab 115°C (amorph)
C₂₈H₃₀N₂O₂ (426,60)
Ber.: C 78,83, H 7,09, N 6,57;
Gef.: C 78,64, H 7,11, N 6,89.
Beispiel 99 4′-[(2-Benzyl-5,6-dimethyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 9 aus 4′-[(2-Benzyl-5,6-dimethyl- benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.
Ausbeute: 68% der Theorie,
Schmelzpunkt: 252-255°C
C₃₀H₂₆N₂O₂ (446,60)
Ber.: C 80,69, H 5,87, N 6,27;
Gef.: C 80,94, H 5,76, N 5,97.
Beispiel 100 4′-[(2-(2-Methylbutyl)-5,6-dimethyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphen-yl- 2-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 9 aus 4′-[(2-(2-Methylbutyl)-5,6- dimethylbenzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure- tert.butylester und Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.
Ausbeute: 57% der Theorie,
Schmelzpunkt: 211-215°C
C₂₈H₃₀N₂O₂ (426,60)
Ber.: C 78,84, H 7,09, N 6,57;
Gef.: C 78,67, H 7,24, N 6,43.
Beispiel 101 4′-[(2-Cyclohexylmethyl)-5,6-dimethyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]biph-enyl- 2-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 9 aus 4′-[(2-Cyclohexylmethyl)- 5,6-dimethyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure- tert.butylester und Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.
Ausbeute: 31% der Theorie,
Schmelzpunkt: 199-201°C
C₃₀H₃₂N₂O₂ (452,60)
Ber.: C 79,61, H 7,13, N 6,19;
Gef.: C 79,45, H 7,17, N 6,06.
Beispiel 102 4′-[(2-Cyclohexylmethyl-5,6-dichlor-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphen-yl- 2-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 9 aus 4′-[(2-Cyclohexylmethyl- 5,6-dimethyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure- tert.butylester und Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.
Ausbeute: 39% der Theorie,
Schmelzpunkt: 219-222°C
C₂₈H₂₆Cl₂N₂O₂ (493,40)
Ber.: C 68,16, H 5,31, N 5,68, Cl 14,37;
Gef.: C 67,97, H 5,29, N 5,52, Cl 14,12.
Beispiel 103 4′-[(2-(2-Methylbutyl)-naphtho[2,3-d]imidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-- 2-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 9 aus 4′-[(2-(2-Methylbutyl)- naphtho[2,3-d]imidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure- tert.butylester und Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.
Ausbeute: 64% der Theorie,
Schmelzpunkt: 206-208°C
C₃₀H₂₈N₂O₂ (448,60)
Ber.: C 80,33, H 6,29, N 6,25;
Gef.: C 80,20, H 6,36, N 6,24.
Beispiel 104 4′-[(2-n-Propyl-naphtho[2,3-d]imidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 9 aus 4′-[(2-n-Propyl-naphtho[2,3-d]imidazol- 1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.
Ausbeute: 85% der Theorie,
Schmelzpunkt: 269-272°C
C₂₈H₂₄N₂O₂ (420,50)
Ber.: C 79,98, H 5,75, N 6,66;
Gef.: C 79,87, H 5,68, N 6,48.
Beispiel 105 4′-[(2-n-Butyl-5,6-dichlor-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 9 aus 4′-[(2-n-Butyl-5,6-dichlor- benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.
Ausbeute: 50% der Theorie,
Schmelzpunkt: 237-239°C
C₂₅H₂₂Cl₂N₂O₂ (453,40)
Ber.: C 66,23, H 4,89, N 6,18, Cl 15,64;
Gef.: C 66,10, H 4,82, N 6,05, Cl 15,42.
Beispiel 106 4′-[(2-Cyclohexylmethyl-5,6-dimethoxy-benzimidazol-1-yl)-methyl]biph-enyl- 2-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 9 aus 4′-[(2-Cyclohexylmethyl- 5,6-dimethoxy-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure- tert.butylester und Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.
Ausbeute: 45% der Theorie,
Schmelzpunkt: 245-247°C
C₃₀H₃₂N₂O₄ (484,60)
Ber.: C 74,36, H 6,66, N 5,78;
Gef.: C 74,11, H 6,58, N 6,02.
Beispiel 107 4′-[(2-n-Butyl-5,6-dimethoxy-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 9 aus 4′-[(2-n-Butyl-5,6-dimethoxy- benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.
Ausbeute: 52% der Theorie,
Schmelzpunkt: 257-259°C
C₂₇H₂₈N₂O₄ (444,50)
Ber.: C 72,95, H 6,35, N 6,30;
Gef.: C 72,77, H 6,26, N 6,49.
Beispiel 108 4′-[(2-Cyclopentylmethyl-5,6-dimethoxy-benzimidazol-1-yl)- methyl]biphenyl-2-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 9 aus 4′-[(2-Cyclopentylmethyl- 5,6-dimethoxy-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure- tert.butylester und Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.
Ausbeute: 47% der Theorie,
Schmelzpunkt: 233-234°C
C₂₉H₃₀N₂O₄ (470,60)
Ber.: C 74,02, H 6,43, N 5,95;
Gef.: C 73,96, H 6,56, N 6,18.
Beispiel 109 4′-[(2-(3-Methylbutyl)-5,6-dimethoxy-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphe-nyl- 2-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 9 aus 4′-[(2-(3-Methylbutyl)- 5,6-dimethoxy-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure- tert.butylester und Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.
Ausbeute: 39% der Theorie,
Schmelzpunkt: 237-239°C
C₂₈H₃₀N₂O₄ (458,60)
Ber.: C 73,34, H 6,59, N 6,11;
Gef.: C 73,50, H 6,48, N 6,02.
Beispiel 110 4′-[(2-Cyclohexyl-5,6-dimethyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 9 aus 4′-[(2-Cyclohexyl-5,6-dimethyl- benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure- tert.butylester und Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.
Ausbeute: 27% der Theorie,
Schmelzpunkt: 240-242°C
C₂₉H₃₀N₂O₂ (438,60)
Ber.: C 79,42, H 6,89, N 6,39;
Gef.: C 79,30, H 7,02, N 6,39.
Beispiel 111 4′-[(2-(1-Butin-4-yl)-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 9 aus 4′-[(2-(1-Butin-4-yl)-benzimidazol- 1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.
Ausbeute: 55% der Theorie,
Schmelzpunkt: 218-221°C
C₂₅H₂₀N₂O₂ (380,50)
Ber.: C 78,93, H 5,30, N 7,36;
Gef.: C 78,97, H 5,24, N 7,31.
Beispiel 112 4′-[(2-Cyclopentyl-5,6-dimethyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 9 aus 4′-[(2-Cyclopentyl-5,6-dimethyl- benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure- tert.butylester und Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.
Ausbeute: 75% der Theorie,
Schmelzpunkt: 262-265°C
C₂₈H₂₈N₂O₂ (424,50)
Ber.: C 79,22, H 6,65, N 6,60;
Gef.: C 78,99, H 6,54, N 6,67.
Beispiel 113 4′-[(2-n-Butyl-5- und 6-fluor-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 9 aus 4′-[(2-n-Butyl-5- und 6-fluor-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure- tert.butylester und Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.
Ausbeute: 80% der Theorie,
Schmelzpunkt: 167-169°C
C₂₅H₃₂FN₂O₂ (402,50)
Ber.: C 74,61, H 5,76, N 6,96;
Gef.: C 74,57, H 5,77, N 7,05.
Beispiel 114 4′-[(2-n-Butyl-5- und 6-benzoyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 9 aus 4′-[(2-n-Butyl-5-benzoyl- und 6-benzoyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure- tert.butylester und Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.
Ausbeute: 58,5% der Theorie,
Schmelzpunkt: 180-182°C
C₃₂H₂₈N₂O₃ (488,60)
Ber.: C 78,67, H 5,78, N 5,73;
Gef.: C 78,75, H 5,74, N 5,63.
Beispiel 115 4′-[(2-n-Butyl-5- und 6-trifluormethyl-benzimidazol-1-yl)- methyl]biphenyl-2-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 9 aus 4′-[(2-n-Butyl-5- und 6-trifluormethyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure- tert.butylester und Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.
Ausbeute: 85% der Theorie,
Schmelzpunkt: 172-174°C
C₂₆H₂₃F₃N₂O₃ (452,50)
Ber.: C 69,01, H 5,12, N 6,19;
Gef.: C 69,10, H 5,24, N 6,11.
Beispiel 116 4′-[(2-n-Butyl-4-cyano-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 9 aus 4′-[(2-n-Butyl-4-cyano- benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.
Ausbeute: 72% der Theorie,
Schmelzpunkt: 190-192°C
C₂₆H₂₃N₃O₂ (409,49)
Ber.: C 76,26, H 5,66, N 10,62;
Gef.: C 76,01, H 5,72, N 10,51.
Beispiel 117 4′-[(2-n-Butyl-5- und 6-n-butylaminocarbonyl-benzimidazol-1- yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 9 aus 4′-[(2-n-Butyl-5- und 6-n- butylaminocarbonyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure-- tert.butylester und Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.
Ausbeute: 69% der Theorie,
Schmelzpunkt: ab 88°C (Zers.)
C₃₀H₃₃N₃O₃ × 1/2 CF₃COOH (483,60)
Ber.: C 68,88, H 6,25, N 7,77;
Gef.: C 68,65, H 6,32, N 7,71.
Beispiel 118 4′-[(2-n-Butyl-6-carboxy-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 9 aus 4′-[(2-n-Butyl-6-carboxy- benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.
Ausbeute: 91% der Theorie,
Schmelzpunkt: 315-320°C (Zers.)
C₂₆H₂₄N₂O₄ (428,50)
Ber.: C 72,88, H 5,65, N 6,54;
Gef.: C 72,74, H 5,66, N 6,55.
Beispiel 119 4′-[(2-n-Butyl-5-carboxy-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 9 aus 4′-[(2-n-Butyl-5-carboxy- benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.
Ausbeute: 63% der Theorie,
Schmelzpunkt: 247-248°C
C₂₆H₂₄N₂O₄ (428,50)
Ber.: C 72,88, H 5,65, N 6,54;
Gef.: C 72,76, H 5,52, N 6,52.
Beispiel 120 4′-[(2-n-Butyl-6-aminocarbonyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 9 aus 4′-[(2-n-Butyl-6-aminocarbonyl- benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure- tert.butylester und Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.
Ausbeute: 45% der Theorie,
Schmelzpunkt: 243-244°C
C₂₆H₂₅N₃O₃ × 1/2 H₂O (436,51)
Ber.: C 71,54, H 6,00, N 9,63;
Gef.: C 71,34, H 6,16, N 9,45.
Beispiel 121 4′-[(2-n-Butyl-5-aminocarbonyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 9 aus 4′-[(2-n-Butyl-5-aminocarbonyl- benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure- tert.butylester und Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.
Ausbeute: 55% der Theorie,
Schmelzpunkt: 227-228°C
C₂₆H₂₅N₃O₃ × 1/2 H₂O (436,51)
Ber.: C 71,54, H 6,00, N 9,63;
Gef.: C 71,42, H 5,94, N 9,46.
Beispiel 122 4′-[(2-n-Butyl-5- und 6-cyano-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 9 aus 4′-[(2-n-Butyl-5- und 6-cyano- benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.
Ausbeute: 70% der Theorie,
Schmelzpunkt: 214-215°C
C₂₆H₂₃N₃O₂ (409,50)
Ber.: C 76,26, H 5,66, N 10,26;
Gef.: C 76,06, H 5,44, N 10,11.
Beispiel 123 4′-[(2-n-Butyl-5-(1H-tetrazol-5-yl)-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphen-yl- 2-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 9 aus 4′-[(2-n-Butyl-5-(1H-tetrazol- 5-yl)-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure- tert.butylester und Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.
Ausbeute: 66% der Theorie,
Schmelzpunkt: 249-250°C
C₂₆H₂₄N₆O₂ (452,50)
Ber.: C 69,01, H 5,35, N 18,57;
Gef.: C 68,92, H 5,48, N 18,78.
Beispiel 124 4′-[(2-n-Butyl-5- und 6-(1H-tetrazol-5-yl)-benzimidazol- 1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 9 aus 4′-[(2-n-Butyl-5- und 6-(1H-tetrazol-5-yl)-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.
Ausbeute: 55% der Theorie,
Schmelzpunkt: ab 220°C (Zers.)
C₂₆H₂₄N₆O₂ (452,50)
Ber.: C 69,01, H 5,35, N 18,57;
Gef.: C 68,92, H 5,41, N 18,35.
Beispiel 125 4′-[(2-n-Butyl-5-dimethylaminosulfonyl-benzimidazol-1-yl)- methyl]biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester
Hergestellt analog Beispiel 9 aus 4′-[(2-n-Butyl-5-dimethylaminosulfonyl- 3-N-oxido-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure-tert.butylester durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Raney-Nickel und anschließender Umsetzung mit Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.
Ausbeute: 92% der Theorie,
Schmelzpunkt: 240-242°C
C₂₇H₂₉N₃O₄S (491,60)
Ber.: C 65,97, H 5,95, N 8,55, S 6,52;
Gef.: C 65,41, H 6,09, N 8,46, S 6,60.
Beispiel 126 4′-[(2-n-Butyl-5- und 6-methoxycarbonyl-benzimidazol-1-yl)- methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl
0,71 g (1,0 mMol) 4′-[(2-n-Butyl-5- und 6-methoxycarbonyl- benzimidazol-1-yl)-methyl]-2-(1-triphenylmethyl-tetrazol-5- yl)-biphenyl werden mit 25 ml 5%igem methanolischem Ammoniak 16 Stunden in einem Druckgefäß auf 125-130°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand in verdünnter Essigsäure aufgenommen und dreimal mit Essigester extrahiert. Man wäscht die vereinigten Essigesterphasen mit Kochsalz-Lösung, trocknet über Natriumsulfat, engt ein und reinigt den Rückstand über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Ethanol=25 : 1 als Elutionsmittel.
Ausbeute: 0,34 g (73% der Theorie),
Schmelzpunkt: 136-138°C
C₂₇H₂₆N₆O₂ (466,56)
Ber.: C 69,50, H 5,57, N 17,98;
Gef.: C 69,42, H 5,33, N 17,44.
Beispiel 127 4′-[(2-n-Butyl-5- und 6-n-butylaminocarbonyl-benzimidazol- 1-yl)-methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl
216 mg (1,05 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid und 141 mg (1,05 mMol) 1-Hydroxy-benzotriazolhydrat werden in 30 ml Acetonitril gelöst und mit 452 mg (1,00 mMol) 4′-[(2-n-Butyl- 5- und 6-carboxy-benzimidazol-1-yl)-methyl]-2-(1H- tetrazol-5-yl)-biphenyl versetzt. Nach 30minütigem Rühren bei Raumtemperatur werden 146 mg (2,00 mMol) n-Butylamin zugesetzt und das Reaktionsgemisch 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgefallene Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen und je einmal mit 5%iger Natriumbicarbonat-Lösung und Kochsalz-Lösung gewaschen. Nach erneutem Einengen erhält man das Endprodukt durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule (Elutionsmittel: Methylenchlorid/ Ethanol=25 : 1).
Ausbeute: 95 mg (19% der Theorie),
Schmelzpunkt: 245-247°C
C₃₀H₃₃N₇O (507,63)
Ber.: C 71,00, H 6,50, N 19,30;
Gef.: C 70,77, H 6,66, N 19,36.
Beispiel 128 4′-[(2-n-Butyl-5- und 6-aminocarbonyl-benzimidazol-1-yl)- methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl
Hergestellt analog Beispiel 127 aus 4′-[(2-n-Butyl-5- und 6-carboxy-benzimidazol-1-yl)-methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)- biphenyl.
Ausbeute: 17% der Theorie,
Schmelzpunkt: 225-227°C
C₂₆H₂₅N₇O (451,62)
Ber.: C 69,98, H 5,54, N 21,62;
Gef.: C 69,85, H 5,30, N 21,48.
Beispiel 129 4′-[(2-n-Butyl-5- und 6-hydroxymethyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]- 2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl
452 mg (1,00 mMol) 4′-[(2-n-Butyl-5- und 6-carboxy-benzimidazol- 1-yl)-methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl werden in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 67,0 mg (1,75 mMol) Lithiumaluminiumhydrid versetzt. Die Suspension wird 4 Stunden bei 40°C nachgerührt und anschließend mit 20 ml Wasser/ Ethanol (1 : 1) zersetzt. Nach Filtration über Kieselgur wird eingeengt und an Kieselgel (Elutionsmittel: Methylenchlorid/ Ethanol=9 : 1 unter Zusatz von 1% Ammoniak) chromatographiert.
Ausbeute: 90 mg (21% der Theorie),
Schmelzpunkt: 173-175°C
C₂₆H₂₆N₆O (438,54)
Ber.: C 71,50, H 5,96, N 19,20;
Gef.: C 71,32, H 6,06, N 19,02.
Analog wird folgende Verbindung erhalten:
4′-[(2-n-Butyl-5-und 6-(n-butylaminomethyl)-benzimidazol- 1-yl)-methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl
Schmelzpunkt: 146-149°C
Beispiel 130 4′-[(2-n-Butyl-5- und 6-carboxy-benzimidazol-1-yl)-methyl]- 2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl
2,1 g (3,0 mMol) 4′-[(2-n-Butyl-5- und 6-methoxycarbonyl- benzimidazol-1-yl)-methyl]-2-(1-triphenyl-methyl-tetrazol- 5-yl)-biphenyl werden in 100 ml Ethanol unter Erwärmen gelöst, bei 40°C mit 25 ml 1 N Natronlauge versetzt und 60 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man engt die Reaktionslösung ein, löst den erhaltenen Rückstand in Eiswasser und bringt mit 2 N Essigsäure auf pH 4-5. Das ausgefallene Rohprodukt wird abgesaugt, mit Wasser neutral gewaschen und über eine Kieselgelsäule (Elutionsmittel: Methylenchlorid/ Ethanol=9 : 1 mit Zusatz von 1% Eisessig) gereinigt.
Ausbeute: 0,65 g (48% der Theorie),
Schmelzpunkt: 188-190°C
C₂₆H₂₄N₆O₂ (452,60)
Ber.: C 68,80, H 5,53, N 18,52;
Gef.: C 68,63, H 5,34, N 18,65.
Beispiel 131 4′-[(2-n-Butyl-7-cyano-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2- carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 9 aus 4′-[(2-n-Butyl-7-cyano- benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.
Ausbeute: 68% der Theorie,
Schmelzpunkt: 190-192°C
C₂₆H₂₃N₃O₂ (409,49)
Ber.: C 76,26, H 5,66, N 10,26;
Gef.: C 75,99, H 5,46, N 10,25.
Beispiel 132 4′-[(2-n-Butyl-5,7-difluor-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 9 aus 4′-[(2-n-Butyl-difluor- benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.
Ausbeute: 49% der Theorie,
Schmelzpunkt: ab 155°C (amorph)
C₂₅H₂₂F₂N₂O₂ (420,40)
Ber.: C 71,41, H 5,27, N 6,66;
Gef.: C 71,38, H 5,09, N 6,39.
Beispiel 133 4′-[(2-n-Butyl-5-acetyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 9 aus 4′-[(2-n-Butyl-5-acetyl- benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.
Ausbeute: 59,5% der Theorie,
Schmelzpunkt: 182-184°C
C₂₇H₂₆N₂O₃ (426,50)
Ber.: C 76,03, H 6,14, N 6,57;
Gef.: C 75,89, H 6,35, N 6,33.
Beispiel 134 4′-[(2-Cyclohexylmethyl-5,6-dihydroxy-benzimidazol-1-yl)-methyl]biph-enyl- 2-carbonsäure
Zu einer Suspension von 242 mg (0,5 mMol) 4′-[(2-Cyclohexylmethyl- 5,6-dimethoxy-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure in 25 ml Dichlormethan werden bei -5°C 0,29 ml (3 mMol) Bortribromid zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird das Kühlbad entfernt und 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Unter Eiskühlung werden danach 20 ml Methanol hinzugegeben, anschließend das Reaktionsgemisch bis zur Trockne eingedampft und der Rückstand unter Rühren in 10 ml Wasser suspendiert. Das ausgefallene Rohprodukt wird abgesaugt, weiteren 10 ml gewaschen, getrocknet und über eine Kieselgelsäule (Elutionsmittel: Dichlormethan/Ethanol=9 : 1) chromatographiert.
Ausbeute: 51 mg (22% der Theorie),
Schmelzpunkt: amorph
C₂₈H₂₈N₂O₄ (456,50)
Ber.: C 73,66, H 6,18, N 6,14;
Gef.: C 73,79, H 6,31, N 6,22.
Analog werden folgende Verbindungen erhalten:
4′-[(2-n-Butyl-5-hydroxy-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure
4′-[(2-n-Butyl-6-hydroxy-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure
4′-[(2-n-Butyl-4-hydroxy-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure
4′-[(2-n-Butyl-7-hydroxy-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure
Schmelzpunkt: 295-297°C
Beispiel 135 4′-[(2-(3-Methylbutyl)-5-methoxy-6-hydroxy-benzimidazol-1-yl)- methyl]biphenyl-2-carbonsäure und 4′-[(2-(3-Methylbutyl)-5-hydroxy-6-methoxy-benzimidazol-1-yl)- methyl]biphenyl-2-carbonsäure
Zu einer Suspension von 600 mg (1,3 mMol) 4′-[(2-(3-Methylbutyl)- 5,6-dimethoxy-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure in 50 ml getrocknetem Dichlormethan werden 3 g Aluminiumtrichlorid gegeben und 09066 00070 552 001000280000000200012000285910895500040 0002003911603 00004 08947das Gemisch 15 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand abgesaugt, mit 30 ml Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Chromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel: Dichlormethan/Ethanol=9 : 1) erhält man 360 mg (62% der Theorie) eines Gemisches der isomeren Produkte.
Zur Trennung der Isomeren werden 230 mg des Gemisches erneut über Kieselgel chromatographiert (Elutionsmittel: Dichlormethan/ Ethanol=11 : 1). Man erhält so 80 mg 4′-[(2-(3-Methylbutyl)- 5-methoxy-6-hydroxy-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure (Schmelzpunkt: 189-192°C)
C₂₇H₂₈N₂O₄ (444,50)
Ber.: C 72,95, H 6,35, N 6,30;
Gef.: C 72,84, H 6,32, N 6,19.
und 30 mg 4′-[(2-(3-Methylbutyl)-5-hydroxy-6-methoxy-benzimidazol- 1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure (Schmelzpunkt: 188-190°C)
C₂₇H₂₈N₂O₄ (444,50)
Ber.: C 72,95, H 6,35, N 6,30;
Gef.: C 73,13, H 6,39, N 6,41.
Beispiel 136 4′-[(2-n-Butyl-7-n-propylamino-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure-ethylester
2,0 g (4,7 mMol) 4′-[(7-Amino-2-n-butyl-benzimidazol-1-yl)- methyl]biphenyl-2-carbonsäure-ethylester werden in 50 ml Ethanol versetzt und mit 0,53 ml (7,5 mMol) Propionaldehyd sowie mit 0,5 g 10%igem Palladium auf Kohle versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur und 5 bar Wasserstoffdruck hydriert. Der Katalysator wird anschließend abgesaugt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Den öligen Rückstand reinigt man über eine Aluminoxid-Säule (neutral, Aktivität II-III), wobei mit Cyclohexan/Methylenchlorid=3 : 1 und 1 : 1 eluiert wird. Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt und einrotiert.
Ausbeute: 2,0 g (90,9% der Theorie),
Öl, Rf-Wert: 0,50 (Kieselgel: Methylenchlorid/Ethanol=19 : 1)
Analog wird folgende Verbindung erhalten:
4′-[(2-n-Butyl-5-n-pentylamino-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure-tert.butylester
Rf-Wert: 0,45 (Aluminiumoxid, Methylenchlorid)
Beispiel 137 4′-[(2-n-Butyl-7-n-propylamino-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 72 aus 4′-[(2-n-Butyl-7-n-propylamino- benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure-ethylester und 2 N Natronlauge/Ethanol.
Ausbeute: 85,7% der Theorie,
Schmelzpunkt: 262-263°C
C₂₈H₃₁N₃O₂ (441,57)
Ber.: C 76,16, H 7,08, N 9,52;
Gef.: C 76,35, H 7,26, N 9,60.
Beispiel 138 4′-[(2-n-Butyl-5- und 6-nitro-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 9 aus 4′-[(2-n-Butyl-5- und 6-nitro-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure- tert.butylester und Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.
Ausbeute: 54,4% der Theorie,
Schmelzpunkt: 223-224°C
C₂₅H₂₃N₃O₄ (429,48)
Ber.: C 69,92, H 5,60, N 9,78;
Gef.: C 69,81, H 5,47, N 9,72.
Beispiel 139 4′-[(2-n-Butyl-7-n-butylsulfonamino-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphen-yl- 2-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 72 aus 4′-[(2-n-Butyl-7-n-butylsulfonamino- benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure- ethylester und Natronlauge in Ethanol.
Ausbeute: 94,7% der Theorie,
Schmelzpunkt: 225-226°C
C₂₉H₃₃N₃O₄S (519,66)
Ber.: C 67,03, H 6,40, N 8,09, S 6,17;
Gef.: C 66,92, H 6,63, N 8,09, S 5,91.
Beispiel 140 4′-[(2-n-Butyl-5-n-pentylamino-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 9 aus 4′-[(2-n-Butyl-5-n-pentylamino- benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.
Ausbeute: 92,3% der Theorie,
Schmelzpunkt: 155-157°C
C₃₀H₃₅N₃O₄ × 1/2 CF₃COOH (526,64)
Ber.: C 70,70, H 6,79, N 7,98;
Gef.: C 70,84, H 6,94, N 8,05.
In den nachfolgenden pharmazeutischen Anwendungsbeispielen kann als Wirkungssubstanz jede geeignete Verbindung der Formel I eingesetzt werden, z. B. die Verbindungen der vorstehenden Beispiele:
Beispiel I Ampullen, enthaltend 50 mg Wirkstoff pro 5 ml
Wirkstoff|50 mg
KH₂PO₄ 2 mg
Na₂HPO₄ × 2 H₂O 50 mg
NaCl 12 mg
Wasser für Injektionszwecke, ad 5 ml
Herstellung
In einem Teil des Wassers werden die Puffersubstanzen und das Isotonans gelöst. Der Wirkstoff wird zugegeben und nach vollständiger Lösung mit Wasser auf das Nennvolumen aufgefüllt.
Beispiel II Ampullen, enthaltend 100 mg Wirkstoff pro 5 ml
Wirkstoff|100 mg
Methylglucamin 35 mg
Glykofurol 1000 mg
Polyethylenglykol-Polypropylenglykol-Blockpolymer 250 mg
Wasser für Injektionszwecke, ad 5 ml
Herstellung
In einem Teil des Wassers wird Methylglucamin gelöst und der Wirkstoff unter Rühren und Erwärmen in Lösung gebracht. Nach Zugabe der Lösungsmittel wird mit Wasser auf das Nennvolumen aufgefüllt.
Beispiel III Tabletten, enthaltend 50 mg Wirkstoff
Wirkstoff|50,0 mg
Calciumphosphat 70,0 mg
Milchzucker 40,0 mg
Maisstärke 35,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 3,5 mg
Magnesiumstearat 1,5 mg
200,0 mg
Herstellung
Der Wirkstoff, CaHPO₄, Milchzucker und Maisstärke werden mit einer wäßrigen PVP-Lösung gleichmäßig befeuchtet. Die Masse wird durch ein 2-mm-Sieb gegeben, im Umlufttrockenschrank bei 50°C getrocknet und erneut gesiebt.
Nach Zumischen des Schmiermittels wird das Granulat auf einer Tablettiermaschine verpreßt.
Beispiel IV Dragees, enthaltend 50 mg Wirkstoff
Wirkstoff|50,0 mg
Lysin 25,0 mg
Milchzucker 60,0 mg
Maisstärke 34,0 mg
Gelatine 10,0 mg
Magnesiumstearat 1,0 mg
180,0 mg
Herstellung
Der Wirkstoff wird mit Hilfsstoffen gemischt und mit einer wäßrigen Gelatine-Lösung befeuchtet. Nach Siebung und Trocknung wird das Granulat mit Magnesiumstearat vermischt und zu Kernen verpreßt.
Die so hergestellten Kerne werden nach bekannten Verfahren mit einer Hülle überzogen. Der Dragiersuspension oder -lösung kann Farbstoff zugegeben werden.
Beispiel V Dragees, enthaltend 100 mg Wirkstoff
Wirkstoff|100,0 mg
Lysin 50,0 mg
Milchzucker 86,0 mg
Maisstärke 50,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 2,8 mg
Mikrokristalline Cellulose 60,0 mg
Magnesiumstearat 1,2 mg
350,0 mg
Herstellung
Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen gemischt und mit einer wäßrigen PVP-Lösung befeuchtet. Die feuchte Masse wird durch ein 1,5-mm-Sieb gegeben und bei 45°C getrocknet. Nach dem Trocknen wird erneut gesiebt und das Magnesiumstearat zugemischt. Diese Mischung wird zu Kernen verpreßt.
Die so hergestellten Kerne werden nach bekannten Verfahren mit einer Hülle überzogen. Der Dragiersuspension oder -lösung können Farbstoffe zugegeben werden.
Beispiel VI Kapseln, enthaltend 250 mg Wirkstoff
Wirkstoff|250,0 mg
Maisstärke 68,5 mg
Magnesiumstearat 1,5 mg
320,0 mg
Herstellung
Wirkstoff und Maisstärke werden gemischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse wird gesiebt und getrocknet. Das trockene Granulat wird gesiebt und mit Magnesiumstearat gemischt. Die Endmischung wird in Hartgelatinekapseln Größe 1 abgefüllt.
Beispiel VII Orale Suspension, enthaltend 50 mg Wirkstoff pro 5 ml
Wirkstoff|50,0 mg
Hydroxyethylcellulose 50,0 mg
Sorbinsäure 5,0 mg
Sorbit 70%ig 600,0 mg
Glycerin 200,0 mg
Aroma 15,0 mg
Wasser, ad 5,0 ml
Herstellung
Destilliertes Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rühren Hydroxyethylcellulose gelöst. Durch Zugabe von Sorbitlösung und Glycerin wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Bei Raumtemperatur werden Sorbinsäure, Aroma und Wirkstoff zugegeben. Zur Entlüftung der Suspension wird unter Rühren evakuiert. Eine Dosis=50 mg ist enthalten in 5,0 ml.
Beispiel VIII Suppositorien, enthaltend 100 mg Wirkstoff
Wirkstoff|100,0 mg
Adeps solidus 1600,0 mg
1700,0 mg
Herstellung
Das Hartfett wird geschmolzen. Bei 40°C wird die gemahlene Wirksubstanz in der Schmelze homogen dispergiert. Es wird auf 38°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen.

Claims (10)

1. Benzimidazole der Formel in der
R¹ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino- oder Acylaminogruppe substituiert sein kann, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die in 2-, 3- oder 4-Stellung durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino- oder Imidazolylgruppe substituiert sein kann, eine Hydroxy-, Phenylalkoxy-, Acyloxy-, Trifluormethyl-, Cyano-, Nitro-, Amino-, Alkylmercapto-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Arylsulfonyl-, Aminoacetyl-, Aminosulfonyl-, Alkylaminosulfonyl-, Dialkylaminosulfonyl-, Arylaminosulfonyl-, Acylaminosulfonyl-, Acyl-, Alkoxycarbonylamino-, Cycloalkoxycarbonylamino-, Cycloalkylalkoxycarbonylamino-, Aryloxycarbonylamino- oder Acylaminogruppe, eine Alkoxycarbonyl-N-alkylamino-, Aryloxycarbonyl-N-alkylamino- oder Acyl-N-alkylaminogruppe, in der die Alkylgruppe jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Alkoxycarbonyl-N-cycloalkylamino-, Aryloxycarbonyl-N-cycloalkylamino-, Acyl-N-cycloalkylamino-, Alkoxycarbonyl-N-(cycloalkyl-alkyl)-amino-, Aryloxycarbonyl- N-(cycloalkyl-alkyl)-amino-, Acyl-N-(cycloalkyl-alkyl)-amino-, Alkoxycarbonyl-N-aralkylamino-, Aryloxycarbonyl-N-aralkylamino- oder Acyl-N-aralkylaminogruppe, eine Alkylsulfonylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Cycloalkylaminocarbonyl-, Cycloalkylalkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl- oder Arylaminocarbonylgruppe, eine Alkylaminocarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkylaminogruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, welche durch eine gegebenenfalls durch eine Alkoxygruppe substituierte Alkanoylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, eine durch Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Phenylalkyl- oder Phenylgruppen mono- oder disubstituierte Aminogruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine gegebenenfalls durch eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen substituierte Aminoacetylaminogruppe, eine Aminocarbonylamino- oder Aminothiocarbonylaminogruppe, welche durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, durch eine Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe mono- oder di- oder trisubstituiert sein, können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder eine Cycloalkyleniminocarbonylaminogruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkyleniminoteil, die in 1-Stellung durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, durch eine Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe substituiert sein kann,
R₂ die für R₁ vorstehend erwähnten Bedeutungen und eine Tetrazolyl- oder Imidazolylalkylaminogruppe oder
R₁ und R₂ zusammen mit 2 Kohlenstoffatomen des benachbarten Phenylringes eine Phenyl- oder 1-Alkyl-3,3-dialkyl- 2,3-dihydro-pyrrol-2-on-gruppe,
R₃ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, in welcher eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Sulfinyl-, Sulfonyl- oder Alkylaminogruppe ersetzt und eine Methylgruppe durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe substituiert sein kann, wobei jedoch die zum Benzimidazolring benachbarte Methylengruppe durch keine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann und bei gleichzeitigem Ersatz einer Methylengruppe und Substitution einer Methylgruppe diese durch mindestens 2 Kohlenstoffatome voneinander getrennt sein müssen, eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit jeweils 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe, wobei die Alkoxygruppe zusätzlich in 2- oder 3-Stellung durch eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe substituiert sein kann, eine Phenylalkylgruppe, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkyl-alkylgruppe, in welcher der Cycloalkylteil jeweils 5 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Arylgruppe, eine Imidazolylalkylaminogruppe, eine Alkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Aminocarbonylgruppe, welche durch eine Alkyl- oder Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, einen 5gliedrigen heteroaromatischen Ring, welcher eine NH-Gruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom enthält, wobei dieser vorstehend erwähnte 5gliedrige heteroaromatische Ring zusätzlich noch 1 bis 3 N-Atome enthalten kann, oder einen 6gliedrigen heteroaromatischen Ring, welcher 1 oder 2 Stickstoffatome enthalten kann, wobei die vorstehend erwähnten 5- und 6gliedrigen heteroaromatischen Ringe durch ein oder zwei Alkylgruppen substituiert sein können, und
R₄ eine Cyano-, tert.Butoxycarbonyl- oder 1-(Triphenylmethyl)- tetrazolylgruppe, eine eine Brönsted-Säure enthaltende Gruppe oder einen Rest, der in vivo in eine eine Brönsted- Säure enthaltende Gruppe übergeführt wird, bedeuten, wobei, sofern nichts anderes erwähnt wurde, die bei der Definition der Reste R₁ bis R₃ erwähnten Alkylteile jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome und Cycloalkylteile jeweils 3 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten können, deren 1-, 3-Isomerengemische und deren Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
2. Benzimidazole der Formel I gemäß Anspruch 1, in der
R₁, R₂ und R₃ wie im Anspruch 1 definiert ist und
R₄ eine Carboxy-, Alkylcarbonylamino-, Trifluormethylcarbonylamino-, Arylcarbonylamino-, Aralkylcarbonylamino-, Alkylsulfonylamino-, Trifluormethylsulfonylamino-, Arylsulfonylamino-, Aralkylsulfonylamino-, Trifluormethylsulfonylaminomethyl-, Trifluoracetylaminomethyl-, Aralkoxycarbonyl- oder 1H-Tetrazolylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, die Pivaloyloxymethoxycarbonyl-, Phthalidylmethoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyloxyethoxycarbonyl-, Methoxymethoxycarbonyl-, Cyclohexyloxycarbonylmethoxycarbonyl- oder (1,3-Dioxa-2-oxo-4-methyl-cyclopenten- 5-yl)-methoxycarbonylgruppe darstellt, deren 1-, 3-Isomerengemische und deren Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
3. Benzimidazole der Formel I gemäß Anspruch 1, in der
R₁ ein Wasserstoffatom-, Fluor- oder Chloratom, eine Hydroxymethyl-, Aminomethyl-, Hydroxy-, Benzyloxy-, Trifluormethyl-, Cyano-, Nitro-, Amino- oder 1H-Tetrazolylgruppe, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylcarbonylgruppe mit insgesamt 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylalkanoylgruppe mit insgesamt 5 bis 9 Kohlenstoffatomen, eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe substituierte Benzoyl- oder Phenylsulfonylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Benzyl- oder Phenylgruppe substituierte Aminogruppe, eine Alkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die durch eine Methyl-, Benzyl-, Methoxyacetyl-, 2-Methoxyethyl- oder Alkanoylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylcarbonylgruppe mit insgesamt 4 bis 8 carbonyl, eine Cycloalkylalkanoylgruppe mit insgesamt 5 bis 9 Kohlenstoffatomen, eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe substituierte Benzoyl- oder Phenylsulfonylgruppe, substituiert ist, eine Alkylsulfonylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Acetyl-, Benzoyl-, Dimethylaminosulfonyl-, 2-Hydroxyethoxy-, 2-Diethylaminoethoxy-, 2-(Imidazolyl)ethoxy- oder 2-(Imidazolyl)ethylaminogruppe, eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Aminocarbonylgruppe, eine gegebenenfalls in 3-Stellung durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl-alkylgruppe, in der der Cycloalkylteil 3 bis 7 Kohlenstoffatome und der Alkylteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Phenyl- oder Phenylalkylgruppe, in der der Alkylteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, substituierte Aminocarbonylamino- oder Aminocarbonyl- N-alkylaminogruppe, in der der Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten kann, oder eine gegebenenfalls durch eine Butoxycarbonylgruppe substituierte Aminoacetylaminogruppe,
R₂ ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom, eine Methyl- oder Methoxygruppe oder
R₁ und R₂ zusammen mit 2 Kohlenstoffatomen des benachbarten Phenylringes eine Phenyl- oder 1-Ethyl-3,3-dimethyl- 2,3-dihydro-pyrrol-2-on-gruppe,
R₃ ein Wasserstoff- oder Chloratom, eine gegebenenfalls durch einen Hydroxygruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine durch eine Alkoxy-, Alkylsulfenyl-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Methylgruppe, eine Alkylsulfenyl- oder Alkylaminogruppe mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkylmethylgruppe mit jeweils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxy-, Benzyl-, Butinyl-, Aminocarbonyl-, Pyridyl-, Furyl-, Thiazolyl- oder Pyrazolylgruppe, wobei die vorstehend erwähnten heteroaromatischen Ringe zusätzlich durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein können, eine gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Benzyloxy- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylgruppe oder eine 2-(Imidazolyl)ethylgruppe und
R₄ eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Carboxy-, Trifluoracetylamino-, Trifluoracetylaminomethyl-, Trifluormethylsulfonylamino-, 1H-Tetrazolyl- oder 1-(Triphenylmethyl)-tetrazolylgruppe bedeuten, deren 1-, 3-Isomerengemische und deren Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
4. Benzimidazole der Formel I gemäß Anspruch 1:
4′-[(2-n-Butyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure,
4′-[(2-Methoxymethyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäur-e,
4′-[(2-Methyl-5- und 6-butanoylamino-benzimidazol-1-yl)- methyl]biphenyl-2-carbonsäure,
4′-[(2-n-Propyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure,
4′-[(2-Ethyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure,
4′-[(2-Methylthiomethyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure,
4′-[(2-Ethylthio-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl-2-carbonsäure,
4′-[(2-n-Butyl-5-methoxy-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure,
4′-[(2-n-Butyl-6-methoxy-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure,
4′-[(2-n-Butyl-5,6-dimethyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure,
4′-[(2-n-Propyl-naphtho[2,3-d]imidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure,
4′-[(2-n-Butyl-5,6-dimethoxy-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure,
4′-[(2-(1-Butin-4-yl)-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure,
4′-[(2-n-Butyl-5-acetyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]biphenyl- 2-carbonsäure und
4′-[(2-Cyclohexylmethyl-5,6-dihydroxy-benzimidazol-1-yl)-methyl]biph-enyl- 2-carbonsäure,
deren 1-, 3-Isomerengemische und deren Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
5. Physiologisch verträgliche Additionssalze der Verbindungen nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4 mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
6. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4 oder ein physiologisch verträgliches Additionssalz gemäß Anspruch 5 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
7. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Arzneimittels, das für die Behandlung der Hypertonie, Herzinsuffizienz, von ischämischen peripheren Durchblutungsstörungen, der myokardialen Ischämie (Angina), zur Prävention der Herzinsuffizienzprogression nach Myokard-Infarkt, zur Behandlung der diabetischen Nephropathie, des Glaukoms, von gastrointestinalen Erkrankungen und Blasenerkrankungen geeignet ist.
8. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
9. Verfahren zur Herstellung der Benzimidazole gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß
  • a) eine Verbindung der Formel in der
    R₁ und R₂ wie mindestens in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert sind,
    einer der Reste X₁ oder Y₁ eine Gruppe der Formel und der andere der Reste X₁ oder Y₁ eine Gruppe der Formel darstellen, wobei
    R′₃ mit Ausnahme des Fluor-, Chlor- oder Bromatoms, der Hydroxy-, Mercapto- oder Aminocarbonylgruppe, wobei die letztere durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, die für R₃ in einem der Ansprüche 1 bis 4 erwähnten Bedeutungen besitzt,
    R₄ wie mindestens in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert ist,
    R₅ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine R′₃CO-Gruppe,
    Z₁ und Z₂, die gleich oder verschieden sein können, gegebenenfalls substituierte Aminogruppen oder gegebenenfalls durch niedere Alkylgruppe substituierte Hydroxy- oder Mercaptogruppen oder
    Z₁ und Z₂, zusammen ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Iminogruppe, eine Alkylendioxy- oder Alkylendithiogruppe mit jeweils 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei jedoch einer der Reste X₁ oder Y₁ eine Gruppe der Formel darstellen muß,
    cyclisiert wird oder
  • b) zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, in der R₃ die für R₃ in einem der Ansprüche 1 bis 3 erwähnten aromatischen oder heteroaromatischen Reste darstellt, ein Phenylendiamin der Formel in der
    R₁ und R₂ wie mindestens in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert sind,
    einer der Reste X₂ oder Y₂ eine Gruppe der Formel in der
    R₄ wie mindestens in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert ist,
    und der andere der Reste X₂ oder Y₂ eine Aminogruppe, bedeuten, mit einem Aldehyd der FormelOCH-R′′₃ (IV)in der
    R′′₃ die für R₃ in einem der Ansprüche 1 bis 3 erwähnten aromatischen oder heteroaromatischen Reste bedeutet, umgesetzt wird oder
  • c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der mindestens einer der Reste R₁, R₂ und/oder R₃ einen der für R₁, R₂ und/oder R₃ in einem der Ansprüche 1 bis 4 erwähnten eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe enthaltenden Reste darstellt und die übrigen der Reste R₁, R₂ und/oder R₃ wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert sind, eine Verbindung der Formel in der
    R₄ wie mindestens in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert ist,
    mindestens einer der Reste R′₁, R′₂ und/oder R′′′₃ einen der für R₁, R₂ und/oder R₃ in einem der Ansprüche 1 bis 4 erwähnten ein Schwefelatom oder eine Sulfinylgruppe enthaltenden Reste darstellt und die übrigen der Reste R′₁, R′₂ und/oder R′′′₃ die für R₁, R₂ und/oder R₃ in einem der Ansprüche 1 bis 4 erwähnten Bedeutungen besitzen, oxidiert wird oder
  • d) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der R₄ eine Carboxygruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
    R₁ bis R₃ wie mindestens in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert sind und
    R′₄ eine durch Hydrolyse, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe darstellt, gespalten wird oder
  • e) ein Benzimidazol der Formel in der
    R₁ und R₂ wie mindestens in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert sind, mit einer Biphenylverbindung der Formel in der
    R₄ wie mindestens in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert ist und
    Z₃ eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom oder eine substituierte Sulfonyloxygruppe darstellt, umgesetzt wird oder
  • f) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der R₄ eine 1H-Tetrazolylgruppe darstellt, ein Schutzrest von einer Verbindung der Formel in der
    R₁ bis R₃ wie mindestens in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert sind und
    R′′₄ eine in 1-Stellung durch einen Schutzrest geschützte 1H-Tetrazolylgruppe darstellt, abgespalten wird oder
  • g) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der R₄ eine 1H-Tetrazolylgruppe darstellt, eine Verbindung der Formel in der
    R₁ bis R₃ wie mindestens in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert sind, mit Stickstoffwasserstoffsäure umgesetzt wird oder
  • h) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der R₁ und/oder R₂ eine Aminocarbonylamino- oder Aminothiocarbonylaminogruppe darstellt, welche durch eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe mono-, di- oder trisubstituiert sein kann, eine Verbindung der Formel in der
    R₂ bis R₄ wie mindestens in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert sind und
    R₆ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl-alkylgruppe, in welcher der Cycloalkylteil 3 bis 7 Kohlenstoffatome und der Alkylteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Aryl- oder Aralkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobei die Arylgruppe eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Hydroxy-, Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylgruppe darstellen kann, bedeutet, mit einer Verbindung der Formel in der
    R₆ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
    W ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
    Z₄ eine nukleophile Austrittsgruppe oder
    Z₄ und R₆ zusammen eine Stickstoff-Kohlenstoff-Bindung darstellen, umgesetzt wird und
erforderlichenfalls ein während den Umsetzungen a) bis g) zum Schutze von reaktiven Gruppen verwendeter Schutzrest abgespalten wird und/oder
gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der Formel I, in der R₁ und/oder R₂ eine Nitrogruppe darstellt, mittels Reduktion in eine entsprechende Aminoverbindung der Formel I übergeführt wird oder
eine so erhaltene Verbindung der Formel I, in der R₁ und/oder R₂ eine Hydroxy-, Amino-, Alkylamino- oder Phenylalkylaminogruppe darstellt, mittels Acylierung und/oder Alkylierung in eine entsprechende Verbindung der Formel I, in der R₁ und/oder R₂ eine Alkoxy-, Phenylalkoxy-, Acyloxy-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Aralkylalkylamino-, Alkoxycarbonylamino- oder Alkylsulfonylaminogruppe darstellt, übergeführt wird oder
eine so erhaltene Verbindung der Formel I, in der R₁ und/oder R₂ eine Benzyloxygruppe darstellt, mittels Entbenzylierung in eine entsprechende Verbindung der Formel I, in der R₁ und/oder R₂ eine Hydroxygruppe darstellt, übergeführt wird oder
eine so erhaltene Verbindung der Formel I, in der R₁ und/oder R₂ eine Carboxygruppe darstellt, mittels Amidierung in eine entsprechende Verbindung der Formel I, in der R₁ und/oder R₂ eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Aminocarbonylgruppe darstellt, übergeführt wird oder
eine so erhaltene Verbindung der Formel I, in der R₁ und/oder R₂ eine Carboxygruppe darstellt, mittels Reduktion in eine entsprechende Verbindung der Formel I, in der R₁ und/oder R₂ eine Hydroxymethylgruppe darstellt, übergeführt wird oder
eine so erhaltene Verbindung der Formel I, in der R₁ und/oder R₂ eine Alkoxycarbonylgruppe darstellt, mittels Hydrolyse in eine entsprechende Verbindung der Formel I, in der R₁ und/oder R₂ eine Carboxygruppe darstellt, übergeführt wird oder
eine so erhaltene Verbindung der Formel I, in der R₁ und/oder R₂ eine Alkoxy- oder Phenylalkoxygruppe darstellt, mittels Etherspaltung in eine entsprechende Verbindung der Formel I, in der R₁ und/oder R₂ eine Hydroxygruppe darstellt, übergeführt wird oder
eine so erhaltene Verbindung der Formel I mittels Oxidation in das entsprechende N-Oxid der Formel I übergeführt wird oder
ein so erhaltenes 1-, 3-Isomerengemisch einer Verbindung der Formel I mittels Isomerentrennung in ihr 1- und 3-Isomer aufgetrennt wird oder
eine so erhaltene Verbindung der Formel I in ihr Additionssalz, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihr physiologisch verträgliches Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure oder Base, übergeführt wird.
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