DE3887776T2

DE3887776T2 - Fluorhaltige Nitrazol-Derivate und diese umfassender Strahlungssensibilisator.

Info

Publication number: DE3887776T2
Application number: DE3887776T
Authority: DE
Inventors: Mitsuyuki Abe; Yorisato Hisanaga; Tsutomu Kagiya; Tatsuo Nakada; Seiichi Nishimoto; Yuta Shibamoto; Kazuhiro Shimokawa; Toru Yoshizawa
Original assignee: Daikin Industries Ltd; Kyoto University NUC
Current assignee: Daikin Industries Ltd; Kyoto University NUC
Priority date: 1987-06-10
Filing date: 1988-06-10
Publication date: 1994-07-07
Anticipated expiration: 2008-06-11
Also published as: EP0294847B1; DE3887776D1; KR890000442A; KR910000236B1; ES2063000T3; AU614288B2; US4927941A; EP0294847A1; AU2730788A; AU1755188A; IL86686A0; CA1329207C; ATE101601T1; IL86686A; AU615700B2; CA1329206C

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue fluorhaltige Nitroazol- Derivate, einen Radiosensibilisator, der diese umfaßt, insbesondere einen Radiosensibilisator, der ein spezifisches fluorhaltiges 3-Nitro-1,2,4- Triazol-Derivat mit einer fluorhaltigen Gruppe in der 1-Position umfaßt, die die Inaktivierung von unbehandelbaren hypoxischen Zellen in malignen Tumoren durch Bestrahlung erleichtert.
Um Vermehrung oder Wachstum von malignen Tumorzellen zu unterdrücken, sind die Bestrahlung und die Verabreichung von Antitumorverbindungen oder Immunsubstanzen bekannt und werden in der Praxis unabhängig oder in Kombination mit einer chirurgischen Therapie eingesetzt. Unter diesen wird die Exposition an Strahlung seit langer Zeit eingesetzt.
Ein hypoxischer Zellsensibilisator (oder Radiosensibilisator), der ein Medikament zur Erhöhung der Sensibilität von hypoxischen Zellen gegen Strahlung ist, wurde entwickelt, da er ein vielversprechendes Mittel zur Erhöhung der Wirkungen der Radiotherapie ist.
Bisher wurden verschiedene Sensibilisatoren für hypoxische Zellen entwickelt (vgl. "Gan to Kagakuryoho" (Cancers and chemotherapy), Band 8, Nr. 11, November 1981, 1659).
1-(2-Nitro-1-imidazolyl)-3-methoxy-2-propanol (Misonidazol), das einer der typischen hypoxischen Zellsensibilisatoren ist, ist etwa zweimal so wirksam, wie wenn kein Misonidazol verwendet wird. Es wird jedoch kaum in einer wirksamen Menge verabreicht, da es eine starke Neurotoxizität hat. Ein Sensibilisierungseffekt wurde aufgrund der Ergebnisse bestätigt die erhalten wurden, als es bei Menschen verabreicht wurde (vgl. Referenz 4, zitiert im obigen "Gan to Kagakuryoho")
Um die Sensibilisierungswirkung der Strahlung zu erhöhen und gleichzeitig die Neurotoxizität herabzusetzen, wurden Nitrotriazol-Derivate und Nitroimidazol-Derivate untersucht (vgl. japanisches Patent Kikai Veröffentlichungs-Nrn. 194019/1986 und 12763/1987). Jedoch haben die herkömmlichen Derivate eine unzureichende Radiosensibilisierung.
Es wurde gefunden, daß die radiosensibilisierende Funktion der Azol- Verbindungen ihren Azolringen zugeschrieben werden kann, während die Seitenkette zu ihrer Löslichkeit in Ölen und ihren pharmakologischen Charakteristika beiträgt (Int. J. Radiat. Biol., 35, 1979, 151).
Verbindungen mit einem Fluoratom in einer speziellen Position in einem Molekül werden in wachsendem Umfang als Arzneimittel aufgrund von mimischen Effekten des Fluoratoms oder einer Modifikation des metabolischen Inhibierungseffekts und ihrer Löslichkeit in Ölen verwendet (vgl. "Kagakuno Ryoiki" (Chemical Fields), 35, 441 (1981)).
EP-A-0212558 offenbart die Verwendung verschiedener 3-Nitro-1,2,4- triazol-1-yl-Derivate zur Verwendung als Radiosensibilisierungsmittel. Diese Derivate können mit einer organischen Gruppe, einschließlich einem Halogenatom substituiert sein, obwohl Fluor nicht als Beispiel erwähnt wird.
Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist, ein neues fluorhaltiges Nitroazol-Derivat zur Verfügung zu stellen, wie beispielsweise ein Nitrotriazol-Derivat, mit einem teilweise oder vollständig fluorierten Substituenten an seinem Azolring. Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist, einen fluorhaltigen Radiosensibilisator zur Verfügung zu stellen, der die Empfindlichkeit von hypoxischen Zellen gegen Strahlung erhöht, aber verbesserte pharmakologische Chrakteristika und niedrige Toxizität und Neurotoxizität hat.
Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung ein 3-Nitro-1,2,4-triazol- 1-yl-Derivat der Formel:
zur Verfügung,
worin Rf eine fluorhaltige organische Gruppe der Formel
ist, worin:
n 0 oder 1 ist;
X ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom ist;
Y ein Fluoratom, ein Chloratom, eine Trifluormethylgruppe, eine Methylgruppe oder eine Hydroxylgruppe ist, oder X und Y zusammen =0 darstellen;
Z ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, eine C&sub1;-C&sub5;-Alkyl oder Fluoralkylgruppe ist, die mit Hydroxyl substituiert sein kann, oder Z eine Gruppe ist, die durch eine der Formeln (iii) bis (x) dargestellt wird:
-(CHE)m-CO-OR&sub1; (iii)
worin R&sub1; eine Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub5;-Alkyl- oder Fluoralkylgruppe ist, E ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom ist und m 0 oder 1 ist;
-CO-R&sub2; (iv)
worin R&sub2; eine C&sub1;-C&sub5;-Alkyl oder Fluoralkylgruppe ist;
worin R&sub3; und R&sub4; gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine C&sub1;-C&sub5;-Alkyl oder Fluoralkylgruppe sind, die mit einer Hydroxylgruppe oder einer C&sub1;-C&sub5;-Alkoxygruppe oder einer Amidgruppe substituiert sein können, oder R&sub3; und R&sub4; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 6gliedrigen Ring bilden und E und m wie oben definiert sind;
worin R&sub3;, R&sub4;&sub1; E und m wie oben definiert sind;
worin R&sub3;, R&sub4;, E und m wie oben definiert sind;
worin R&sub3;, R&sub4;, E und m wie oben definiert sind;
worin R&sub2;, E und m wie oben definiert sind;
-(CHE)m-A-R&sub5; (x) worin E und m wie oben definiert sind, A ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom ist und R&sub5; ein Wasserstoffatom, eine entweder durch die nachstehende Formel (xi) oder die nachstehende Formel (xii) dargestellte Gruppe, oder eine C&sub1;-C&sub5;-Alkyl- oder eine Fluoralkylgruppe, die mit einer Hydroxylgruppe, einer C&sub1;-C&sub5;-Alkoxylgruppe oder einer C&sub1;-C&sub5;-Oxyacylgruppe substituiert sein können, ist;
worin R&sub7; eine C&sub1;-C&sub7;-Alkylengruppe, R&sub8; eine C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppe und A wie oben definiert ist;
-CO-R&sub6; (xii)
worin R&sub6; eine C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppe ist;
Y und Z zusammen =CF-CF&sub3; oder =CHOR&sub6; bilden können, wobei R&sub6; wie oben definiert ist.
Bevorzugte Beispiele der Gruppe Rf sind wie folgt:
(1) -CH&sub2;CF&sub2;COOCH&sub3;
(2) -CH&sub2;CF&sub2;CONHCH&sub2;CH&sub2;OCH&sub3;
(3) -CH&sub2;CF&sub2;CONFCH&sub2;CH&sub2;OH
(4) -CH(CH&sub3;)-CH&sub2;CON-(CH&sub2;)&sub2;OCH&sub3;
(5) -CH(CF&sub3;)-CH&sub2;COOCH&sub3;
(6) -CH&sub2;CH ( OH) CH&sub2;OCH&sub2;CF&sub2;CF&sub2;H
(7) -CH&sub2;CHFCH&sub2;OCH&sub3;
(8) -CH&sub2;CHFCH&sub2;OCOCH&sub3;
(9) -CH&sub2;CHFCH&sub2;OH
(10) -CH&sub2;CH=CHOCH&sub2;CF&sub3;
(11) -CF=CFCF&sub3;
(12) -CF&sub2;CF&sub2;R
(13) -CH&sub2;CR(OH)CH&sub2;F
(14) -CH&sub2;CHFCONH( CH&sub2;)&sub2;OH
(15) -CH&sub2;CF&sub3;
(16) -CH&sub2;CF&sub2;COCH&sub3;
(17) -CH&sub2;COCF&sub3;
(18) -CH&sub2;COCHF&sub2;
(19) -CH&sub2;COCH&sub2;F
(39) -CH&sub2;CF&sub2;CH&sub2;NH&sub2;
(40) -CH&sub2;CF&sub2;CH&sub2;NHCOCH&sub3;
(41) -CH&sub2;CF&sub2;CH&sub2;NHCOCH&sub2;CH&sub2;OH
(42) (43) -CH&sub2;CF&sub2;CONH&sub2;
(44) -CH&sub2;CF&sub2;CONHOH
(45) -CH&sub2;CF&sub2;CONHCH&sub2;CH&sub2;NH&sub3;Cl
(46) -CH&sub2;CF&sub2;CH&sub2;NHCH&sub2;CH&sub2;OCH&sub3;
(47) -CH&sub2;CHFCONHCH&sub2;CH&sub2;OH
(48) -CH&sub2;CF&sub2;CONHCH&sub2;CH&sub3;
(49) -CH&sub2;CF&sub2;CONHCH&sub2;CR&sub2;CH&sub3;
(50) -CH&sub2;CF&sub2;CONH(CH&sub2;)&sub5;CH&sub3;
(51) -CH&sub2;CF&sub2;CONHCH&sub2;CF&sub3;
(52) -CH&sub2;CF&sub2;CONH(CH&sub2;)&sub3;CF&sub3;
(53) -CH&sub2;CF&sub2;CONHCH(CH&sub3;)&sub2;
(54) -CH&sub2;CF&sub2;CONHC(CH&sub3;)&sub2;
(55) (56) -CH&sub2;CF&sub2;CONH(CH&sub2;)&sub2;OCH&sub2;CH&sub3;
(57) -CH&sub2;CF&sub2;CONH(CH&sub2;)&sub3;OCH&sub2;CH&sub3;
(58) -CH&sub2;CF&sub2;CONH(CH&sub2;)&sub3;OCH&sub3;
(59) -CH&sub2;CF&sub2;CONH(CH&sub2;)&sub3;OH
(60) -CH&sub2;CF&sub2;CONHCH&sub2;CH(OH)CH&sub3;
(61) -CH&sub2;CF&sub2;CONH(CH&sub2;)&sub2;O(CH&sub2;)&sub2;OH
Die Nitrotriazol-Derivate (I) der vorliegenden Erfindung können wie folgt hergestellt werden:
(A) Wenn Rf eine Fluoralkylgruppe ist:
(1) Eine fluorhaltige Epoxyverbindung wird mit 3-Nitro-1,2,4-triazol zur Bildung einer Fluoralkylgruppe, die eine Hydroxylgruppe enthält, als Gruppe Rf umgesetzt. Die Reaktionstemperatur beträgt 0 bis 100ºC, vorzugsweise 50 bis 70ºC. Obwohl kein Lösungsmittel benötigt wird, kann die Reaktion in einem Lösungsmittel, wie einem Alkohol, Dioxan und dgl., ausgeführt werden.
(2) Die Hydroxylgruppe in der oben unter (1) erhaltenen Verbindung wird mit einem geeigneten Fluorierungsmittel fluoriert (z. B. Diethylaminosulfatrifluorid (DAST)).
Die Reaktion wird in einem aprotischen Lösungsmittel (z. B. Methylenchlorid, Chloroform und Ether) bei einer Temperatur von 0 bis 50ºC ausgeführt.
(3) Ein Fluorolefin wird mit 3-Nitro-1,2,4-triazol in einer Additionsreaktion umgesetzt. Diese Additionsreaktion wird in einem aprotischen Lösungsmittel (z. B. Acetonitril und Dimethylformamid) in Gegenwart einer Base bei einer Temperatur von 0 bis 100ºC ausgeführt.
(B) Wenn Rf eine Fluorester-Gruppe ist:
(1) Eine fluorhaltige α,β-ungesättigte Carbonyl-Verbindung wird in einer Additionsreaktion mit 3-Nitro-1,2,4-triazol umgesetzt. Die Reaktion wird in einem aprotischen Lösungsmittel (z. B. Dioxan und Tetrahydrofuran) in Gegenwart einer Säure oder einer Base bei einer Temperatur von 30 bis 120ºC ausgeführt.
(2) Ein Fluoroxetan wird mit 3-Nitro-1,2,4-triazol in einer Additionsreaktion umgesetzt. Die Reaktion wird in einem Alkohol (z. B. Methanol und Ethanol) bei einer Temperatur von 0 bis 50ºC ausgeführt.
(C) Wenn Rf eine fluorhaltige Amidgruppe ist:
Die in (B) hergestellte Verbindung wird weiter mit einem Amin umgesetzt. Diese Reaktion wird in Abwesenheit eines Lösungsmittels bei einer Temperatur von 0 bis 100ºC ausgeführt.
(D) Wenn Rf eine fluorhaltige Amingruppe ist:
(1) Die in (C) hergestellte Verbindung wird mit einem geeigneten Reduktionsmittel reduziert. Ein beliebiges Reduktionsmittel, das nicht die Nitrogruppe reduziert, kann verwendet werden. Beispielsweise ist B&sub2;H&sub6; bevorzugt. Ein beliebiges Lösungsmittel, das das Reduktionsmittel nicht inaktiviert, kann verwendet werden. Beispielsweise werden Tetrahydrofuran und Dioxan verwendet.
(E) Wenn Rf eine fluorhaltige Amidgruppe ist:
(1) Die in (D) hergestellte Verbindung wird mit einem Carbonsäurehalogenid, Carbonsäureanhydrid oder Lakton umgesetzt. Ein Lösungsmittel ist nicht unbedingt erforderlich. Wenn das Carbonsäureanhydrid verwendet wird, kann ein Base-Katalysator wie Pyridin oder Morpholin verwendet werden. Unter den obigen Herstellungsreaktionen werden typische Reaktionen in den folgenden Reaktionsschemata dargestellt:
(A)-(1):
(A)-(2):
(A)-(3):
(B)-(1):
(B)-(2):
(C)-(1):
(D)-(1):
10 000 mg im Fall der oralen Verabreichung, von 0,5 bis 10 000 mg im Fall der Injektion oder von 20 bis 10 000 mg im Fall eines Suppositoriums. Eine optimale Dosis kann durch einen Arzt, je nach den Symptomen, auf Grundlage der Bestrahlungsart, der Bestrahlungsdosis, der Aufteilung der Bestrahlung und dgl. bestimmt werden.
Die Nitrotriazol-Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung kann in einer beliebigen geeigneten Form verabreicht werden. Die Verbindung (I) kann mit einem beliebigen Träger, der herkömmlich auf diesem Gebiet verwendet wird, compoundiert werden und nach einem herkömmlichen Verfahren formuliert werden.
Die vorliegende Erfindung wird weiterhin durch die folgenden Herstellungsbeispiele für die Nitrotriazol-Derivate (I) und Beispiele, die den Radiosensibilisierungseffekt der Derivate (I) zeigen, erläutert. In den Beispielen bedeutet "NT" 3-Nitro-1,2,4-triazol-1-yl.

Herstellungsbeispiel 1

Zu 1,50 g (13,2 mMol) 3-Nitro-1,2,4-triazol und 3,00 g (28,3 mMol) Natriumcarbonat wurden 30 ml Methanol gegeben. Zur erhaltenen Mischung wurden 2,0 g (21 mMol) Tetrafluorooxetan unter Rühren bei Raumtemperatur zugetropft. Nach 30 min Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionslösung konzentriert und zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die Ethylacetatphase wurde auf Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert und der Isolierung und Reinigung durch Silicagelsäulenchromatographie unterworfen, was 1,52 g Methyl-3-(3'-nitro-1',2',4'-triazol-1' yl)-2,2-difluorpropionat ergab.
Schmelzpunkt 60,8 bis 62,5ºC.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ = 3,98 (3H, s, -OCH&sub3;), 4,97 (2H, t, -NCH&sub2;, JHF = 13 Hz), 8,40 (1H, s, H&sub5;).
¹&sup9;F-NMR (Standard: TFA): 30,8.

Herstellungsbeispiel 2

Zu einer Lösung von 770 mg (3,26 mMol) Methyl-3-(3'-nitro-1',2',4'- triazo1-1'-y1)-2,2-difluorpropionat in 5 ml Dioxan wurden 0,4 ml (4,6 mMol) 2-Methoxyethylamin zugetropft und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Reaktionslösung konzentriert und durch Silicagelsäulenchromatographie isoliert und gereinigt, so daß 570 mg 3-(3'-Nitro-1',2',4'-triazol-1'- yl)-2,2-difluorpropionsäuremethoxyethylamid erhalten wurden.
Schmelzpunkt 66 bis 68ºC.
¹M-NMR (CDCl&sub3;): δ = 3,34 (3H, s, -CH&sub3;), 3,30 - 3,58 (4H, m, -CH&sub2;CH&sub2;-O-), 5,00 (2H, t, H&sub5;, JHF = 13 Hz), 6,91 (1H, bs, -CONH-), 8,38 (1H, s, H&sub5;).
¹&sup9;F-NMR (CDCl&sub3;; Standard: TFA): 31,3.

Herstellungsbeispiel 3

Zu einer Lösung von 520 mg (2,20 mMol) Methyl-3-(3'-nitro-1',2',4'- triazol-1'-yl)-2,2-difluorpropionat in 4 ml Dioxan wurden 190 mg (3,1 mMol) Ethanolamin zugegeben. Nach derselben Behandlung wie in Herstellungsbeispiel 2 wurden 440 mg 3-(3'-Nitro-1',2',4'-triazol-1'-yl)-2,2-difluorpropionsäurehydroxyethylamid erhalten.
Schmelzpunkt 118 bis 121,5ºC.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ = 3,30-4,00 (4H, m, -CH&sub2;-CH&sub2;-O), 5,25 (2H, t N&sub1;-CH&sub2;, JHF = 13 Hz), 8,16 (1H, bs, -CONH-), 8,83 (1H, s, H&sub5;).
¹&sup9;F-NMR (DMSO-d&sub6;; Standard: TFA): 33,5.

Herstellungsbeisiel 4

(a) Herstellung der Verbindung entsprechend der Formel:

Zu einer Lösung von 2,0 g (1,8 mMol) 3-Nitro-1,2,4-triazol in 10 ml Dioxan wurden 2,3 g (14 mMol) Ethyltrifluormethylcrotonat zugegeben. Zu der erhaltenen Lösung wurden allmählich 3,0 g (23 mMol) Aluminiumchlorid zugegeben, wobei die Temperatur bei 90ºC gehalten wurde. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktionslösung 4 h auf 100ºC erhitzt.
Nach der Reaktion wurde die Lösung konzentriert und zwischen Chloroform und Wasser verteilt. Die Chloroformphase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert und durch Silicagelsäulenchromatographie isoliert und gereinigt, was 2,84 g Ethyl-3-(3'- nitro-1,2',4'-triazol-1'-yl)-4,4,4-trifluorbutyrat ergab.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,26 (3H, t, -CH&sub3;, JH1H''H2 = 7 Hz), 3,16 (1H, dd, H2a, JH2a-H2b = 18 Hz, JH1 = 3Hz), 3,58 (1H, dd, H2b, JH1a-H2b = 18 Hz, JH1-H2b = 11 Hz), 4,16 (2H, q, -OCH&sub2;, JH1''-H2'' = 7 Hz), 5,46 (1H, m, H1'), 8,46 (1H, s, H&sub5;).
¹&sup9;F-NMR (CDCl&sub3;; Standard: TFA): -4,7. (b) Herstellung der Verbindung entsprechend der Formel:
Zu 2,0 g (7,1 mMol) Ethyl-3-(3'-nitro-1',2',4'-triazol-1'-yl)-4,4,4- trifluorbutyrat wurden 40 ml 6N HCl zugegeben und 3 h bei 50ºC umgesetzt. Dann wurde die Reaktionslösung konzentriert und in 20 ml Dioxan gelöst. Die Lösung wurde wieder konzentriert und in 10 ml Dioxan gelöst. Zu der Lösung wurden 2,0 ml (27 mMol) Thionylchlorid bei Raumtemperatur zugetropft. Dann wurde die Lösung 2 h auf 70ºC erhitzt. Die mit Thionylchlorid behandelte Lösung wurde zu einer Lösung von 3,0 ml 2-Methoxyethylamin in 5,0 ml Dioxan unter Wasserkühlung zugetropft und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Reaktionslösung konzentriert und zwischen Chloroform und Wasser verteilt. Die Chloroformphase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert und durch Silicagelsäulenchromatographie isoliert und gereinigt, was 350 mg 3-(3'-Nitro-1',2',4'- triazol-1'-yl)-4,4,4-trifluorbuttersäure-methoxymethylamid ergab.
¹H-NMR (CDCl) δ = 3,13 (1H, dd, H2a, JH1-H2b = 17 Hz, JH2a-H1 = 3 Hz), 3,26 (3H, s, -OCH&sub3;), 3,28-3,48 (3H, m, H2b' H2''), 3,55-3,75 (2H, m, H1''), 5,68 (1H, m, H&sub1;), 6,56 (1H, bs, -NH-), 8,51 (1H, s, H&sub5;).
¹&sup9;F-NMR (CDCl&sub3;; Standard: TFA): -4,8. Herstellungsbeispiel 5
Zu 1,5 g (8,8 mMol) 1-(2',3'-Epoxypropyl)-3-nitro-1,2,4-triazol, wurden 15 mMol 2,2,3,3-Tetrafluorpropanol und dann 1,0 g (18 mMol) Kaliumhydroxid gegeben und 30 min auf 60ºC erwärmt. Nach der Reaktion wurde die Lösung konzentriert und zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die Methylenchloridphase wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert und durch Silicagelsäulenchromatographie isoliert und gereinigt, was 1,0 g 1-(2'-Hydroxy-3'- tetrafluorpropoxypropyl)-3-nitro-1,2,4-triazol ergab.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ = 3,60-3,82 (3H, m, H3', -OH), 3,75-4,13 (2H, m, -OCH&sub2;CH&sub2;-), 4,23-4,60 (3H, m, H1', H2') 5,96 (1H, tt, -CF&sub2;H, JF3''-F3'' = 53 Hz, JF2-F3'' = 4 Hz), 8,36 (1H, s, H&sub5;).
¹&sup9;F-NMR (CDCl&sub3;; Standard: TFA): 59,6, 45,4.

Herstellungsbeispiel 6

NT-CH&sub2;CHFCH&sub2;OCH&sub3;
Zu einer Lösung von 2,0 g (12 mMol) 1-(2',3'-Epoxypropyl)-3-nitro- 1,2,4-triazol in Methanol wurden 1,0 g (18 mMol) Kaliumhydroxid gegeben, 1 h bei Raumtemperatur gerührt und dann auf 50ºC 30 min erhitzt. Nach der Reaktion wurde die Mischung filtriert und das Filtrat konzentriert und durch Silicagelsäulenchromatographie isoliert und gereinigt, was 1,1 g 1- (2'-Hydroxy-3'-methoxypropyl)-3-nitro-1,2,4-triazol ergab. Das Produkt wurde in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran (THF) gelöst. Zu der Lösung wurden 1,5 g (9,3 mMol) Diethylaminoschwefeltrifluorid (DAST) unter Eiskühlung zugetropft und dann 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Reaktion wurden 2,0 ml Wasser zur Reaktionslösung zur Entfernung von überschüssigem DAST zugesetzt. Die Lösung wurde konzentriert und durch Silicagelsäulenchromatographie isoliert und gereinigt, was 420 mg 1-(2'-Fluoro-3 ¹methoxypropyl)-3-nitro-1,2,4-triazol ergab.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ = 3,48 (3H, s, -OCH&sub3;), 3,58 (2H, dd, H3', JH2'-H3' = 4 Hz, JH3-F = 6 Hz), 4,08-4,42 (2H, m, H1') 5,15 (1H, dm, -CHF-, JH3'- F = 47 Hz), 8,32 (1H, s, H&sub5;).
¹&sup9;F-NMR (CDCl&sub3;; Standard: TFA): 113,0.

Herstellungsbeispiel 7

NT-CH&sub2;CHFCH&sub2;OCOCH&sub3;
Zu 4,2 g (25 mMol) 1-(2',3'-Epoxypropyl)-3-nitro-1,2,4-triazol wurden 50 ml Eisessig zugegeben und 12 h bei 70ºC umgesetzt. Dann wurde die Reaktionslösung konzentriert und durch Silicagelsäulenchromatographie isoliert und gereinigt, was 1,89 g (8,21 mMol) 1-(3'Acetoxy-2'-hydroxypropyl)-3- nitro-1,2,4-triazol ergab. Das Produkt wurde vollständig in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst. Zu der Lösung wurden 2,0 g (12,4 mMol) DAST unter Eiskühlung zugetropft und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Reaktion wurden 2,0 ml Wasser zur Reaktionslösung zugegeben, um überschüssiges DAST zu entfernen. Die Lösung wurde konzentriert und durch Silicagelsäulenchromatographie isoliert und gereinigt, was 463 mg 1-(2'- Fluor-3'-acetoxypropyl)-3-nitro-1,2,4-triazol ergab.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ = 2,15 (3H, s, -COCH&sub3;), 4,28-4,88 (4H, m, H1', H3'), 5,12 (1H, dm, H2', JF = 46,6 Hz), 8,32 (1H, s, H&sub5;).
¹&sup9;F-NMR (CDCl&sub3;; Standard: TFA): 113,1.

Herstellungsbeispiel 8

NT-CH&sub2; -CHFCH&sub2;OH
2N HCl wurde zu 420 mg (1,81 mMol) 1-(2'-Fluor-3'-acetoxypropyl)-3- nitro-1,2,4-triazol gegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Reaktionslösung konzentriert und durch Silicagelsäulenchromatographie isoliert und gereinigt, was 230 mg 1-(2'-Fluoro-3'-hydroxypropyl)- 3-nitro-1,2,4-triazol ergab.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ = 3,58-4,15 (2H, m, H1', H3'), 4,44-4,68 (1H, m, H1a', 4,72-4,85 (1H, m, H1b), 5,02 (1H, dm, H&sub2;&sub1;, JH2-F = 48,2 Hz),
8,30 (1H, s, H&sub5;)
¹&sup9;F-NMR (CDCl&sub3;; Standard: TFA): 115,4.

Herstellungsbeispiel 9

NT-CH&sub2;CH=CH-OCH&sub2;CF&sub3;
Zu einer Mischung von 1,9 ml (27 mMol) 2,2,2-Trifluorethanol und 5,0 ml Dioxan wurden 1,0 g (18 mMol) Kaliumhydroxid gegeben. Zu der erhaltenen Lösung wurde eine Lösung von 1,5 g (8,8 mMol) 1-(2',3'-Epoxypropyl)- 3-nitro-1,2,4-triazol in 5,0 ml Dioxan im Verlauf von etwa 10 min unter Rühren bei 60ºC zugetropft. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktionsmischung unter Erwärmen weitere 20 min umgesetzt. Dann wurde die Reaktionslösung konzentriert und zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die Methylenchloridphase wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert und durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt und isoliert, was 420 mg 1-[3'-(2'',2'',2''- Trifluoroethoxy)-2',3'-propenyl]-3-nitro-1,2,4-triazol als Mischung von cis- und trans-Form ergab.
Cis-Form:
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ = 4,28-4,56 (2H, m, H1'), 4,73 (2H, q, H1'', JH1''- CF3 = 9 Hz), 5,68 (1H, dt, H2', JH2'-H3' = 9 Hz, JH1'-H3' = 6 Hz), 6,74 (1H, dt, H3', JH1'-H3' = 9Hz, JH1'-H3' = 6Hz), 7,92 (1H, s, H&sub5;). ¹&sup9;F-NMR (CDCl&sub3;; Standard: TFA): -4,6.
Trans-Form:
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ = 4,28-4,56 (2H, m, H1') 4,73 (2H, q, H1'', JCF3 = 9 Hz), 6,42 (1H, dt, H3', JH2 = 14 Hz, JH1' = 5 Hz), 7,00 (1H, dt, H2', JH2'-H2' = 14 Hz, JH2'-H1'' = 2 Hz), 7,92 (1H, s, H&sub5;).
¹&sup9;F-NMR (CDCl&sub3;; Standard: TFA): -4,5.

Herstellungsbeispiel 10

NT-CF=CF-CF&sub3;
3,0 g (26 mMol) 3-Nitro-1,2,4-triazol und 7,0 g (66 mMol) Natriumcarbonat wurden in 75 ml Dimethylformamid gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur unter Hexafluorpropenatmosphäre gerührt. Dann wurde die Reaktionslösung konzentriert und zwischen Chloroform und Wasser verteilt. Die Chloroformphase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert und durch Silicagelsäulenchromatographie isoliert und gereinigt, was 153 mg 1-(1',2',3',3',3'-Pentafluorpropenyl)-3- nitro-1,2,4-triazol als Mischung der cis- und trans-Form und 670 mg 1(1',2',3',3',3'-Pentafluorpropyl)-3-nitro-1,2,4-triazol ergab. 1-(1',2',3',3',3'-Pentafluorpropenyl)-3-nitro-1,2,4-triazol in cis- Form:
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ = 8,58 (1H, s, H&sub5;)
¹&sup9;F-NMR (CDCl&sub3;; Standard: TFA): 67,0, 20,6, 11,2.
1-(1',2',3',3',3'-Pentafluorpropenyl)-3-nitro-1,2,4-triazol in trans- Form:
¹H-NMR (CDCl&sub3;) : δ = 8,69 (1H, s, H&sub5;)
¹&sup9;F-NMR (CDCl&sub3;; Standard: TFA): 85,2, 48,2, 10,9.
1-(1',2',3',3',3'-Pentafluorpropyl)-3-nitro-1,2,4-triazol:
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ = 5,31-6,10 (1H, m, H2'), 8,74 (1H, d, H&sub5;)
¹&sup9;F-NMR (CDCl&sub3;; Standard: TFA): 131,7, 23,9, 7,5, -4,7.

Herstellungsbeispiel 11

NT-CF&sub2;CF&sub2;H
1,0 g (8,8 mMol) 3-Nitro-1,2,4-triazol und 2,0 g (19 mMol) Natriumcarbonat wurden in 25 ml Dimethylformamid gelöst und auf 100ºC 5 h lang unter Tetrafluorethylenatmosphäre erhitzt. Dann wurde die Reaktionslösung konzentrier- und zwischen Chloroform und Wasser verteilt. Die Chloroformphase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert und durch Silicagelsäulenchromatographie isoliert und gereinigt, was 318 mg 1-(1',2',2',2'Tetrafluorethyl)-3-nitro-1,2,4-triazol ergab.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ = 6,54 (1H, tt, H2'', JH2-F2' = 52 Hz, JH2-F1' = 4 Hz)
¹&sup9;F-NMR (CDCl&sub3;; Standard: TFA): 58,5, 22,5. Herstellungsbeispiel 12
Zu einer Lösung von 1,11 g (6,52 mMol) 1-(2',3',-Epoxypropyl)-3- nitro-1,2,4-triazol in 10 ml Dioxan, wurden 2,0 g Pyridinnydrofluorid (Olah-Reagenz) unter Rühren bei Raumtemperatur gegeben und 1 h gerührt. 2,0 g Calciumcarbonat wurden zu der Reaktionslösung zugegeben und der gebildete Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat wurde konzentriert und durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt (Eluierungsmittel: chloroform/Methanol), was 340 mg 1-(3'-Fluor-2'-hydroxypropyl)-3-nitro-1,2,4-trizol ergab.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ = 4,36-4,70 (3H, m, H1', H1'), 4,51 (2H, dm, H3', JH3'-F = 47 Hz), 8,34 (1H, s, H&sub5;).
¹&sup9;F-NMR (CDCl&sub3;; Standard: TFA): 153,4.

Herstellungsbeispiel 13

NT-CH&sub2;CF&sub2;CH&sub2;OH (25)
Zu einer Lösung von 2,0 g (9,0 mMol) ³-(3'-Nitro-1',2',4'-triazol-1'- yl)-2,2-difluorpropionsäure in 30 ml THF wurde 1,00 g (26,4 mMol) NaBH&sub4; bei -70ºC unter Stickstoffatmosphäre allmählich zugegeben. Zu der erhaltenen Lösung wurde eine Lösung von 2,5 ml (20,2 mMol) BF&sub3;O(C&sub2;H&sub5;)&sub2; in 10 ml THF unter Kühlung zugetropft und 1 h unter Rühren umgesetzt. Dann wurden 25 ml Ethanol zur resultierenden Lösung unter Kühlung durch Eiswasser zugegeben, um das überschüssige Reduktionsmittel zu inaktivieren. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand zwischen Ethylacetat/gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung verteilt. Die Ethylacetatphase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert und durch Silicagelsäulenchromatographie isoliert und gereinigt, was 550 mg
1-(2',2'Difluorhydroxypropyl)-3-nitro-1,2,4-triazol ergab.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ = 2,97 (1H, t, -OH, J = 6,5 Hz), 3,89 (2H, dt, H3', JH3'-OH = 6,5 Hz, JH3-F = 13 Hz), 4,84 (2H, t, H1', JH3'-F = 13 Hz), 8,36 (1H, s, H5)
¹&sup9;F-NMR (CDCl&sub3;; Standard: TFA): 33,0.

Herstellungsbeispiel 14

NT-CH&sub2;CHFCONHCH&sub2;CH&sub2;OCH&sub3; (38)
Zu einer Lösung von 510 mg Methyl-3-(3'-Nitro-1',2',4'-triazol-1'- yl)-2-fluorpropionat in 20 ml Dioxan wurden 830 mg Methoxyethylamin zugegeben und 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Reaktionslösung unter Vakuum konzentriert und durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, was 390 mg 3-(3'-Nitro-1',2',4',-triazol-1'-yl)-2-fluorpropionsäuremethoxymethylamid ergab.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ = 5,10 (2H, dd, H&sub1;, JH1'-H2' = 4 Hz, JH1'-F = 24 Hz), 5,56 (1H, d, t, H2', JH1'-H2' = 4 Hz, JHF = 48 Hz), 8,75 (1H, s).
¹&sup9;F-NMR (DMSO-d&sub6;; Standard: TFA): 116,7.

Herstellungsbeispiel 15

NT-CH&sub2;-CF&sub2;CH&sub2;NHCOCH&sub3; (40) (40)
Zu einer Lösung von 1,21 g 3-(3'-Nitro-1',2',4'-triazol-1'-yl)-2,2- difluorpropylamin in 50 ml THF wurden 1,0 g Essigsäureanhydrid und 1,0 g Pyridin gegeben und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Reaktion wurde THF im Vakuum abdestilliert und der Rückstand durch Silicagelsäulencnromatographie gereinigt, was 720 mg 3-(3'-Nitro-1',2',4'-triazol-1'yl)-2,2 difluorpropyl-acetamid ergab.
Schmelzpunkt 126,5 bis 128,2ºC.
¹H-NMR: δ = 2,08 (3H, s), 3,88 (2H, dt, H3', JH-F = 16 Hz, JH3'-NH = 6 Hz), 5,16 (2H, t, JHF = 16 Hz), 8,60 (1H, t, HNH, JHN-H3, = 6 Hz), 9,12 (1H, s)
¹&sup9;F-NMR (DMSO-d&sub6;; Standard: TFA): 28,5.

Herstellungsbeispiel 16

NT-CH&sub2;CF&sub2;CH&sub2;NHCOCH&sub2;CH&sub2;OH (41)
Zu einer Lösung von 1,04 g 3-(3'-Nitro-1',2'4'-triazol-1'-yl)-2,2 difluorpropylamin in 50 ml THF wurden 1,37 g β-Propiolacton gegeben und 2 h bei Raumtemperatur umgesetzt. Dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde in 200 ml Ethylacetat gelöst, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert und durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, was 280 mg 3-(3'-Nitro-1',2',4'-triazol-1'-yl)-2,2-difluorpropyl-(2- hydroxypropion)amid ergab.
Schmelzpunkt 102,0 bis 104,0ºC.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ = 2,54 (2H, t, H1'', JH1''-H2'' = 7 Hz), 3,60-4,00 (4H, m), 5,50 (2H, t, JH-F = 16 Hz), 8,52 (1H, t, HNH, JHNH-H3' = 6 Hz), 9,00 (1H, s)
¹&sup9;F-NMR (DMSO-d&sub6;; Standard: TFA): 28,1.

Herstellungsbeispiel 17

NT-CH&sub2;CF&sub2;CONH&sub2; (43)
Zu einer Lösung von 20,0 g (80 mMol) Methyl-3-(3'-nitro-1',2',4'- triazol-1'-yl)-2,2-difluorpropionat in 100 ml Methanol wurden 200 ml einer 10% Ammoniak-Methanol-Lösung getropft und dann 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde ein durch Kühlung ausgefällter farbloser kristalliner Niederschlag aus Methanol umkristallisiert, was 16,6 g 3-(3'-Nitro- 1',2',4'-triazol-1'-yl)-2,2-difluorpropionamid ergab.
Schmelzpunkt 146,0 bis 147,5ºC.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ = 5,24 (2H, t, JH-F = 16 Hz), 8,25 (1H, br, s), 8,44 (1H, br, s), 9,00 (1H, s).
¹&sup9;F-NMR (DMSO-d&sub6;; Standard: TFA): 30,8.

Herstellungsbeispiel 18

NT-CH&sub2;CF&sub2;CH&sub2;NH&sub2; (39)
Zu einer Lösung von 8,8 g (39,8 mMol) von 3-(3'-Nitro-1',2',4'- triazoi-1'-yl)-2,2-difluorpropionamid in 100 ml trockenem THF wurden 4,52 g (119 mMol) Natriumborhydrid langsam unter Eiskühlung unter Stickstoffatmosphäre zugegeben. Zu der erhaltenen Suspension wurde eine Lösung von 16,1 ml BF&sub3;-Etherkomplex in 50 ml THF langsam unter Eiskühlung zugegeben und dann 4 h unter Eiskühlung und 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Reaktionslösung in Wasser gegossen, durch Zugabe von verdünnter Salzsäure angesäuert und 2 h gerührt. Dann wurde die Lösung durch Zugabe einer wäßrigen Natronlauge alkalisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert.
Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, das Filtrat wurde konzentriert und durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, was 980 mg 3-(3'-Nitro-1',2',4'-triazol-1'-yl)-2,2-difluorpropylamin ergab.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ = 3,08 (2H, t, JHF = 15 Hz), 5,06 (2H, t JHF = 15Hz) , 8,97 (1H, s)
¹&sup9;F-NMR (DMSO-d&sub6;; Standard: TFA): 30,3.

Herstellungsbeispiel 19

NT-CH&sub2; -CF&sub2;CONHOH (44)
Zu einer Lösung von 1,88 g Methyl-3-(3'-nitro-1',2',4'-triazol-1'- yl)-2,2-difluorpropionat in 50 ml Methanol wurden 1,4 g Hydroxylaminhydrochlorid gegeben. In die erhaltene Lösung wurde eine Lösung von 0,4 g Kaliumhydroxid in 50 ml Methanol langsam zugegeben. Nach Reaktion wurde die Lösung konzentriert und dann in 100 ml Ethylacetat gelöst, mit Wasser gewaschen (2·50 ml), über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert und durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, was 0,7 g 3-(3'-Nitro-1',2',4'-triazol-1'-yl)-2,2- difluorpropionsäure-hydroxylamid ergab.
¹H-NMR (deuteriertes Aceton): δ = 3,32 (1H, s), 5,28 (2H, t, JH-F = 15 Hz) , 8,73 (1H, s)
¹&sup9;F-NMR (deuteriertes Aceton): 33,4.

Herstellungsbeispiel 20

NT-CH&sub2;CF&sub2;CONHCH&sub2;CH&sub2; H&sub3;C (45)
Zu einer Lösung von 5,00 g Methyl-3-(3'-nitro-1',2',4'-triazol-1'- yl)-2,2-difluorpropionat in 30 ml THF wurden 5,0 g Ethylendiamin gegeben und 2 h bei Raumtemperatur umgesetzt. Dann wurde die Lösung unter Vakuum konzentriert. Zum Konzentrat wurde Salzsäure gegeben, was 3,2 g 3-(3'- nitro-1',2',4-triazoi-1-yl)-2,2-difluorpropionamidoethylammoniumchlo-rid ergab.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ = 3,40-3,58 (4H, m), 5,34 (2H, t, JH-F = 16 Hz), 9,13 (1H, s).
¹&sup9;F-NMR (DMSO-d&sub6;; Standard: TFA): 31,4.

Herstellungsbeispiel 21

NT-CH&sub2;-CF&sub2;CH&sub2;NHCH&sub2;CH&sub2;OCH&sub3; (46)
Eine Lösung von 1,25 g (5 mMol) 3-(3-Nitro-1',2',4'-triazol-1'-yl)- 2,2-difluorpropionsäure-methoxyethylamid in 50 ml trocknem Diglyme wurde mit Eis unter Stickstoffatmosphäre gekühlt. Zu der Lösung wurden 0,38 g (10 mMol) NaBH&sub4; gegeben und dann unter Eiskühlung eine Lösung von 1,8 ml (13,5 mMol) BF&sub3;-Etherkomplex in 30 ml Diglyme langsam zugetropft. Dann wurde die Lösung 2 h unter Eiskühlung und dann 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde langsam in verdünnte Salzsäure gegossen und dann durch Zugabe einer wäßrigen Natronlauge alkalisch gemacht. Dann wurde die Lösung mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert und durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, was 0,11 g 3-(3'-Nitro-1',2',4'- triazol-1'-yl)-2,2-difluorpropyl-methoxyethylamin ergab.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ = 2,81 (2H, t, HA, JHAHB = 5 Hz), 3,12 (2H, t, = 15 Hz), 3,30 (3H, s), 3,42 (2H, t, HB, JHAHB = 5 Hz); 5,08 (2H, t, JHF JH-F = 15 Hz), 9,00 (1H, s).
¹&sup9;F-NMR (DMSO-d&sub6;; Standard: TFA): 27,8.

Herstellungsbeispiel 22

NT-CH&sub2;CHFCONHCH&sub2;CH&sub2;OH (47)
Zu einer Lösung von 510 mg Methyl-3-(3'-nitro-1',2',4'-triazol-1'- yl)-2-fluorpropionat in 20 ml Dioxan wurden 830 mg Hydroxyethylamin zugegeben und 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Reaktionslösung unter Vakuum konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, was 310 mg 3-(3'-Nitro-1',2',4'-triazol-1'-yl)-2- fluorpropionsäure-hydroxyethylamid ergab.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ = 5,10 (2H, dd, HA, JHA-HB = 4 Hz, JH-F = 24 Hz), 5,60 (1H, d, t, HB, JHA-HB = 4 Hz, JH-F = 48 Hz), 8,80 (1H, s).
¹&sup9;F-NMR (DMSO-d&sub6;; Standard: TFA): -116,0.

Herstellungsbeispiel 23

NT-CH&sub2;-CF&sub2;CONHCH&sub2;CH&sub3; (48)
Zu einer Lösung von 2,36 g Methyl-3-(3'-nitro-1',2',4'-triazol-1'- yl)-2,2-difluorpropionat in 50 ml Dioxan wurde 1 ml Ethylamin (70%) gegeben. Nach der Reaktion wurde die Lösung konzentriert und durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, was 1,78 g 3-(3'-Nitro-1',2',4'-triazol- 1'-yl)-2,2-difluorpropionsäure-ethylamid ergab.
Schmelzpunkt 69,3 bis 71,0ºC.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;; Standard: TMS): δ = 1,17 (3H, t, JH1''-H2'' = 8 Hz), 3,31 (2H, quint, JH1''-H2'' = 6 Hz), 5,36 (2H, t, JHF = 15 Hz), 9,12 (2H, m).
¹&sup9;F-NMR (DMSO-d&sub6;; Standard: TFA): 31,3 (t, JHF = 15 Hz).

Herstellungsbeispiel 24

NT-CH&sub2;CF&sub2;CONHCH&sub2;CH&sub2;CH&sub3; (49)
Zu einer Lösung von 2,36 g Methyl-3-(3'-nitro-1',2',4'-triazol-1'- yl)-2,2-difluorpropionat in 50 ml Dioxan wurden 0,65 g Propylamin gegeben. Nach der Reaktion wurde die Lösung konzentriert und durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, was 1,50 g 3-(3'-Nitro-1',2',4'-triazo1-1'-yl)- 2,2-difluorpropionsäure-n-propylamid ergab.
Schmelzpunkt 66,0 bis 68,7ºC.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;; Standard: TMS): δ = 0,94 (3H, t, JH1''H2 = 6 Hz), 1,53 (2H, sext, JH1''-H2'' = JH2''-H3'' = JH2''-NH = 6 Hz), 3,24 (2H, q, JH2''- H3'' = JH2''-NH = 6Hz), 5,37 (2H, t, JHF = 15 Hz), 9,12 (2H, m).
¹&sup9;F-NMR (DMSO-d&sub6;; Standard: TFA): 30,9 (t, JHF = 15 Hz).

Herstellungsbeispiel 25

NT-CH&sub2;-CF&sub2;CONH (CH&sub2;)&sub5;CH&sub3; (50)
Zu einer Lösung von 2,36 g von Methyl-3-(3'-nitro-1',2',4'-triazol- 1'-yl)-2,2-difluorpropionat in 50 ml Dioxan wurde 1,8 g n-Hexylamin gegeben. Nach der Reaktion wurde die Lösung konzentriert und durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, was 2,1 g 3-(3'-Nitro-1',2',4'-triazol-1'- yl)-2,2-difluorpropionsäure-hexylamid ergab.
Schmelzpunkt 73,6 bis 75,8ºC.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;; Standard: TMS): δ (3H, t JH1''-H2'' 6Hz), 1,10-1,70 (8H, m), 3,24 (2H, q, JH2''-H3'' = 7Hz), 5,33 (2H, t, JHF = 15 Hz) , 9,10 (2H, m)
¹&sup9;F-NMR (DMSO-d&sub6;; Standard: TFA): 30,8 (t, JHF = 15 Hz).

Herstellungsbeispiel 26

NT-CH&sub2;CF&sub2;CONHCH&sub2;CF&sub3; (51)
Zu einer Lösung von 2,36 g Methyl-3-(3'-nitro-1',2',4'-triazol-1'- yl)-2,2-difluorpropionat in 50 ml Dioxan wurden 2,0 g Trifluorethylaminhydrochlorid gegeben und dann 1,5 g Triethylamin langsam unter kräftigem Rühren zugetropft. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand in 200 ml Ethylacetat gelöst und mit Wasser gewaschen. Die Ethylacetatlösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, konzentriert und durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, was 1,6 g 3-(3'-Nitro-1',2',4'- triazol-1'-yl)-2,2-difluorpropionsäure-trifluorethylainid ergab.
Schmelzpunkt 103,5 bis 105,5ºC.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;; Standard: TMS): δ = 4,08 (2H, m), 5,40 (2H, t, JHF 15 Hz), 9,90 (1H, s), 9,84 (1H, t, JH1''-H(NH) = 6 Hz).
¹&sup9;F-NMR (DMSO-d&sub6;; Standard: TFA): -8,1 (3F, t, JHF = 10 Hz), 30,7 (2F, t, JHF = 14 Hz).

Herstellungsbeispiel 27

NT-CH&sub2;CF&sub2;CONH(CH&sub2;)&sub3;CF&sub3; (52)
Zu einer Lösung von 2,36 g Methyl-3-(3'-nitro-1',2',4'-triazol-1'- yl)-2,2-difluorpropionat in 50 ml Dioxan wurden 2,5 g Trifluorbutylaminhydrochlorid gegeben und dann 1,5 g Triethylamin unter kräftigem Rühren langsam zugetropft.
Dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand in 200 ml Ethylacetat gelöst und mit Wasser gewaschen. Die Ethylacetatlösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, konzentriert und durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, was 1,8 g 3-(3'-Nitro-1',2',4'-triazol-1'-yl)- 2,2-difluorpropionsäure-trifluorbutylamid ergab.
Schmelzpunkt 58,3 bis 61,5ºC.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;; Standard: TMS): δ = 1,40-2,60 (4H, m), 3,23 (2H, q, JH1''-H2'' = 7 Hz), 5,28 (2H, t, JHF = 15 Hz), 9,02 (1H, s), 9,12 (1H, t, JH5''-H1'' = 5 Hz).
¹&sup9;F-NMR (DMSO-d&sub6;; Standard: TFA): -13,5 (3F, t, JHF = 12 Hz), 31,0 (2F, t, JHF = 15 Hz)

Herstellungsbeispiel 28

NT-CH&sub2;CF&sub2;CONHCH(CH&sub3;)&sub2; (53)
Zu einer Lösung von 2,36 g Methyl-3-(3'-nitro-1',2',4'-triazol-1'- yl)-2,2-difluorpropionat in 50 ml Dioxan wurden 0,65 g Isopropylainin gegeben. Dann wurde die Reaktionslösung konzentriert und durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, was 2,24 g 3-(3'-Nitro-1',2',4'-triazol-1'-yl)- 2,2-difluorpropionsäure-isopropylamid ergab.
Schmelzpunkt 83,8 bis 86,1ºC.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;; Standard: TMS): δ = 1,20 (6H, d, JH1''-H2'' = 6 Hz), 4,08 (1H, m), 5,36 (2H, t, JHF = 15 Hz), 8,94 (1H, d, JH2''-H4'' = 8 Hz), 9,12 (1H, s).
¹&sup9;F-NMR (DMSO-d&sub6;; Standard: TFA): 31,0 (t, JHF = 15 Hz).

Herstellungsbeispiel 29

NT-CH&sub2;CF&sub2;CONH-C(CH&sub3;)&sub3; (54)
Zu einer Lösung von 2,22 g 3-(3'-Nitro-1',2',4'-triazol-1'-yl)-2,2 difluorpropionsäure in Dioxan wurden 2,00 g Thionylchlorid gegeben und 2 h bei Raumtemperatur umgesetzt. Dann wurden 5 ml tert-Butylamin zugegeben und weiter umgesetzt. Die Reaktionslösung wurde in 200 ml Ethylacetat gelöst und mit Wasser gewaschen. Die Ethylacetatlösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, konzentriert und durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, was 1,2 g 3-(3'-Nitro-1',2',4'-triazol-1'-yl)-2,2- difluorpropionsäure-tert-Butylainid ergab.
Schmelzpunkt 60,5 bis 63,0ºC.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;; Standard: TMS): δ = 1,40 (9H, s), 5,30 (2H, t, JHF 14 Hz), 8,36 (br, s, NH), 9,07 (1H, s).
¹&sup9;F-NMR (DMSO-d&sub6;; Standard: TFA): 30,1 (t, JHF = 14 Hz). Herstellungsbeispiel 30
Zu einer Lösung von 2,36 g Methyl-3-(3'-nitro-1',2',4'-triazol-1'- yl)-2,2-difluorpropionat in 50 ml Dioxan wurden 0,85 g Cyclopropylamin gegeben. Nach der Reaktion wurde die Lösung konzentriert und durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt was 2,04 g 3-(3'-Nitro-1',2',4'- triazol-1'-yl)2,2-difluorpropionsäure-cyclopropylamid ergab.
Schmelzpunkt 114,6 bis 116,6ºC
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;; Standard: TMS): δ = 0,50-1,00 (4H, m), 2,90 (1H, m), 5,36 (2H, t, JHF = 15 Hz), 9,13 (1H, s).
¹&sup9;F-NMR (DMSO-d&sub6;; Standard: TFA): 30,9 (t, JHF = 15 Hz).

Herstellungsbeispiel 31

NT-CH&sub2;CF&sub2;CONH(CH&sub2;)&sub2;OCH&sub2;CH&sub3; (56)
Zu einer Lösung von 2,36 g Methyl-3-(3'-nitro-1',2',4'-triazol-1'- yl)-2,2-difluorpropionat in 50 ml Dioxan wurden 1,6 g Ethanolaminethylether gegeben. Nach der Reaktion wurde die Lösung konzentriert und durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, was 3,1 g 3-(3'-Nitro- 1',2',4'-triazol-1'-yl)-2,2-difluorpropionsäure-ethanolamidethylethe-r ergab.
Schmelzpunkt 70,0 bis 71,5ºC.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;; Standard: TMS): δ = 1,19 (3H, t, JH1''-H2'' = 8 Hz), 3,22-3,70 (6H, m), 5,32 (2H, t, JHF = 14 Hz), 9,08 (1H, s), 9,12 (1H, t, JH2''-H5'' = 6 Hz)
¹&sup9;F-NMR (DMSO-d&sub6;; Standard: TFA): 31,0 (t, JHF = 14 Hz).

Herstellungsbeispiel 32

NT-CH&sub2;CF&sub2;CONH(CH&sub2;)&sub3;OCH&sub2;CH&sub3; (57)
Zu einer Lösung von 2,36 g Methyl-3-(3'-nitro-1',2',4'-triazol-1'- yl)-2,2-difluorpropionat in 50 ml Dioxan wurden 2,0 g Propanolaminethylether gegeben. Nach der Reaktion wurde die Lösung konzentriert und durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, was 2,56 g 3-(3'-Nitro- 1',2',4'-triazol-1-yl)-2,2-difluorpropionsäure-propanolamidethylethe-r ergab.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;; Standard: TMS): δ = 1,10 (3H, t, JH1''-H3'' = 6 Hz), 1,68 (2H, quint, JH2''-H3''= 7 Hz), 3,10 - 3,60 (6H, m), 9,00 (1H, s), 5,36 (2H, t JHF = 15 Hz)
¹&sup9;F-NMR (DMSO-d&sub6;; Standard: TFA): 31,1 (t, JHF = 15 Hz).

Herstellungsbeispiel 33

NT-CH&sub2;CF&sub2;CONH(CH&sub2;)&sub3;OCH&sub3; (58)
Zu einer Lösung von 2,36 g Methyl-3-(3'-nitro-1',2',4'-triazol-1'- yl)-2,2-difluorpropionat in 50 ml Dioxan wurden 1,34 g Propanolaminmethylether gegeben. Nach der Reaktion wurde die Lösung konzentriert und durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, was 2,97 g 3-(3'-Nitro- 1',2',4'-triazol-1'-yl)-2,2-difluorpropionsäure-propanolamidmethylet-her ergab.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;; Standard: TMS): δ = 1,80 (2H, t, JH1''-H2'' = 7 Hz), 3,20-3,60 (7H, m), 5,36 (2H, t, JHF = 15 Hz), 9,08 (2H, m).
¹&sup9;F-NMR (DMSO-d&sub6;; Standard: TFA): 31,2 (t, JHF = 15 Hz).

Herstellungsbeispiel 34

NT-CH&sub2;CF&sub2;CONH(CH&sub2;)&sub3;OH (59)
Zu einer Lösung von 2,36 g Methyl-3-(3'-nitro-1',2',4'-triazol-1'- yl)-2,2-difluorpropionat in 50 ml Dioxan wurden 1,8 g Propanolamin gegeben. Nach der Reaktion wurde die Lösung konzentriert und durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, was 1,9 g 3-(3'-Nitro-1',2',4'-triazol-1'-yl)- 2,2-difluorpropionsäure-propanolamid ergab.
Schmelzpunkt 97,0 bis 99,6ºC.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;; Standard: TMS): δ = 1,60 (2H, m), 3,00-3,60 (4H, m), 4,50 (1H, s), 5,24 (2H, t, JHF = 15 Hz), 9,00 (1H, s).
¹&sup9;F-NMR (DMSO-d&sub6;; Standard: TFA): 30,9 (t, JHF = 15 Hz).

Herstellungsbeispiel 35

OH
Zu einer Lösung von 2,36 g Methyl-3-(3'-.nitro-1',2',4'-triazol-1'- yl)-2,2-difluorpropionat in 50 ml Dioxan wurden 1,8 g Isopropanolamin gegeben. Nach der Reaktion wurde die Lösung konzentriert und durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, was 1,82 g 3-(3'-Nitro-1',2',4'- triazol-1'-yl)-2,2-difluorpropionsäure-isopropanolamid ergab.
Schmelzpunkt: 110,0 bis 112,8ºC.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;; Standard: TMS): δ = 1,08 (3H, d, JH11''-H2'' = 6 Hz), 3,19 (2H, t, JH1''-NH = 6 Hz), 3,80 (1H, m), 4,84 (1H, d, JH2''-OH = 6 Hz), 5,34 (2H, t, JHF = 14 Hz), 9,08 (2H, m).
¹&sup9;F-NMR (DMSO-d&sub6;; Standard: TFA): 30,9 (t, JHF = 14 Hz).

Herstellungsbeispiel 36

NT-CH&sub2;CF&sub2;CONH(CH&sub2;)&sub2;O(CH&sub2;)&sub2;OH (61)
Zu einer Lösung von 2,36 g Methyl-3-(3'-nitro-1',2',4'-triazol-1'- yl)-2,2-difluorpropionat in 50 ml Dioxan wurden 1,56 g Diglycolamin gegeben. Nach der Reaktion wurde die Lösung konzentriert und durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, was 2,06 g 3-(3'-Nitro-1',2',4'-triazolyl) -2,2-difluorpropionsäure-diglycolamid ergab.
Schmelzpunkt 74,5 bis 77,0ºC.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;; Standard: TMS): δ = 3,30-3,70 (8H, m), 5,36 (2H, t, JHF = 15 Hz), 4,70 (1H, s), 9,09 (2H, m).
¹&sup9;F-NMR (DMSO-d&sub6;; Standard: TFA): 31,0 (t, JHF = 15 Hz).

Beispiel 1

Radiosensibilisierungseffekt auf Zellen (ER in vitro)

Um den Radiosensibilisierungseffekt der erfindungsgemäßen Nitrotriazol-Derivate (I) zu überprüfen, wurden 100 000 Zellen aus Chinesischen Hamster V-79 Zellen in einer Monoschicht in einer Kulturschale gezüchtet und die V-79 Zellen in log-Phase hergestellt. Eine Lösung einer bestimmten Konzentration einer zu untersuchenden Verbindung in einem Medium wurde in die Schale gegeben. Nach Stehenlassen während 60 min bei 37ºC wurde die Schale in ein geschlossenes Gefäß bei Raumtemperatur gestellt. Dann wurde das Gefäß 10 min mit Stickstoff gespült, um Sauerstoff auszuschließen, und Röntgenstrahlen mit einer Dosisrate von 1,6 Gy/min eingestrahlt. Nach der Bestrahlung wurden die Zellen mit Phosphatpuffer gewaschen, mit Trypsin zu Einzelzellen verdaut, dann wurde eine bestimmte Menge der Zellen in 5 ml eines Kulturmediums in einer Kulturschale eingebracht und 7 Tage bei 37ºC kultiviert. Nach Anfärbung und Waschen mit Wasser wurde die Zahl der gebildeten Kolonien gezählt. Die Ergebnisse werden in der folgenden Tabelle 1 als ER in vitro gezeigt.

Beispiel 2

Radiosensibilisierungseffekt auf in Tiere transplantierte Tumoren (ER in vivo)

In beide Schenkel männlicher Balb/c Mäuse (8 Wochen; 4 Mäuse pro Gruppe) wurden 10&sup5; EMT-6 Tumorzellen subkutan eingeimpft. Nachdem der Durchmesser des Tumors etwa 1 cm erreichte, wurde eine Lösung der zu untersuchenden Verbindung in Kochsalzlösung intraperitoneal verabreicht (200 mg/kg). 40 min nach der Verabreichung wurden Röntgenstrahlen in einer Dosisrate von 450 rad/min 5 min eingestrahlt und dann die Maus geopfert.
Nachdem die Maus systemisch sterilisiert worden war, wurde der Tumor entnommen und das Gewebe homogenisiert. Dann wurden 22 ml Trypsin zum Homogenisat zugesetzt und 50 min bei 37ºC gerührt. Die Anzahl der Zellen im Überstand wurde gezählt. Eine bestimmte Menge Zellen wurde auf eine Plastikplatte mit einem Durchmesser von etwa 5 cm gegeben. Zu der Platte wurden 5 ml Medium gegeben und in einem CO&sub2;-Inkubator kultiviert. Die Platten, die die bestrahlten und unbestrahlten Zellen enthielten, wurden aus dem Inkubator nach 9 Tagen bzw. 10 Tagen Inkubation entfernt. Die Zellen wurden durch Methanol fixiert und durch Giemsa-Farbe angefärbt. Dann wurde die Zahl der gebildeten Kolonien gezählt. Die Überlebensrate wurde durch unbestrählte Zellen als Kontrolle berechnet. Die Ergebnisse werden als ER in vivo in der folgenden Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1 Verbdg. in vitro in vivo (Misonidazol)
NI ist 2-Nitroimidazol-1-yl Tabelle 2 Verbdg. in vivo
Die Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindung (13) und der Vergleichsverbindungen (1) und (2), welche alle Nitrotriazol-Derivate sind, in denen R = -CH&sub2;CH(OH)-CH&sub2;Q ist, werden verglichen. Der ER in vivo der Verbindung (13), worin Q = F, ist bei einer niedrigen Konzentration vergleichbar dem der Vergleichsverbindung (1), in der Q = Br oder der Vergleichsverbindung (2), in der Q = Cl.
Im Vergleich der Verbindung (13) und (2), die beide Fluorid-Derivate sind, zeigt sich, daß die Verbindung (2) eine höhere Wirksamkeit [ER = 1,49 (50 mg/kg)] und eine niedrigere Toxizität [LD&sub5;&sub0;> 3,0 g/kg) als Verbindung (13) hat.
Wie oben erwähnt, werden die Wirksamkeit und die Toxizität der Verbindung besonders durch die Fluorierung verbessert.

Herstellungsbeispiel 37

NT-CH&sub2;CF&sub2;CONHCH&sub2;CH&sub2;CONH&sub2; (62)
Zu einer Lösung von 2,00 g (8,17 mMol) von Methyl-1-(3'-nitro- 1',2',4'-triazol-1'-yl)-2,2-difluorpropionat in 20 ml Dioxan wurden 1,50 g (10,7 mMol) β-Alanin-methylester-hydrochlorid und 2,00 g (35,6 mMol) Kaliumhydroxid gegeben und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernung der unlöslichen Phase durch Dekantieren wurde die Reaktionslösung konzentriert und zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die Ethylacetatphase wurde auf Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, was 2,20 g 1-(3'-Nitro-1',2',4'-triazol-1'-yl)-2,2-difluorpropionsaure-3- alaninmethylester (A) ergab.
Zu 1,80 g (5,86 mMol) Verbindung (A) wurden 20 ml einer gesättigten Ammoniaklösung in Methanol gegeben und 3 Tage bei Raumtemperatur unter Rühren umgesetzt. Nach der Reaktion wurde die Lösung konzentriert und durch Silicagelsäulenchromatographie isoliert und gereinigt, was 437 mg 1-(3'- Nitro-1',2',4'-triazol-1'-yl)-2,2-difluorpropionsäure-3-alanylamid ergab.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ = 2,40 (2H, t, -CH&sub2;CO-, J = 7 Hz), 3,30 - 3,58 (2H, m, -NHCH&sub2;-), 5,32 (2H, t, -CH&sub2;CF&sub2;-, J = 15 Hz), 7,00 (1H, bs, -CONH&sub2;), 7,50 (1H, bs, -CONH&sub2;), 9,09 (1H, s, H&sub5;), 9,14 (1H, t, -CONH-, J = 6 Hz).
¹&sup9;F-NMR (DMSO-d&sub6;; Standard: TFA): 31,1.

Herstellungsbeispiel 38

NT-CH&sub2;CHFCH&sub2;OCH&sub2;CH&sub2;OCH&sub3; (63)
Zu 25 g (0,27 mMol) Epichlorhydrin wurden 20,8 g (0,27 mMol) Methylcellosolve und 0,1 ml konzentrierte Schwefelsäure gegeben und 10 h bei 100ºC umgesetzt. Nach der Reaktion wurden 500 ml Ether zugegeben und mit gesattigter Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die Etherphase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, was 20 g 1-chlor-2-hydroxy-3-(2'- methoxyethoxy)propan ergab.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ = 3,40 (3H, s, -OCH&sub3;), 3,45-3,82 (9H, m, H&sub1;, H&sub3;, H1', H2', -OH), 3,84-4,18 (1H, m, H&sub2;).
Zu einer Lösung von 18 g (0,11 Mol) 1-Chloro-2-hydroxy-3-(2'- methoxyethoxy)propan in 300 ml Dioxan wurden 6,2 g (0,11 Mol) Kaliumhydroxid gegeben und 2 h bei 70ºC umgesetzt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung filtriert und das Filtrat konzentriert, was 6 g 3-(2'- Ethoxymethoxy)-1,2-epoxypropan ergab.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ = 2,60 (1H, dd, H1a, JH1b = 7 Hz, JH2 = 4 Hz), 2,82
(1H, dd, H1b, JH1a = 7 Hz, JH2 = 5 Hz), 3,06-3,30 (1H, m, H&sub2;), 3,40 (3H, m, -OCH&sub3;), 3,46-4,00 (6H, m, H&sub3;, H1', H2').
Zu 2,0 g (15 mMol) 3-(2'-Ethoxymethoxy)-1,2-epoxypropan wurden 2,0 g (18 mMol) 3-Nitro-1,2,4-triazol gegeben und 3 h bei 90ºC umgesetzt. Nach der Reaktion wurden 50 ml Ethylacetat der Reaktionsmischung zugesetzt und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die Ethylacetatphase wurde der Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert und durch Silicagelsäulenchromatographie isoliert und gereinigt, was 1,8 g 1-(2'-Hydroxy-3'-(2''-methoxyethoxy)propyl)-3-nitro-1,2,4-triazol ergab.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ = 3,22 (3H, s, -OCH&sub3;), 3,50-3,91 (7H, m, H3', H1'', H2'', -OH), 4,10-4,32 (1H, m, H2'), 4,38-4,52 (2H, m, H1'), 8,43 (1H, s, H&sub5;)
Zu 1,1 g (4,5 mMol) 1-[2'-Hydroxy-3-(2''-methoxyethoxy)propyl]-3 nitro-1,2,4-triazol wurden 10 ml 1,4-Dioxan gegeben und dann 1,0 g (6,2 mMol) DAST zugetropft. Dann wurde die Mischung 1 Tag bei Raumtemperatur unter Rühren umgesetzt. Nach der Reaktion wurden zur Reaktionslösung 2 ml Wasser zur Zersetzung von überschüssigem DAST gegeben. Die Lösung wurde konzentriert und zwischen Chloroform und Wasser verteilt. Die Chloroformphase wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert und durch Silicagelsäulenchromatographie isoliert und gereinigt, was 500 mg 1-[2'-Fluoro-3'-(2''- methoxyethoxy)propyl]-3-nitro-1,2,4-triazol ergab.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ = 3,42 (3H, s, -OCH&sub3;), 3,49-3,92 (6H, m, H3', H1'', H2''), 4,48-4,90 (2H, m, H1'), 5,60 (1H, dm, -H2', JH2'-F = 45 Hz), 8,42 (3H, s, H&sub5;).
¹&sup9;F-NMR (CDCl&sub3;; Standard: TFA): 113,00. Herstellungsbeispiel 39
Zu einer Lösung von 6,0 g (50 mMol) 1,2-O-Isopropylidenglycerin und 18,5 g (0,2 mMol) Epichlorhydrin in 50 ml Dioxan wurden 2,8 g (50 mMol) Kaliumhydroxid gegeben und 3 h bei 70ºC umgesetzt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung filtriert und das Filtrat konzentriert, was 6,9 g 3- (2,3-Epoxypropyl)-1,2-O-isopropylidenglycerin ergab.
Eine Lösung von 2,3 g (11 mMol) 3-(2,3-Epoxypropyl)-1,2-O- Isopropylidenglycerin und 1,8 g (16 mMol)3-Nitro-1,2,4-triazol in 5 ml Dioxan wurde 3 h bei 90ºC umgesetzt. Dann wurde die Lösung konzentriert und zwischen Chloroform und Wasser verteilt. Die Chloroformphase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert und durch Silicagelsäulenchromatographie isoliert und gereinigt, was 1,5 g 1-(2'-Hydroxy-4'-oxo-6',7'-isopropylidendioxyheptyl)-3-nitro-2,2,4-t-riazol ergab.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,38 (3H, s, -OCH&sub3;), 1,42 (3H, s -CH&sub3;), 3,40 - 3,83 (5H, m, H&sub3;, H5'-OH), 3,70 (1H, dd, H7'a, JH7'b = 8 Hz, JH6' = 6 Hz), 4,80 (1H, dd, H7'b, JH7'a = 8 Hz, JH6' = 7 Hz), 4,18-4,60 (4H, m, H1', H2', H6'',), 8,39 (1H, s, H&sub5;).
Zu 1,0 g (3,4 mMol) 1-(2'-Hydroxy-4'-oxo-6',7'- isopropylidendioxyheptyl)-3-nitro-1,2,4-triazol wurden 10 ml 1,4-Dioxan gegeben und dann 1,0 g (6,2 mMol) DAST zugetropft. Dann wurde die Mischung 1 Tag lang bei Raumtemperatur unter Rühren umgesetzt. Nach der Reaktion wurden zur Reaktionslösung 2 ml Wasser zur Zersetzung von überschüssigem DAST zugegeben. Die Lösung wurde konzentriert und zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die Ethylacetatphase wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert und durch Silicagelsäulenchromatographie isoliert und gereinigt, was 400 mg 1-(2'-Fluoro-4'-oxo-6',7'-isopropylidendioxyheptyl)-3-nitro-1,2,4-tr-iazol ergab.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,32 (3H, s, -CH&sub3;), 1,39 (3H, s, -CH&sub3;), 3,44 - 4,06 (6H, m, H3', H5', H7'), 4,08-4,40 (1H, m, H6') 4,42-4,85 (2H, m, H1'), 6,0 (1H, dm, H2', JHF = 48 Hz), 8,34 (1H, s, H&sub5;).
¹&sup9;F-NMR (CDCl&sub3;-d&sub6;; Standard: TFA): 113, Herstellungsbeispiel 40
NT-CH2CHFCH&sub2;OCH&sub2;CHCH&sub2;OH (65) Zu 1,0 g (3,4 mMol) 1-(2'-Fluoro-4'-oxo-6',7'- isopropylidendioxyheptyl)-3-nitro-1,2,4-triazol wurden 50 ml 2N HCl gegeben und 6 h bei 80ºC umgesetzt. Dann wurde die Reaktionslösung durch Zugabe von 100 ml Ethylacetat verteilt. Die Ethylacetatphase wurde mit gesättigter Natriumnydrogencarbonatlösung gewaschen und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert und durch Silicagelsäulenchromatographie isoliert und gereinigt, was 300 mg 1-(2-Fluor4'-oxo-6',7'-dihydroxyheptyl)-3- nitro-1,2,4-triazol ergab.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ = 3,42-4,05 (8H, m, H3', H5', H7', -OH, -OH), 4,05-4,42 (1H, m, H6'), 4,44-4,81 (2H, m, H1'), 6,01 (1H, dm, H2', JHF = 48 Hz), 8,31 (1H, d, H&sub5;).
¹&sup9;F-NMR (CDCl&sub3;; Standard: TFA): 113,1.

Claims

1. ³-Nitro-1,2,4-triazol-1-yl-Derivat der Formel:

worin Rf eine fluorhaltige organische Gruppe der Formel

ist, worin:

n 0 oder 1 ist;

X ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom ist;

Y ein Fluoratom, ein Chloratom, eine Trifluormethylgruppe, eine ethylgruppe oder eine Hydroxylgruppe ist, oder X und Y zusammen =o darstellen;

Z ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, eine C&sub1;-C&sub5;-Alkyl- oder Fluoralkylgruppe ist, die mit Hydroxyl substituiert sein können, oder Z eine Gruppe ist, die durch die Formeln (iii) bis (x) dargestellt wird:

- (CHE)m-CO-OR&sub1; (iii)

worin R&sub1; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub5;-Alkyl- oder Fluoralkylgruppe ist, E ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom ist und m 0 oder 1 ist;

-CO-R&sub2; (iv)

worin R&sub2; eine C&sub1;-C&sub5;-Alkyl- oder Fluoralkylgruppe ist;

worin R&sub3; und R&sub4; gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine C&sub1;-C&sub5;-Alkyl- oder Fluoralkylgruppe, die mit einer Hydroxylgruppe oder einer C&sub1;-C&sub5;-Alkoxygruppe oder einer Amidgruppe substituiert sein können, darstellen, oder R&sub3; und R&sub4; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 6gliedrigen Ring bilden, und E und m wie oben definiert sind;

worin R&sub3;, R&sub4;, E und m wie oben definiert sind;

worin R&sub2;, E und m wie oben definiert sind;

-(CHE)m-A-R&sub5; (x)

worin E und m wie oben definiert sind, A ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom ist und R&sub5; ein Wasserstoffatom, eine durch entweder die nachstehende Formel (xi) oder die nachstehende Formel (xii) dargestellte Gruppe oder eine C&sub1;-C&sub5;-Alkyl- oder eine Fluoralkylgruppe, die mit einer Hydroxylgruppe, einer C&sub1;-C&sub5;-Alkoxylgruppe oder einer C&sub1;-C&sub5;-Oxyacylgruppe substituiert sein können, ist;

worin R&sub7; eine C&sub1;-C&sub7;-Alkylengruppe ist, R&sub8; eine C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppe ist und A wie oben definiert ist;

-CO-R&sub6; (xii)

worin R&sub6; eine C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppe ist;

Y und Z zusammen eine =CF-CF&sub3; oder =CHOR&sub6; Gruppe bilden können, worin R&sub6; wie oben definiert ist.

2. Radiosensibilisator, umfassend als wirksame Komponente ein 3- Nitro-1,2,4-triazol-1-yl-Derivat gemäß Anspruch 1.