DE3875812T2 - Phenylen, furyl und thienylleukotrien b4 analoge verbindungen. - Google Patents
Phenylen, furyl und thienylleukotrien b4 analoge verbindungen.Info
- Publication number
- DE3875812T2 DE3875812T2 DE8888109997T DE3875812T DE3875812T2 DE 3875812 T2 DE3875812 T2 DE 3875812T2 DE 8888109997 T DE8888109997 T DE 8888109997T DE 3875812 T DE3875812 T DE 3875812T DE 3875812 T2 DE3875812 T2 DE 3875812T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- formula
- compound
- carbon atoms
- hydroxy
- compound according
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 98
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical class CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 title 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 24
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 claims description 10
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 10
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 7
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 5
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 5
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 5
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- GAEHBKSWDKGQIY-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-7-[5-(1-hydroxynon-3-enyl)thiophen-2-yl]hept-6-enoic acid Chemical compound CCCCCC=CCC(O)C1=CC=C(C=CC(O)CCCC(O)=O)S1 GAEHBKSWDKGQIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 97
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 45
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 45
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 37
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 26
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N leukotriene B4 Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC(O)=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N 0.000 description 19
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 17
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 13
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 12
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 12
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 8
- -1 allenes Chemical class 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 239000011981 lindlar catalyst Substances 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 7
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N Pd(PPh3)4 Substances [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 6
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 6
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 5
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000005297 pyrex Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000003680 Leukotriene B4 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108090000093 Leukotriene B4 receptors Proteins 0.000 description 4
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 4
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 4
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 4
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VMKOFRJSULQZRM-UHFFFAOYSA-N 1-bromooctane Chemical compound CCCCCCCCBr VMKOFRJSULQZRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZRYZBQLXDKPBDU-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzaldehyde Chemical compound BrC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRYZBQLXDKPBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 3
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- JDAHRCKVIPRMTR-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromophenyl)nonan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCC(O)C1=CC=CC=C1Br JDAHRCKVIPRMTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCLUWNKXIDUUAZ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)nonan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCC(O)C1=CC=C(Br)C=C1 WCLUWNKXIDUUAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RRMDHODBAWGKKV-UHFFFAOYSA-N 1-(5-bromothiophen-2-yl)nonan-3-yloxy-tert-butyl-dimethylsilane Chemical compound CCCCCCC(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)CCC1=CC=C(Br)S1 RRMDHODBAWGKKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLXSFCHWMBESKV-UHFFFAOYSA-N 1-iodopentane Chemical compound CCCCCI BLXSFCHWMBESKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GFBVUFQNHLUCPX-UHFFFAOYSA-N 5-bromothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound BrC1=CC=C(C=O)S1 GFBVUFQNHLUCPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 2
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- PRQROPMIIGLWRP-BZSNNMDCSA-N chemotactic peptide Chemical compound CSCC[C@H](NC=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PRQROPMIIGLWRP-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L mercury dichloride Chemical compound Cl[Hg]Cl LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- AJDIZQLSFPQPEY-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-Trichlorotrifluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(Cl)Cl AJDIZQLSFPQPEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFWCQNUGZLIQIC-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)but-3-yn-1-ol Chemical compound C#CCC(O)C1=CC=C(Br)C=C1 CFWCQNUGZLIQIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHKGEBYTGUHNPQ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)but-3-ynoxy-tert-butyl-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC(CC#C)C1=CC=C(Br)C=C1 ZHKGEBYTGUHNPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGGDETQYOZXPRT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)non-3-yn-2-yloxy-tert-butyl-dimethylsilane Chemical compound CCCCCC#CC(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)CC1=CC=C(Br)C=C1 IGGDETQYOZXPRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBDJLQSEBIBETH-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)non-3-ynoxy-tert-butyl-dimethylsilane Chemical compound CCCCCC#CCC(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C1=CC=C(Br)C=C1 VBDJLQSEBIBETH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARULGKJELRFENB-UHFFFAOYSA-N 1-(5-bromothiophen-2-yl)but-3-yn-1-ol Chemical compound C#CCC(O)C1=CC=C(Br)S1 ARULGKJELRFENB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXUMYRHKJORIEW-UHFFFAOYSA-N 1-(5-bromothiophen-2-yl)but-3-ynoxy-tert-butyl-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC(CC#C)C1=CC=C(Br)S1 WXUMYRHKJORIEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDOPHXWIAZIXPR-UHFFFAOYSA-N 2-bromobenzaldehyde Chemical compound BrC1=CC=CC=C1C=O NDOPHXWIAZIXPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRBJSXQPQWSCCF-UHFFFAOYSA-N 3,3'-Dimethoxybenzidine Chemical compound C1=C(N)C(OC)=CC(C=2C=C(OC)C(N)=CC=2)=C1 JRBJSXQPQWSCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJTFHWXMITZNHS-UHFFFAOYSA-N 5-bromofuran-2-carbaldehyde Chemical compound BrC1=CC=C(C=O)O1 WJTFHWXMITZNHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 101710091342 Chemotactic peptide Proteins 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N Ethynylbenzene Chemical compound C#CC1=CC=CC=C1 UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102000003896 Myeloperoxidases Human genes 0.000 description 1
- 108090000235 Myeloperoxidases Proteins 0.000 description 1
- 108010008211 N-Formylmethionine Leucyl-Phenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- GBOGMAARMMDZGR-UHFFFAOYSA-N UNPD149280 Natural products N1C(=O)C23OC(=O)C=CC(O)CCCC(C)CC=CC3C(O)C(=C)C(C)C2C1CC1=CC=CC=C1 GBOGMAARMMDZGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001361 allenes Chemical class 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940053200 antiepileptics fatty acid derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical class CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 1
- 150000003934 aromatic aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 235000010338 boric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000010002 chemokinesis Effects 0.000 description 1
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 208000037516 chromosome inversion disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- GBOGMAARMMDZGR-TYHYBEHESA-N cytochalasin B Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2[C@@H](C([C@@H](O)[C@@H]3/C=C/C[C@H](C)CCC[C@@H](O)/C=C/C(=O)O[C@@]23C(=O)N1)=C)C)C1=CC=CC=C1 GBOGMAARMMDZGR-TYHYBEHESA-N 0.000 description 1
- GBOGMAARMMDZGR-JREHFAHYSA-N cytochalasin B Natural products C[C@H]1CCC[C@@H](O)C=CC(=O)O[C@@]23[C@H](C=CC1)[C@H](O)C(=C)[C@@H](C)[C@@H]2[C@H](Cc4ccccc4)NC3=O GBOGMAARMMDZGR-JREHFAHYSA-N 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- KUFWTXSQQKDMAI-UHFFFAOYSA-N ethynylsilicon Chemical group [Si]C#C KUFWTXSQQKDMAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 239000000852 hydrogen donor Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical class II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002497 iodine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- QUHLTIHBQXNDBK-UHFFFAOYSA-N methyl 7-[5-[1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxynon-3-enyl]thiophen-2-yl]-5-hydroxyhept-6-enoate Chemical compound CCCCCC=CCC(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C1=CC=C(C=CC(O)CCCC(=O)OC)S1 QUHLTIHBQXNDBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 238000005935 nucleophilic addition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/48—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Mittel (Verbindungen), welche als Leukotrien B&sub4; (LTB&sub4;) Antagonisten in Säugern wirken. Die Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung sind bei der Behandlung entzündlicher Zustände in Säugern, wie z.B. Schuppenflechte, Crohn'sche Krankheit, ulcerativer Colitis und ähnlichen, nützlich.
- LTB&sub4; (Formel I) ist ein Arachidonsäure-Metabolit, welcher ein wichtiger Mediator bei Entzündungen in Säugern ist. Als Mediator von Entzündungen ist LTB&sub4; bekannt als Induktor für Chemotaxis, Chemokineseaggregation und Degranulation von Leukozyten in vitro und als Induktor der Akkumulation von polymorphonuclearen Leukozyten, sowie bei der Erhöhung der vaskulären Permeabilität und der Ödembildung in vivo.
- Besonders hohe Spiegel von LTB&sub4; werden bei Schädigungen bei entzündlichen Erkrankungen, wie z.B. rheumatoider oder Wirbelknochen-Arthritis, Gicht, Schuppenflechte, ulcerativer Colitis, Crohn'sche Krankheit und einiger Erkrankungen der Atemwege, festgestellt.
- Es ist dementsprechend ein Ziel vorliegender Erfindung, Verbindungen zur Verwendung als pharmazeutische Mittel herzustellen, welche eine LTB&sub4;-antagonistische Wirkung in Säugern ausüben.
- Ein potentieller LTB&sub4;-Antagonist (Formel II), welcher strukturell von den Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung unterschiedlich ist, ist in Biochem. and Biophys. Res. Comm., 138, 540-546 (1986) beschrieben.
- In dieser Veröffentlichung deuten die Autoren auch an, daß sie eine antagonistische Wirkung in einer Reihe von nicht identifizierten, ungesättigten Dihydroxyfettsäurederivaten gefunden haben, welche Gegenstand einer späteren Veröffentlichung sind.
- Die Pharmakologie biologisch aktiver Leukotriene ist allgemein in J. Clin. Invest. 73, 889-897 (1984) beschrieben.
- Das J.Chem.Soc.Perk.Trans. I, 1987, veröffentlicht im Juli 1987, also nach der ersten und vor der zweiten Priorität vorliegender Anmeldung, beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von LTB&sub4;-Antagonisten mit einer Phenyl- oder Pyridylgruppe. Diese Verbindungen sind strukturell unterschiedlich von den hier beanspruchten Verbindungen, welche eine Thienylgruppe haben, die zu den Verbindungen gemäß zweiter Priorität gehören. Diese Veröffentlichung gibt keinen Hinweis darauf, bekannte LTB&sub4;-Antagonisten zu modifizieren, um höchst nützliche entzündungshemmende Mittel zu erhalten.
- In J.Org.Med.Chem., 1986, Seiten C35-C38, wird ein verbessertes Verfahren für die Herstellung und das selektive Abfangen von 2,4'-Dilithiumphenylethin beschrieben, u.a. auch die Herstellung von 7-[4-(Hydroxynonyl)-phenyl]-5-hydroxy- 6-heptinsäure-methylester. Die Veröffentlichung sagt jedoch nichts über irgendeine pharmazeutische Wirkung dieser Verbindung aus.
- Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
- und deren pharmazeutisch verträglichen nicht-toxischen Additionssalze;
- worin R¹ ein niederer Alkylrest mit 1-10 Kohlenstoffatomen, ein niederer Alkenylrest mit 2-10 Kohlenstoffatomen, eine niedere Alkinylgruppe mit 2-10 Kohlenstoffatomen, ein niederer Alkadienylrest mit 3-10 Kohlenstoffatomen, ein niederer Alkadiinylrest mit 4-10 Kohlenstoffatomen oder eine Alkeninylgruppe mit 4-10 Kohlenstoffatomen ist;
- worin R² und R³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen bedeuten;
- worin X CH=CH, S oder O ist;
- worin Y CH=CH or C C ist;
- worin Z OR&sup4; oder NR&sup5;R&sup6; bedeutet, worin R&sup4; Wasserstoff, ein niedriger Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein pharmazeutisch verträgliches Kation darstellt, und worin R&sup5; und R&sup6; unabhängig voneinander sind und Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder worin R&sup5; und R&sup6; zusammengenommen mit N ein Cycloamin der Formel:
- bilden,
- worin q eine Zahl von 2-5 ist;
- worin m und n gleich oder verschieden sind und jeweils 1 oder 0 bedeuten; und worin p eine Zahl von 1 bis 5 ist.
- Die Erfindung betrifft nicht die bekannte Verbindung 7-[4- Hydroxynonyl)phenyl]-5-hydroxy-6-heptinsäure-methylester, jedoch die Verwendung dieser Verbindung als LTB&sub4;-Antagonist.
- Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel III, wie oben beschrieben, einschließlich irgendwelcher Stereoisomeren hiervon. Eine besonders bevorzugte Ausführungsform vorliegender Erfindung betrifft Verbindungen der Formel:
- worin R¹, R², R³, Y, Z, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, m, n, p und q wie oben gemäß Formel III und Formel IV angegeben definiert sind und mit der angegebenen Ausnahme.
- Der Begriff "Alkyl", wie er hierin verwendet wird für R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6;, bedeutet geradkettige oder verzweigte Alkylketten mit 1-10 Kohlenstoffatomen.
- Der hierin für R¹ verwendete Begriff "Alkinyl" bedeutet geradkettige oder verzweigte Alkenylketten mit 2-10 Kohlenstoffatomen.
- Der Begriff "Alkinyl", wie er für R¹ beschrieben ist, bedeutet geradkettige oder verzweigte Alkinylketten mit 2-10 Kohlenstoffatomen.
- Der hierin für R¹ verwendete Begriff "Alkadienyl" bedeutet geradkettige oder verzweigte Alkadiene, einschließlich Allene, mit 3-10 Kohlenstoffatomen.
- Der hierin für R¹ verwendete Begriff "Alkadiinyl" bedeutet geradkettige oder verzweigte Alkadiinylketten mit 4-10 Kohlenstoffatomen.
- Der für R¹ verwendete Begriff "Alkeninyl" bedeutet geradkettige oder verzweigte Alkeninylketten mit 4-10 Kohlenstoffatomen.
- Der Begriff "pharmazeutisch verträgliches Kation", wie er hierin für R&sup4; verwendet wird, bedeutet Kationen, wie Ammonium, Natrium, Kalium, Lithium, Calcium, Magnesium, Eisen, Zink, Kupfer, Mangan, Aluminium, Ferrimangan, Ammonium, Tetraalkylammonium und ähnliches.
- Der Begriff "pharmazeutisch verträgliche nicht-toxische Additionssalze" bedeutet solche von Basen abgeleitete Salze irgendeiner Verbindung mit einer Carboxylsäure-Funktion.
- Die von der Base abgeleiteten Salze können von pharmazeutisch verträglichen, nicht-toxischen, anorganischen oder organischen Basen abgeleitet sein. Zu den anorganischen Basen, welche verwendet werden, um diese pharmazeutisch verträglichen Salze herzustellen, gehören die Hydroxidbasen der "pharmazeutisch verträglichen Kationen", die oben beschrieben sind.
- Zu den organischen Basen, die verwendet werden, um die pharmazeutisch verträglichen Salze herzustellen, gehören die pharmazeutisch verträglichen nicht-toxischen Basen von primären, sekundären und tertiären Aminen. Besonders bevorzugte nicht-toxische Basen sind Isopropylamin, Diethylamin, Ethanolamin, Dicyclohexylamin, Cholin und Coffein.
- Die pharmazeutisch verträglichen nicht-toxischen Additionssalze werden nach konventionellen Verfahren hergestellt, die dem Fachmann wohl bekannt sind.
- Die Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung werden im allgemeinen hergestellt, indem zwei Ketten separat an einen geeignet substituierten aromatischen Rest angefügt werden. Die erste Kette kann addiert werden über eine anfangs durchgeführte nucleophile Addition einer Bromalk-1-in-Verbindung, wie z.B. über eine Grignard-Reaktion, an einen Brom-substituierten aromatischen Aldehyd. Der aromatische Rest kann Phenyl, Thienyl oder Furyl sein. Das Grignard- Reagenz wird an die Aldehydgruppe addiert, wobei eine Alkinolverbindung gebildet wird. Die resultierende Hydroxylgruppe wird typischerweise geschützt durch Umsetzung mit einem Trialkylchlorsilan, vorzugsweise mit t-Butyldimethylchlorsilan.
- Die Länge der Alkinseitenkette kann wahlweise vergrößert werden, um die gewünschte Länge der Gruppe R¹ herzustellen. Eine Methode zur Verlängerung der Kettenlänge besteht darin, das terminale Acetylen in ein Anion durch Reaktion mit einer Alkyllithiumverbindung in einem aprotischen Lösungsmittel umzuwandeln. Dieses Anion kann dann an ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyliodid via nucleophiler Substitution addiert werden. Durch Variation der Kettenlängen des Bromalkins und der Iodverbindung in der obengenannten Reaktion können die entsprechenden Variationen eingeführt werden, um die beanspruchten R¹-Substituenten gemäß vorliegender Erfindung herzustellen.
- Die zweite Kette kann an den obengenannten aromatischen Rest über eine katalytische Reaktion eingeführt werden.
- Durch Auswahl eines Hydroxyesters, enthaltend eine terminale Dreifachbindung, und durch Schützen der Hydroxylgruppe mit einem Trialkylsilan, vorzugsweise mit t-Butyldimethylchlorsilan, kann das Brom am aromatischen Ring durch die terminale Acetylengruppe ersetzt werden. Durch Variation der Kettenlänge und dar Position der Hydroxylgruppe können die erforderlichen Variationen durchgeführt werden, um die Diin-Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung herzustellen.
- Die Diin-Verbindungen können katalytisch hydriert werden über einen Lindlar-Katalysator, wobei die Dienverbindungen erhalten werden, die ebenso von vorliegender Erfindung umfaßt werden.
- Die biologische Wirkung der Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung wird durch positive Ergebnisse im "LTB&sub4;-Rezeptor Binding Assay" und im "humanen Neutrophil-Degranulations- Assay" angezeigt.
- Zur Verwendung in den beiden Testverfahren "LTB&sub4;-Rezeptor Binding Assay" und "humaner Neutrophil-Degranulations-Assay" werden Neutrophile aus venösem Blut normaler humaner Spender gereinigt unter Einsatz von Standardtechniken der Dextransedimentation, Zentrifugation aus Histopaque (Dichte-Lösung) und hypotonischer Lyse von Erythrozyten (Boyum, A., Isolation of Leukocytes From Human Blood: Further Observations, Scand.J.Lab.Clin.Inves.21 (Suppl.97): 31, 1968). Die Reinheit der isolierten Neutrophile betrug ≥ 95%.
- Neutrophile (4-6x10&sup6;) in 1 ml Hanks' balanced Salzlösung, enthaltend 10 mM Hepes-Puffer (HBSS), pH 7,4, und 30 uM Nordihydroguaiansäure wurden mit 0,6 nM (³H) LTB&sub4; in Gegenwart oder Abwesenheit der Testverbindungen inkubiert.
- Die Inkubation wurde bei 0ºC für 45 Minuten durchgeführt und durch Zusatz von 5 ml eiskaltem HBSS, gefolgt durch rasche Filtration der Inkubationsmischung unter Vakuum durch einen GF/C-Glasfaserfilter beendet. Die Filtrate wurden mit 10 ml HBSS gewaschen und ihre Radioaktivität gemessen. Die spezifische Bindung wurde definiert als der Unterschied zwischen der totalen Bindung und der nicht-spezifischen Bindung, welche nicht durch 10&supmin;&sup7; M unmarkiertes LTB&sub4; ersetzt worden war.
- Die Inhibierung der spezifischen Bindung wurde für repräsentative Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung bestimmt und die entsprechenden IC&sub5;&sub0;-Werte berechnet (Tabelle 1). Ein IC&sub5;&sub0;-Wert ist die Konzentration der untersuchten Verbindung, welche die Bindung von LTB&sub4; zu 50% an den LTB&sub4;-Rezeptor inhibiert. Beispielsweise weist die Verbindung gemäß Beispiel 7 einen IC&sub5;&sub0;-Wert von nahezu 5 uM auf.
- Die LTB&sub4; induzierte neutrophile Degranulation wurde bestimmt durch Messen der Freisetzung der Rückenmarksperoxidase-Aktivität in das Inkubationsmedium. Neutrophile (3x10&sup6;) in 1 ml HBSS-Lösung wurden mit Cytochalasin B (5ug) bei 37ºC für 5 Minuten vorinkubiert, anschließend erfolgte eine Vorinkubation mit der Testverbindung für 7 Minuten. Die Neutrophile wurden sodann für 2 bis 20 Minuten mit entweder LTB&sub4; (5x10&supmin;&sup8; M) oder dem chemotaktischen Peptid f-met-leu-phe (5x10&supmin;&sup6; M) inkubiert, um die Degranulation zu induzieren. Nach der Inkubation wurden die Proben zentrifugiert und die Rückenmarksperoxidase von den Zellhäufchen mittels Sonication in Phosphatpuffer, enthaltend 0,4% Triton X-100, extrahiert. Triton X-100 wurde auch dem Überstand bis zu einer Konzentration von 0,4% zugegeben. Die Überstände und die Extrakte wurden spektrophotometrisch hinsichtlich der Rückenmarksperoxidase-Aktivität untersucht durch Bestimmung der Zerfallsgeschwindigkeit von H&sub2;O&sub2; mit o-Dianisidin als Wasserstoffspender, wie von Renlund D.G., MacFarlane J.L., Christensen, R.D., Lynch R.E., und Rothstein, G.A. Quantitatife And Sensitive Method For Measurement Of Myeloperoxidase, Clinical Research 28:75A, (1980) beschrieben. Die in den Überständen freigesetzte Rückenmarksperoxidase-Aktivität wurde ausgedrückt als der Prozentsatz der durchschnittlichen Gesamtaktivität (Extrakt plus Überstand).
- Die Inhibierung der LTB&sub4;-induzierten neutrophilen Degranulation wurde für repräsentative Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung bestimmt und ihre entsprechenden IC&sub5;&sub0;-Werte berechnet (Tabelle 1). Die Konzentration einer Verbindung, welche die LTB&sub4;-induzierte neutrophile Degranulation zu 50% inhibiert, wurde als ihr IC&sub5;&sub0;-Wert bestimmt.
- Gemäß ihrer Aktivität als LTB&sub4;-Antagonisten sind die Verbindungen gemäß Formel I nützlich bei der Behandlung entzündlicher Zustände in Säugern, wie z.B. der Schuppenflechte, der Crohn'schen Krankheit- ulcerativer Colitis und ähnlichen. Ein Arzt oder Veterinärmediziner des Fachs kann rasch bestimmen, ob ein Subjekt einem entzündlichen Zustand unterliegt. Die bevorzugte Anwendung betrifft die Behandlung der ulcerativen Colitis.
- Die Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung können verabreicht werden in oralen Dosierungsformen, wie z.B. Tabeletten, Kapseln, Softgels, Pillen, Pudern, Granulaten, Elixieren oder Sirups. Die Verbindungen können auch intravaskulär, intraperitoneal, subkutan, intramuskulär oder topisch verabreicht werden, wobei die dafür im pharmazeutischen Bereich bekannten Dareichungsformen verwendet werden. Für die oral verabreichten pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß vorliegender Erfindung wird der aktive Wirkstoff typischerweise in Mischung mit geeigneten pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, Bindemitteln oder Trägerstoffen (hierin zusammengenommen als "Trägerstoffe" bezeichnet) verabreicht, welche geeigneterweise im Hinblick auf die beabsichtigte Verabreichungsform, d.h. orale Tabletten, Kapseln, Softgels, Elixiere, Sirups, Tropfen und ähnliches, ausgewählt werden und den konventionellen pharmazeutischen Praktiken entsprechen.
- Beispielsweise kann für die orale Verabreichung in Form von Tabletten oder Kapseln eine therapeutlsch wirksame Menge einer oder mehrerer Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung mit irgendeinem oralen nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen inerten Trägerstoff, wie z.B. Lactose, Stärke, Succrose, Cellulose, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat, Calciumsulfat, Mannitol und ähnliches oder verschiedenen Kombinationen hiervon, kombiniert werden. Für die orale Verabreichung in flüssiger Form, wie z.B. bei Softgelen, Elixieren, Sirups, Tropfen und ähnlichem, kann eine therapeutisch wirksame Menge der aktiven Komponenten mit irgendeinem oralen nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen inerten Trägerstoff, wie z.B. Wasser, Saline, Ethanol, Polyethylenglykol, Propylenglykol, Getreideöl, Baumwollsamenöl, Kokosnußöl, Sesamöl, Benzylalkohol, verschiedene Puffer und ähnlichen oder unterschiedlichen Kombinationen hiervon, kombiniert werden. Darüberhinaus können, falls es gewünscht oder erforderlich ist, geeignete Bindemittel, Gleitmittel, Auflösungsmittel und Farbstoffe in die Mischung eingearbeitet werden. Geeignete Bindemittel umfassen Stärke, Gelatine, natürliche Zucker, Getreidesüßstoffe, natürliche und synthetische Gummis, wie z.B. Acacia, Natriumalginat, Carboxymethylcellulose, Polyethylenglykol und Wachse oder Kombinationen hiervon. Gleitmittel zur Verwendung in diesen Dosierungsformen umfassen Borsäure, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid und ähnliches sowie deren Kombinationen. Lösungsmittel umfassen, ohne daß dies eine Begrenzung sein soll, Stärke, Methylcellulose, Agar, Bentonit, Guargummi und ähnliches sowie deren Kombinationen. Süß- und Geschmacksstoffe sowie Konservierungsmittel können ebenfalls, sofern geeignet, eingeschlossen sein.
- Zur intravaskulären, intraperitonealen, subkutanen oder intramuskulären Verabreichung können eine oder mehrere Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung mit einem geeigneten Träger, wie z.B. Wasser, Saline, wäßrige Dextrose und ähnlichem, kombiniert werden. Für die topische Anwendung, z.B. bei Schuppenflechte, können therapeutisch wirksame Mengen einer oder mehrerer Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung mit pharmazeutisch zulässigen Cremes, Ölen, Wachsen, Gels und ähnlichem kombiniert werden. Unabhängig von der ausgewählten Art der Verabreichung werden die Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung nach konventionellen Methoden in die pharmazeutisch verträglichen Dosierungsformen verarbeitet, welche dem Fachmann wohl bekannt sind. Die Verbindungen können auch unter Verwendung pharmazeutisch verträglicher Basen-Additionssalze formuliert werden. Darüberhinaus können die Verbindungen oder deren Salze in einer geeigneten Hydratform eingesetzt werden.
- Unabhängig von der ausgewählten Verabreichungsart wird eine nicht-toxische, aber therapeutisch wirksame Menge einer oder mehrerer Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung bei irgendeiner Behandlung eingesetzt. Der Dosisbereich zur Verhütung oder zur Behandlung eines entzündlichen Zustands mit Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung wird in Übereinstimmung mit einer Vielzahl von Faktoren ausgewählt, einschließlich des Types, Alters, Gewichts, Geschlechts und des medizinischen Zustands des Patienten, der Schwere des entzündlichen Zustands, der Art der Verabreichung und der bestimmten gewählten Verbindung bei der Behandlung. Ein Arzt oder Veterinärmediziner des Fachs kann rasch die wirksame Menge bestimmen und verschreiben, die erforderlich ist, um das Fortschreiten dieses Zustandes zu verhindern oder anzuhalten. Hierbei kann der Arzt oder Veterinärmediziner zunächst relativ niedrige Dosen einsetzen und nachfolgend die Dosen erhöhen, bis eine Maximalantwort erreicht ist. Tägliche Dosen der Verbindungen gemäß vorliegender
- Erfindung liegen normalerweise im Bereich zwischen etwa 1 mg/kg bis zu etwa 21,0 mg/kg [vorzugsweise im Bereich von etwa 2,0 bis 14,0 mg/kg (oral)].
- Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung.
- In den Beispielen und in der Beschreibung bedeutet eine Wellenlinie (~) einen Substituenten, der wahlweise S- oder R-Stereochemie aufweist. Ein gestrichelt gezeichnetes Dreieck ( ) definiert den Substituenten an der Basis des Dreiecks als aus der Ebene herauskommend, wohingegen ein Substituent an der Spitze des Dreiecks definiert ist als hinter die Papierebene zeigend. Tabelle 1 Biologische Aktivität repräsentativer Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung Verbindung (Beispiel Nr.) Struktur Inhibierung der Rezeptorbindung von LTB&sub4; IC&sub5;&sub0; (M) Inhibierung der LTB&sub4;-induzierten Neutrophilen-Degranulation IC&sub5;&sub0; (M) 20% Inhibierung bei 10uM
- Zu 4,1 g Flammen-getrocknetem Magnesium wurden 50ml Diethylether ("Ether") und anschließend einige Iodkristalle zugegeben. Dieser Mischung wurden 10ml einer Lösung, enthaltend 15ml (168,9 mMol) Propargylbromid in 50ml Ether, hinzugefügt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 25mg HgCl&sub2; gestartet. Die erhaltene Lösung von Propargylbromid in Ether wurde sodann mit einer Geschwindigkeit hinzugegeben, die ausreichte, um einen steten Rückfluß aufrechtzuerhalten. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung 1 Stunde bei Raumtemperatur (R.T.) gerührt und anschließend in ein Eisbad gestellt und auf 0ºC gekühlt. Zu der gekühlten Reaktionsmischung wurde tropfenweise unter Rühren über einen Zeitraum von 1 Stunde eine Lösung, enthaltend 25g (135,1 mMol) 4-Brombenzaldehyd, gelöst in 30ml Ether und 30ml THF, hinzugefügt. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde das Eisbad entfernt und die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur (R.T.) gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit gesättigter NH&sub4;Cl-Lösung gequencht. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Schicht zweimal mit Ether extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden je 1x mit H&sub2;O und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und anschließend getrocknet (MgSO&sub4;). Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wurden 30,2g eines rohen gelben Öls erhalten, welches halb-gereinigt wurde durch HPLC-Chromatographie (Kieselgel; Gradientenelution mit Methyl-t-butylether/Hexan), wobei 20,8g einer Reaktionsmischung erhalten wurden, die zu 80% der reinen Titelverbindung entsprach.
- Eine Lösung, enthaltend 19g (84,5 mMol) des halb-gereinigten Reaktionsproduktes gemäß Beispiel 1, aufgelöst in 50ml DMF, wurde auf 0ºC gekühlt (Eisbad) und 12,9g (190 mMol) Imidazol auf einmal hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde 10 Minuten lang gerührt, bis sich das gesamte Imidazol aufgelöst hatte, und anschließend 14,3g (95 mMol) t-Butyldimethylchlorsilan auf einmal hinzugefügt. Nach 5-minütigem Rühren wurde das Eisbad entfernt und die Reaktionsmischung für weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann in 500ml Ether gegeben und 3x mit 50 cm³ H&sub2;O und 1x mit 100ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO&sub4;), und nach dem Entfernen des Lösungsmittels wurden 29,32g Rohprodukt erhalten. Nach Auftrennung über Reverse Phase HPLC (Gradientenelution mit Acetonitril/Wasser) wurden 9,1g der Titelverbindung erhalten.
- Analyse für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub3;OSiBr (MW = 339,35):
- Berechnet: C 56,63; H 6,83; Br 23,55.
- Gefunden: C 56,61; H 6,88; Br 23,56.
- Zu 2,2g (63 mMol) des Silylacetylens gemäß Beispiel 2, aufgelöst in 50 ml trockenem THF und auf -78ºC gekühlt, wurden unter Argon tropfenweise 5,6ml (7,0 mMol) einer 1,25M Lösung von Methyllithium in Diethylether hinzugegeben. Anschießend wurde die Reaktionsmischung auf -10ºC erwärmt und bei -10ºC für 30 Minuten gerührt. Danach wurde Iodpentan (1,2ml, 9,0 mMol) und anschließend 5,0ml Hexamethylphosphorsäuretriamid (HMPA) hinzugefügt, worauf die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde mit etwa 5ml H&sub2;O gequencht, dann in Hexan gegeben und 4x mit H&sub2;O sowie 1x mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel entfernt, wobei ein dunkelrotes Öl erhalten wurde, welches durch Mitteldruck-Flüssigkeitschromatographie (MPLC) gereinigt und mit Hexan eluiert wurde, wobei 2,14g der Titelverbindung als schwachgelbes Öl erhalten wurden.
- 1H N.M.R., δTMS, CDCl&sub3; (300 MHz): -0,08(s,3H); 0,03(s,3H); 0,9(s&t, 12H); 1,3(br.m,4H); 1,43(br.m,2H); 2,1(tt,2H); 2,45(m,2H); 4,72(t,1H); 7,32(dd,4H)
- Die folgenden Reagentien wurden in ein Druckgefäß gegeben: 0,1g (0,24 mMol) 2-(t-Butyldimethylsiloxy)-1-p-bromphenyl-3-nonin, 0,065g (0,24 mMol) 5S-(t-Butyldimethylsiloxy)-6-heptinsäure-methylester, hergestellt nach dem Verfahren von Nicolaou et al., J.A.C.S., 106, 2748 (1984), wobei der optisch aktive 5S-Alkohol eingesetzt wurde, 1ml Piperidin und 6mg (0,005 mMol, 2 Mol-%) Pd(PPh&sub3;)&sub4;. Das Reaktionsgefäß wurde mit Argon begast, verschlossen und die Reaktionsmischung anschließend auf 100 bis 120ºC für 2 Stunden unter Rühren erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Diethylether verdünnt, filtriert und alles Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde mittels MPLC gereinigt und mit 2,5% Essigester/Hexan eluiert, wobei 0,7g der Titelverbindung erhalten wurden.
- ¹H N.M.R., δTMS, CDCl&sub3; (300 MHz):
- -0,08(s, 3H); 0,04(s, 3H; 0,15(s, 3H); 0,17(s, 3H); 0,88(s&t, 12H); 0,92(s, 9H); 1,29(m, 4H); 1,43(m, 2H); 1,79(m, 4H); 2,09(tt, 2H); 2,35-2,6(Multiplett, 4H); 3,66(s, 3H); 4,59(t, 1H); 4,74(t, 1H); 7,3(dd, 4H).
- Zu 0,07g der Titelverbindung gemäß Beispiel 4 in 10ml Hexan wurden 0,1ml Chinolin und 10mg Lindlar-Katalysator hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde unter einer Wasserstoffatmopshäre für 7 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden nochmals 10mg des Katalysators hinzugefügt und die Reaktion über Nacht laufengelassen. Die Reaktionsmischung wurde über Celite (Diatomeenerde) filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft, wobei ein Öl erhalten wurde. Nach Reinigung mittels MPLC und Elution mit 2,5% Essigester/Hexan wurden 0,060g der Titelverbindung erhalten.
- ¹H N.M.R., δTMS, CDCl&sub3; (300 MHz):
- -0,15(s, 3H); -0,1(s, 3H); 0,02(s, 3H); 0,05(s, 3H); 0,85(s, 9H); 0,9(s&t, 12H); 1,28(br.m, 4H); 1,55-1,9(br.m, 6H); 1,96(m, 2H); 2,34-2,6(br.m&t, 4H); 3,7(s, 3H); 4,65(m, 2H); 5,40(m, 2H); 5,65(dd, 1H); 6,44(d, 1H); 7,2(dd, 4H).
- Mischung von 7-[4-(1-Hydroxy-3Z-nonenyl)phenyl)-3S-hydroxy- 6Z-heptensäure-methylester
- und
- Tetrahydro-6S-[2-[4-(1-hydroxy-3Z-nonenyl)phenyl]-Z- ethenyl]-2H-pyran-2-on
- Zu 0,32g (0,53 mMol) des Produktes gemäß Beispiel 5, aufgelöst in 0,5ml DMF, wurden 6,4mg (2,1 Äqu.) KF, 1,4mg (0,1 Äqu.) 18-Krone-6-polyether und 2 ul (2,1 Äqu.) H&sub2;O hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde unter Argon für 24 Stunden gerührt. Anschließend wurden 6mg KF hinzugefügt und die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde dann in Wasser gegeben und die wäßrige Lösung 3x mit Ether extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden 2x mit H&sub2;O und 2x mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde ein Öl erhalten. Das Öl wurde mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel, Gradientenelution mit Ether/Petrolether) gereinigt. Die Fraktion I enthielt 0,00247g (0,0066 mMol) des Esters (A). Fraktion II enthielt 0,00166g (0,0049 mMol) des Lactons (B). Die Fraktion III enthielt eine weitere Menge von 0,00609g des Esters und des Lactons in einem 1:4 Verhältnis (bestimmt mittels ¹H N.M.R.).
- ¹H N.M.R. δTMS CDCl&sub3; (300 MHz):
- 0,88(t,3H); 1,27(m, 6H); 1,7-2,1(komplex, 5H); 2,4-2,7(komplex, 4H); 4,63(t, 1H); 5,16(m, 1H); 5,3-5,65(m, 2H); 5,22(dd, 1H); 6,2(d, 1H); 7,33(dd, 4H).
- ¹H N.M.R. δTMS CDCl&sub3; (300 MHz):
- 0,89(t, 3H); 1,25(m, 6H); 1,6-1,8(m, 4H); 2,02(M, 2H; 2,35(t, 2H; 2,4-2,64(m, 4H); 3,68(s, 3H); 4,58(m, 1H); 4,71(t, 1H); 5,4(m, 1H); 5,58(m, 1H); 5,66(dd, 1H); 6,55(d, 1H); 7,3(dd, 4H).
- Der Ester und das Lacton gemäß Beispiel 6 (0,017 mMol) wurden in 0,3ml Methanol aufgelöst und auf 0ºC gekühlt. Nach der Auflösung wurden 0,1ml H&sub2;O und nachfolgend 20ul (0,02 mMol) einer 1M LiOH-Lösung hinzugegeben. Die Mischung wurde 5 Minuten gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 24 Stunden wurden weitere 5ul der 1M LiOH-Lösung hinzugegeben und für weitere 24 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann bis zur Trockne unter einem Stickstoffstrom eingedampft und letzte Spuren an Lösungsmittel im Hochvakuum entfernt. Dabei wurden 6,2mg der Titelverbindung erhalten.
- ¹H N.M.R. δd4Na-TSP D&sub2;O (300 MHz):
- 5,2-5,5(m, 2H); 5,63(dd,1H); 6,07(d, 1H); 7,3(dd, 4H).
- Zu 0,044g (0,74 mMol) des Produktes gemäß Beispiel 4 wurden 0,3ml (0,3 mMol) von 1M Tetra-n-butyl-ammoniumfluorid in Tetrahydrofuran (THF) unter Rühren bei Raumtemperatur gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschießend in gesättigte Kochsalzlösung gegeben. Die Kochsalzlösung, enthaltend die Reaktionsmischung, wurde sodann 5x mit Diethylether extrahiert und getrocknet (MgSO&sub4;). Aus der getrockneten Reaktionsmischung wurde das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand in 10ml Methanol aufgenommen. Der Methanollösung wurden 2mg Natriummethoxid hinzugegeben und die Reaktionsmischung über Nacht gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum eingedampft, wobei ein Öl erhalten wurde. Das Öl wurde mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel, Gradientenelution mit Ether/Petrolether) gereinigt, wobei 5mg der Titelverbindung erhalten wurden.
- ¹H N.M.R. δTMS CDCl&sub3; (300 MHz):
- 0,9(t, 3H); 1,3(m, 4H); 1,48(m, 2H); 1,65(breit s, 1H); 1,85(m, 4H); 2,15(m, 3H); 2,42(t, 2H); 2,5-2,65(m, 2H); 3,59(s, 3H); 4,61(breit s, 1H); 4,8(t, 1H); 7,87(dd, 4H).
- Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren gemäß Beispiel 7 hergestellt, wobei 5mg (0,0135 mMol) der Verbindung gemäß Beispiel 8 anstelle des Produktes gemäß Beispiel 6 verwendet wurden. Die Reaktion wurde solange durchgeführt, bis die Dünnschichtchromatographie (TLC) anzeigte, daß das gesamte Ausgangsmaterial verbraucht war. Die Ausbeute betrug 4,9mg der Titelverbindung.
- In einen 100ml-Rundkolben mit Y-Adapter, Rückflußkühler und einem 10ml-Tropftrichter wurden 0,38g (15,63 mMol) Magnesiumspäne gegeben, welche mittels eines Mörsers und Pistills zerkleinert worden waren. Die Vorrichtung wurde sodann unter Argon gesetzt und Flammen-getrocknet. Nachdem die Vorrichtung unter Argon abgekühlt war, wurden 4ml trockener Ether hinzugefügt. Unter heftigem Rühren des Magnesiums im Ether wurden 2,52g (13,05 mMol) 1-Bromoctan in 3ml Diethylether tropfenweise hinzugegeben. Nach 5 Tropfen startete die Grignard-Reaktion, und die Zugabe wurde in einer Geschwindigkeit fortgesetzt, die ausreichte, um einen steten Rückfluß aufrechtzuerhalten. Nachdem die Zugabe vollendet war, wurden 4ml trockenes THF dem Grignard-Reagenz hinzugefügt und bei Raumtemperatur für eine weitere halbe Stunde gerührt. Anschließend wurde ein warmes Wasserbad unter den Kolben gestellt und der Rückfluß weitere 15 Minuten vorgenommen. Anschließend wurde die Mischung auf 0ºC mittels eines Eisbades gekühlt und 2,00g (16,81 mMol) p-Brombenzaldehyd in 4ml THF hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde für 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wonach die Grignard-Reaktion mit gesättigter NH&sub4;Cl-Lösung gequencht wurde. Die organische Schicht wurde mit H&sub2;O und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, anschließend getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck im Rotationsverdampfer entfernt, wobei 2,96g eines rohen gelben Öls erhalten wurden. Das Öl wurde in Diethylether gelöst und auf eine Kieselgelsäule gegeben. Nach Elution mit Diethylether/Hexan wurden 2,22g der Titelverbindung als gelbes Öl erhalten.
- Analyse für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub3;OBr (MW = 299,26):
- Berechnet: C 60,20; H 7,75.
- Gefunden: C 60,46; H 7,87.
- In ein drickwandiges Pyrex -Rohr wurden 102mg (0,34 mMol) 1-(p-Bromphenyl)-1-nonanol, 53mg (0,34 mMol) 5-Hyroxy-6- heptinsäure-methylester, hergestellt nach dem Verfahren von Nicolaou et al., J.A.C.S., 106, 2748 (1984), 10mg (0,009 mMol, 2,5 Mol-%) Pd(PPh&sub3;)&sub4; und 2ml (1,4g) Diisopropylamin gegeben. Das Rohr wurde mit Argon gespült, verschlossen und in ein heißes Ölbad bei etwa 100ºC gegeben. Nach etwa 40 Minuten fiel ein weißer Feststoff aus der Lösung aus. Die Reaktion wurde über Dünnschichtchromatographie innerhalb der nächsten 4 Stunden verfolgt - einige Mengen an Halogenverbindung waren noch vorhanden, jedoch war das Acetylen verschwunden. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und 40ml Ether hinzugegeben. Die Etherlösung wurde mit H&sub2;O und gesättigter Kochsalzlösung extrahiert und sodann getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde aus der organischen Phase abgedampft, wobei 100 mlg eines gelben Öls zurückblieben. Das Öl wurde in Ether aufgenommen und an Kieselgel chromatographiert und mit 30% Ethylester/Hexan eluiert, wobei 40mg der Titelverbindung als gelbes Öl erhalten wurden.
- ¹H N.M.R. δTMS CDCl&sub3; (300 MHz):
- 7,40(d, 2H); 7,29(d, 2H); 4,57-4,73(breit m, 2H); 3,69(s, 3H); 2,43(breit t, 2H); 2,12(breit d, 1H); 1,10-1,95(breit m, 19H); 0,88(breit t, 3H).
- Zu 2ml Hexan in einem 10ml-Rundkolben wurden 38mg der Titelverbindung gemäß Beispiel 11 hinzugegeben. Die Mischung wurde gerührt und Benzol hinzugefügt, bis das Öl in Lösung ging. Nach der Auflösung wurden 8mg Lindlar-Katalysator und 0,1ml Chinolin hinzugefügt. Der Kolben wurde evakuiert, 5x mit Wasserstoff gespült und dann unter einem H&sub2;-Ballon 3 Tage lang gerührt. Die Dünnschichtchromatographie zeigte, daß das Ausgangsmaterial noch vorhanden war, so daß weitere 8mg Lindlar-Katalysator hinzugegeben wurden. Nach 24 Stunden war fast das gesamte Ausgangsmaterial verschwunden. Danach wurde Ether (3ml) der Mischung hinzugefügt und diese über Celite (Diatomeenerde) filtriert. Die Reaktionsmischung wurde dann nachfolgend mit H&sub2;O und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Nach dem Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der gelbe ölige Rückstand an Kieselgel in 70% Diethylether/Hexan chromatographiert. Die Titelverbindung wurde als Öl erhalten.
- Analyse für C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub6;O&sub4; (MW = 376,52):
- Berechnet: C 73,36; H 9,64.
- Gefunden: C 73,10; H 9,80.
- ¹H N.M.R. δTMS CDCl&sub3; (300 MHz):
- 7,33(d, 2H); 7,25(d, 2H); 6,55(d, 1H); 5,65(dd, 1H); 4,67(breit t, 1H); 4,58(breit t, 1H); 3,67(s, 3H); 2,35(breit t, 2H); 1,20-1,90(breit m, 20H); 0,87(breit t, 3H).
- Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren gemäß Beispiel 10 hergestellt, wobei o-Brombenzaldehyd statt p-Brombenzaldehyd verwendet wurde.
- In ein dickwandiges Pyrex -Rohr wurden 130mg (0,43 mMol) 1-(o-Bromphenyl)-1-nonanol, 67mg (0,43 mMol) 5-Hydroxy-6- heptinsäure-methylester, hergestellt nach dem Verfahren von Nicolaou et al., J.A.C.S., 106, 2748 (1984), 25mg (0,02 mMol, 5 Mol-%) Pd(PPh&sub3;)&sub4; und 4ml (93,0mg) Diisopropylamin gegeben. Die Reaktion wurde durchgeführt und nach dem Verfahren gemäß Beispiel 11 aufgearbeitet, wobei 208mg eines gelb-braunen Öles erhalten wurden. Das Öl wurde an Kieselgel chromatographiert, welches mit 70% Diethylether/Hexan eluiert wurde, wobei die Titelverbindung als gelbes Öl erhalten wurde.
- ¹H N.M.R. δTMS CDCl&sub3; (300 MHz):
- 7,18-7,55(m, 4H); 5,12(breit t, 1H); 4,65(m, 1H); 3,69(s, 3H); 2,44(breit t, 2H); 1,1-2,30(breit m, 20H; 0,87(breit t, 3H).
- Zu 0,099g (4,07 mMol) pulverisierten Magnesiumspänen in 5ml Diethylether (in einer Vorrichtung, wie in Beispiel 10 beschrieben) wurden tropfenweise unter Rühren 0,68g (3,52 mMol) 1-Bromoctan in 10ml Diethylether gegeben. Nach einer 1/2 Stunde Rühren wurde die Reaktionsmischung in einem Eisbad gekühlt und 20ml THF zugegeben. Zu der Reaktionsmischung wurden unter Rühren tropfenweise 0,50g (2,86 mMol) 5-Brom-2-furancarboxaldehyd in 20ml THF hinzugegeben. Nach Ende der Zugabe wurde die Reaktionsmischung für 2 weitere Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit gesättigter NH&sub4;Cl gequencht und die organische Schicht nachfolgend mit H&sub2;O und gesättiger Kochsalzlösung extrahiert und getrocknet (MgSO&sub4;). Nach der Entfernung des Lösungsmittels im Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck wurden 0,79g eines braunen Öls erhalten. Das Öl wurde an Kieselgel chromatographiert, welches mit 25% Essigester in Hexan eluiert wurde, wobei 0,50g der Titelverbindung als gelbes Öl erhalten wurden.
- Analyse für C&sub1;&sub3;H&sub2;&sub1;O&sub2;Br (MW = 289,21):
- Berechnet: C 53,98; H 7,32.
- Gefunden: C 54,34; H 7,17.
- In ein dickwandiges Pyrex -Rohr, enthaltend 3ml (2,2g) Diisopropylamin, wurden 29mg (0,10 mMol) der Titelverbindung gemäß Beispiel 15, 16mg (0,10 mMol) 5-Hydroxy-6-heptinsäure-methylester, hergestellt nach dem Verfahren von Nicolaou et al., J.A.C.S., 106, 1748 (1984), und 9mg (0,008 mMol, 8 Mol.-%) Pd(PPh&sub3;)&sub4; hinzugegeben. Die Reaktion wurde nach dem Verfahren gemäß Beispiel 11 durchgeführt und aufgearbeitet, wobei ein gelb-braunes Öl erhalten wurde. Nach Chromatographie an Kieselgel und Elution mit 70% Diethylether/Hexan wurde das Titelprodukt als gelbes Öl erhalten.
- ¹H N.M.R. δTMS CDCl&sub3; (300 MHz):
- 6,52(d, 1H; 6,22(d, 1H); 4,63(breit m, 2H); 3,68(s, 3H); 2,35-2,45(breit t, 2H); 1,10-2,13(breit m, 20H; 0,88(breit t, 3H).
- Zu 16,1mg (0,044 mMol) der Titelverbindung gemäß Beispiel 16 wurden 3ml Lindlar-Katalysator und 15ul Chinolin gegeben. Das Reaktionsgefäß wurde sodann 5x mit H&sub2; gespült und die Reaktionsmischung unter einem Wasserstoffballon 1 Stunde lang gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung wie in Beispiel 12 aufgearbeitet, wobei ein gelbes Öl erhalten wurde. Das Öl wurde an Kieselgel chromatographiert, welches mit 40% Essigester/Hexan eluiert wurde, wobei 13mg der Titelverbindung als gelbes Öl erhalten wurden.
- ¹H N.M.R. δTMS CDCl&sub3; (300 MHz):
- 6,25(s, 2H); 6,15(d, 1H); 5,55(dd, 1H); 5,00(breit t, 1H); 4,65(breit t, 1H); 3,69(s, 3H); 2,40(breit t, 2H); 1,10-1,90(breit m, 20H); 0,87(breit t, 3H).
- In einem 500ml-Dreihals-Rundkolben, ausgestattet mit einem Kühler und einem 250ml-Tropftrichter, wurden 1,66g (68,28 mMol) Magnesium vorgelegt. Unter einem ständigen Argonstrom wurde die Vorrichtung beflammt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurden 25ml Diethylether den Magnesiumspänen hinzugefügt, anschließend tropfenweise 12,21g (63,22 mMol) 1-Bromoctan unter heftigem Rühren zugegeben. Die Grignard-Reaktion startete rasch, und die Zugabe wurde tropfenweise mit einer Geschwindigkeit fortgesetzt, die ausreichte, um einen ständigen Rückfluß aufrechtzuerhalten. Nach Abschluß der Zugabe wurde die Reaktionsmischung 1 Stunde gerührt und 100ml frisch destilliertes THF hinzugegeben und die Mischung anschließend in einem Eisbad gekühlt. Dem Grignard-Reagenz wurden anschließend 10,00g (52,34 mMol) 5-Brom-2-thiophencarboxaldehyd hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde nach dem Verfahren gemäß Beispiel 10 aufgearbeitet. Das erhaltene braun-gelbe Öl wurde an Kieselgel chromatographiert. Die Elution mit 20% Diethylether/Hexan ergab 9,51g der Titelverbindung als gelbes Öl.
- Analyse für C&sub1;&sub3;H&sub2;&sub1;BrOS (MW = 305,27):
- Berechnet: C 51,14; H 6,93; Br 26,18.
- Gefunden: C 51,35; H 6,94; Br 26,03.
- Zu 30ml Diisopropylamin in einem dickwandigen Pyrex -Rohr wurden 283mg (0,93 mMol) der Titelverbindung gemäß Beispiel 18, 143mg (0,92 mMol) 5-Hydroxy-6-heptinsäure-methylester, hergestellt nach dem Verfahren von Nicolaou et al., J.A.C.S., 106, 2748 (1984), und 43mg (0,04 mMol, 4 Mol-%) Pd(PPh&sub3;)&sub4; hinzugegeben. Die Reaktion wurde nach dem Verfahren gemäß Beispiel 11 durchgeführt und aufgearbeitet. Die Chromatographie des erhaltenen Öls an Kieselgel, welches mit 75% Diethylether/Hexan eluiert wurde, ergab 66mg der gereinigten Titelverbindung als gelbes Öl.
- ¹H N.M.R. δTMS CDCl&sub3; (300 MHz):
- 7,05(d, 1H); 6,80(d, 1H); 4,85(t, 1H); 4,6(breit, t, 1H); 3,68(s, 3H); 2,40(breit t, 2H); 2,15-2,30(m, 2H); 1,70-1,90(m, 6H); 1,20-1,40(m, 12H); 0,88(breit t, 3H).
- Zu 42mg der Titelverbindung aus Beispiel 19 wurden 4mg eines 9,5%igen Lindlar-Katalysators sowie 15ul Chinolin gegeben. Das Reaktionsgefäß wurde 5x mit H&sub2; gespült und dann unter einem H&sub2;-Ballon über Nacht gerührt. Dann wurden weitere 3mg des Katalysators hinzugegeben und die Mischung für weitere 3 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 10ml Diethylether verdünnt und über Celite (Diatomeenerde) filtriert. Das Filtrat wurde mit H&sub2;O und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und sodann getrocknet (MgSO&sub4;). Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde ein gelbes Öl erhalten. Das Öl wurde an Kieselgel chromatographiert, welches mit 80% Diethylether/Hexan eluiert wurde. Die erhaltene Titelverbindung wurde als gelbes Öl erhalten.
- ¹H N.M.R. δTMS CDCl&sub3; (300 MHz):
- 6,85(breit s, 2H); 6,53(d, 1H); 5,55(dd, 1H); 4,87(m, 2H); 3,68(s, 3H); 2,38(breit t, 2H); 1,17-2,00(breit m, 20H); 0,87(breit t, 3H).
- Analyse für C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub4;O&sub4;S (MW = 382,55):
- Berechnet: C 65,93; H 8,96.
- Gefunden: C 65,93; H 9,15.
- Die Titelverbindung wurde hergestellt nach dem Verfahren gemäß Beispiel 7, wobei das Produkt aus Beispiel 12 anstelle des Produktes gemäß Beispiel 6 verwendet wurde. Die Reaktion wurde durchgeführt, bis die Dünnschichtchromatographie anzeigte, daß das gesamte Ausgangsmaterial verbraucht war.
- Die Titelverbindung wurde hergestellt nach dem Verfahren gemäß Beispiel 7, wobei das Produkt aus Beispiel 19 anstelle des Produktes des Beispiels 6 verwendet wurde. Die Reaktion wurde durchgeführt, bis die Dünnschichtchromatographie anzeigte, daß das gesamte Ausgangsmaterial verbraucht war.
- Die Titelverbindung wurde hergestellt nach dem Verfahren gemäß Beispiel 7, wobei das Produkt aus Beispiel 20 anstelle des Produktes gemäß Beispiel 6 eingesetzt wurde. Die Reaktion wurde solange durchgeführt, bis die Dünnschichtchromatographie anzeigte, daß das gesamte Ausgangsmaterial verbraucht war.
- (a) 3-Brompropin (48,1g, 404,3 mMol) in 50 ml trockenem Ether wurden tropfenweise Magnesiumspänen (10,8g, 441,3 mMol) unter heftigem Rühren hinzugegeben. Nach Abschluß der Zugabe wurden einige Kristalle HgCl&sub2; hinzugegeben, um die Grignard-Reaktion zu starten. Die Reaktionsmischung wurde 45 Minuten lang gerührt, dann in einem Eisbad gekühlt und 200ml Diethylether hinzugegeben. 5-Brom-2-thiophencarboxaldehyd (67,4g, 352,5 mMol) in 75ml trockenem THF wurden tropfenweise bei 0ºC hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 0ºC 1/2 Stunde gerührt, anschließend auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht unter Argon gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 100ml gesättigter Ammoniumchloridlösung gequencht. Die organische Schicht wurde 2x mit 150ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, anschließend über Natriumsulfat getrocknet, wobei 42,72g eines roten Öles erhalten wurden. Das Öl wurde an Kieselgel chromatographiert, wobei 10% Methyl-t-butylether/90% 1,1,2-Trichlortrifluorethan als Elutionsmittel verwendet wurden. Das Produkt, 1-(5-Bromthienyl)-1-hydroxy)-3-butin, wurde als gelbes Öl isoliert und hat die Formel
- (b) Das Produkt gemäß Beispiel 24 (4,63g, 20,03 mMol) in 20ml trockenem DMF wurde in einen 100ml-Rundkolben gegeben. Die Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt und Imidazol (3,00g, 44,06 mMol) auf einmal hinzugegeben. Nachdem sich der Feststoff aufgelöst hatte, wurde t-Butyldimethylchlorsilan (3,32g, 22,03 mMol) auf einmal hinzugegeben. Die Lösung wurde in einem Eisbad unter Argon 10 Minuten lang gerührt, anschließend bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Dünnschichtchromatographie in Toluol zeigte kein Ausgangsmaterial mehr. Die Reaktionsmischung wurde in 400ml Diethylether gegeben, wobei sich ein gelbes Gel bildete. Dann wurden etwa 20ml Wasser hinzugegeben. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht 3x mit 75ml Wasser, 1x mit 75ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuumm entfernt, wobei ein gelbes Öl erhalten wurde. Die Chromatographie des gelben Öles an Kieselgel mit 10% Ether/Hexan ergab 6,48g des Produktes, [[1-(5-Brom-2-thienyl)-3-butinyl]oxy](1,1-dimethylethyl)-dimethylsilan, als gelbes Öl. Das Produkt hat die Formel:
- (c) Eine 1,6M Lösung von n-Butyllithium in Hexan (0,22ml, 0,35 mMol) wurde zu einer Lösung von Diisopropylamin (0,06ml, 0,43 mMol) in THF bei 0ºC gegeben. Die Mischung wurde 1/2 Studne bei 0ºC gerührt, dann auf -78ºC abgekühlt. Das Produkt aus Beispiel 24(b) (0,1g, 0,29 mMol) in einem 1ml THF wurde innerhalb 1 Minute hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 5 Minuten bei -78ºC gerührt, dann auf -20ºC erwärmt und bei -20ºC 1/2 Stunde gerührt. 1-Iodpentan (0,1ml, 0,75 mMol) wurde hinzugegeben, anschließend wurden 0,5ml Hexamethylphosphorsäuretriamid (HMPA) hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser gequencht. Die Reaktionsmischung wurde in Hexan gegeben und dann 4x mit Wasser und 1x mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde die Titelverbindung als rotes Öl erhalten.
- [[1-(-5-Brom-2-thienyl)-3-nonyl]oxy](1,1-dimethylethyl)-dimethylsilan (145mg, 0,35 mMol) und 5-Hydroxy-6-heptinsäure- methylester (60mg, 0,38 mMol) wurden in destilliertem Diisopropylamin (10ml), enthaltend Pd(PPh&sub3;)&sub4; (25mg), gelöst. Die Mischung wurde auf 100ºC in einem dickwandigen Pyrex -Rohr für 2 Stunden erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und zwischen Ether und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingedampft und der Rückstand chromatographisch an Kieselgel (Essigester/Hexan 2:8) gereinigt. Das Produkt wurde als gelbes Öl, 40mg, erhalten.
- Analyse berechnet: C 66,07; H 8,63
- gefunden: C 66,27; H 8,98.
- Das Produkt von Beispiel 25 (25mg, 0,05 mMol) wurde in Hexan (2ml), enthaltend Lindlar-Katalysator (10mg) und Chinolin (1 Tropfen), gelöst. Die Mischung wurde evakuiert, mit Wasserstoff gespült und unter einer Wasserstoffatmosphäre für 24 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde über Celite filtriert, im Vakuum eingedampft und der Rückstand chromatographisch an Kieselgel (Essigester/Hexan 1,5:8,5) gereinigt.
- Die Titelverbindung wurde als gelbes Öl zusammen mit 14,4mg von [5-[1-[[(1,1-Dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-3- nonenyl]-delta-hydroxy-2-thiophenheptansäure-methylester erhalten, welche die Formel hat:
- (a) 7-[5-[1-[[(1,1-Dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-3- nonenyl-2-thienyl]-5-hydroxy-6-heptensäure-methylester (20mg) wurde in trockenem THF (1ml), enthaltend 5 Äquivalente einer 1M Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in THF, gelöst. Die Mischung wurde gerührt, bis das gesamte Ausgangsmaterial verschwunden war, und sodann zwischen Essigester und Wasser verteilt. Das Lösungsmittel wurde über Natriumsulfat getrocknet und abgedampft, wobei ein Rohprodukt erhalten wurde, welches durch Radialband-Chromatographie gereinigt wurde, wobei 2mg der Titelverbindung erhalten wurden.
- (b) Die Behandlung der in Beispiel 27(a) hergestellten Säure mit 1 Äquivalent einer etherischen Lösung von Diazomethan ergab den Methylester.
Claims (26)
1. Eine Verbindung der Formel
und deren pharmazeutisch verträglichen Additionssalze,
worin R¹ eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 10
Kohlenstoffatomen, eine niedere Alkenylgruppe mit 2 bis 10
Kohlenstoffatomen, eine niedere Alkinylgruppe mit 2 bis
10 Kohlenstoffatomen, eine niedere Alkadienylgruppe mit
3 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine niedere
Alkadiinylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine
Alkeninylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet;
worin R² und R³ gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen bedeuten;
worin X CH=CH, S oder O ist;
worin Y CH=CH oder C C ist;
worin Z OR&sup4; oder NR&sup5;R&sup6; ist und worin R&sup4; H, eine niedere
Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder ein
pharmazeutisch verträgliches Kation darstellt, und worin R&sup5;
und R&sup6; unabhängig voneinander H oder eine niedere
Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen darstellen, oder worin
R&sup5; und R&sup6; zusammengenommen mit N ein Cycloamin der
Formel
bilden,
worin q eine Zahl von 2-5 ist;
worin m und n gleich oder verschieden sind und entweder
1 oder 0 bedeuten; und
worin p eine Zahl von 1-5 ist, mit Ausnahme der
Verbindung 7-[4-(Hydroxynonyl)phenyl]-5-hydroxy-6-heptinsäure-
methylester.
2. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, worin X CH=CH ist.
3. Eine Verbindung der Formel:
4. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel
5. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel
6. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel
7. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel
8. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel
9. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel
10. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel
11. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel
12. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel
13. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel
14. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine
Verbindung gemäß Anspruch 1 und einen nicht-toxischen
pharmazeutisch-zulässigen Träger.
15. Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 14,
worin diese Verbindung die Formel aufweist:
16. Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 14,
worin diese Verbindung die Formel aufweist:
17. Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 14,
worin diese Verbindung die Formel aufweist:
18. Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 14,
worin diese Verbindung die Formel aufweist:
19. Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 14
in oraler Einheitsdosierungsform.
20. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur
Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung
entzündlicher Zustände bei Säugern.
21. Verwendung gemäß Anspruch 20, worin dieser entzündliche
Zustand eine ulcerative Colitis ist.
22. Verwendung gemäß Anspruch 20, worin dieser entzündliche
Zustand die Crohn'sche Krankheit ist.
23. Verwendung gemäß Anspruch 20, worin dieser entzündliche
Zustand Psoriasis ist.
24. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, nämlich
5-Hydroxy-7-[5-(1-hydroxy-3-nonenyl)-2-thienyl]-6-heptensäure.
25. Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 14,
worin diese Verbindung 5-Hydroxy-7-[5-(1-hydroxy-3-
nonenyl)-2-thienyl]-6-heptensäure ist.
26. Verwendung von 7-[4-(Hydroxynonyl)phenyl]-5-hydroxy-6-
heptinsäuremethylester zur Herstellung eines
Arzneimittels
zur Behandlung eines entzündlichen Zustandes
bei Säugern.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/067,526 US4791133A (en) | 1987-06-26 | 1987-06-26 | Phenylene, furyl, and thienyl leukotriene B4 analogues |
US07/202,279 US4895869A (en) | 1988-06-03 | 1988-06-03 | Phenylene, furyl, and thienyl leukotriene B4 analogues |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE3875812D1 DE3875812D1 (de) | 1992-12-17 |
DE3875812T2 true DE3875812T2 (de) | 1993-04-01 |
Family
ID=26747965
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE8888109997T Expired - Fee Related DE3875812T2 (de) | 1987-06-26 | 1988-06-23 | Phenylen, furyl und thienylleukotrien b4 analoge verbindungen. |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0296580B1 (de) |
JP (1) | JPS6456645A (de) |
CA (1) | CA1325809C (de) |
DE (1) | DE3875812T2 (de) |
ES (1) | ES2052639T3 (de) |
GR (1) | GR3007028T3 (de) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0339046B1 (de) * | 1986-12-29 | 1995-02-15 | The Upjohn Company | Leukotrien-b4-analoge |
DE3817385A1 (de) * | 1988-05-19 | 1989-11-30 | Schering Ag | Neue leukotrien-b(pfeil abwaerts)4(pfeil abwaerts)-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
DE3909327A1 (de) * | 1989-03-17 | 1990-09-20 | Schering Ag | Neue leukotrien-b4-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
DE3909326A1 (de) * | 1989-03-17 | 1990-09-20 | Schering Ag | Neue leukotrien-b4-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
US5112864A (en) * | 1991-05-30 | 1992-05-12 | G. D. Searle & Co. | PLA2 inhibitors as antiinflammatories |
ITMI20020508A1 (it) * | 2002-03-11 | 2003-09-11 | Ghisalberti Carlo | Composizioni ad uso topico contenenti derivati furanici |
-
1988
- 1988-06-23 EP EP88109997A patent/EP0296580B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-23 DE DE8888109997T patent/DE3875812T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-06-23 ES ES88109997T patent/ES2052639T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-23 CA CA000570178A patent/CA1325809C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-06-24 JP JP63156633A patent/JPS6456645A/ja active Pending
-
1993
- 1993-02-11 GR GR920402671T patent/GR3007028T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA1325809C (en) | 1994-01-04 |
EP0296580A3 (en) | 1989-04-26 |
EP0296580B1 (de) | 1992-11-11 |
JPS6456645A (en) | 1989-03-03 |
DE3875812D1 (de) | 1992-12-17 |
GR3007028T3 (de) | 1993-07-30 |
EP0296580A2 (de) | 1988-12-28 |
ES2052639T3 (es) | 1994-07-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2513212A1 (de) | 16-oxidierte prostansaeurederivate und verfahren zu deren herstellung | |
DE2627910A1 (de) | 16-phenoxy- und 16-substituierte phenoxyprostatriensaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
EP0656896B1 (de) | Neue leukotrien-b4-antagonisten, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
DE3875812T2 (de) | Phenylen, furyl und thienylleukotrien b4 analoge verbindungen. | |
JP3507435B2 (ja) | シクロヘキサンジオール誘導体 | |
EP0099538B1 (de) | Neue Carbacycline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
US4791133A (en) | Phenylene, furyl, and thienyl leukotriene B4 analogues | |
DE3884576T2 (de) | Furyl-, Phenylen- und Thienyl-Leukotrien-B4-Analoge. | |
DE2721534A1 (de) | Omega-nor-aromatische-13,14-dehydro-prostaglandine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische und veterinaermittel | |
EP0411268A2 (de) | Dibenzo(1,5)dioxocin-5-one-Derivate, ihre Verwendung in Arzneimitteln und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
EP0009776B1 (de) | N-Monohydroxypropylamide, N-Dihydroxypropylamide und deren Acetonoide der all-E- und 13-Z-Retinsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel | |
US4536592A (en) | 2-Substituted prostaglandins | |
DE69021162T2 (de) | Substituierte Dibenzonfurane und ihre Verwendung. | |
EP0202529B1 (de) | Neue Phenolderivate, diese enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und Arzneimittel | |
US4895869A (en) | Phenylene, furyl, and thienyl leukotriene B4 analogues | |
US4576962A (en) | Prostaglandin analogues | |
DE69108326T2 (de) | 15-deoxyprostaglandinderivat. | |
DE3888694T2 (de) | Isoprenoid-derivate und arzneimittelzubereitung, die diese enthält. | |
DE68915750T2 (de) | Kathecholverbindungen, verfahren zur herstellung und arzneimittelzubereitung, die diese enthält. | |
US4970234A (en) | Furyl, phenylene, and thienyl leukotriene B4 analogues | |
WO1992016504A1 (de) | Neue leukotrien-b4-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
EP0416069B1 (de) | Neue leukotrien-b 4 -derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
EP0163672B1 (de) | 20-alkyl-7-oxoprostacyclinderivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
AT392071B (de) | Neue prostacycline | |
US4970229A (en) | Furyl, phenylene, and thienyl leukotriene B4 analogues |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8364 | No opposition during term of opposition | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |