DE3882279T2 - Zyklisches antikoagulierendes Peptid. - Google Patents
Zyklisches antikoagulierendes Peptid.Info
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Description
- Diese Erfindung betrifft neue cyclische Peptide, welche nützliche gerinnungshemmende Stoffe sind.
- Gerinnungshemmer sind nützliche therapeutische Stoffe in der pharmakologischen Behandlung von, zum Beispiel, akuter tiefer Venenthrombose, Lungenembolie, akuter arterieller Verschlußkrankheit der Gliedmaßen, Herzinfarkt und disseminiertem intravaskulärem Koagulations-Syndrom. Von der prophylaktischen Verabreichung von Gerinnngshemmern glaubt man, daß es das erneute Auftreten von Gefäßverschlüssen bei Patienten mit rheumatischen Erkrankungen oder arteriosklerotischen Herzleiden verhindert und das es gewisse thromboembolische Komplikationen bei Operationen verhindert. Die Verabreichung von Gerinnungshemmern ist auch angezeigt bei der Behandlung von Koronararterienerkrankung und Gefäßleiden des Gehirns. Arterielle Thrombose, besonders in Arterien, die den Herzmuskel und das Gehirn versorgen, ist eine Haupttodesursache.
- Hirudin ist ein 65-Reste-Polypeptid, welches aus Speicheldrüsen von Blutegeln isoliert wird. Es ist ein gerinnungshemmender Stoff, welcher ein Thrombin-spezifischer Hemmstoff ist. Obwohl Hirudin ziemlich wirksam ist, scheint der klinische Gebrauch von Hirudin aus Blutegelextrakten, auf Grund seiner begrenzten Verfügbarkeit, seiner aufwendigen Herstellung und den allergischen Reaktionen, die gewöhnlich der Verabreichung von Proteinen diese Größe folgen, unwahrscheinlich.
- Die Anmelder haben eine spezifische Region des Hirudins entdeckt, die zumindest zum Teil für seine gerinnungshemmende Aktivität verantwortlich ist. Diese Region ist chemisch synthetisiert worden und bestimmte cyclische Analoga davon scheinen an die Erkennungsstelle des Thrombins zu binden, aber nicht an die enzymatische Spaltstelle, die räumlich davon getrennt ist. Die Bindung des synthetischen Proteins verhindert kompetitiv die Bindung von Fibrinogen an der Erkennungsstelle des Thrombins, eine Voraussetzung für die Produktion von Fibrin und Gerinselbildung. Die Peptide dieser Erfindung besitzen signifikante gerinnungshemmende Aktivität und ihre ungewöhnliche Fähigkeit, nur an die Erkennungsstelle und nicht an die Spaltstelle des Thrombins zu binden, könnte einen wissenschatlich interessanten und therapeutisch signifikanten Zusatz für die gerinnungshemmende Therapie ermöglichen.
- Diese Erfindung betrifft Derivate des Hirudins mit der Strukturformel 1:
- in der X einen aminoterminalen Rest, ausgewählt aus Wasserstoff, einem oder zwei Alkylresten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einem oder zwei Acylresten mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, Carbobenzyloxy- oder tert.-Butyloxycarbonylgruppen bedeutet;
- A&sub1; eine Bindung ist, oder ein Peptid mit 1 bis 5 Resten irgendeiner Aminosäure darstellt;
- A&sub2; eine der Gruppen Phe, SubPhe (mono- oder disubstituiertes Phenylalanin), β-(2- und 3-Thienyl)- alanin; β-(2- und 3-Furanyl)-alanin, β-(2-, 3- und 4-Pyridyl)-alanin, β-(Benzothienyl-2- und 3- yl)-alanin, β-(1- und 2-Naphthyl)-alanin, Tyr oder Trp bedeutet;
- A&sub3; Glu oder Asp ist;
- A&sub5; Ile, Val, Leu, Nle oder Thr bedeutet;
- A&sub6; eine der Gruppen Pro, Hyp, 3,4-DehydroPro, Thiazolidin-4-carboxylat, Sar, NMePgl oder irgendeine Aminosäure mit D-Konfiguration darstellt;
- A&sub8; irgendeine Aminosäure ist;
- A&sub9; eine lipophile Aminosäure, ausgewählt aus Tyr, Tyr(SO&sub3;H), Trp, Phe, Leu, Nle, Ile, Val, His und Pro bedeutet oder ein mindestens eine dieser lipophilen Aminosäuren enthaltendes Dipeptid ist;
- A&sub1;&sub0; eine Bindung ist oder ein Peptidfragment mit 1 bis 5 Resten irgendwelcher Aminosäuren darstellt;
- Y einen carboxyterinalen Rest, ausgewählt aus OH, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy-, Amino-, Mono- oder Di- (C&sub1;-C&sub4;)alkylsubstituierten Amino- oder Benzylaminogruppen bedeutet;
- R, R', R&sub1; und R&sub1;', jeweils ausgewählt sind aus Wasserstoffatomen oder (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylresten;
- B ausgewählt ist aus -S-, oder -S-S- oder -S-Alk&sub3;-S- und
- Alk&sub1;, Alk&sub2; und Alk&sub3; jeweils ausgewählt sind aus (C&sub1;-C&sub8;)-Methylen- oder Ethylengruppen;
- und wobei "D" und "L" anzeigen, daß die Stereochemie am angegebenen Kohlenstoffatom diejenige ist, die dem D-Cystein bzw. L-Cystein entspricht, sowie die Dimeren dieser Peptidderivate und ihre Gemische und die Verwendung dieser Peptidderivate, Dimeren und Gemische als gerinnungshemmende Mittel.
- Die folgenden geläufigen Abkürzungen von Aminosäuren werden in dieser Patentschrift gebraucht:
- Gly - Glycin
- Ala - Alanin
- Val - Valin
- Leu - Leucin
- Ile - Isoleucin
- Pro - Prolin
- Phe - Phenylalanin
- Trp - Tryptophan
- Met - Methionin
- Ser - Serin
- Thr - Threonin
- Cys - Cystein
- Tyr - Tyrosin
- Asn - Asparagin
- Gln - Glutamin
- Asp - Asparaginsäure
- Glu - Glutaminsäure
- Lys - Lysin
- Arg - Arginin
- His - Histidin
- Nle - Norleucin
- Hyp - Hydroxyprolin
- 3,4-DehydroPro - 3,4-Dehydroprolin
- Tyr(SO&sub3;H) - Tyrosinsulfat
- Pgl - Phenylglycin
- NMePgl - N-Methylphenylglycin
- Sar - Sarkosin (N-Methylglycin)
- pSubPhe - para substituiertes Phenylalanin
- SubPhe - ortho, meta oder para, mono- oder disubstituiertes Phenylalanin
- DAla - D-Alanin
- Ac - Acetyl-Rest
- Suc - Succinyl-Rest
- pClPhe - para-Chlorphenylalanin
- pNO&sub2;Phe - para-Nitrophenylalanin
- Pen - Penicillamin (β,β-Dimethylcystein)
- DCys - D-Cystein
- Ein Alkylrest und der Alkylteil eines Alkoxyrestes kann ein geradkettiger, verzweigter, oder cyclischer Alkylrest, zum Beispiel eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, sek.-Pentyl-, Cyclopentyl-, Hexyl-, Isohexyl-, Cyclohexyl- und Cyclopentylmethylgruppe sein. Ein Acylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen kann ein geradkettiger, verzweigter, cyclischer, gesättigter und ungesättigter Acylrest sein, welcher 1 oder 2 Carbonyleinheiten pro Rest enthält, zum Beispiel eine Acetyl-, Benzoyl- oder Succinylgruppe. Der Ausdruck "eine (C&sub1;-C&sub8;)-Methylen- oder Ethylengruppe" verweist auf eine bivalente Gruppe, welche sich von einem acyclischen oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen durch bildliches Entfernen von zwei Wasserstoffatomen von einem der Kohlenstoffatome oder von zwei benachbarten Kohlenstoffatomen des Alkylrests herleitet. Beispiele des (C&sub1;-C&sub8;)-Methylen- oder Ethylenrests in dieser Erfindung sind Methylen- oder Methyliden- (-CH&sub2;-), Ethyliden- (CH&sub3;CH< ), 1-Methylethyliden- (CH&sub3;C(CH&sub3;)< ), 1-Methylpopyliden- oder sek.-Butyliden- (CH&sub3;CH&sub2;C(CH&sub3;)< ), 2,2-Dimethylpropyliden- oder Neopentyliden- (CH&sub3;C(CH&sub3;)&sub2;CH< ), Ethylen- oder Dimethylen- (-CH&sub2;-CH&sub2;-), Methylethylen- (-CH&sub2;CH(CH&sub3;)-), Ethylethylen- (-CH&sub2;CH(C&sub2;H&sub5;)-), Ethenylen- oder Vinylen- (-CH=CH-), 1,1-Ethenyliden- (CH&sub2;=C< ), 1,1-Cyclohexyliden- (C&sub6;H&sub1;&sub0;< )- und 1,2-Cyclopentyliden (C&sub5;H&sub8;< ) gruppen. Eine Halogengruppe bedeutet eine Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodgruppe.
- Der Ausdruck "irgendeine Aminosäure", wie er hier verwendet wird, beinhaltet die natürlich vorkommenden Aminosäuren wie auch andere "nichtproteinische" α-Aminosäuren, die allgemein auf dem Fachgebiet der Peptidchemie verwendet werden, wenn man synthetische Analoga von natürlich vorkommenden Peptiden herstellt. Die natürlich vorkommenden Aminosäuren sind Glycin, Alanin, Valin, Leucin, Isoleucin, Serin, Methionin, Threonin, Phenylalanin, Thyrosin, Tryptophan, Cystein, Prolin, Histidin, Asparaginsäure, Asparagin, Glutaminsäure, Glutamin, Arginin, Ornithin und Lysin. Beispiele für "nicht-proteinische" α-Aminosäuren sind Norleucin, Norvalin, Alloisoleucin, Homoarginin, Thiaprolin, Dehydroprolin, Hydroxyprolin (Hyp), Homoserin, Cyclohexylglycin (Chg), α-Amino-n-buttersäure (Aba), Cyclohexylalanin (Cha), Aminophenylbuttersäure (Pba), in der para-Position des Phenylrests mit einer (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy-, Halogen- oder Nitrogruppe substituierte Phenylalanine, β-(2- und 3-Thienylalanin, β-(2- und 3-Furanyl)alanin, β-(2-, 3- und 4-Pyridylalalanin, β-(Benzothienyl-2- und 3-yl)alanin, β-(1- und 2-Naphthyl)alanin, O-alkylierte Derivate von Serin, Threonin oder Tyrosin, S-alkyliertes Cystein, der O- Sulfatester von Tyrosin, 3,5-Diiodtyrosin und die D-Isomere der natürlich vorkommenden Aminosäuren.
- Der Ausdruck "lipophile Aminosäure" beinhaltet Tyr, Tyr(SO&sub3;H), Phe, Leu, Nle, Ile, Val, His und Pro.
- Die natürlich vorkommenden Aminosäuren mit Ausnahme von Glycin enthalten ein chirales Kohlenstoffatom. Soweit nicht anderweitig speziell angegeben, handelt es sich bei den hier angegebenen Aminosäuren um die L-Konfiguration. Zum Beispiel kann jede der Aminosäuren der A&sub1; oder A&sub1;&sub0; Gruppe die D- oder L-Konfiguration besitzen. Wie üblich, ist die Struktur der hier beschriebenen Peptide so, daß das aminoterminale Ende auf der linken Seite der Kette und das carboxyterminale Ende auf der rechten Seite der Kette ist.
- Der Ausdruck "Dimere" soll jene Peptide benennen, die aus der direkten Verknüpfung von zwei separaten linearen Peptiden während des Cyclisierungsschritts entweder in Kopf zu Kopf oder Kopf zu Schwanz-Weise entstehen. Im Verlauf der Durchführung der gewünschten internen Cyclisierung über die "B"-Gruppe, werden sich einige der linearen Peptide des Ausgangsmaterials mit anderen linearen Peptiden des Ausgangsmaterials statt mit sich selbst verbinden. Das entstehende Produkt ist ein "Dimer" in dem Sinne, daß es aus zwei linearen Ausgangspeptiden aufgebaut ist, aber es ist kein Dimer in dem Sinne, daß die Molekülformel des Dimers genau das Doppelte der Molekülformel des Monomeren ist. Ein Dimer der Peptidderivate dieser Erfindung wird folgende Strukturformel haben: Kopf zu Schwanz-Dimer Kopf zu Kopf-Dimer
- wobei die Substituenten wie vorstehend für Struktur 1 definiert sind. Überall in dieser Offenbarung, schließt die Bezugnahme auf die Peptidderivate die Dimeren und Gemische ein, soweit es im Zusammenhang nicht anders gefordert ist. Während die Gemische von Monomer und Dimer, die aus der Cyclisierungsreaktion resultieren, leicht durch dem Fachmann bekannte Maßnahmen getrennt werden können, ist es möglich die Gemische in den gerinnungshemmenden Mittel dieser Erfindung ohne Trennung zu verwenden.
- Die Polypeptide der Formel 1 können mit beliebigen nichttoxischen, organischen oder anorganischen Säuren pharmazeutisch verträgliche Salze bilden. Beispiele für anorganische Säuren, welche geeignete Salze liefern, sind Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel- und Phosphorsäure und saure Metallsalze, wie Natriummonohydrogenorthophospat und Kaliumhydrogensulfat. Beispiele für organische Säuren, welche geeignete Salze liefern, sind die Mono-, Di- und Tricarbonsäuren. Erläuternd für solche Säuren sind zum Beispiel Essig-, Glycol-, Milch-, Pyruvin-, Malon-, Bernstein-, Glutar-, Fumar-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-, Benzoe-, Hydroxybenzoe-, Phenylessig-, Zimt-, Salicyl-, 2-Phenoxybenzoe- und Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure und 2-Hydroxyethansulfonsäure. Salze der carboxyterminalen Aminosäureeinheit schließen nicht toxische Carbonsäuresalze ein, welche mit beliebigen geeigneten anorganischen oder organischen Basen gebildet werden. Erläuternd beinhalten diese Salze solche von Alkalimetallen, wie zum Beispiel Natrium oder Kalium; Erdalkalimetallen, wie Kalzium und Magnesium; Leichtmetallen der Gruppe IIIA, einschließlich Aluminium; und organischen primären, sekundären und tertiären Aminen, wie zum Beispiel Trialkylaminen, einschließlich Triethylamin, Procain, Dibenzylamin, 1-Ethenamin, N,N'-Dibenzylethylendiamin, Dihydro-abietylamin, N-(Nieder)-Alkylpiperidin und jedem anderen möglichen Amin.
- Wie bei jeder anderen allgemeinen Gruppe von chemischen Verbindungen werden bestimmte Gruppen bevorzugt. Die Anmelder bevorzugen solche Peptidderivate der Formel 1 worin
- X ein Wasserstoffatom, eine Acetyl- oder Succinylgruppe ist.
- Ebenfalls bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel 1 worin
- A&sub1; -His-Asn-Asp-Gly-Asp-,
- -Asn-Asp-Gly-Asp-,
- -Asp-Gly-Asp-,
- -Gly-Asp-,
- -Asp- oder eine Bindung ist.
- A&sub2; vorzugsweise Phe, β-(2- oder 3-Thienyl)alanin, Tyr, Trp oder pClPhe ist;
- A&sub3;, Glu;
- A&sub5;, Ile;
- A&sub6;, Pro, Sar, DAla, Hyp oder NMePgl;
- A&sub8;, Glu oder Asp;
- A&sub9;, Tyr oder ein Dipeptidfragment, worin mindestens ein Rest Tyr oder Tyr(SO&sub3;H) ist;
- A&sub1;&sub0;, Leu, Asp, Asp-Glu, Leu-Gln oder Leu-Pro;
- Alk&sub1; und Alk&sub2;, jeweils eine Methylengruppe;
- Y, OH oder NH&sub2;; und
- B, -S-S- ist.
- Besonders bevorzugt sind solche Peptidderivate der Formel 1, worin entweder X eine Acetylgruppe und A&sub1; Gly-Asp oder Asp ist, oder X eine Succinylgruppe und A&sub1; eine Bindung ist und worin
- A&sub2; Phe, β-(2-Thienyl)alanin oder Tyr ist;
- A&sub3;, Glu;
- A&sub5;, Ile;
- A&sub6;, Pro;
- A&sub8;, Glu oder Asp;
- A&sub9;, Tyr oder Ala-Tyr;
- A&sub1;&sub0;, Gln, Asp, Leu-Pro, eine Bindung, -Leu-Gln- oder -Asp-Glu;
- R, R', R", jeweils ein Wasserstoffatom;
- Alk&sub1; und Alk&sub2;, jeweils eine Methylengruppe;
- B, -S-S-; und
- Y, OH ist.
- Die Peptide dieser Erfindung können durch eine Reihe von Verfahren, welche dem Fachmann ohne weiteres bekannt sind, hergestellt werden. Solche Verfahren schließen die sequenzielle Festphasen und Block-Synthese, das Klonen von Genen und die Kombination dieser Techniken ein. Die sequenzielle Festphasentechnik kann mit Hilfe der etablierten automatisierten Methoden, wie durch den Gebrauch eines automatischen Peptid-"Synthesizer", durchgeführt werden. In diesem Verfahren wird eine am α-Aminoende geschützte Aminosäure an eine Trägerharz gebunden. Das verwendete Trägerharz kann jedes geeignete Harz sein, das herkömmlich auf dem Fachgebiet für die Festphasen- Herstellung von Polypeptiden verwandt wird, vorzugsweise Polystyrol, welches mit 0.5 bis etwa 3% Divinylbenzol vernetzt ist, und welches entweder chlormethyliert oder hydoxymethyliert worden ist, um Stellen für die Esterbildung mit der anfänglich eingebrachten α-amingeschützten Aminosäure zu schaffen.
- Ein Beispiel für ein Hydroxymethyl-Harz wird von Bodanszky et al., Chem. Ind. (London) 38, 1597-98 (1966) beschrieben. Ein chlormethyliertes Harz ist im Handel erhältlich von Bio Rad Laboratories, Richmond, California, und die Herstellung eines solchen Harzes wird durch Stewart et al., "Solid phase Peptide Synthesis" (Freeman & Co., San Francisco 1969), Kapitel 1, Seite 1-6 beschrieben. Die geschützte Aminosäure kann an das Harz durch das Verfahren von Gisi, Helv Chem Acta, 56, 1476 (1973) gebunden werden. Viele harzgebundene, geschützte Aminosäuren sind im Handel erhältlich. Als ein Beispiel, für die Herstellung eines Polypeptids dieser Erfindung, worin das carboxyterminale Ende eine Thr-Gruppe ist, kann ein durch eine tert.-Butyloxycarbonylgruppe (Boc) geschütztes Thr, welches an ein benzyliertes, hydroxymethyliertes Phenylacetamidomethyl-Harz (PAM) gebunden ist, verwendet werden. Dieses Harz ist im Handel erhältlich.
- Nach der Bindung einer am α-Aminoende geschützten Aminosäure an ein Trägerharz, wird die Schutzgruppe durch ein geeignetes Verfahren, wie durch Verwendung von Trifluoressigsäure in Methylenchlorid, Trifluoressigsäure alleine oder HCl in Dioxan, entfernt. Das Entfernen der Schutzgruppe wird bei Temperaturen zwischen 0ºC und Raumtemperatur ausgeführt. Andere, übliche Spaltungsreagentien und Bedingungen für die Entfernung von spezifischen α-Aminoschutzgruppen können verwendet werden. Nach der Entfernung der α-Aminoschutzgruppe werden die anderen aminogeschützten Aminosäuren schrittweise in der gewünschten Reihenfolge angebunden. Alternativ dazu können Mehrfach-Aminosäuregruppen durch das Lösungsmittelverfahren verknüpft werden, ehe man sie mit der an das Trägerharz gebundenen Aminosäuresequenz verknüpft.
- Die α-Aminoschutzgruppe, die bei jeder, in die Polypeptidkette eingeführten Aminosäure verwandt wird, kann jede, im Fachgebiet bekannte sein. Unter den in Frage kommenden Klassen von α-Aminoschutzgruppen sind (1) Schutzgruppen vom Acyl-Typ, wie: Formyl-, Trifluoracetyl- Phthalyl-, Toluolsulfonyl- (Tosyl-), Benzolsulfonyl-, Nitrophenylsulfenyl-, Tritylsulfenyl-, o-Nitrophenxyacetl- und α-Chorobutyrylgruppen; (2) Schutzgruppen vom Typ aromatischer Urethane, wie Benzyloxycarbonyl- und substituierte Benzyloxycarbonylreste, wie p-Chlorbenzyloxycarbonyl-, p-Nitrobenzyloxycarbonyl-, p-Brombenzyloxycarbonyl-, p-Methoxybenzyloxycarbonyl-, 1-(p-Biphenylyl)-1- methylethoxycarbonyl-, α,α-Di-methyl-3,5-dimethoxybenzyloxycarbonyl- und Benzhydryloxycarbonylgruppen; (3) Schutzgruppen vom Typ aliphatischer Urethane, wie tert.- Butyloxycarbonyl- (Boc), Diisopropylmethoxycarbonyl-, Isopropyloxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl- und Allyloxycarbonylgruppen; (4) Schutzgruppen vom Typ cycloalkylischer Urethane, wie Cyclopentyloxycarbonyl-, Adamantyloxycarbonyl- und Cyclohexyloxycarbonylgruppen; (5) Schutzgruppen vom Typ der Thiourethane, wie Phenylthiocarbonylgruppen; (6) Schutzgruppen vom Alkylrest-Typ, wie Triphenylmethyl- (Trityl-) und Benzylgruppen; und (7) Trialkylsilanreste, wie Trimethylsilan. Die bevorzugte α-Aminoschutzgruppe ist die tert.-Butyloxycarbonylgruppe.
- Die Auswahl eines geeigneten Verknüpfungsreagenz ist dem Fachmann geläufig. Ein besonders geeignetes Verknüpfungsreagenz, wenn die anzufügende Aminosäure Gln, Asn oder Arg ist, ist N,N'-Diisopropylcarbodiimid und 1-Hydroxybenzotriazol. Die Verwendung dieser Reagentien verhindert die Bildung von Nitrilen und Lactamen. Andere Verknüpfungsreagenzien sind (1) Carbodiimide (z.B., N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid und N-Ethyl-N'-(γ-dimethylaminopropylcarbodiimid); (2) Cyanamide (z.B., N,N-Dibenzylcyanamid); (3) Ketenimine; (4) Isoxazoniumsalze (z.B., N-Ethyl- 5-phenylisoxazonium-3'-sulfonat); (5) monocyclischen Stickstoff enthaltende, heterocyclische Amide von aromatischem Charakter, welche ein bis vier Stickstoffatome im Ring enthalten, wie Imidazolide, Pyrazolide und 1,2,4-Triazolide. Spezifische heterocyclische Amide, welche nützlich sind, schließen N,N'-Carbonyldiimidazol und N,N-Carbonyl-di- 1,2,4-triazol ein; (6) Alkoxylierte Acetylene (z.B., Ethoxyacetylen); (7) Reagentien, die mit der Carboxyl-Einheit der Aminosäure gemischte Anhydride bilden (z.B., Ethylchlorformiat und Isobutylchlorformiat) oder die symmetrischen Anhydride der zu koppelnden Aminosäuren (z.B., Boc-Ala-O- Ala-Boc) und (8) Stickstoff enthaltende, heterocyclische Verbindungen, die eine Hydroxyl-Gruppe an einem Ring-Stickstoffatom tragen (z.B., N-Hydroxyphthalimid, N-Hydroxysuccinimid und 1-Hydroxybenzotriazol). Andere Aktivierungsreagenzien und ihre Verwendung in der Peptid-Verknüpfung werden von Kapoor, J.Pharm. Sci., 59, Seite 1-27 (1970) beschrieben. Die Anmelder bevorzugen die Verwendung von symmetrischen Anhydriden als Verknüpfungsreagenz für alle Aminosäuren außer Arg, Asn und Gln.
- Jede geschützte Aminosäure oder Aminosäuresequenz wird in den Festphasenreaktor in ungefähr 4-fachem Überschuß eingebracht und die Kopplung wird in einem Medium aus Dimethylformamid : Methylenchlorid (1:1) oder in Dimethylformamid alleine oder vorzugsweise Methylenchlorid alleine ausgeführt. In Fällen, in denen unvollständige Kopplung auftritt, wird das Verknüpfungsverfahren wiederholt, bevor man die α- Aminoschutzgruppe entfernt und vor der Kopplung der nächsten Aminosäure im Festphasenreaktor. Der Erfolg der Verknüpfungsreaktion bei jedem Schritt der Synthese wird durch die Ninhydrin-Reaktion nach E.Kaiser et al., Analyt. Biochem. 34, 595 (1970) überwacht.
- Nachdem die gewünschte Aminosäuresequenz erhalten worden ist, wird das Peptid vom Harz entfernt. Das kann durch Hydrolyse, wie durch die Behandlung des harzgebundenen Polypeptids mit einer Lösung von Dimethylsulfid, p-Kresol und Thiokresol in verdünnter wässriger Fluorwasserstoffsäure geschehen.
- Wie auf dem Fachgebiet der Festphasen-Peptidsynthese bekannt ist, tragen viele der Aminosäuren funktionelle Gruppen, die einen Schutz während des Ketten-Aufbaus benötigen. Die Verwendung und die Auswahl einer geeigneten Schutzgruppe liegt innerhalb der Fähigkeit des Fachmanns und wird von der zu schützenden Aminosäure und der Anwesenheit anderer geschützter Aminosäurereste am Peptid abhängen. Die Auswahl einer solchen Seitenketten-Schutzgruppe ist kritisch, weil diese nicht während der Abspaltung der Schutzgruppe des α-Amino-Restes abgespalten werden darf. Zum Beispiel sind brauchbare Seitenketten-Schutzgruppen für Lysin Benzyloxycarbonyl- und substituierte Benzyloxycarbonylreste, wobei die Substituenten aus Halogen- (z.B., Chlor, Brom, Fluor) und Nitro- (z.B., 2-Chlorbenzyloxycarbonyl-, p- Nitrobenzyloxycarbonyl-, 3,4-Dichlorbenzyloxycarbonylgruppe), Tosyl-, t-Amyloxycarbonyl-, t-Butyloxycarbonyl- und Diisopropylmethoxycarbonylgruppen ausgewählt werden können. Die alkoholische Hydroxylgruppe von Threonin und Serin kann mit einer Acethyl-, Benzoyl-, tert.-Butyl-, Trityl-, Benzyl-, 2,6-Dichlorbenzyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe geschützt werden. Die bevorzugte Schutzgruppe ist die Benzylgruppe.
- Diese Gruppen können durch auf dem Fachgebiet bekannte Verfahren entfernt werden. Typischerweise wird die Entfernung der Schutzgruppen nach der kompletten Peptidketten-Synthese durchgeführt, aber die Schutzgruppen können auch zu jeder anderen geeigneten Zeit abgespalten werden.
- Im allgemeinen werden die cyclischen Peptide ausgehend von einem geeigneten linearen Derivat entweder vor oder nach dem Abspalten des linearen Peptids vom festen Träger hergestellt. Die Verbindungen der Struktur 1, worin B eine -S-S- Gruppe ist, werden aus dem entsprechenden freien Sulfhydrylhaltigen, linearen Peptid durch bekannte oxidative Verknüpfungstechniken, wie durch Oxidation des linearen Peptids mit Kaliumhexacyanoferrat hergestellt, beschrieben zum Beispiel von Stewart et al., in "Solid Phase Peptide Synthesis" (Freeman & Co., San Francisco 1969), Kapitel 1, Seite 95. Die Verbindungen von Struktur 1 worin B eine -S- Alk&sub3;-S- Gruppe und Alk&sub3; eine (C&sub1;-C&sub8;)Ethylen-Gruppe ist, können aus den freien Sulfhydryl-haltigen linearen Peptiden durch Reaktion mit einem 1,2-Dibrom-Derivat eines geeigneten acyclischen oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Alkyl-Rest in einer Weise analog zu der in H. I. Mosberg und J. R. Omnaas, J. Amer. Chem. Soc. 107, 2986-2987 (1985) beschriebenen hergestellt werden. Die Verbindungen der Struktur 1 worin B eine -S-Alk&sub3;-S- Gruppe und Alk&sub3; eine (C&sub1;-C&sub8;)Methylen-Gruppe ist, werden aus den freien Sulfhydryl-haltigen linearen Peptiden durch Reaktion mit einem geeigneten acyclischen oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Alkylketon oder -aldehyd in einer Weise analog zu der in J. Amer. Chem. Soc. 76, 1945 (1954) hergestellt. Die Herstellung solcher Verbindungen der Struktur 1 worin B eine -S- Gruppe ist, kann in der Weise bewirkt werden, wie sie bei K. Jost, Collect. Czech. Chem. Commun. 36,218 (1971) und in dem US Patent Nummer 4161521 dargelegt wird.
- Die gerinnungshemmende Dosis eines Peptid-Derivats dieser Erfindung beträgt 0,2 mg/kg bis 250 mg/kg Patientengewicht pro Tag abhängig vom Patienten, dem Ausmaß der Gerinnungssituation, die behandelt werden soll, und dem ausgewählten Peptid-Derivat. Die geeignete Dosis für einen bestimmten Patienten kann ohne weiteres bestimmt werden. Vorzugsweise 1 bis 4 Dosen täglich, mit 5 mg bis 100 mg aktiver Verbindung pro Dosis werden typischerweise verordnet.
- Die gerinnungshemmende Therapie ist indiziert für die Behandlung und die Vorsorge einer Reihe von Gerinnungsituationen, besonders koronarer und cerebrovaskulärer Gefäßerkrankung. Fachleute auf diesem Gebiet kennen ohne weiteres die Umstände, die eine gerinnungshemmende Therapie erfordert. Unter dem Ausdruck "Patient", der hier gebraucht wird, verstehen sich Säuger, wie Primaten einschließlich des Menschen, Schafe, Pferde, Rinder, Schweine, Hunde, Katzen, Ratten und Mäuse.
- Obwohl einige der Peptid-Derivate die Passage durch den Darm nach oraler Verabreichung überleben, bevorzugen die Anmelder die nicht-orale Verabreichung, zum Beispiel subkutan, intravenös, intramuskulär oder intraperitoneal; Verabreichung durch eine Depot-Spritze; Abgabe durch Implantate; oder durch Aufbringen auf Schleimhäute, wie der Nase, des Rachen und der Bronchien, beispielsweise durch einen Aerosol-Behälter, der ein Peptid-Derivat dieser Erfindung in einer Spray- oder in Trockenpuderform enthält.
- Für eine parenterale Verabreichung können die Verbindungen als injizierbare Dosen einer Lösung oder Suspension der Verbindung in einem physiologisch verträglichen Verdünnungsmittel mit einem pharmazeutischen Träger verordnet werden, welcher eine sterile Flüssigkeit, wie Wasser und Öle mit oder ohne Zugabe eines Netzmittels und anderer pharmazeutisch verträglicher Hilfsstoffe sein kann. Erläuternd für Öle, welche in diesen Zubereitungen verwendet werden können, sind die von Petroleum, von tierischem, pflanzlichem oder synthetischen Ursprung, beispielsweise Erdnußöl, Soyabohnenöl und Mineralöl. Im allgemeinen sind Wasser, Kochsalzlösung, wässrige Dextrose und verwandte Zuckerlösungen, Ethanol und Glykole, wie Propylenglykcol oder Polyethylenglykol, als flüssige Träger, besonders für Injektionslösungen, bevorzugt.
- Die Verbindungen können in der Form von Depotinjektionen oder als Implantate verabreicht werden, die so formuliert sein können, daß sie eine verzögerte Abgabe des Wirkstoffs erlauben. Der Wirkstoff kann in Kügelchen oder kleine Zylinder gepreßt werden und subkutan oder intramuskulär als Depotinjektion oder Implantat eingepflanzt werden. Implantate können aus inerten Materialien, wie biologisch abbaubaren Polymeren oder synthetischen Silikonen, beispielsweise Silastik, Silikongummi, welcher von der Dow- Corning Corporation hergestellt wird, bestehen.
- Diese Erfindung wird durch die folgenden, nicht einschränkenden Beispiele veranschaulicht.
- Das Peptid wurde nach dem Festphasenverfahren unter Verwendung von 0.1 mmol eines 0.66 mmol/g Boc-Gln-PAM Harzes hergestellt. Doppelt symmetrische Anhydrid-Kopplungen wurden mit 2.0 mmol Na-Boc-Aminosäure (Peptides International), außer im Fall von Boc-Gln, welches durch das DCC/HOBT- Verfahren gekoppelt wurde, ausgeführt. Als Seitenkettenschutz wurde verwendet: Asp (Chx), Cys (pMeBzl), Glu(Bzl), Tyr(2-Bzl). Nach dem Abschluß der Synthese wurde der Na-Boc Schutz mit 50% Trifluoressigsäure in Methylenchlorid entfernt. Das Harz wurde drei Mal mit Methylenchlorid gewaschen, durch drei Spülungen mit 10% Diisopropylethylamin in Methylenchlorid neutralisiert, drei Mal mit Methylenchlorid gewaschen, mit N-Acethylimidazol in Methylenchlorid acetyliert, drei Mal mit Methylenchlorid gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das Peptid wurde von den Schutzgruppen befreit und vom Harz mit Wasser und einer kleinen Menge 30% wässriger Essigsäure abgespalten. Der Extrakt wurde auf 2 l im Volumen mit Wasser verdünnt und der pH mit Ammoniumhydroxyd auf 8.5 eingestellt. Kaliumcyanoferrat (0.01 N) wurde zur Lösung gegeben, bis die gelbe Farbe bestehen blieb. Die Lösung wurde 30 min gerührt und dann der pH mit Essigsäure auf 4 bis 5 eingestellt. Das Gemisch wurde dann mit Bio-Rad AG3-X4A Ionenaustauscher-Harz für 2 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat lyophilisiert.
- Das Peptid wurde durch Entsalzung auf einer 92 * 2.6 cm Sephadex G-15 Säule in 5% wässriger Essigsäure gereinigt und lyophilisiert. Eine präparative HPLC wurde an einer C¹&sup8;Vydac 218TP1010 (250 * 10 mm) Säule mit 24% Acetonitil in 0.1 % wässriger Trifluoressigsäure bei 5 ml/min durchgeführt. Die Hauptfraktion wurde gesammelt und lyophilisiert, was 24 mg des gewünschten Produkts ergab. Das Dimer wurde aus einer späteren Fraktion isoliert (14.2 mg). Die Homogenität wurde durch HPLC und TLC bestimmt. HPLC Vydac 218TP54 (250 * 4.6 mm) C¹&sup8; Säule, 2 ml/min, t&sub0; = 1.8 min: die Eluierungszeit mit einem linearen Gradienten von 25-50% Acetonitril in 0.1% Trifluoressigsäure bei 1%/min beträgt 9.3 min. FAB-MS: (M + H) = 1414 ± 1 mu (ber. 1413). Die Aminosäuren-Analyse: (6N HCl-Hydrolyse; 24std bei 106ºC) in Tabelle 1 gezeigt. 62 Gew.-% Peptid-Gehalt.
- In der gleichen Weise wurden die Peptide der folgenden Beispiele 2-4 hergestellt. Beispiel 2 Beispiel 3 Beispiel 4
- Die Peptide der Beispiele 1 - 4 haben folgende Eigenschaften: Aminosäuren-Analyse (Hydrolyse mit 6N HCl; 24 h bei 106ºC) Beispiel Nr. * Der Teil, der während der Hydrolyse in allo-Ile umgewandelt wird, ist nicht bestimmt Physikalische Charakteristika Beispiel Nr.
Claims (23)
1. Peptid-Derivat der Formel 1
in der
X einen aminoterminalen Rest, ausgewählt aus
Wasserstoff, einem oder zwei Alkylresten mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen, einem oder zwei Acylresten mit 2 bis
10 Kohlenstoffatomen, Carbobenzyloxy- oder ter.-
Butyloxycarbonylgruppen bedeutet;
A&sub1; eine Bindung ist, oder ein Peptid mit 1 bis 5 Resten
irgendeiner Aminosäure darstellt;
A&sub2; eine der Gruppen Phe, SubPhe (mono- oder
disubstituiertes Phenylalanin), β-(2- und 3-Thienyl)-alanin,
β-(2- und 3-Furanyl)-alanin, β-(2-, 3-, und 4-
Pyridyl)-alanin, β-(Benzothienyl-2- und 3-yl)-
alanin, β-(1- und 2-Naphthyl)-alanin, Tyr oder Trp
bedeutet;
A&sub3; Glu oder Asp ist;
A&sub5; Ile, Val, Leu, Nle oder Thr bedeutet;
A&sub6; eine der Gruppen Pro, Hyp, 3,4-DehydroPro,
Thiazolidin-4-carboxylat, Sar, NMePgl (N-Methylphenylglycin)
oder irgendeine Aminosäure mit D-Konfiguration
darstellt;
A&sub8; Glu oder Asp ist;
A&sub9; eine lipophile Aminosäure, ausgewählt aus Tyr,
Tyr(SO&sub3;H), Trp, Phe, Leu, Nle, Ile, Val, His und Pro
bedeutet oder ein mindestens eine dieser lipophilen
Aminosäuren enthaltendes Dipeptid ist;
A&sub1;&sub0; eine Bindung ist oder ein Peptidfragment mit 1 bis 5
Resten irgendwelcher Aminosäuren darstellt;
Y einen carboxyterminalen Rest, ausgewählt aus OH,
(C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy-, Amino-, Mono- oder Di-(C&sub1;-
C&sub4;)alkylsubstituierten Amino- oder
Benzylaminogruppen bedeutet;
R, R', R&sub1; und R&sub1;' jeweils ausgewählt sind aus
Wasserstoffatomen oder (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylresten;
B ausgewählt ist aus -S-, -S-S- oder -S-Alk&sub3;-S-;
Alk&sub1;, Alk&sub2; und Alk&sub3; jeweils ausgewählt sind aus (C&sub1;-C&sub8;)-
Methylen- oder Ethylengruppen;
und wobei "D" und "L" anzeigen, daß die Stereochemie am
angegebenen Kohlenstoffatom diejenige ist, die dem D-
Cystein bzw. L-Cystein entspricht, sowie ein Dimer oder
ein Gemisch eines Peptidderivates und des Dimers davon,
und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
2. Peptidderivat nach Anspruch 1, wobei A&sub2; Phe, β(2 oder 3-
Thienyl)-alanin oder Tyr bedeutet.
3. Peptidderivat nach einem der Ansprüche 1 oder 2, wobei
A&sub3; Glu ist.
4. Peptidderivat nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei A&sub5;
Ile ist.
5. Peptidderivat nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei A&sub6;
Pro ist.
6. Peptidderivat nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei A&sub8;
Glu oder Asp ist.
7. Peptidderivat nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei A&sub9;
Tyr, Ala-Tyr, Ala-Tyr(SO&sub3;H) oder Glu-Leu ist.
8. Peptidderivat nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei
A&sub1;&sub0; Gln, Leu, Asp, Asp-Glu, Leu-Pro, Leu-Gln, Leu-Ala
oder eine Bindung bedeutet.
9. Peptidderivat nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei X
ein Wasserstoffatom, eine Acetyl- oder Succinylgruppe
bedeutet.
10. Peptidderivat nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei Y
OH oder NH&sub2; ist.
11. Peptidderivat nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei
R, R', R&sub1; und R&sub1;' jeweils ein Wasserstoffatom sind.
12. Peptidderivat nach einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei B
die Gruppe -S-S- bedeutet.
13. Peptidderivat nach einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei
Alk&sub1; und Alk&sub2; jeweils eine Methylengruppe der Formel
-(CH&sub2;)- sind.
14. Peptidderivat nach einem der Ansprüche 1 bis 13, wobei
A&sub1; eine der Gruppen
His-Asn-Asp-Gly-Asp,
Asn-Asp-Gly-Asp,
Asp-Gly-Asp,
Gly-Asp,
Asp
oder eine Bindung ist.
15. Verfahren zur Herstellung eines Peptidderivates nach
einem der Ansprüche 1 bis 14, eines Dimers davon oder
eines Gemisches des Dimeren und des Polypeptids,
umfassend die Herstellung des freien sulfhydrylhaltigen
linearen Peptids durch Festphasen-Sequenz- oder
Blocksynthese, Genclonierung oder eine Kombination davon und
anschließend die Durchführung von oxidativer Kupplung mit
dem linearen Peptid.
16. Festphasen-Sequenz- oder Blocksyntheseverfahren zur
Herstellung eines Peptidderivates nach einem der Ansprüche
1 bis 14, oder eines Dimeren davon oder eines Gemisches
des Dimeren und des Polypeptids, umfassend die Bindung
einer in geeigneter Weise geschützten Aminosäure der
Formel A&sub1;, die die in den vorstehenden Ansprüchen
angegebene Bedeutung hat, an einen aktivierten Harzträger,
anschließend Bindung der anderen, an der α-Aminogruppe
geschützten Aminosäuren der Formeln A&sub2; bis A&sub1;&sub0;, die die
in den vorangehenden Ansprüchen angegebenen Bedeutungen
haben, an die endständige Aminogruppe der wachsenden
Peptidkette, die in der Zwischenzeit durch Entfernung
ihrer Aminoschutzgruppe freigesetzt worden ist, und
schließlich Durchführung einer oxidativen Kupplung mit
dem linearen Peptid.
17. Peptidderivat nach einem der Ansprüche 1 bis 14 oder ein
Dimer davon oder ein Gemisch dieser Verbindungen zur
Verwendung als pharmazeutischer Wirkstoff.
18. Peptidderivat nach einem der Ansprüche 1 bis 14 oder ein
Dimer davon oder ein Gemisch dieser Verbindungen zur
Verwendung als antikoagulierender Wirkstoff.
19. Arzneimittel, enthaltend eine antikoagulierend wirksame
Menge eines Peptidderivates nach einem der Ansprüche 1
bis 14, eines Dimeren davon oder eines Gemisches dieser
Verbindungen, und gegebenenfalls einen pharmazeutisch
verträglichen Träger und/oder ein Verdünnungsmittel.
20. Peptid-Derivat nach Anspruch 1, nämlich
21. Peptid-Derivat nach Anspruch 1, nämlich
wobei die gezeichneten Bindungen innerhalb des Dimer-
Peptids bestehen.
22. Peptid-Derivat nach Anspruch 1, nämlich
23. Peptid-Derivat nach Anspruch 1, nämlich
wobei die gezeichneten Bindungen innerhalb des Dimer-
Peptids bestehen.
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