DE3907290A1 - STEROID HORMONE RECEPTOR AFFINES ANTITUARY ACTIVE SUBSTANCES - Google Patents

STEROID HORMONE RECEPTOR AFFINES ANTITUARY ACTIVE SUBSTANCES

Info

Publication number
DE3907290A1
DE3907290A1 DE19893907290 DE3907290A DE3907290A1 DE 3907290 A1 DE3907290 A1 DE 3907290A1 DE 19893907290 DE19893907290 DE 19893907290 DE 3907290 A DE3907290 A DE 3907290A DE 3907290 A1 DE3907290 A1 DE 3907290A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
amino
cytostatic
dichloromethane
mmol
conjugates
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19893907290
Other languages
German (de)
Inventor
Gerhard Prof Dr Eisenbrand
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Individual
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Individual filed Critical Individual
Priority to DE19893907290 priority Critical patent/DE3907290A1/en
Priority to PCT/EP1990/000344 priority patent/WO1990010638A1/en
Publication of DE3907290A1 publication Critical patent/DE3907290A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
    • C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C235/74—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/66—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to halogen atoms or to nitro or nitroso groups
    • C07C275/68—N-nitroso ureas
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
    • C07F15/0086—Platinum compounds
    • C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0038—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 with an androstane skeleton, including 18- or 19-substituted derivatives, 18-nor derivatives and also derivatives where position 17-beta is substituted by a carbon atom not directly bonded to a further carbon atom and not being part of an amide group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0072—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the A ring of the steroid being aromatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

The invention concerns cytostatic conjugates, e.g., antineoplastic alkylants, antibiotics, anthracene diones, metal complexes and substances of vegetable origin or semisynthetic derivatives, which are linked by means of suitable connecting elements, in particular by an amide and/or ester bond with carrier molecules that possess a binding affinity for steroid hormone receptors. In the process for manufacturing these products, the connecting element is linked in a known manner on the one hand with an antitumoral agent and on the other hand with the carrier with the steroid receptor affinity, in particular by an amide and/or ester bond.

Description

Zytostatika, die klinisch zur Behandlung maligner Tumoren eingesetzt werden, weisen häufig schwerwiegende Toxizität, insbesondere Myelotoxizität, Hepatoxizität, Nephrotoxizität und Lungentoxizität auf, die dosislimitierende Faktoren darstellen und die klinische Effektivität begrenzen (Eisenbrand G. et al: in Experimental und clinical chemotherapy, Vol. III, Georg Thieme Verlag, 1984, 35-91).Cytostatics that are used clinically to treat malignant tumors often have serious toxicity, especially myelotoxicity, hepatoxicity, nephrotoxicity and lung toxicity, the dose limiting factors represent and limit clinical effectiveness (Eisenbrand G. et al: in Experimental and clinical chemotherapy, Vol. III, Georg Thieme Verlag, 1984, 35-91).

Zahlreiche menschliche Tumoren, vor allem Mammacarcinome, Prostatacarcinome, bestimmte Gastrointestinaltumoren und bestimmte Hirntumoren enthalten Hormonrezeptoren. Dies bietet die Möglichkeit einer gezielten Therapie durch Verknüpfung von Zytostatika mit rezeptoraffinen Trägern.Numerous human tumors, especially breast cancer, Prostate carcinomas, certain gastrointestinal tumors and certain brain tumors contain hormone receptors. This offers the possibility of targeted therapy Linking cytostatics with receptor-affine carriers.

Aufgabe der Erfindung sind demnach Verbindungen, welche durch diese Verknüpfung eine Anreicherung im Tumorgewebe erreichen, was eine Erhöhung der tumorspezifischen Wirkung und eine Verringerung der systemischen Toxizitäten mit sich bringen sollte.The object of the invention is therefore compounds which through this connection, an accumulation in the tumor tissue achieve what an increase in tumor-specific effect and a reduction in systemic toxicities should bring.

Gegenstand der vorliegenden Patentanmeldung sind Zytostatikakonjugate mit solchen Trägermolekülen, die eine Bindungsaffinität zu Steroidhormonrezeptoren aufweisen. Die Verknüpfung von Zytostatika und Trägern erfolgt über geeignete Verbindungselemente, wobei in der Regel Amid- oder Esterbindungen geknüpft werden.The subject of the present patent application are Cytostatic conjugates with such carrier molecules that a Have binding affinity for steroid hormone receptors. The The cytostatics and carriers are linked via suitable fasteners, usually amide or Ester bonds are made.

L-Lost-Derivate und N-(2-Chlorethyl)-N-nitrosoharnstoffe sind Alkylantien. Einige Vertreter sind klinisch etablierte Antineoplastika. Weitere zeigen ausgeprägte antineoplastische Aktivität in experimentellen Untersuchungen. Chlorambucil, Mephalan bzw. Acetylmelphalen, N,N-Bis(2-Chlorethyl)-phosphorsäurediamid und N-[N-(2-Chlorethyl)-N-nitrosocarbamyl]aminosäuren oder -oligopeptide besitzen eine freie Säuregruppe, die zur Verknüpfung über ein Verbindungselement mit Trägermolekülen ausgenutzt werden kann. N-(2-Chlorethyl)-N′-(2-hydroxyethyl)-N-nitrosoharnstoff und N,N-Bis-(2-Chlorethyl)-aminoethylamin lassen sich über Hydroxyl- bzw. Aminogruppe verknüpfen.L-mustard derivatives and N- (2-chloroethyl) -N-nitrosoureas are alkylating agents. Some representatives are clinically established Antineoplastic agents. Others show pronounced antineoplastic activity in experimental Investigations. Chlorambucil, mephalan or acetylmelphalen,  N, N-bis (2-chloroethyl) phosphoric acid diamide and N- [N- (2-chloroethyl) -N-nitrosocarbamyl] amino acids or -oligopeptides have a free acid group which is responsible for Linking via a connecting element with carrier molecules can be exploited. N- (2-chloroethyl) -N '- (2-hydroxyethyl) -N-nitrosourea and N, N-bis (2-chloroethyl) aminoethylamine can be Link hydroxyl or amino group.

Die Verknüpfung von antineoplastischen Antibiotika, wie Mitomycin, Adriamycin, Daunomycin, Epirubicin, sowie Anthracendionderivate wie Mitoxantron und Amethantron wird über eine Amino- oder Hydroxylgruppe vorgenommen. Antineoplastische Metallkomplexe wie z. B. (1,2-diominoethan)-cis-dichloroplatin (II) werden über ein geeignetes Verbindungselement z. B. COOH oder -OH an das Trägermolekül gebunden. Als rezeptoraffine Träger dienen Steroide einerseits und nichtsteroidale steroidhormonrezeptoraffine Verbindungen andererseits. Der Ausdruck Steroid umfaßt Verbindungen mit dem Grundgerüst der Estran-, Androstan und Pregnanreihe. Nicht steroidale rezeptoraffine Verbindungen sind vorzugsweise solche aus der Reihe der 2-[4-(1,2-diphenyl-1-butenyl)-phenoxy]-ethylamine.Linking antineoplastic antibiotics, such as Mitomycin, Adriamycin, Daunomycin, Epirubicin, as well Anthracenedione derivatives such as mitoxantrone and amethantrone will made via an amino or hydroxyl group. Antineoplastic metal complexes such as B. (1,2-diominoethane) -cis-dichloroplatin (II) are about one suitable connector z. B. COOH or -OH to that Carrier molecule bound. Serve as receptor-affine carriers Steroids on the one hand and non-steroidal ones steroid hormone receptor-affine compounds on the other hand. The The term steroid encompasses connections with the basic framework of Estran, Androstan and Pregnan range. Not steroidal receptor-affine compounds are preferably those from the Series of 2- [4- (1,2-diphenyl-1-butenyl) phenoxy] ethylamines.

Im folgenden werden bevorzugte Ausgangsmaterialien, Träger und Verbindungselemente zwischen Träger und Antitumorwirkstoff gezeigt:The following are preferred starting materials, carriers and connecting elements between the carrier and Antitumor drug shown:

AusgangsmaterialienRaw materials

1. Unter Antitumorwirkstoffen werden folgende klinisch etablierten bzw. experimentell hochwirksamen Verbindungen verstanden: 1. Among anti-tumor agents, the following are clinical established or experimentally highly effective compounds Roger that:  

Lost-Derivate
- 4-[Bis(2-chlorethyl)amino]-phenylbuttersäure (Chlorambucil) (1)
- 4-[Bis(2-chlorethyl)amino]-L-phenylalanin (Melphalan) (2)
- 4-[Bis(2-chlorethyl)amino]-N-acetyl-L-phenylalanin (Acetylmelphalan) (3)
- N,N-Bis(2-chlorethyl)aminoethylamin (Mustamin) (4)
- N,N-Bis(2-chlorethyl)-phosphorsäurediamid (5)Lost derivatives
- 4- [bis (2-chloroethyl) amino] phenylbutyric acid (chlorambucil) (1)
- 4- [bis (2-chloroethyl) amino] -L-phenylalanine (melphalan) (2)
- 4- [bis (2-chloroethyl) amino] -N-acetyl-L-phenylalanine (acetylmelphalan) (3)
- N, N-bis (2-chloroethyl) aminoethylamine (mustamine) (4)
- N, N-bis (2-chloroethyl) phosphoric acid diamide (5)

CNC-Derivate
- N-(2-Chlorethyl)-N′-(2-hydroxyethyl)-N-nitrosoharnstoff (HECNU) (6)
- N-[2-(2-Chlorethyl)-N-nitrosocarbamoyl]-aminosäure (7) oder oligopeptide (8) (CNC-aminosäuren, CNC-oligopeptide)CNC derivatives
- N- (2-chloroethyl) -N ′ - (2-hydroxyethyl) -N-nitrosourea (HECNU) (6)
- N- [2- (2-chloroethyl) -N-nitrosocarbamoyl] amino acid (7) or oligopeptide (8) (CNC amino acids, CNC oligopeptides)

Antitumor Antibiotica
- Adriamycin (9)
- Daunomycin (10)
- Epirubicin (11)
- Idarubicin (12)
- Esorubicin (13)
- Aclarubicin (14)
- Carubicin (15)
- Mitomycin (16)
- Bleomycin (17)Antitumor antibiotics
- Adriamycin (9)
- Daunomycin (10)
- epirubicin (11)
- Idarubicin (12)
- Esorubicin (13)
- aclarubicin (14)
- Carubicin (15)
- Mitomycin (16)
- bleomycin (17)

Anthracendione
- 1,4-Dihydroxy-5,8-bis[[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]amino]- 9,10-anthracendion (Metoxantron) (18)
- 5,8-Bis-[[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]amino]-9,10-antracendion (Ametantron) (19)Anthracendione
- 1,4-dihydroxy-5,8-bis [[2 - [(2-hydroxyethyl) amino] ethyl] amino] - 9,10-anthracenedione (metoxantrone) (18)
- 5,8-bis - [[2 - [(2-hydroxyethyl) amino] ethyl] amino] -9,10-antracendione (ametantrone) (19)

Metallkomplexe
- N-Aminoalkyl-(1,2-diaminoethan)cis-dichloroplatin (II) (20)
- Carboplatin (21)
- PHIC (22)
- Hydroxy-DACH (23)
- CisPt(II)-Citrat
- CisPt(II)-Bisascorbat
- DACCP (24)Metal complexes
- N-aminoalkyl- (1,2-diaminoethane) cis-dichloroplatin (II) (20)
- carboplatin (21)
- PHIC (22)
- Hydroxy-ROOF (23)
- CisPt (II) citrate
- CisPt (II) bisascorbate
- DACCP (24)

Pflanzeninhaltsstoffe bzw. semisynthetische Derivate
- Vinblastin (25)
- Vincristin (26)
- Vindesin (27)
- Vinzolidin (28)
- Etoposid (VM26) (29)
- Teniposid (VP16) (30)Plant ingredients or semi-synthetic derivatives
- Vinblastine (25)
- Vincristine (26)
- Vindesin (27)
- Vinzolidin (28)
- etoposide (VM26) (29)
- teniposide (VP16) (30)

2. Als Träger dienen:
Steroide, vorzugsweise solche mit Grundgerüst aus der Estran-, Androstan- oder Pregnan- (Gonan) -Reihe. Vorzugsweise werden Hydroxygruppen-tragende Steroide eingesetzt aus der Gruppe der Estra 1,3,5(10)triene, Androstane, Androst-4-ene, Androst-5-ene, Estr-4-ene, Estr-5(10)ene, Estra-4,9,11-triene, Pregn-4-ene, Pregna-4,6-diene.2. Serve as carrier:
Steroids, preferably those with a basic structure from the Estran, Androstan or Pregnan (Gonan) series. Hydroxy-bearing steroids are preferably used from the group consisting of Estra 1,3,5 (10) triene, Androstane, Androst-4-ene, Androst-5-ene, Estr-4-ene, Estr-5 (10) ene, Estra-4,9,11-triene, Pregn-4-ene, Pregna-4,6-diene.

Vorzugsweise werden die Hydroxygruppe(n) in Position 11, 17 oder 21 verestert. Weiterhin werden nichtsteroidale steroidrezeptoraffine Verbindungen, vorzugsweise aus der Reihe der 2-[4-(1,2-diphenyl-1-butenyl)-phenoxy]ethylamine eingesetzt. The hydroxyl group (s) are preferably in position 11, 17 or 21 esterified. Furthermore, nonsteroidal steroid receptor-affine compounds, preferably from the Series of 2- [4- (1,2-diphenyl-1-butenyl) phenoxy] ethylamines used.  

3. Als Verbindungselement zwischen Träger und Antitumorwirkstoff werden vorzugsweise eingesetzt:
- Carboxalkylgruppen HOOC-(CH₂) n -, n = 1-11
- Aminoalkylgruppen NA₂(CH₂) n -, n = 1-12
- Aminoalkylcarbonsäuren NH₂-(CH₂) n -COOH, n = 1-11
- ω-Carboxyalkyl-1-oxo-aminoalkylamine NH₂-(CH₂) n -NH-CO-(CH₂) m -COOH, n = 1-11, m = 1-12
- ω-Carboxyalkyl-1-oxo-aminoalkylaminoalkylamin NH₂-(CH₂) n -NH-(CH₂) n -NH-CO-(CH₂) m -COOH, n = 1-11, m = 1-123. The following are preferably used as the connecting element between the carrier and the antitumor agent:
- Carboxalkyl groups HOOC- (CH₂) n -, n = 1-11
- Aminoalkyl groups NA₂ (CH₂) n -, n = 1-12
- Aminoalkyl carboxylic acids NH₂- (CH₂) n -COOH, n = 1-11
- ω- Carboxyalkyl-1-oxo-aminoalkylamines NH₂- (CH₂) n -NH-CO- (CH₂) m -COOH, n = 1-11, m = 1-12
- ω- Carboxyalkyl-1-oxo-aminoalkylaminoalkylamine NH₂- (CH₂) n -NH- (CH₂) n -NH-CO- (CH₂) m -COOH, n = 1-11, m = 1-12

Hydroxylierte Di- und Tricarbonsäuren
- Milchsäure
- Weinsäure
- Tartronsäure
- Apfelsäure
- CitronensäureHydroxylated di- and tricarboxylic acids
- lactic acid
- tartaric acid
- tartronic acid
- malic acid
- citric acid

Ethylendiamin-di-, tri- und tetracarbonsäure Amino- oder Oligopeptide (bis Hexapeptid) aus identischen oder unterschiedlichen Aminosäurebausteinen unter vorzugsweiser Verwendung von folgenden alpha-Aminosäuren:
- Glycin
- Alanin
- Valin
- Leucin
- Isoleucin
- Methionin
- Sarkosin
- Prolin
- Hydroxyprolin
- Cystein
- Cystin
- Phenylalanin
- Tyrosin
- Tryptophan
- LysinEthylenediamine-di-, tri- and tetracarboxylic acid amino or oligopeptides (up to hexapeptide) from identical or different amino acid components, preferably using the following alpha-amino acids:
- glycine
- Alanine
- Valine
- Leucine
- isoleucine
- methionine
- Sarcosine
- Proline
- hydroxyproline
- cysteine
- cystine
- phenylalanine
- tyrosine
- tryptophan
- lysine

Tris-hydroxymethylaminomethan-monoester von hydroxylierter oder nicht hydroxylierten Dicarbonsäuren bzw. Ethylendiamin- di-, tri- oder tetracarbonsäure.Tris-hydroxymethylaminomethane monoester of hydroxylated or non-hydroxylated dicarboxylic acids or ethylenediamine di-, tri- or tetracarboxylic acid.

Die Herstellung der Konjugate erfolgt durch Verknüpfung von Verbindungselement einerseits mit dem Antitumorwirkstoff, andererseits mit dem steroidrezeptoraffinen Träger über eine Ester- oder eine Amid-Bindung.The conjugates are produced by linking Connecting element on the one hand with the antitumor agent, on the other hand with the steroid receptor-affine carrier via a Ester or an amide bond.

Die Veresterung erfolgt bevorzugt mit Carbonyldiimidazol oder Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) mit oder ohne Zusatz von p-Dimethylaminopyridin (DMAP). Die Amidierung erfolgt mittels Dicyclohexylcarbodiimid oder Carbonyldiimidazol mit oder ohne Zusatz von p-Dimethylaminopyridin oder über einen aktiven N-Hydroxysuccinimid Ester bzw. über ein Azid der Säure.The esterification is preferably carried out using carbonyldiimidazole or dicyclohexylcarbodiimide (DCC) with or without the addition of p-dimethylaminopyridine (DMAP). The amidation takes place using dicyclohexylcarbodiimide or carbonyldiimidazole or without the addition of p-dimethylaminopyridine or via one active N-hydroxysuccinimide ester or via an azide Acid.

Die Veresterung bzw. Amidierung wird bei Raumtemperatur vorgenommen. Allgemein ist die Reaktionsdauer zwischen 1- 24 h, bei Zimmertemperatur oder etwas weniger bei leicht erhöhter Temperatur, z. B. 1-12 h.The esterification or amidation is carried out at room temperature performed. Generally the reaction time is between 1- 24 h, at room temperature or slightly less at light elevated temperature, e.g. B. 1-12 h.

Folgende Lösungsmittel werden bevorzugt verwendet:
n-Hexan, Dichlormethan, Chloroform, Ether, Aceton, Tetrahydrofuran, Methanol, Ethanol, Acetonitril, bzw. deren Gemische. Die Reindarstellung der Konjugate erfolgt entweder säulenchromatographisch an geeigneten Adsorptionsmitteln, bevorzugt an Kieselgel, eluiert mit geeignetem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, oder durch Umkristallisation.The following solvents are preferred:
n-Hexane, dichloromethane, chloroform, ether, acetone, tetrahydrofuran, methanol, ethanol, acetonitrile, or mixtures thereof. The conjugates are prepared in pure form either by column chromatography on suitable adsorbents, preferably on silica gel, eluted with a suitable solvent or solvent mixture, or by recrystallization.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.The following examples illustrate the invention.

Beispiel 1Example 1 17β-O-(CNC-1-alanylaminohexylamino-1,4-dioxo-butyl)estradiol17 β -O- (CNC-1-alanylaminohexylamino-1,4-dioxo-butyl) estradiol

1,4 g (3 mmol) 17β-O-(Aminohexylamino-1,4-dioxo-butyl)estradiol und eine Spatelspitze 4-Dimethylaminopyridin werden in 20 ml Tetrahydrofuran (THF) gelöst und langsam wird eine Lösung von 1,05 g (3,6 mmol) N-(CNC-L-alanyloxy)-tetrahydropyrrol in 10 ml THF zugetropft. Nach 4 h versetzt man das Reaktionsgemisch mit 40 ml Dichlormethan und schüttelt je 3mal mit gesättigter NaHSO₄- und NaHCO₃-Lösung aus. Die Dichlormethanphase wird über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie auf Kieselgel gereinigt. Elutionsmittel: Ether (Aceton 10 : 2. Weißes, amorphes Pulver, Ausbeute: 51%1.4 g (3 mmol) of 17 β -O- (aminohexylamino-1,4-dioxo-butyl) estradiol and a spatula tip of 4-dimethylaminopyridine are dissolved in 20 ml of tetrahydrofuran (THF) and slowly a solution of 1.05 g (3.6 mmol) N- (CNC-L-alanyloxy) tetrahydropyrrole in 10 ml THF was added dropwise. After 4 h, the reaction mixture is mixed with 40 ml of dichloromethane and shaken 3 times with saturated NaHSO₄ and NaHCO₃ solution. The dichloromethane phase is dried over sodium sulfate and concentrated to dryness in vacuo. The crude product is purified by column chromatography on silica gel. Eluent: ether (acetone 10: 2. White, amorphous powder, yield: 51%

Elementaranalyse
C₃₄H₅₀ClN₅O₇, MW 676,25 g/mol
Ber. (%): C 60,4, H 7,45, N 10,4,
Gef. (%): C 59,1, H 6,86, N 9,9;Elemental analysis
C₃₄H₅₀ClN₅O₇, MW 676.25 g / mol
Ber. (%): C 60.4, H 7.45, N 10.4,
Found (%): C 59.1, H 6.86, N 9.9;

¹H-NMR (in CDCl₃) δ (ppm) 7,6 (d, 1H), 7,3-7,0 (m, 1H), 6,7-6,4 (m, 4H), 5,9 (t, 1H), 4,6 (m, 2H), 4,1 (t, 2H), 3,5 (t, 2H), 2,0 (d, 1H), 0,8 (s, 3H)
IR (KBr) cm-1: 3300, 2930, 2560, 1730, 1650, 1500, 1450, 1010, 735. 1 H-NMR (in CDCl₃) δ (ppm) 7.6 (d, 1H), 7.3-7.0 (m, 1H), 6.7-6.4 (m, 4H), 5.9 ( t, 1H), 4.6 (m, 2H), 4.1 (t, 2H), 3.5 (t, 2H), 2.0 (d, 1H), 0.8 (s, 3H)
IR (KBr) cm -1 : 3300, 2930, 2560, 1730, 1650, 1500, 1450, 1010, 735.

Beispiel 2Example 2 17β-O-(CNC-L-alanylaminohexylamino-1,4-dioxo-butyl)-19- nortestosteron17 β -O- (CNC-L-alanylaminohexylamino-1,4-dioxo-butyl) -19- nortestosterone

Die Darstellung von 17β-O-(CNC-L-alanylaminohexylamino-1,4-dioxo-butyl)-19-nortestosteron erfolgt analog zu Beispiel 1 unter Verwendung von 1,4 g (3 mmol) 17b-O-(Aminohexylamino-1,4-dioxo-butyl)-19-nortestosteron. Weißes, amorphes Pulver, Ausbeute: 37%17 β -O- (CNC-L-alanylaminohexylamino-1,4-dioxo-butyl) -19-nortestosterone is prepared analogously to Example 1 using 1.4 g (3 mmol) 17 b -O- (aminohexylamino -1,4-dioxo-butyl) -19-nortestosterone. White, amorphous powder, yield: 37%

Elementaranalyse
C₃₄H₅₂ClN₅O₇, MW 678,27 g/mol
Ber. (%): C 60,2, H 7,72, N 10,3,
Gef. (%): C 60,1, H 8,17, N 10,9;Elemental analysis
C₃₄H₅₂ClN₅O₇, MW 678.27 g / mol
Ber. (%): C 60.2, H 7.72, N 10.3,
Found (%): C 60.1, H 8.17, N 10.9;

¹H-NMR (in CDCl₃) δ (ppm) 7,6 (d, 1H), 5,7 (s, 1H), 4,6 (m, 2H), 4,1 (t, 2H), 3,5 (m, 2H), 2,6 (d, 4H), 0,7 (s, 3H),
IR (KBr) cm-1: 3400, 2920, 2860, 1710, 1660, 1450, 735.1 H-NMR (in CDCl₃) δ (ppm) 7.6 (d, 1H), 5.7 (s, 1H), 4.6 (m, 2H), 4.1 (t, 2H), 3.5 (m, 2H), 2.6 (d, 4H), 0.7 (s, 3H),
IR (KBr) cm -1 : 3400, 2920, 2860, 1710, 1660, 1450, 735.

Beispiel 3Example 3 17β-O-(CNC-aminoethoxy-1,4-dioxo-butyl)-estradiol17 β -O- (CNC-aminoethoxy-1,4-dioxo-butyl) -estradiol

Man stellt den Estradiol-17-succinato-HECNU-ester-3- tetrahydropyranolether her und spaltet die Schutzgruppe mit p-Toluolsulfonsäure ab Ansatz:
1,2 g Estradiol-3-tetrahydropyranylether
1,5 g HECNU-Hemisuccinat in 30 ml abs. THF
1,1 g DCC + 0,1 g DMAP The estradiol-17-succinato-HECNU-ester-3-tetrahydropyranol ether is prepared and the protective group is split off with p-toluenesulfonic acid from the beginning:
1.2 g estradiol-3-tetrahydropyranyl ether
1.5 g HECNU hemisuccinate in 30 ml abs. THF
1.1 g DCC + 0.1 g DMAP

Nach ca. 30 sec entsteht ein weißer Niederschlag. Es wird noch 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Dabei tritt deutliche Farbvertiefung von gelb nach rotbraun ein. Nach weiteren 3 h im Kühlschrank wird einrotiert, in Dichlormethan aufgenommen und mit Dichlormethan/THF - 50/1 über Kieselgel filtriert. DC (Dichlormethan/THF = 25/1): Rf = 0,62. Es wird in THF mit einer Spatelspitze p-Toluolsulfonsäuregel filtriert. Wenn die gelbe Verunreinigung die Säule verlassen hat, wird das gewünschte Produkt mit CH₂Cl₂/THF = 20/1 eluiert. Mehrmaliges Abrotieren mit Ether liefert schließlich in 63% Ausbeute einen hochviskosen gelben Stoff. DC (Dichlormethan/THF = 10/1): Rf = 0,72A white precipitate forms after approx. 30 sec. The mixture is stirred at room temperature for 1 h. The color deepens from yellow to reddish brown. After a further 3 h in the refrigerator, the mixture is concentrated using a rotary evaporator, taken up in dichloromethane and filtered through silica gel with dichloromethane / THF - 50/1. TLC (dichloromethane / THF = 25/1): R f = 0.62. It is filtered in THF with a spatula tip of p-toluenesulfonic acid gel. When the yellow impurity has left the column, the desired product is eluted with CH₂Cl₂ / THF = 20/1. Repeated spinning with ether finally gives a highly viscous yellow substance in 63% yield. TLC (dichloromethane / THF = 10/1): R f = 0.72

Elementaranalyse
C₂₇H₃₅ClN₃O₇, NW 549,0 g/mol
Ber. (%): C 59,1, H 6,43, N 7,7, Cl 6,5,
Gef. (%): C 58,9, H 6,67, N 7,5, Cl 6,7;Elemental analysis
C₂₇H₃₅ClN₃O₇, NW 549.0 g / mol
Ber. (%): C 59.1, H 6.43, N 7.7, Cl 6.5,
Found (%): C 58.9, H 6.67, N 7.5, Cl 6.7;

¹H-NMR (in d₆-DMSO)
δ (ppm) 9,01 (s, 1H), 8,92 (t, 1H), 7,15 (d, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,50 (s, 1H), 4,73 (m, 1H), 4,20 (m, 4H), 3,72 (m, 4H), 2,80 (s, 4H), 1-2,4 (m), 0,88 (s, 3H)
IR (KBr) cm-1: 3405, 2970, 2933, 1732, 1532, 1499, 1448, 1350, 1286, 1248, 1164, 1083, 1008, 963.1 H-NMR (in d₆-DMSO)
δ (ppm) 9.01 (s, 1H), 8.92 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.50 (s, 1H), 4 , 73 (m, 1H), 4.20 (m, 4H), 3.72 (m, 4H), 2.80 (s, 4H), 1-2.4 (m), 0.88 (s, 3H)
IR (KBr) cm -1 : 3405, 2970, 2933, 1732, 1532, 1499, 1448, 1350, 1286, 1248, 1164, 1083, 1008, 963.

Beispiel 4Example 4 17β-O-(CNC-aminoethoxy-1,4-dioxobutyl)-dihydrotestosteron17 β -O- (CNC-aminoethoxy-1,4-dioxobutyl) dihydrotestosterone

Die Darstellung von Beispiel 4 erfolgt analog zu Beispiel 3 mit dem Unterschied, daß das Steroidhormon keine Schutzgruppe trägt.
Ansatz:
1,0 g Dihydrotestosteron
1,8 g HECNU-hemisuccinat
50 ml abs. THF
1,2 g DCC
0,1 g DMAP
Hellgelbes amorphes PulverExample 4 is presented analogously to example 3, with the difference that the steroid hormone does not carry a protective group.
Approach:
1.0 g dihydrotestosterone
1.8 g HECNU hemisuccinate
50 ml abs. THF
1.2 g DCC
0.1 g DMAP
Light yellow amorphous powder

Elementaranalyse
C₂₈H₄₂ClN₃O₇, MW 568,1 g/mol
Ber. (%): C 59,2, H 7,80, N 7,4, Cl 6,2,
Gef. (%): C 59,5, H 7,89, N 7,1, Cl 6,5;Elemental analysis
C₂₈H₄₂ClN₃O₇, MW 568.1 g / mol
Ber. (%): C 59.2, H 7.80, N 7.4, Cl 6.2,
Found (%): C 59.5, H 7.89, N 7.1, Cl 6.5;

Beispiel 5Example 5 17β-O-(CNC-aminoethyl-1,4-dioxobutyl)-testosteron17 β -O- (CNC-aminoethyl-1,4-dioxobutyl) testosterone

Die Darstellung von Beispiel 5 erfolgt analog zu Beispiel 4.
Ansatz:
1,5 g (10 mmol) Testosteron
1,8 g (6 mmol) HECNU-hemisuccinat
50 ml abs. THF
1,2 g (6 mmol) DCC + 0,1 g DMAP
Reaktionsdauer: 8 h
DC (Dichlormethan/THF = 25/1): Rf = 0,26
Ausbeute: 1,6 g (56% d. Th.)
Hellgelber viskoser StoffExample 5 is presented analogously to example 4.
Approach:
1.5 g (10 mmol) testosterone
1.8 g (6 mmol) HECNU hemisuccinate
50 ml abs. THF
1.2 g (6 mmol) DCC + 0.1 g DMAP
Response time: 8 h
TLC (dichloromethane / THF = 25/1): R f = 0.26
Yield: 1.6 g (56% of theory)
Light yellow viscous fabric

Elementaranalyse
C₂₈H₄₀ClN₃O₇, MW 566,1 g/mol
Ber. (%): C 59,4, H 7,12, N 7,4,
Gef. (%): C 59,1, H 7,13, N 7,4;
¹H-NMR (in d₆-DMSO)
δ (ppm) 8,85 (t, 1H), 5,56 (s, 1H) 4,52 (m, 1H), 4,09 (m, 4H), 3,60 (m, 4H), 2,52 (s, 4H), 0,8-2,4 (m), 1,13 (s, 3H), 0,75 (s, 3H)
IR (KBr) cm-1: 3395, 2946, 1734, 1671, 1531, 1492, 1332, 1272, 1232, 1161, 1083, 1040, 1010, 962.Elemental analysis
C₂₈H₄₀ClN₃O₇, MW 566.1 g / mol
Ber. (%): C 59.4, H 7.12, N 7.4,
Found (%): C 59.1, H 7.13, N 7.4;
1 H-NMR (in d₆-DMSO)
δ (ppm) 8.85 (t, 1H), 5.56 (s, 1H) 4.52 (m, 1H), 4.09 (m, 4H), 3.60 (m, 4H), 2, 52 (s, 4H), 0.8-2.4 (m), 1.13 (s, 3H), 0.75 (s, 3H)
IR (KBr) cm -1 : 3395, 2946, 1734, 1671, 1531, 1492, 1332, 1272, 1232, 1161, 1083, 1040, 1010, 962.

Beispiel 6Example 6 17β-O-(CNC-aminoethoxy-1,4-dioxo-butyl)-19-nortestosteron17 β -O- (CNC-aminoethoxy-1,4-dioxo-butyl) -19-nortestosterone

Die Herstellung von Beispiel 6 erfolgt analog zu Beispiel 4.
Ansatz:
1,4 g (5 mmol) 19-Nortestosteron
1,8 g (6 mmol) HECNU-hemisuccinat
50 ml abs. THF
1,2 g (6 mmol) DCC + 0,1 DMAP
Reaktionsdauer: 6 Stunden
Aufarbeitung:
Chromatographie über SiO₂ mit Dichlormethan/THF - 50/1 ergibt eine viskose Masse.
Ausbeute: 1,4 g (52% d. Th.)
DC (Dichlormethan/THF = 25/1): Rf = 0,21Example 6 is prepared analogously to example 4.
Approach:
1.4 g (5 mmol) 19-nortestosterone
1.8 g (6 mmol) HECNU hemisuccinate
50 ml abs. THF
1.2 g (6 mmol) DCC + 0.1 DMAP
Response time: 6 hours
Refurbishment:
Chromatography on SiO₂ with dichloromethane / THF - 50/1 gives a viscous mass.
Yield: 1.4 g (52% of theory)
TLC (dichloromethane / THF = 25/1): R f = 0.21

Elementaranalyse
C₂₇H₃₈ClN₃O₇, MW 552,1 g/mol
Ber. (%): C 58,7, H 6,94, N 7,6,
Gef. (%): C 58,5, H 7,27, N 7,4;Elemental analysis
C₂₇H₃₈ClN₃O₇, MW 552.1 g / mol
Ber. (%): C 58.7, H 6.94, N 7.6,
Found (%): C 58.5, H 7.27, N 7.4;

Beispiel 7Example 7 Allgemeine Darstellungsvorschrift für O-[N,N-Bis-(2-chlorethyl)-diamidophosphoryloxy]-L-tyrosin- (steroid)-17β-ester HydrochloridGeneral presentation instructions for O- [N, N-bis- (2-chloroethyl) -diamidophosphoryloxy] -L-tyrosine (steroid) -17 β- ester hydrochloride

Eine Lösung von 15 mmol (3,9 g) N,N-Bis-(2-chlorethyl)-phosphorsäureamiddichlorid unter 15 mmol (5,57 g) N-tert.-Butyloxycarbonyl-L-Thyrosinbenzylester in 45 ml trockenem Benzol wird am Rückfluß erhitzt und tropfenweise über einen Zeitraum von 15 min mit einer Lösung von 17 mmol (2,37 ml) trockenem Triethylamin in 15 ml trockenem Benzol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird weitere 3 h am Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird solange Ammoniakgas eingeleitet (ca. 15 min) bis das Zwischenprodukt dünnschichtchromatographisch nicht mehr nachgewiesen werden kann. Das ausgefallene Ammoniumchlorid wird abgesaugt, das Filtrat eingeengt und der Rückstand an Kieselgel säulenchromatographisch gereinigt.
Laufmittel: Ethylformiat
Ausbeute: 7,8 g (90%).A solution of 15 mmol (3.9 g) of N, N-bis (2-chloroethyl) phosphoric acid amide dichloride under 15 mmol (5.57 g) of N-tert-butyloxycarbonyl-L-thyrosine benzyl ester in 45 ml of dry benzene is on The mixture was heated to reflux and a solution of 17 mmol (2.37 ml) of dry triethylamine in 15 ml of dry benzene was added dropwise over a period of 15 min. The reaction mixture is refluxed for a further 3 h. After cooling to room temperature, ammonia gas is introduced (approx. 15 min) until the intermediate product can no longer be detected by thin layer chromatography. The precipitated ammonium chloride is filtered off with suction, the filtrate is concentrated and the residue is purified by column chromatography on silica gel.
Mobile solvent: ethyl formate
Yield: 7.8 g (90%).

15 mmol (8,62 g) O-[N,N-Bis-(2-chlorethyl)diamidophosphoryloxy]-N-tert.-butyloxy- carbonyl-L-Tyrosinbenzylester werden in 20 ml absolutem Ethanol gelöst und mit einer Spatelspitze Palladium/Kohlenstoff-Katalysator versetzt. Die anschließende Hydrogenolyse bei Normaldruck wird solange durchgeführt, bis der Wasserstoffverbrauch beendet ist (ca. 1 h). Nach Filtration wird die ethanolische Lösung zur Trockene eingeengt. Durch mehrmaliges Behandeln mit trockenem Diethylether erhält man einen farblosen Schaum. Ausbeute: 7,05 g (97%)15 mmol (8.62 g) O- [N, N-bis (2-chloroethyl) diamidophosphoryloxy] -N-tert-butyloxy- carbonyl-L-tyrosine benzyl esters are in 20 ml absolute Dissolved ethanol and with a spatula tip Palladium / carbon catalyst added. The subsequent hydrogenolysis at normal pressure is as long carried out until the hydrogen consumption has ended (approx. 1 h). After filtration, the ethanolic solution becomes Dry evaporated. By repeated treatment with dry diethyl ether gives a colorless foam. Yield: 7.05 g (97%)

4 mmol (1,94 g) O-[N,N-Bis-(2-chlorethyl)diamidophosphoryloxy]-N-tert.-butyloxycarbo-nyl- L-Tyrosin werden in 30 ml Dichlormethan gelöst und mit 4,4 mmol (713 mg) Carbonyldiimidazol versetzt. Nach Beendigung der Gasentwicklung wird die Reaktionslösung 20 min im Ultraschallbad behandelt. Nach Zugabe von 4 ml des Steroidalkohols wird das Reaktionsgemisch nochmals 30 min beschallt und anschließend 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand säulenchromatographisch aufgearbeitet (an Kieselgel). Die Produkte werden als farblose Schäume isoliert.4 mmol (1.94 g) O- [N, N-bis- (2-chloroethyl) diamidophosphoryloxy] -N-tert-butyloxycarbonyl- L-tyrosine are dissolved in 30 ml dichloromethane and 4.4 mmol (713 mg) of carbonyldiimidazole were added. To End of gas evolution, the reaction solution is 20 min treated in an ultrasonic bath. After adding 4 ml of the Steroidal alcohol, the reaction mixture is again 30 min sonicated and then 2 days at room temperature  touched. After removing the solvent The residue was worked up by column chromatography (on Silica gel). The products are called colorless foams isolated.

5 mmol O-[N,N-Bis-(2-chlorethyl)diamidophosphoryloxy]-N-tert.-butyloxycarbo-nyl- L-tyrosin-steroid-17β-ester werden unter Eiskühlung mit 12 ml 0,2 N Salzsäure in Eisessig versetzt und ca. 1 h gerührt (DC-Kontrolle). Die Lösung wird zur Trockne eingeengt, der Rückstand in 2 ml Methanol aufgenommen und tropfenweise unter Rühren in 1 l Diethylether eingetragen. Das Produkt fällt flockig weiß aus. Nach dem Abfritten wird das farblose Pulver noch 2mal mit Diethylether gewaschen und anschließend im Hochvakuum getrocknet.
Ausbeute: 50-70%.
Auf diese Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt.5 mmol of O- [N, N-bis (2-chloroethyl) diamidophosphoryloxy] -N-tert-butyloxycarbo-nyl-L-tyrosine-steroid-17 β- ester are dissolved in with ice cooling with 12 ml of 0.2 N hydrochloric acid Glacial acetic acid was added and the mixture was stirred for about 1 h (TLC control). The solution is evaporated to dryness, the residue is taken up in 2 ml of methanol and added dropwise to 1 l of diethyl ether while stirring. The product is flaky white. After frying, the colorless powder is washed twice with diethyl ether and then dried under high vacuum.
Yield: 50-70%.
In this way the following connections were made.

O-[N,N-Bis-(2-chlorethyl)diamidophosphoryloxy]-L-tyrosin-dihydrotest-osteron- 17β-ester hydrochloridO- [N, N-bis (2-chloroethyl) diamidophosphoryloxy] -L-tyrosine dihydrotest osteron--17 β -ester hydrochloride

Elementaranalyse
C₃₂H₄₉Cl₃N₃O₅P, MW 693,1 g/mol
Ber. (%): C 55,4, H 7,13, N 6,0,
Gef. (%): C 55,1, H 7,00, N 6,2;
IR (KBr) cm-1: 2950-2800, 1730, 1700, 1500, 1220.
O-[N,N-Bis-(2-chlorethyl)diamidophosphoryloxy]-L-tyrosin- estradiol-17β-ester hydrochloridElemental analysis
C₃₂H₄₉Cl₃N₃O₅P, MW 693.1 g / mol
Ber. (%): C 55.4, H 7.13, N 6.0,
Found (%): C 55.1, H 7.00, N 6.2;
IR (KBr) cm -1 : 2950-2800, 1730, 1700, 1500, 1220.
O- [N, N-bis (2-chloroethyl) diamidophosphoryloxy] -L-tyrosine estradiol-17 β- ester hydrochloride

Elementaranalyse:
C₃₁H₄₃Cl₂N₃O₅P, MW 675,03 g/mol
Ber. (%): C 55,1, H 6,42, N 6,2,
Gef. (%): C 55,1, H 6,42, N 5,9;
¹H-NMR (in CD₃OD)
δ (ppm): 7,3 (s, 4H), 6,4-7,2 (m, 3H), 4,8 (t, 1H), 4,3 (m, 1H), 3,0-4,0 (m, 12H), 1,0-3,0 (m, 15H), 0,72 (s, 3H)
O-[N,N-Bis-(2-chlorethyl)-diamidophoshoryloxy]-L-tyrosin-19- nortestosteron-17β-ester hydrochloridElemental analysis:
C₃₁H₄₃Cl₂N₃O₅P, MW 675.03 g / mol
Ber. (%): C 55.1, H 6.42, N 6.2,
Found (%): C 55.1, H 6.42, N 5.9;
1 H-NMR (in CD₃OD)
δ (ppm): 7.3 (s, 4H), 6.4-7.2 (m, 3H), 4.8 (t, 1H), 4.3 (m, 1H), 3.0-4 , 0 (m, 12H), 1.0-3.0 (m, 15H), 0.72 (s, 3H)
O- [N, N-bis (2-chloroethyl) -diamidophoshoryloxy] -L-tyrosine-19-nortestosterone-17 β -ester hydrochloride

Elementaranalyse
C₃₁H₄₅Cl₂N₃O₅P, MW 677,05 g/mol
Ber. (%): C 54,6, H 6,65, N 6,2,
Gef. (%): C 53,6, H 6,53, N 6,2;
¹H-NMR (in CD₃OD)
δ (ppm): 7,29 (s, 4H), 5,8 (s, 1H), 4,32 (d, 1H), 4,0-3,2 (m, 12H), 2,4-1,1 (m, 22H), 0,82 (s, 3H)Elemental analysis
C₃₁H₄₅Cl₂N₃O₅P, MW 677.05 g / mol
Ber. (%): C 54.6, H 6.65, N 6.2,
Found (%): C 53.6, H 6.53, N 6.2;
1 H-NMR (in CD₃OD)
δ (ppm): 7.29 (s, 4H), 5.8 (s, 1H), 4.32 (d, 1H), 4.0-3.2 (m, 12H), 2.4-1 , 1 (m, 22H), 0.82 (s, 3H)

Beispiel 8Example 8 N-[N-(Androstan-3-on-17-oxy-1,4-dioxo-butyl)-L-alanyl-leucyl]- adriamycinN- [N- (Androstan-3-one-17-oxy-1,4-dioxobutyl) -L-alanyl-leucyl] - adriamycin

In einem typischen Ansatz wurden 32 mg Adriamycin-Hydrochlorid (0,055 mmol) in 12 ml absolutem Dimethylformamid suspendiert. Zur Freisetzung der Aminogruppe wurden 7 µl absolutes Triethylamin zugesetzt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung in Stickstoff-Atmosphäre mit einer Lösung von 174 mg DHT-Succ-Ala-Leu-N-Hydroxysuccinimidester in 3 ml Dimethylformamid versetzt. Da nach DC-Abschätzung nach 12 h nur ca. halber Umsatz zu erkennen war, wurden nochmals 4 µl Triethylamin zugespritzt. Nach insgesamt 2 h wurde in Chloroform aufgenommen und mehrfach mit dest. Wasser extrahiert. Die wäßrigen Phasen wurden mit Chloroform reextrahiert. Nach Abziehen des Chloroforms am Rotationsverdampfer wurde das zurückbleibende Dimethylformamid im Ölpumpenvakuum bei Raumtemperatur abgezogen. Der Rückstand wurde mehrfach über eine Kieselgel-60-Platte (20 × 20 cm) (Chloroform/Methanol 15 : 1) chromatographiert. Es wurden 43 mg (70% DC-reine rotorange Substanz erhalten.
Rf-Wert (Chloroform/Methanol 9 : 1) 0,32
Massenspektrum (FAB): Molpeak m/c 1100
¹H-NMR (in CDCl₃)
δ (ppm): 13,98 (s, 1H), 13,28 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,80 (t, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,12 (d, 1H), 5,51 (d, 1H), 5,27 (m, 1H), 4,75 (d, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,98 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 3,22 (d, 1H), 3,05 (m, 2H), 2,60 (m, 1H), 2,42 (m, 2H), 1,48 (d, 3H), 1,31 (d, 3H), 0,95 (d, 3H), 0,90 (d, 3H), 0,78 (s, 3H), 0,62 (s, 3H)In a typical batch, 32 mg of adriamycin hydrochloride (0.055 mmol) was suspended in 12 ml of absolute dimethylformamide. 7 μl of absolute triethylamine were added to release the amino group. A solution of 174 mg of DHT-Succ-Ala-Leu-N-hydroxysuccinimide ester in 3 ml of dimethylformamide was then added to the reaction mixture in a nitrogen atmosphere. Since only about half of the conversion could be seen after 12 h according to the DC estimate, another 4 μl of triethylamine were injected. After a total of 2 h was taken up in chloroform and repeatedly with dist. Water extracted. The aqueous phases were re-extracted with chloroform. After the chloroform had been stripped off on a rotary evaporator, the remaining dimethylformamide was stripped off in an oil pump vacuum at room temperature. The residue was chromatographed several times on a silica gel 60 plate (20 × 20 cm) (chloroform / methanol 15: 1). 43 mg (70% DC-pure red-orange substance were obtained.
R f (chloroform / methanol 9: 1) 0.32
Mass spectrum (FAB): Molpeak m / c 1100
1 H-NMR (in CDCl₃)
δ (ppm): 13.98 (s, 1H), 13.28 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.80 (t, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.12 (d, 1H), 5.51 (d, 1H), 5.27 (m, 1H), 4.75 (d , 1H), 4.30 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.98 (m, 1H), 3 , 79 (m, 1H), 3.22 (d, 1H), 3.05 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 2.42 (m, 2H), 1.48 (d, 3H), 1.31 (d, 3H), 0.95 (d, 3H), 0.90 (d, 3H), 0.78 (s, 3H), 0.62 (s, 3H)

Beispiel 9Example 9 1-[4-(2-[6-CNC-aminohexyl]-acetylaminoethoxy)-phenyl]-1-(4- acetylphenyl)-2-phenyl-but-1-en1- [4- (2- [6-CNC-aminohexyl] acetylaminoethoxy) phenyl] -1- (4- acetylphenyl) -2-phenyl-but-1-ene

5,5 g (12 mmol) 1-[4-(2-[6-aminohexyl]-aminoethoxy)-phenyl]-1-(4-hydroxyphenyl)- 2-phenyl-but-1-en, 12 mmol CNC-azid und 10 ml Essigsäureanhydrid Säulenchromatographie über Kieselgel (Dichlormethan/THF = 30 : 1/d = 4,5 cm; 1 = 60 cm).
Ausbeute: 1,7 g (21%) gelblichweißer, harziger, zähviskoser Stoff
Rf-Wert (Dichlormethan/Ether/Petrolether = 1 : 1 : 1): 0,15 5.5 g (12 mmol) 1- [4- (2- [6-aminohexyl] aminoethoxy) phenyl] -1- (4-hydroxyphenyl) -2-phenyl-but-1-ene, 12 mmol CNC- azide and 10 ml acetic anhydride column chromatography on silica gel (dichloromethane / THF = 30: 1 / d = 4.5 cm; 1 = 60 cm).
Yield: 1.7 g (21%) of a yellowish white, resinous, viscous substance
R f value (dichloromethane / ether / petroleum ether = 1: 1: 1): 0.15

Elementaranalyse
C₃₇H₄₅ClN₄O₆, MW 677,26 g/mol
Ber. (%): C 65,6, H 6,69, N 8,3, Cl 5,2,
Gef. (%): C 65,6, H 6,89, N 8,1, Cl 5,4;
¹H-NMR (in CDCl₃)
δ (ppm) 7,3-6,41 (m, 13H), 4,25-3,9 (m, 4H), 3,8-3,3 (m, 8H), 2,48 (q, 2H), 2,33-2,21 (2a, 3H), 2,12-2,05 (2s, 3H) 1,8-1,3 (m, 8H), 0,91 (t, 3H)
IR (KBr) cm-1: 3400, 2980, 2940, 1760, 1730, 1640, 1610, 1530, 1510, 1485, 1442, 1370, 1240, 1220, 1200, 1180, 1080, 1020, 965, 705
UV-Spektrum:
λ max [nm] (280,0) 239,5
ε 14990 25860
Massenspektrum:
m/e 568, 316, 211Elemental analysis
C₃₇H₄₅ClN₄O₆, MW 677.26 g / mol
Ber. (%): C 65.6, H 6.69, N 8.3, Cl 5.2,
Found (%): C 65.6, H 6.89, N 8.1, Cl 5.4;
1 H-NMR (in CDCl₃)
δ (ppm) 7.3-6.41 (m, 13H), 4.25-3.9 (m, 4H), 3.8-3.3 (m, 8H), 2.48 (q, 2H) ), 2.33-2.21 (2a, 3H), 2.12-2.05 (2s, 3H) 1.8-1.3 (m, 8H), 0.91 (t, 3H)
IR (KBr) cm -1 : 3400, 2980, 2940, 1760, 1730, 1640, 1610, 1530, 1510, 1485, 1442, 1370, 1240, 1220, 1200, 1180, 1080, 1020, 965, 705
UV spectrum:
λ max [nm] (280.0) 239.5
ε 14990 25860
Mass spectrum:
m / e 568, 316, 211

Beispiel 10Example 10 1-[4-(2-[2-CNC-alanyl-aminoethylamid]-acetylaminoethoxy)- phenyl]-1-(4-acetylphenyl)-2-phenyl-but-1-en1- [4- (2- [2-CNC-alanylaminoethylamide] acetylaminoethoxy) - phenyl] -1- (4-acetylphenyl) -2-phenyl-but-1-ene

Zu 600 mg (1,5 mmol) 1-[4-(2-[2-aminoethyl]-aminoethoxy)-phenyl]-1-(4-hydroxyphenyl)- 2-phenyl-but-1-en in 30 ml Dichlormethan und 5 ml Pyridin werden bei 0°C 470 mg (1,5 mmol) CNC-alanyl-hydroxysuccinimidester in Dichlormethan getropft. To 600 mg (1.5 mmol) 1- [4- (2- [2-aminoethyl] aminoethoxy) phenyl] -1- (4-hydroxyphenyl) - 2-phenyl-but-1-ene in 30 ml dichloromethane and 5 ml Pyridine is 470 mg (1.5 mmol) at 0 ° C CNC alanyl hydroxysuccinimide ester dropped in dichloromethane.  

Nach beendeter Reaktion (ca. 1 h; DC-Kontrolle) werden noch 10 ml Essigsäureanhydrid zugegeben.After the reaction has ended (approx. 1 h; TLC control) 10 ml of acetic anhydride are added.

Nach 1 h wird die Reaktionsmischung mit eiskalter gesättigter NaHSO₄-Lösung sauer gestellt und zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigte organische Phase wird mit gesättigter NaHCO₃- und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert.After 1 h the reaction mixture is ice cold saturated NaHSO₄ solution acidified and twice with Extracted dichloromethane. The combined organic phase is with saturated NaHCO₃- and saturated NaCl solution washed, dried over sodium sulfate and evaporated.

Säulenchromatographie über Kieselgel (Dichlormethan/Methanol = 30 : 1/d = 5 cm; 1 = 55 cm).
Ausbeute: 470 mg (45%) gelblichweißer, harziger Stoff
Fp: 70-73°C, sintert ab 50°C
Rf-Wert (Dichlormethan/Methanol = 30 : 1), 0,24Column chromatography on silica gel (dichloromethane / methanol = 30: 1 / d = 5 cm; 1 = 55 cm).
Yield: 470 mg (45%) yellowish white, resinous substance
Mp: 70-73 ° C, sinters from 50 ° C
R f (dichloromethane / methanol = 30: 1), 0.24

Elementaranalyse
C₃₆H₄₂ClN₅O₇, MW 692,23 g/mol
Ber. (%): C 62,5, H 6,12, N 10,1,
Gef. (%): C 61,8, H 6,23, N 9,7;
¹H-NMR (in CDCl₃):
δ (ppm) 7,45 (d, 1H), 7,3-6,45 (m, 13H), 4,52 (m, 1H), 4,3-4,05 (m, 4H), 3,85-3,35 (m, 8H), 2,48 (q, 2H), 2,33-2,21 (2s, 3H), 2,12-2,05 (2s, 3H), 1,5 (d, 3H), 0,91 (t, 3H)
IR (KBr) cm-1: 3330, 2980, 2940, 1755, 1730, 1680, 1635, 1610, 1510, 1490, 1444, 1370, 1240, 1220, 1200, 1080, 1020, 705
UV-Spektrum:
λ max [nm] (280,0) 239,5
ε 14360 24570
Massenspektrum:
m/e 625, 583, 316 Elemental analysis
C₃₆H₄₂ClN₅O₇, MW 692.23 g / mol
Ber. (%): C 62.5, H 6.12, N 10.1,
Found (%): C 61.8, H 6.23, N 9.7;
1 H-NMR (in CDCl₃):
δ (ppm) 7.45 (d, 1H), 7.3-6.45 (m, 13H), 4.52 (m, 1H), 4.3-4.05 (m, 4H), 3, 85-3.35 (m, 8H), 2.48 (q, 2H), 2.33-2.21 (2s, 3H), 2.12-2.05 (2s, 3H), 1.5 ( d, 3H), 0.91 (t, 3H)
IR (KBr) cm -1 : 3330, 2980, 2940, 1755, 1730, 1680, 1635, 1610, 1510, 1490, 1444, 1370, 1240, 1220, 1200, 1080, 1020, 705
UV spectrum:
λ max [nm] (280.0) 239.5
ε 14360 24570
Mass spectrum:
m / e 625, 583, 316

Beispiel 11Example 11 CNC-alanyl-bisdesmethyltamoxifenamidCNC alanyl bisdesmethyltamoxifenamide

Zu 270 mg (0,7 mmol) 1-[4-(2-aminoethoxy)-phenyl]-1,2-diphenyl-but-1-en und 160 mg (0,7 mmol) CNC-alanin in Dichlormethan werden bei 0°C 160 mg (0,8 mmol) DCC gegeben. Nach 2 h (DC-Kontrolle) wird der Dicyclohexylharnstoff abfiltriert, die Lösung einrotiert, der Rückstand in Acetonitril aufgenommen, die Suspension filtriert, einrotiert und mit Diethylether aufgeschäumt. Säulenchromatographie über Kieselgel (Dichlormethan/Ether/Petrolether = 2 : 1 : 1/d = 3 cm; 1 = 45 cm).
Ausbeute: 160 mg (41%) gelber, harziger Stoff
Fp: 51-55°C, sintert ab 42°C
Rf-Wert (Dichlormethan/Ether/Petrolether = 1 : 1 : 1): 0,37270 mg (0.7 mmol) of 1- [4- (2-aminoethoxy) phenyl] -1,2-diphenyl-but-1-ene and 160 mg (0.7 mmol) of CNC-alanine in dichloromethane are added to 0 ° C 160 mg (0.8 mmol) DCC added. After 2 h (TLC control), the dicyclohexylurea is filtered off, the solution is spun in, the residue is taken up in acetonitrile, the suspension is filtered, spun in and foamed with diethyl ether. Column chromatography on silica gel (dichloromethane / ether / petroleum ether = 2: 1: 1 / d = 3 cm; 1 = 45 cm).
Yield: 160 mg (41%) yellow, resinous substance
Mp: 51-55 ° C, sinters from 42 ° C
R f value (dichloromethane / ether / petroleum ether = 1: 1: 1): 0.37

Elementaranalyse
C₃₀H₃₃ClN₄O₄, MW 549,08 g/mol
Ber. (%): C 65,6, H 6,06, N 10,2, Cl 6,5,
Gef. (%): C 65,3, H 6,26, N 9,8, Cl 6,7;
¹H-NMR (in CDCl₃)
δ (ppm) 7,4-7,1 (2s, 10H), 6,9-6,45 (4H), 4,55 (m, 1H), 4,1 (t, 2H), 3,94 (t, 2H), 3,65 (t, 2H), 3,45 (t, 2H), 2,45 (q, 2H), 1,5 (d, 3H), 0,91 (t, 3H)
IR (KBr) cm-1: 3330, 2980, 2940, 1725, 1670, 1610, 1525, 1510, 1492, 1444, 1242, 1175, 1080, 969, 705
UV-Spektrum:
g max [nm] (276,1) 238,1
ε 18040 27950
Massenspektrum:
m/e 440, 300Elemental analysis
C₃₀H₃₃ClN₄O₄, MW 549.08 g / mol
Ber. (%): C 65.6, H 6.06, N 10.2, Cl 6.5,
Found (%): C 65.3, H 6.26, N 9.8, Cl 6.7;
1 H-NMR (in CDCl₃)
δ (ppm) 7.4-7.1 (2s, 10H), 6.9-6.45 (4H), 4.55 (m, 1H), 4.1 (t, 2H), 3.94 ( t, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.45 (t, 2H), 2.45 (q, 2H), 1.5 (d, 3H), 0.91 (t, 3H)
IR (KBr) cm -1 : 3330, 2980, 2940, 1725, 1670, 1610, 1525, 1510, 1492, 1444, 1242, 1175, 1080, 969, 705
UV spectrum:
g max [nm] (276.1) 238.1
ε 18040 27950
Mass spectrum:
m / e 440, 300

Beispiel 12Example 12 4-Hydroxy-bisdesmethyltamoxifen-succinato-HECNU-ester4-Hydroxy-bisdesmethyltamoxifene succinato HECNU ester

Zu einer Lösung von 3,1 g (10,5 mmol) HECNU-hemisuccinat, 1,3 g (11 mmol) N-Hydroxysuccinimid und einer Spatelspitze DMAP in Dichlormethan werden bei 0°C 2,2 g (11 mmol) DCC zugegeben. Nach vollständiger Bildung des N-Hydroxysuccinimidesters (DC-Kontrolle) wird die Suspension zu 3,6 g (10 mmol) 1-[4-(2-aminoethoxy)-phenyl]-1-(4-hydroxyphenyl)-2-phenyl-but-1- en in Dichlormethan/Pyridin filtriert.To a solution of 3.1 g (10.5 mmol) of HECNU hemisuccinate, 1.3 g (11 mmol) N-hydroxysuccinimide and a spatula tip DMAP in dichloromethane are 2.2 g (11 mmol) DCC at 0 ° C admitted. After complete formation of the N-hydroxysuccinimide ester (DC control) becomes the suspension to 3.6 g (10 mmol) 1- [4- (2-aminoethoxy) phenyl] -1- (4-hydroxyphenyl) -2-phenylbut-1- filtered in dichloromethane / pyridine.

Nach 4 h wird eiskalte NaHSO₄-Lösung zugegeben. Nach zweimaligen Extrahieren mit Dichlormethan wird die organischen Phase mit gesättigter NaHCO₃- und dreimal mit NaCl-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird einrotiert, der Rückstand in Acetonitril aufgenommen, filtriert, einrotiert und mit Ether aufgeschäumt. Säulenchromatographie über Kieselgel (Dichlormethan/Methanol = 100 : 1-30 : 1/d = 5,5 cm; 1 = 55 cm).
Ausbeute: 4,3 g (67,5%) gelber, zähviskoser Stoff
Rf-Wert (Dichlormethan/Methanol = 20 : 1): 0,3
¹H-NMR (in CDCl₃):
δ (ppm) 7,465 (m, 1H), 7,19-6,45 (m, 13H), 6,05-5,97 (2t, 1H), 4,315-4,285 (2t 1 : 1, 2H), 4,16 (m, 2H), 4,1-4,04 (m, 2H), 3,91-3,54 (5m, 4H), 3,49 (m, 2H), 2,61 (m, 2H), 2,555-2,41 (m, 2H), 2,48 (q, 2H), 0,925-0,92 (2t, 3H) After 4 h, ice-cold NaHSO₄ solution is added. After extracting twice with dichloromethane, the organic phase is washed with saturated NaHCO₃ and three times with NaCl solution. After drying over sodium sulfate, the mixture is evaporated in a rotary evaporator, the residue is taken up in acetonitrile, filtered, evaporated in a rotary evaporator and foamed with ether. Column chromatography on silica gel (dichloromethane / methanol = 100: 1-30: 1 / d = 5.5 cm; 1 = 55 cm).
Yield: 4.3 g (67.5%) of a yellow, viscous substance
R f value (dichloromethane / methanol = 20: 1): 0.3
1 H-NMR (in CDCl₃):
δ (ppm) 7.465 (m, 1H), 7.19-6.45 (m, 13H), 6.05-5.97 (2t, 1H), 4.315-4.285 (2t 1: 1, 2H), 4 , 16 (m, 2H), 4.1-4.04 (m, 2H), 3.91-3.54 (5m, 4H), 3.49 (m, 2H), 2.61 (m, 2H) ), 2.555-2.41 (m, 2H), 2.48 (q, 2H), 0.925-0.92 (2t, 3H)

Beispiel 13Example 13 1-[4-(2-[6-Chlorambucilaminohexyl]-aminoethoxy)-phenyl]-1-(4- hydroxyphenyl)-2-(4-methoxyphenyl)-but-1-en1- [4- (2- [6-Chlorambucilaminohexyl] aminoethoxy) phenyl] -1- (4- hydroxyphenyl) -2- (4-methoxyphenyl) but-1-ene

Eine Lösung von 1,83 g (6 mmol) Chlorambucil, 799 mg (6,5 mmol) N-Hydroxysuccinimid und 1,34 g (6,5 mmol) DCC wird bei 0°C in Dichlormethan 2 h gerührt. Anschließend wird das Gemisch zu einer Lösung von 2,93 g (6 mmol) 1-[4-(2-[6-aminohexyl]-aminoethoxy)-phenyl]- 1-(4-hydroxyphenyl)-2-(4-methoxyphenyl)-but-1-en in 30 ml Triethylamin filtriert. Nach weiteren 2 h (DC-Kontrolle) wird eiskalte NaHSO₄-Lösung zugegeben und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigte organische Phase wird mit gesättigter NaHCO₃- und NaCl-Lösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und einrotiert.
Säulenchromatographie über Kieselgel (Dichlormethan/THF = 7,3 + 0,5-2% Methanol/d = 6 cm, 1 = 55 cm)
Ausbeute: 2,63 g (57%) weißer, harziger Stoff
Fp: 55-58°C, sintert ab 50°C
Rf-Wert (Dichlormethan/Methanol = 9 : 1): 0,34A solution of 1.83 g (6 mmol) of chlorambucil, 799 mg (6.5 mmol) of N-hydroxysuccinimide and 1.34 g (6.5 mmol) of DCC is stirred at 0 ° C. in dichloromethane for 2 h. Then the mixture becomes a solution of 2.93 g (6 mmol) of 1- [4- (2- [6-aminohexyl] aminoethoxy) phenyl] -1- (4-hydroxyphenyl) -2- (4-methoxyphenyl ) -but-1-en filtered in 30 ml triethylamine. After a further 2 h (TLC control), ice-cold NaHSO₄ solution is added and extracted three times with dichloromethane. The combined organic phase is washed with saturated NaHCO₃ and NaCl solution, dried over Na₂SO₄ and evaporated.
Column chromatography on silica gel (dichloromethane / THF = 7.3 + 0.5-2% methanol / d = 6 cm, 1 = 55 cm)
Yield: 2.63 g (57%) white, resinous substance
Mp: 55-58 ° C, sinters from 50 ° C
R f value (dichloromethane / methanol = 9: 1): 0.34

Elementaranalyse
C₄₅H₅₇Cl₂N₃O₄, MW 774,89 g/mol
Ber. (%): C 69,8, H 7,41, N 5,4, Cl 9,2,
Gef. (%): C 69,9, H 7,68, N 5,2, Cl 9,3;
¹H-NMR (in CDCl₃):
δ (ppm) 7,2-6,4 (m, 16H), 5,65 (t, 1H), 4,2-3,9 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,64 (s, 8H), 3,3-2,9 (m, 4H), 2,8-2,35 (m, 6H) 2,2-2,0 (m, 2H), 2,0-1,8 (m, 2H), 1,7-1,2 (m, 8H), 0,91 (t, 3H)
IR (KBr) cm-1: 3300, 2940, 1645, 1610, 1510, 1460, 2440, 1360, 1240, 1175, 1035, 830.
UV-Spektrum:
λ max [nm] 289,1 252,6
ε 18510 36070
Massenspektrum:
m/e 774, 776, 778, 738Elemental analysis
C₄₅H₅₇Cl₂N₃O₄, MW 774.89 g / mol
Ber. (%): C 69.8, H 7.41, N 5.4, Cl 9.2,
Found (%): C 69.9, H 7.68, N 5.2, Cl 9.3;
1 H-NMR (in CDCl₃):
δ (ppm) 7.2-6.4 (m, 16H), 5.65 (t, 1H), 4.2-3.9 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3, 64 (s, 8H), 3.3-2.9 (m, 4H), 2.8-2.35 (m, 6H) 2.2-2.0 (m, 2H), 2.0-1 , 8 (m, 2H), 1.7-1.2 (m, 8H), 0.91 (t, 3H)
IR (KBr) cm -1 : 3300, 2940, 1645, 1610, 1510, 1460, 2440, 1360, 1240, 1175, 1035, 830.
UV spectrum:
λ max [nm] 289.1 252.6
ε 18510 36070
Mass spectrum:
m / e 774, 776, 778, 738

Beispiel 14Example 14 1-[4-(2-[6-(N-Acetyl-melphalan)-aminohexyl]-acetylaminoethoxy)- phenyl]-1-(4-acetylphenyl)-2-(4-methoxyphenyl)-but-1-en1- [4- (2- [6- (N-acetyl-melphalan) aminohexyl] acetylaminoethoxy) - phenyl] -1- (4-acetylphenyl) -2- (4-methoxyphenyl) but-1-ene

Zu einer Lösung von 1,5 g (5 mmol) Melphalan in Dichlormethan/Triethylamin werden bei 0°C 2 ml Essigsäureanhydrid gegeben. Nach 1 h Rühren wird NaHCO₃- Lösung zugegeben und weitere 2 h gerührt. Anschließend wird mit gesättigter NaHSO₄-Lösung sauer gestellt und zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit NaCl-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert. Die so gewonnenen 1,15 g (3,2 mmol) Acetylmelphalan werden in Dichlormethan gelöst und bei 0°C mit 660 mg (3,5 mmol) DCC und 370 mg (3,5 mmol) N-Hydroxysuccinimid umgesetzt. Nach beendeter Reaktion (DC-Kontrolle) wird diese Suspension zu einer Lösung von 1,56 (3,2 mmol) 1-[4-(2-[6-aminohexyl]-aminoethoxy)-phenyl]-1-(4-hydroxyphenyl)- 2-(4-methoxyphenyl)-but-1-en (4OH-4′-OMe-HD-TAM) in eiskaltem Dichlormethan/Triethylamin filtriert. Nach 2 h wird eiskalte NaHSO₄-Lösung zugegeben. Anschließend wird zweimal mit Dichlormethan extrahiert und die organische Phase mit gesättigter NaHCO₃- und NaCl-Lösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und einrotiert.
Rohausbeute: 3,44 g
Säulenchromatographie über Kieselgel (Dichlormethan/Methanol = 7 : 3/d = 4 cm, 1 = 10 cm)
Ausbeute: 2,7 g 4-OH-4′-OMe-HD-TAM-(N-acetyl-elphalan)amid, leicht verunreinigt, aber das restliche 4-OH-4′-OMe-HD-TAM kann abgetrennt werden.2 ml of acetic anhydride are added at 0 ° C. to a solution of 1.5 g (5 mmol) of melphalan in dichloromethane / triethylamine. After stirring for 1 h, NaHCO 3 solution is added and the mixture is stirred for a further 2 h. It is then acidified with saturated NaHSO₄ solution and extracted twice with dichloromethane. The organic phase is washed with NaCl solution, dried over sodium sulfate and evaporated. The 1.15 g (3.2 mmol) acetylmelphalan thus obtained are dissolved in dichloromethane and reacted at 0 ° C. with 660 mg (3.5 mmol) DCC and 370 mg (3.5 mmol) N-hydroxysuccinimide. After the reaction had ended (TLC control), this suspension became a solution of 1.56 (3.2 mmol) 1- [4- (2- [6-aminohexyl] aminoethoxy) phenyl] -1- (4-hydroxyphenyl ) - 2- (4-methoxyphenyl) -but-1-ene (4OH-4'-OMe-HD-TAM) filtered in ice-cold dichloromethane / triethylamine. After 2 h, ice-cold NaHSO₄ solution is added. It is then extracted twice with dichloromethane and the organic phase washed with saturated NaHCO₃- and NaCl solution, dried over Na₂SO₄ and evaporated.
Crude yield: 3.44 g
Column chromatography on silica gel (dichloromethane / methanol = 7: 3 / d = 4 cm, 1 = 10 cm)
Yield: 2.7 g of 4-OH-4'-OMe-HD-TAM- (N-acetyl-elphalan) amide, slightly contaminated, but the remaining 4-OH-4'-OMe-HD-TAM can be separated off.

Diese 2,7 g werden in Dichlormethan gelöst und nach Zugabe von 3 ml Essigsäureanhydrid und 3 ml Triethylamin bei 0°C gerührt. Nach beendeter Acetylierung (DC-Kontrolle) wird NaHCO₃-Lösung zugegeben und weitere 2 h gerührt. Anschließend wird mit gesättigter NaHSO₄ und NaCl-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert. Säulenchromatographie über Kieselgel (Dichlormethan/Methanol/Petrolether = 76 : 4 : 20/d = 6 cm, 1 = 70 cm).
Ausbeute: 1,56 g (54%) weißer, harziger Stoff
Fp: 78-80°C, sintert ab 65°C
Rf-Wert (Dichlormethan/Methanol = 9 : 1): 0,57These 2.7 g are dissolved in dichloromethane and, after addition of 3 ml of acetic anhydride and 3 ml of triethylamine, stirred at 0 ° C. After the acetylation (DC control) has ended, NaHCO 3 solution is added and the mixture is stirred for a further 2 h. Then it is washed with saturated NaHSO₄ and NaCl solution, dried over sodium sulfate and evaporated. Column chromatography on silica gel (dichloromethane / methanol / petroleum ether = 76: 4: 20 / d = 6 cm, 1 = 70 cm).
Yield: 1.56 g (54%) white, resinous substance
Mp: 78-80 ° C, sinters from 65 ° C
R f value (dichloromethane / methanol = 9: 1): 0.57

Elementaranalyse
C₅₀H₆₂Cl₂N₄O₇, MW 901,97 g/mol
Ber. (%): C 66,6, H 6,93, N 6,2, Cl 7,9,
Gef. (%): C 66,5, H 7,18, N 6,1, Cl 7,9;
¹H-NMR (in CDCl₃):
δ (ppm) 7,22-6,51 (m, 16H), 4,55-4,48 (2m, 1H), 4,16-3,94 (m, 2H), 3,76-3,75 (2s, 3H), 3,73-3,59 (m, 8H), 3,51-2,87 (m, 8H), 2,44 (m, 2H), 2,31-1,96 (15s, 9H), 1,66-1,2 (m, 8H), 0,915 (m, 3H)
IR (KBr) cm-1: 3300, 2940, 1760, 1650, 1610, 1510, 1465, 1440, 1370, 1290, 1240, 1218, 1198, 1180. 1035, 840
UV-Spektrum:
g max [nm] 287,3 258,6
ε 16080 35420
Massenspektrum:
m/e 901, 903, 905Elemental analysis
C₅₀H₆₂Cl₂N₄O₇, MW 901.97 g / mol
Ber. (%): C 66.6, H 6.93, N 6.2, Cl 7.9,
Found (%): C 66.5, H 7.18, N 6.1, Cl 7.9;
1 H-NMR (in CDCl₃):
δ (ppm) 7.22-6.51 (m, 16H), 4.55-4.48 (2m, 1H), 4.16-3.94 (m, 2H), 3.76-3.75 (2s, 3H), 3.73-3.59 (m, 8H), 3.51-2.87 (m, 8H), 2.44 (m, 2H), 2.31-1.96 (15s , 9H), 1.66-1.2 (m, 8H), 0.915 (m, 3H)
IR (KBr) cm -1 : 3300, 2940, 1760, 1650, 1610, 1510, 1465, 1440, 1370, 1290, 1240, 1218, 1198, 1180. 1035, 840
UV spectrum:
g max [nm] 287.3 258.6
ε 16080 35420
Mass spectrum:
m / e 901, 903, 905

Beispiel 15Example 15 1-[4-(2-[N-Mustamin-5-carboxypentyl]-aminoethoxy)-phenyl]-1-(4- acetylphenyl)-2-(4-methoxyphenyl)-but-1-en1- [4- (2- [N-Mustamin-5-carboxypentyl] aminoethoxy) phenyl] -1- (4- acetylphenyl) -2- (4-methoxyphenyl) but-1-ene

Zu einer Lösung von 3,6 g (6 mmol) 1-[4-(2-[N-carboxypentyl]-acetylaminoethoxy)phenyl]-1-(4- acetylphenyl)-2-(4-methoxyphenyl)-but-1-en in Dichlormethan bei 0°C werden 1,4 g (6,5 mmol) DCC und 750 mg (6,5 mmol) N-Hydroxysuccinimid gegeben. Nach 2 h wird diese Suspension zu einer Lösung von 1,6 g (6 mmol) Mustaminhydrochlorid in 10 ml Triethylamin filtriert.To a solution of 3.6 g (6 mmol) 1- [4- (2- [N-carboxypentyl] acetylaminoethoxy) phenyl] -1- (4- acetylphenyl) -2- (4-methoxyphenyl) but-1-ene in dichloromethane at 0 ° C 1.4 g (6.5 mmol) DCC and 750 mg (6.5 mmol) Given N-hydroxysuccinimide. After 2 h this suspension to a solution of 1.6 g (6 mmol) mustamine hydrochloride in Filter 10 ml of triethylamine.

Nach weiteren 2 h wird mit eiskalter NaHSO₄-Lösung sauer gestellt und zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, einrotiert, der Rückstand in Acetonitril aufgenommen, die Suspension filtriert und einrotiert.
Rohausbeute: 3,7 g
Säulenchromatographie über Kieselgel (Dichlormethan/THF = 85 : 15 + Methanol 0-2%/d = 6 cm, 1 = 70 cm)
Ausbeute: 820 mg (18%) farbloses zähviskoses Öl, ergibt beim Einrotieren mit etherischer HCl einen blaßgelben, harzigen, hygroskopischen Stoff
Fp: 53-59°C, sintert ab 48°C (Hydrochlorid)
Rf-Wert (Dichlormethan/Methanol = 9 : 1): 0,8
¹H-NMR (in CDCl₃):
δ (ppm) 7,3-6,4 (m, 12H), 4,2-3,9 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,55 (t, 4H), 3,47-3,15 (m, 4H), 2,9 (t, 4H), 2,68 (t, 2H), 2,5-1,9 (m, 12H), 1,8-1,2 (m, 6H), 0,91 (t, 3H)
IR-(KBr) cm-1: 3300, 2960, 1760, 1740, 1650, 1610, 1550, 1510, 1455, 1435, 1370, 1290, 1240, 1220, 1200, 1175, 1110, 1030, 1020, 840
UV-Spektrum:
λ max [nm] 285,1 239,2
ε 11370 15520
Massenspektrum:
m/e 754, 712.After a further 2 h, the mixture is acidified with ice-cold NaHSO₄ solution and extracted twice with dichloromethane. The organic phase is washed with saturated NaCl solution, dried over sodium sulfate, evaporated, the residue taken up in acetonitrile, the suspension filtered and evaporated.
Crude yield: 3.7 g
Column chromatography on silica gel (dichloromethane / THF = 85: 15 + methanol 0-2% / d = 6 cm, 1 = 70 cm)
Yield: 820 mg (18%) colorless, viscous oil, gives a pale yellow, resinous, hygroscopic substance when rotated in with ethereal HCl
Mp: 53-59 ° C, sinters from 48 ° C (hydrochloride)
R f value (dichloromethane / methanol = 9: 1): 0.8
1 H-NMR (in CDCl₃):
δ (ppm) 7.3-6.4 (m, 12H), 4.2-3.9 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.55 (t, 4H), 3, 47-3.15 (m, 4H), 2.9 (t, 4H), 2.68 (t, 2H), 2.5-1.9 (m, 12H), 1.8-1.2 ( m, 6H), 0.91 (t, 3H)
IR- (KBr) cm -1 : 3300, 2960, 1760, 1740, 1650, 1610, 1550, 1510, 1455, 1435, 1370, 1290, 1240, 1220, 1200, 1175, 1110, 1030, 1020, 840
UV spectrum:
λ max [nm] 285.1 239.2
ε 11370 15520
Mass spectrum:
m / e 754, 712.

Beispiel 16Example 16 N-(Bisdesmethyltamoxifen)-1,4-dioxo-butyl-aminoethylaminoethylamin- cis-dichloroplatin(II)N- (bisdesmethyltamoxifene) -1,4-dioxo-butylaminoethylaminoethylamine- cis-dichloroplatin (II)

0,5 mmol (264 mg) N-(Bisdesmethyltamoxifin)-1,4-dioxo-butyl-aminoethylaminoethylamin werden mit 0,5 mmol (207 mg) K₂PtCl₄ in 5 ml H₂O/DMF (1 : 1) gerührt. Nach 3 Tagen setzt sich ein Niederschlag ab. Dann werden 50 ml 5%ige KCl-Lösung zugesetzt. Der Niederschlag wird abgenutscht, mit 1NCHl und dann mit H₂O gewaschen. Das schwachgelbe Pulver wird über P₂O₅ getrocknet.0.5 mmol (264 mg) N- (bisdesmethyltamoxifin) -1,4-dioxo-butylaminoethylaminoethylamine are with 0.5 mmol (207 mg) K₂PtCl₄ in 5 ml H₂O / DMF (1: 1) stirred. After 3 days it starts Precipitation. Then 50 ml of 5% KCl solution added. The precipitate is filtered off with 1NCHl and then washed with H₂O. The pale yellow powder becomes over P₂O₅ dried.

Claims (10)

1. Zytostatikakonjugate, z. B. antineoplastisch wirkende Alkylantien, Antibiotika, Anthracendione, Metallkomplexe und Pflanzeninhaltsstoffe bzw. semisynthetische Derivate, die über geeignete Verbindungselemente, insbesondere mittels einer Amid- und/oder Esterbindung mit solchen Trägermolekülen, die eine Bindungsaffinität zu Steroidhormonrezeptoren aufweisen, verknüpft sind.1. Cytostatic conjugates, e.g. B. antineoplastic Alkylating agents, antibiotics, anthracendiones, metal complexes and plant ingredients or semi-synthetic derivatives, which have suitable connecting elements, in particular by means of an amide and / or ester bond with such Carrier molecules that have a binding affinity Have steroid hormone receptors linked. 2. Zytostatikakonjugate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verknüpfung über freie Säuregruppen, Hydroxylgruppen oder Aminogruppen erfolgt ist.2. Cytostatic conjugates according to claim 1, characterized characterized that the link via free Acid groups, hydroxyl groups or amino groups is. 3. Zytostatikakonjugate nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß als rezeptoraffine Träger Steroide einerseits und nichtsteroidale steroidhormonrezeptoraffine Verbindungen andererseits vorliegen.3. Cytostatic conjugates according to claim 1 or 2, characterized characterized in that steroids as receptor-affine carriers on the one hand and non-steroidal steroid hormone receptor-affine compounds on the other hand are available. 4. Zytostatikakonjugate nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß als Steroide solche mit dem Grundgerüst der Estran-, Androstan- oder Pregnanreihe und als nichtsteroidale rezeptoraffine Verbindungen solche aus der Reihe der 2-[4-(1,2-diphenyl-1-butenyl)-phenoxy]-phenylamine vorliegen.4. Cytostatic conjugates according to claim 3, characterized characterized in that as steroids such with the Basic structure of the Estran, Androstan or Pregnan series and as non-steroidal receptor-affine compounds such from the series of 2- [4- (1,2-diphenyl-1-butenyl) phenoxy] phenylamine are present. 5. Zytostatikakonjugate nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Verbindungselement zwischen Träger und Antitumorwirkung Carboxy- C₁-C₁₁-Alkylgruppen, Amino-C₁-C₁₂-Alkylgruppen, Amino-C₁-C₁₁-Alkylcarbonsäuren, ω-Carboxy-C₁-C₁₂-Alkyl-1-oxo-amino-C₁-C₁₁-alkylamine, ω-Carboxy-C₁-C₁₂-Alkyl-1-oxo-amino-C₁-C₁₁-alkylamino- C₁-C₁₁-alkylamine, Hydroxylierte Di- und Tricarbonsäuren, Ethylendiamin-di-, tri- und tetracarbonsäure, Amino- oder Oligopeptide (bis Hexapeptid) aus identischen oder unterschiedlichen Aminosäurebausteinen unter vorzugsweise Verwendung von alpha-Aminosäuren, Tris-hydroxymethylaminomethan-monoster von hydroxylierten oder nicht hydroxylierten Dicarbonsäuren oder Ethylendiamindi-, tri- oder tetracarbonsäure, abgeleitet ist.5. cytostatic conjugates according to claim 1 to 4, characterized in that the connecting element between the carrier and antitumor activity carboxy-C₁-C₁₁ alkyl groups, amino-C₁-C₁₂ alkyl groups, amino-C₁-C₁₁ alkylcarboxylic acids, ω- carboxy-C₁-C₁₂ -Alkyl-1-oxo-amino-C₁-C₁₁-alkylamines, ω- carboxy-C₁-C₁₂-alkyl-1-oxo-amino-C₁-C₁₁-alkylamino- C₁-C₁₁-alkylamines, hydroxylated di- and tricarboxylic acids, ethylenediamine di-, tri- and tetracarboxylic acid, amino or oligopeptides (up to hexapeptide) from identical or different amino acid units, preferably using alpha-amino acids, tris-hydroxymethylaminomethane monosterone of hydroxylated or non-hydroxylated dicarboxylic acids or ethylenediaminedi-, tri- or tetracarboxylic acid, is derived. 6. Verfahren zur Herstellung der Zytostatikakonjugate nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß in an sich bekannter Weise das Verbindungselement einerseits mit dem Antitumorwirkstoff und andererseits mit dem steroidrezeptoraffinen Träger, insbesondere über eine Ester- oder über eine Amidbindung verknüpft wird.6. Process for the preparation of the cytostatic conjugates according to Claims 1 to 5, characterized in that in itself known way the connecting element on the one hand with the Antitumor agent and on the other hand with the steroid receptor-affine carrier, in particular via a Ester or linked via an amide bond. 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Veresterung mit Carbonyldiimidazol oder Dicyclohexylcarbodiimid mit oder ohne Zusatz von p-Dimethylaminopyridin und die Amidierungsmittel Dicyclohexylcarbodiimid oder Carbonyldiimidazol mit oder ohne Zusatz von p-Dimethylaminopyridin oder über einen aktiven N-Hydroxysuccinimidester bzw. über ein Azid der Säure erfolgt.7. The method according to claim 6, characterized in that esterification with carbonyldiimidazole or Dicyclohexylcarbodiimide with or without the addition of p-dimethylaminopyridine and the amidating agents Dicyclohexylcarbodiimide or carbonyldiimidazole with or without the addition of p-dimethylaminopyridine or via a active N-hydroxysuccinimide ester or via an azide Acid occurs. 8. Verfahren nach Anspruch 6 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Veresterung bzw. Amidierung bei Raumtemperatur für eine Zeitdauer von 1-24 h, oder bei leichtem Erwärmen 1-12 h erfolgt. 8. The method according to claim 6 to 7, characterized in that the esterification or amidation at room temperature for a period of 1-24 h, or with light Warm up 1-12 h takes place.   9. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß ein organisches Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch verwendet wird, das alle Reaktionskomponenten löst.9. The method according to any one of claims 6 to 8, characterized characterized in that an organic solvent or Solvent mixture is used, all Reacts components. 10. Verfahren nach Anspruch 6 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Reindarstellung der Konjugate säulenchromatographisch an geeigneten Adsorptionsmitteln, insbesondere an Kieselgel und dann Eluieren mit geeignetem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch oder durch Umkristallisation erfolgt.10. The method according to claim 6 to 9, characterized in that the pure representation of the conjugates column chromatography on suitable Adsorbents, especially on silica gel and then Elute with a suitable solvent or Solvent mixture or by recrystallization he follows.
DE19893907290 1989-03-07 1989-03-07 STEROID HORMONE RECEPTOR AFFINES ANTITUARY ACTIVE SUBSTANCES Withdrawn DE3907290A1 (en)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19893907290 DE3907290A1 (en) 1989-03-07 1989-03-07 STEROID HORMONE RECEPTOR AFFINES ANTITUARY ACTIVE SUBSTANCES
PCT/EP1990/000344 WO1990010638A1 (en) 1989-03-07 1990-03-02 Antitumoral agents with an affinity for steroid hormone receptors

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19893907290 DE3907290A1 (en) 1989-03-07 1989-03-07 STEROID HORMONE RECEPTOR AFFINES ANTITUARY ACTIVE SUBSTANCES

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE3907290A1 true DE3907290A1 (en) 1990-09-13

Family

ID=6375718

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19893907290 Withdrawn DE3907290A1 (en) 1989-03-07 1989-03-07 STEROID HORMONE RECEPTOR AFFINES ANTITUARY ACTIVE SUBSTANCES

Country Status (2)

Country Link
DE (1) DE3907290A1 (en)
WO (1) WO1990010638A1 (en)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0489220A1 (en) * 1990-12-02 1992-06-10 American Cyanamid Company Cytotoxic N,N'-bis (succinyl-peptide-) derivatives of 1,4-bis (aminoalkyl)-5,8-dihydroxyanthraquinones and antibody conjugates thereof
WO1995018141A1 (en) * 1993-12-29 1995-07-06 Iskra Industry Co., Ltd. Medicinal composition for bone resorption inhibition and osteogenesis acceleration
DE19831648A1 (en) * 1998-07-15 2000-01-27 Stiebel Eltron Gmbh & Co Kg Process for automatic adaptation of control electronics of a gas heater device so that emissions are minimized by ensuring that the Lambda value is greater than one
DE10012120A1 (en) * 2000-03-13 2001-09-27 Ktb Tumorforschungs Gmbh New ligand, comprising therapeutic or diagnostic agent bonded non-covalently with substance having high affinity to transport molecule

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU6803494A (en) * 1993-06-07 1995-01-03 British Technology Group Limited Anticancer compounds
JPH07101977A (en) * 1993-10-05 1995-04-18 Kureha Chem Ind Co Ltd New estradiol derivative with reduced hormone action and growth factor inhibitor thereof
WO1998051702A1 (en) * 1997-05-14 1998-11-19 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Methods and compositions for destruction of selected proteins
US8063249B1 (en) 2008-04-25 2011-11-22 Olema Pharmaceuticals, Inc. Substituted triphenyl butenes
PE20181083A1 (en) 2015-05-29 2018-07-05 Eisai Randd Man Co Ltd TETRASUSTITUTED ALKENE COMPOUNDS AND THEIR USE
WO2018097273A1 (en) 2016-11-28 2018-05-31 Eisai R&D Management Co., Ltd. Salts of indazole derivative and crystals thereof
CN113811333B (en) 2019-05-14 2024-03-12 诺维逊生物股份有限公司 Compounds targeting anti-cancer nuclear hormone receptors
TW202131930A (en) 2019-11-13 2021-09-01 美商諾維雪碧歐公司 Anti-cancer nuclear hormone receptor-targeting compounds
EP4313991A1 (en) 2021-03-23 2024-02-07 Nuvation Bio Inc. Anti-cancer nuclear hormone receptor-targeting compounds

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2201419A (en) * 1987-02-24 1988-09-01 Erba Farmitalia Anthracycline-oestrone derivatives

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0489220A1 (en) * 1990-12-02 1992-06-10 American Cyanamid Company Cytotoxic N,N'-bis (succinyl-peptide-) derivatives of 1,4-bis (aminoalkyl)-5,8-dihydroxyanthraquinones and antibody conjugates thereof
WO1995018141A1 (en) * 1993-12-29 1995-07-06 Iskra Industry Co., Ltd. Medicinal composition for bone resorption inhibition and osteogenesis acceleration
US5698542A (en) * 1993-12-29 1997-12-16 Iskra Industry Co., Ltd. Bone resorption inhibition/osteogenesis promotion pharmaceutical composition
DE19831648A1 (en) * 1998-07-15 2000-01-27 Stiebel Eltron Gmbh & Co Kg Process for automatic adaptation of control electronics of a gas heater device so that emissions are minimized by ensuring that the Lambda value is greater than one
DE10012120A1 (en) * 2000-03-13 2001-09-27 Ktb Tumorforschungs Gmbh New ligand, comprising therapeutic or diagnostic agent bonded non-covalently with substance having high affinity to transport molecule

Also Published As

Publication number Publication date
WO1990010638A1 (en) 1990-09-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3907290A1 (en) STEROID HORMONE RECEPTOR AFFINES ANTITUARY ACTIVE SUBSTANCES
RU2137755C1 (en) Conjugates: therapeutic compound-fatty acid
DE69533615T2 (en) Anthracycline prodrugs, process for their preparation and their use in selective chemotherapy
EP0624595A2 (en) Nor-derivation of bile-acids, a process for their production and their use as medicines
EP0573848A2 (en) Bile-acid derivatives, a process for their production and their use as medicines
EP0648778A2 (en) 11-Benzaldoximeestradiene-derivates, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE4141746A1 (en) 20-METHYL-SUBSTITUTED VITAMIN D DERIVATIVES
Paschke et al. Novel spacer linked bile acid–cisplatin compounds as a model for specific drug delivery, synthesis and characterization
EP1747230A1 (en) Aminosulphonyl-or aminosulphonylamino-substituted phenyl esters as estradiol prodrugs
US4213978A (en) Anti-acne and anti-seborrhea prodrug derivatives of progesterone
EP0060999B1 (en) Galactopyranosides, process for their preparation and their use as antigens or immuno absorbents
WO1994022491A1 (en) Bifunctional chelators and their use in radiopharmaceuticals
EP0072531A1 (en) Derivatives of cyclophosphamide, process for their preparation and their use
WO1990009373A1 (en) Hydroxyalkane carboxylic acid derivates, their manufacture and use
DE2733867B2 (en) Oleandomycin derivatives and antibacterial agents containing these compounds
DE4308095A1 (en) Prodrug derivatives of pharmaceutical agents with hydroxyl groups, process for their preparation and their use
DE60123105T2 (en) A process for producing 4'-O-substituted 4'-demethyl-1-deoxypodophyllotoxin derivatives and geometric isomers thereof, and anticancer preparation containing the same
EP0013891B1 (en) Dipeptides for use in the treatment of diseases, some compounds of this class, medicaments containing dipeptides and their manufacture
EP1603930B1 (en) Protein-bound derivatives of platinum complexes containing cyclobutane 1.1-dicarboxyllate ligands
Giniyatullina et al. Synthesis of aminopropylamino derivatives of betulinic and oleanolic acids
DE2517293C2 (en) Novel cardenolide β-glycosides, their preparation and uses
WO1996008505A1 (en) Steroid esters and amides, method for their preparation and their pharmaceutical use
EP0089693B1 (en) Steroid esters of n-(2-halogen-ethyl)-n-nitroso-carbamoyl amino acids and their peptides, and process for their preparation
EP0273439A2 (en) Process for the preparation of lipophilic amino acid derivatives, and lipophilic amino acid derivatives
CH631997A5 (en) Process for the preparation of novel derivatives of 9-chloro-prednisolone

Legal Events

Date Code Title Description
8139 Disposal/non-payment of the annual fee