DE3875364T2

DE3875364T2 - Okulares implantat und verfahren zu seiner herstellung.

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Publication number: DE3875364T2
Application number: DE8888303172T
Authority: DE
Inventors: James W Burns; Eugene P Dept Materia Goldberg; G Kumar; Jeffrey A Larson; David C Osborn; John W Sheets
Original assignee: University of Florida
Current assignee: University of Florida
Priority date: 1987-04-10
Filing date: 1988-04-08
Publication date: 1993-03-11
Anticipated expiration: 2008-04-09
Also published as: JPS642644A; AU594233B2; EP0286433B1; EP0286433A2; AU1327488A; DE3875364D1; JP2707497B2; EP0286433A3; ATE81593T1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein okulares Implantat sowie Methoden zur Verbesserung von dessen Oberflächen.
Studien haben ergeben, daß die chirurgische Implantation von okularen Implantaten, wie z. Beispiel intraokularen Linsen (IOL) etc., zum Verlust von wichtigem cornealen endothelischem Gewebe führt, falls nicht darauf geachtet wird, einen Kontakt zwischen dem Gegenstand und dem Endothelium zu vermeiden. Die meisten okularen Implantate sind aus hydrophoben Polymethylmethacrylat- (PMMA) Polymeren hergestellt, auf Grund deren überragenden optischen Eigenschaften, Widerstand gegen Biodegradation etc. Es ist aber festgestellt worden, daß PMMA-Oberflächen sich fest mit endothelischen Zellen verbinden, auch bei nur zufälliger Berührung, und daß die Trennung der Oberfläche von diesen zu einem Abreißen des endothelischen Gewebes, das an der Polymeroberfläche haftet, führt. Ähnliche Haftungsvorgänge mit anderem okularen Gewebe, z. B. der Iris, können ebenfalls entsprechende Gewebeschädigungen bewirken. Andere hydrophobe Polymere, die zur Benutzung bei okularen Implantaten benutzt oder vorgeschlagen wurden (z. B. Polypropylene, Polyvinylidene Fluoride, Polycarbonate, Polysiloxane) können ebenfalls am okularen Gewebe haften und so Gewebeschädigungen bewirken.
Es ist im Stand der Technik gut dargestellt, daß ein wesentlicher Nachteil von PMMA-IOLs in der Tatsache liegt, daß eine kurze, nicht traumatische Berührung zwischen dem cornealen Endothelium und PMMA-Oberflächen zu einer extensiven Schädigung des Endotheliums führt. Siehe Bourne et al, Am. J. Ophtalmol., Band 81, Seiten 482-485 (1976). Forstor et al, Trans. Am. Acad. Opthamol. Otolayngol ., Band 83, Seiten 195-203 (1977); Katz et al, Trans. Am. Acad. Ophtalmol. Otolaryngol., Band 83, Seiten 204-212 (1977); Kaufman et al, Science, Band 198, Seiten 525-527 (1977) und Sugar et al , Arch. Ophtalmol., Band 96, Seiten 449-450 (1978) zur Diskussion des Problems, das mit dem Kontakt von Implantatoberfläche und Endothelium verbunden ist.
Da es bei chirurgischen Eingriffen ausgesprochen schwierig ist, jeglichen Kontakt zwischen Implantatoberfläche und Endothelium zu vermeiden, wurden Anstrengungen unternommen, um die Oberflächen des PMMA-Okularimplantats zu verändern, um dessen Tendenz zu verringern, am cornealen Endothelium zu haften und es zu schädigen.
Die Oberflächen von okularen Implantaten sind beschichtet worden mit verschiedensten hydrophilen Polymerlösungen oder zeitweise löslichen Beschichtungen wie Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidonen (Katz et al und Knight et al, a.a.O.) etc., um das Maß der Haftung zwischen der Implantatoberfläche und den endothelen Gewebezellen zu verringern. Obwohl sie einen gewissen zeitlichen Schutz bieten, erwiesen sich diese Methoden nicht als völlig zufriedenstellend, da solche Beschichtungen den chirurgischen Eingriff verkomplizieren, nur unbefriedigend an der Implantatoberfläche haften, sich nach der Implantation ablösen oder sich verschlechtern, sich während oder nach dem chirurgischen Eingriff schnell auflösen oder ungewünschte postoperative Komplikationen bewirken. Außerdem ist es schwierig, die Dicke und Einheitlichkeit solcher Beschichtungen zu steuern.
Yalon et al [Acta: XXIV, International Congress of Ophthalmology, Hrsg. Paul Henkind (1983)] versuchte, auf den Oberflächen von PMMA Implantaten Schutzschichten herzustellen durch eine auf diesen durch Gamma-Bestrahlung induzierte Polymerisation von Vinylpyrrolidonen (vgl. auch: Knight et al, Chem. Abs., Band 92 : 203547f (1980). Diese Bemühungen waren aber letztendlich nicht erfolgreich, da ihre Methode ebenfalls Probleme bereitete bei der Kontrolle der optischen und gewebeschützenden Eigenschaften der Beschichtungen. Die Prozeßbedingungen und Parameter (d. h. Monomerkonzentration des Lösungsmittels, Dosis und Dosisrate ) wurden nicht angegeben. Die sich ergebenden Beschichtungen waren von schlechter Qualität und ungleichförmiger mechanischer Stabilität. Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, die oben angegebenen Schwierigkeiten und Nachteile zu überwinden, die mit Okularimplantaten nach dem Stand der Technik verbunden sind, und verbesserte Okularimplantatmittel mit verbesserten variierten Oberflächen anzugeben.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung beruht auf der Entdeckung von bestimmten Prozeßbedingungen und -parametern, bei denen dünne, hydrophile, durch Gammabestrahlung bewirkte polymerisierte und chemisch aufgepfropfte Beschichtungen erzeugt werden, und zwar aus N-Vinylpyrrolidonen (NVP) [PVP], copolymerisiertem NVP und 2-Hydroxyethylmethacrylaten (HEMA) [P(NVP-HEMA)], oder HEMA [PHEMA] auf der Oberfläche von okularen Implantaten, die aus Materialien bestehen, die Polymethylmethacrylate (PMMA) einschließen, sowie von anderen Prozeßbedingungen und -parametern, die dünne, durch Gammabestrahlung induzierte Transplantations-PVP, P(NVP-HEMA) oder PHEMA-Beschichtungen auf der Oberfläche von okularen Artikeln bewirken, die aus Materialien bestehen, die Polypropylene (PP), polyvinylidene Fluoride (PVDF), Polycarbonate (PC) und Silicone (PSi) enthalten. Die Beschichtungen erhöhen die Hydrophilität der Implantatoberfläche und minimieren die Haftung zwischen der Oberfläche und empfindlichem Okulargewebe, wie z. B. cornealem Endothelium oder der Iris, wodurch Gewebeschäden und postoperative Komplikationen verringert werden, die durch den Kontakt zwischen der Implantatsoberfläche und dem Okulargewebe bewirkt werden. Die durch die verbesserte Methode der Erfindung hergestellten Beschichtungen sind dünn und reproduzierbar gleichförmig. Sie sind insbesondere chemisch an die Oberfläche des Okularimplantates gebunden und deshalb erheblich widerstandsfähiger und weniger der Entfernung, Verringerung oder Auflösung während oder nach dem chirurgischen Eingriff ausgesetzt, als die durch die vorbekannten Methoden hergestellten Beschichtungen.
Die verbesserte, durch Gammabestrahlung induzierte Transplantations- oder Pfropfpolymerisation von NVP, HEMA, oder Mischungen von NVP und HEMA auf den Oberflächen von okularen Implantaten, die PMMA aufweisen, um optimale PVP, P(NVP-HEMA) oder PHEMA-Transplantations-Polymer- Oberflächenveränderungen auf diesen zu bilden, umfaßt die Transplantationspolymerisation in einer wäßrigen Lösung unter spezifischer Kombination der folgenden Bedingungen durchzuführen:
a) einer Monomerkonzentration in Bereich von 0,5 bis SO Gewichtsprozent;
b) eine gesamte Gammadosis in dem Bereich von 0,01 bis 0,50 Mrad;
c) einer Gammadosisrate in einem Bereich von 10 bis 15.000, vorzugsweise 10-bis 2.500 rads/min
d) Beibehaltung des molekularen Gewichtes des in Lösung befindlichen Polymers im Bereich von 250.000 bis 5 Mio.
Am besten wird die Methode außerdem ausgeführt unter einer oder mehrerer der folgenden Bedingungen:
e) eine im wesentlichen Ausschließung von freiem Sauerstoff aus der wäßrigen Transplantations- oder Pfropfpolymerisationslösung;
f) Beibehaltung der Dicke der PVP oder P(NVP-HEMA)- Transplantationsoberfläche im Bereich von 100 Å bis 100 Microns;
g) Einschließung eines freie Radikalen-Spülmittels in der wäßrigen Transplantationspolymerisationslösung und Einschließung eines quellenden Lösungsmittels für PMMA oder eine andere Polymersubstratoberfläche in die wäßrige Transplantationspolymerisationslösung, und
h) einschließen eines quellenden Lösungsmittels für PMMA oder eine andere Polymersubstratoberfläche in die wäßrige Transplantations- oder Pfropfpolymerisationslösung.
Die verbesserte, durch Gammabestrahlung bewirkte Transplantations- oder Pfropfpolymerisation von NVP, Mischungen von NVP und HEMA oder HEMA auf den Oberflächen von Okularimplantaten, die PP, PVDF, PC oder PSi enthalten, um auf diesen eine optimale PVP oder P(NVP-HEMA)-Oberflächentransplantation zu erreichen, kann auch unter einer spezifischen Kombinierung der oben für PMMA angegebenen Prozeßparameter ausgeführt werden, aber außerdem auch unter Bedingungen, die einschließen, freien Sauerstoff aus der Polymerisationslösung für die bevorzugten Oberflächenveränderungen dieser Okularenimplantpolymersubstrate auszuschließen.
Die Erfindung umfaßt okulare Implantatmaterialien und okulare Implantatgegenstande, die entsprechend den oben angegebenen Verfahren hergestellt sind.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung basiert auf der Entdeckung, daß signifikante und funktionell wichtige Unterschiede bei PVP enthaltenden Oberflächenveränderungen von PMMA und anderen polymeren Oberflächen von okularen Artikeln, die durch Gammabestrahlung induzierten NVP, HEMA oder NVP- HEMA Transplantations- oder Pfropfpolymerisation hergestellt sind, wie z. B. Monomerkonzentration, Löslichkeit, Dicke, mechanische und abrasive Stabilität, Hydrophilität und gewebeschädigende Eigenschaften aus der Steuerung einer Anzahl von Prozeßbedingungen und -parametern herrühren.
Yalon et al (a.a.O.) und Knight et al (a.a.O.) beschreiben Gammabestrahlungsbeschichtungen von PMMA unter Benutzung von N-Vinylpyrrolidone (NVP) und 2-Hydroxyethylmethacrylat (HEMA) und geben einen schlechten dynamischen (abrasiven) Schutz des Endotheliums bei diesen Beschichtungen an. Lösliche Schichten von Polyvinylalkohol (PVA) wurden als optimal für IOLs angesehen durch Knight et al (a.a.O.) und es wurden kommerzielle Entwicklungen eines PVA-beschichteten IOL unternommen, mit unbefriedigenden klinischen Ergebnissen. Die gammapolymerisierten Oberflächenveränderungen, von denen berichtet wird, wurden unter Prozeßbedingungen von Monomerkonzentration, Lösungsmittel; Dosis und Dosisrate durchgeführt, die nicht angegeben wurden und die offensichtlich zu einer schlechten Qualität und zu schnell abgetragenen Beschichtungen führten. Bedingungen, um brauchbare, dauerhafte PVP oder PHEMA-Beschichtungen auf PMMA-IOLs herzustellen, werden in dem Stand der Technik nicht angegeben. Weder Knight et al noch Yalon et al oder die Literatur der letzten 30 Jahre über gammatransplantierte Polymerisation legen die Bedingungen nahe, die benötigt werden, um die komplizierten Erfordernisse für brauchbare Okularimplantatbeschichtungen zu erreichen. Diese Erfordernisse umfassen:
a) dünne, beständige, optisch klare und einheitliche Transplantationsbeschichtungen für die Optik. Die Literatur gibt im wesentlichen Bedingungen an, die Verzerrungen und Degradation des Substrates zur Folge haben, auf Grund der Benutzung von hoher Gammastrahlungsdosis (1 Mrad) und nicht-wäßrigem Lösungsmedium, die zu dicken, wolkigen, uneinheitlichen Beschichtungen führen (z. B. Chabiro, Radiation Chemistry of Polymeric Systems, John Wiley and Sons Inc., New York, 1962; Henglein et al, Angew. Chem., 15, Seite 461 (1958)).
b) Langzeitbiokompatibilität im Auge (z. B. wenigstens einjähriges zufriedenstellendes Verhalten bei Implantaten in Kaninchenaugen).
c) niedriger Kontaktwinkel (hohe Benetzbarkeit) für Wasser oder Unterwasserluftblasen (weniger als ca. 30º).
d) nichthaftend an Gewebe (klebende Kräfte bezüglich Endothelium weniger als ungefähr 150 mg/cm²).
e) keine Schädigung von Endothelium (weniger als ca. 20 % Beschädigung bei in vitro Kontakttests)
f) meßbare Transplantationsbeschichtung durch ESCA oder FTIR-Analysen.
g) Abrasionswiderstand bei gleitenden (dynamischen) Reibungstests, ohne eine Veränderung in der Benetzung (Kontaktwinkel) zu zeigen und um das vorherige und nachträgliche Vorhandensein einer Transplantationsbeschichtung zu zeigen.
h) schneller Hydrationswechsel von trockenem Zustand in einen durchnäßten, schmierenden Zustand bei Einbringung in Wasser (innerhalb von 5 Minuten).
Yalon et al (a.a.O.) geben eine in vitro Technik an zur Messung der Schädigung des Endotheliums. Um die Methode darzustellen, wurden Ergebnisse für PMMA benutzt. Obwohl festgestellt wurde, daß PVP-Beschichtungen die Zellenbeschädigung verringerten, mit geringerer Schädigung bei höherer Monomerkonzentration, wurden die Bedingungen für das Experiment (d. h. Bestrahlungsdosis, Dosisrate etc.) nicht offenbart noch wurden irgendwelche der kritischen Prozeß-Produkt-Beziehungen angegeben.
Die verbesserten Prozeßbedingungen und -parameter dieser Erfindung, die notwendig sind, um brauchbare Okularimplantatpolymere herzustellen, die eine Oberfläche haben, die durch Gammabestrahlung bewirkte Transplantationspolymerisation von darin enthaltenem PVP, P(NVP-HEMA) oder PHEMA aufweisen, schließen ein: Monomer- Prozente, Gammadosis, Dosisrate, Eindringzeit oder Quellzeit des Monomers in das Substrat vor der Polymerisation, und Sauerstoff-(Luft-)Entgasung. Andere optimale Prozeßbedingungen schließen Katalysatoren, freie Radikal- Spülmittel, PMMA-Quellösungsmittel und die Temperatur ein. Das Molekulargewicht des Lösungspolymers und die M.W.-Verteilung, die Prozentumwandlung und das residuale Monomer, die Dicke des Transplantationspolymers und die Oberflächeneigenschaften etc. sind Prozeßergebnisse, die sich merkbar ändern, wenn sich die Prozeßvariablen verändern. Die Oberflächenveränderungen, die für PVP auf PMMA erreicht werden, sind z. B. wenn 10 % Monomer und 0,1 Mrad. benutzt werden anders, falls sie bei niedriger Dosisrate bewirkt werden, als bei hoher Dosisrate, da eine niedrige Dosisrate (langsamere Polymerisation) ein höheres Molekulargewicht ermöglicht. In ähnlicher Weise ergeben entgaste, sauerstoffreie Reaktionsmedien verbesserte Transplantationen bei erheblich niedrigeren Dosen. Die Anwesenheit von freien Radikal-Spülmittel, wie Kupfer- oder Eisensalzen oder organischen, reduzierenden Mitteln (z. B. Ascorbinsäure) beeinflussen andere Prozeßparameter ebenfalls in großem Umfang, wobei sie im wesentlichen das Molekulargewicht des Lösungspolymers verringern und das Gelieren der Lösung bei hohen Monomerkonzentrationen verhindern.
Jede der oben beschriebenen Prozeßbedingungen und -parameter können innerhalb der weiter unten diskutierten Bereiche verändert werden, um gewisse spezifische Kombinationen zu erreichen, die speziell vorteilhaft sind für die oberflächenveränderten Okularteilpolymere dieser Erfindung.
a) die Monomerkonzentration: Eine Erhöhung der Monomerkonzentration erhöht das Molgewicht des Polymers in der Transplantationslösung und verringert den Kontaktwinkel , d. h. es macht die Oberfläche hydrophiler. Im Bereich von 3 bis 15 % NVP steigt das Molgewicht (Mv) der PVP-Viskosität beispielsweise von 560.000 auf 2.700.000 und der PMMA-Transplantationskontaktwinkel verringert sich von 29º auf 21º bei 0,1 Mrad. und 309 rads/min. Aber dieser Effekt ist abhängig von der Dosisrate und der Gesamtdosis. Bei 1 bis 10 % NVP, aber bei einer niedrigeren Dosisrate von 64 rads/min., erhöht sich das Molgewicht beispielsweise von 400.000 auf 590.000 und der Kontaktwinkel verringert sich von 49º auf 18º.
Üblicherweise werden Monomerkonzentrationen im Bereich von 0,5 bis 50 % bevorzugt, abhängig von anderen Parametern. Beispielsweise ist unterhalb von 0,5 %, auch bei niedriger Dosisrate und hoher Dosis, das Transplantieren uneffektiv und es werden keine Kontaktwinkel unterhalb von 30 bis 40º erreicht. Bei Monomerkonzentrationen höher als 20 bis 30 % benötigt eine effektive Transplantation ohne Gelierung des Lösungspolymers eine niedrige Dosis und die Benutzung von freien Radikalen-Spülmitteln. Monomerkonzentrationen höher als 50 % sind machbar, aber nicht erwünscht, da hohe Konzentrationen von Radikalen- Spülmitteln benutzt werden müssen und durch ihren Gebrauch das Polymermolgewicht und die Monomerumwandlung deutlich verringert werden. Zur Herstellung von PHEMA Beschichtungen sind HEMA Konzentrationen zwischen 0,5 und 10 Gewichtsprozent ausreichend.
b) Dosis: Generell erhöht die Erhöhung der gesamten Gammadosis das Molgewicht des Polymers und verringert den Kontaktwinkel. Aber eine wichtige praktische Grenze besteht darin, daß bei höheren Dosen, niedrigeren Dosisraten und höheren Monomerkonzentrationen das Reaktionsmedium extrem viskos wird oder Gels bildet, die sehr schwierig abzuwaschen und zu entfernen sind (z. B. oberhalb 0,25 Mrad und 10 % NVP bei 309 rads/min).
c) Dosisrate: Verringerung der Dosisrate erhöht das Molekulargewicht des Lösungs- PVP, z. B. von 1.150.000 auf 5.090.000 bei 10 % NVP und 0,1 Mrad, während die Dosisrate sich von 1.235 auf 49 rads/min verringert. Der Kontaktwinkel geht mit niedrigerer Dosisrate ebenfalls zurück, d. h. von 31º auf 15º.
d) das Molgewicht des Lösungspolymers: Eine Erhöhung von Mv bewirkt generell Transplantationen mit niedrigerem Kontaktwinkel. Aber Mv größer als 5.000.000 oder Gele sind generell unpraktisch für Transplantationen auf Grund von Waschproblemen.
e) Entgasung: Entfernung von Sauerstoff aus der Transplantationslösung mittels Vakuum und/oder inertem Gas (z. B. Argon-Austreibung) hat einen wichtigen Effekt: Es werden niedrigere Gesamtdosen benötigt (praktische Transplantation bei weniger als 0,1 Mrad). Sauerstoffentgasung hat außerdem einen großen Effekt auf PVP Mw und prozentuale Umwandlung von Monomer. So wird beispielsweise mit Entgasung ein gutes Transplantieren von PVP auf PP bei 0,05 Mrad und 10 % NVP erreicht (Kontaktwinkel 15º). Ohne Entgasung tritt unter solchen Bedingungen kaum eine Transplantation auf. Sauerstoffentgasung ist kritisch für hydrophile Oberflächenveränderungstransplantation, wenn das Substratpolymer PP, PVDF oder PSi ist. Es wurde festgestellt, daß eine Transplantationspolymerisation uneffektiv ist, wenn in der Gegenwart von Sauerstoff diese Materialien als Substrate benutzt wurden. Sauerstoffentgasung ist auch für PMMA und PC Substrate vorteilhaft, da erheblich niedrigere Bestrahlungsdosen (0,01 bis 0,05 Mrad) notwendig sind im Vergleich zur Transplantierung dieser Polymere in der Anwesenheit von Sauerstoff.
f) Dicke der Transplantation: Oberflächentransplantationen geringer als 100 bis 200 Å sind brauchbar, auch wenn sie nicht anhaftend und hydrophil sind, aber können eine geringere mechanische "Weichheit" oder eine undefinierbare, gelartige Oberfläche aufweisen als dickere Beschichtungen zur Verringerung von Gewebekontakttraumen. Transplantationsbeschichtungen dicker als ca. 300 bis 500 Å (oder 0,03 bis 0,05 Micron) bis zu 50 Micron oder mehr sind vermutlich erstrebenswerter für die meisten Anwendungen, solange sie glatt, einheitlich, optisch klar für die optische Oberfläche und schnell durchfeuchtet sind.
Benutzt man vor der Bestrahlung keine quellenden Lösungsmittel und keinen verlängerten Monomerkontakt mit dem Substrat, so haben Oberflächentransplantationen, die die gewünschten Implantierungseigenschaften aufweisen, unter den bevorzugten Prozeßbedingungen Dicken von 0,1 bis 5 Micron. Aber falls quellende Lösungsmittel, wie z. B. Ethylacetate, benutzt werden, sind Polymertransplantationen auf PMMA von 100 Microns und mehr erreichbar. Für IOL Anwendungen, die mit den A.C.-Winkeln, P.C.-Säcken, Sulkus oder Iris in Kontakt kommen, kann es bevorzugt werden, dickere, "schwammartige" Beschichtungen von 20 bis 100 Microns zu haben.
g) freie Radikalen-Spülmittel: Freie Radikalen-Fallen, üblicherweise reduzierende Mittel wie Cu&spplus;, Fe&spplus;², Ascorbinsäure etc., sind dafür bekannt, radikale Polymerisation in der Lösung zu verhindern und während des Transplantierens den Beginn der Lösungsgelierung zu verzögern (besonders bei hoher Gammadosierung, hoher Dosisrate und hoher Monomomerkonzentration). Aber unter praktischen Transplantationsbedingungen kann dies zu niedrigeren Molgewichten, höheren Konzentrationen von unreagierten Monomeren und einer weiten Streuung von Molgewichten führen. Eine Benutzung von Metallsalzen kann außerdem angezeigt sein, wo eine maximale Biokompatibilität kritisch ist.
Obwohl die meisten bevorzugten Transplantationsbedingungen die Benutzung von Radikalen-Spülmittel vermeiden, wurden brauchbare Bedingungen für die IOL-Transplantationsbeschichtungen von PVP, P(NVP-HEMA) oder PHEMA festgelegt, wobei Ascorbinsäure gebraucht wurde, um die hohe Viskosität und Gelierung der Transplantationspolymerisationslösung zu begrenzen. Diese Bedingungen benötigen hohe Monomerkonzentrationen (über 50 %) und dickere Transplantationen werden erreicht, wenn Ethylacetat als Quellösungsmittel (0,5 bis 5 %) benutzt wird.
h) Quellende Lösungsmittel: Die Benutzung von Substratpolymer-Lösungsmitteln in der wäßrigen Monomertransplantationslösung ermöglicht das Quellen und die Monomerdiffusion in dem Polymer vor und während der Gammapolymerisation. Ein Eintrocknen des Monomers in das Substrat erhöht die Transplantationsbeschichtungsdicke und verstärkt die Verbindung zu der Oberfläche. Obwohl Monomere wie NVP ein gewisses Quellen und Diffundieren aufweisen, ist für Lösungsmittel wie Ethylacetat festgestellt worden, daß sie diesen Prozeß bei PMMA erheblich erleichtern.
Wo Mischungen von NVP und HEMA benutzt werden, um copolymerisierte Transplantationsbeschichtungen von P(NVP-HEMA) zu bilden, können die Mischungen bis zu 50 Gewichtsprozent von HEMA enthalten, basierend auf dem Gewicht der Monomermischung. Aber oberhalb von 20 bis 30 % HEMA sollten Radikalen-Spülmittel und niedrige Monomerkonzentrationen benutzt werden, um ein Gelieren zu verhindern, da HEMA den Beginn von Gelierung verstärkt.
Der Durchschnittsfachmann wird erkennen, daß die PVP, P(NVP-HEMA) oder PHEMA-Transplantationsbeschichtungen dieser Erfindung durch Copolymerisation mit verschiedenen ionischen Monomeren verändert werden können. Mischungen von hydrophilen und ionischen Monomeren können damit ebenfalls copolymerisiert werden. Z.B. können Transplantationscopolymerisationen, die vinylsulfonische Säure oder vinylcarboxilische Säure wie Acrylsäure, Crotonsäure oder Methacrylsäure Oberflächenveränderungen erfordern, die anionisch sind. Desgleichen können Transplantationscopolymerisationen, die aminofunktionale Monomere enthalten, z. B. Vinylpyridine, Aminostyrene oder Aminoacrylat oder Aminometacrylat, wie z. B. Dimethylaminiethylmethacrylat oder Dimethylaminostyren, Oberflächenveränderungen erfordern, die kationisch sind.
Mengen von ionischen Monomeren bis zu 20 Gewichtsprozent des gesamten Monomergewichts können angewandt werden, wobei gesehen wird, daß die kritischen Prozeßparameter, die oben angeführt sind, beibehalten werden, beispielsweise die gesamte Monomerkonzentration, das Polymer- Molekulargewicht etc.
Der Fachmann wird auch erkennen, daß die Okularimplantate, die transplantationsbeschichtet werden, auch aus anderen Materialien als PMMA, PP, PVDF, PC oder PSi bestehen können, um ihre Benutzung zu ermöglichen. Der Fachmann wird erkennen, daß solche Materialien auch nur teilweise eine durch Transplantation veränderte Polymeroberfläche haben, um ihre Eigenschaften als Implantatmaterial zu verbessern.
Die hydrophilen Transplantations- oder Pfropfpolymer- Oberflächenveränderungen dieser Erfindung sind besonders vorteilhaft für Intraokularlinsen (vordere Kammer, hintere Kammer, Phakic) , aber sind ebenfalls sehr wertvoll, um verbesserten Gewebeschutz und eine verbesserte Biokompatibilität für andere Okularimplantate zu erreichen, wie z. B. corneale Inlays, Keratoprothesen, epikeratophakische Mittel, Glaucon-Drainagen, Retinalklammern, Scleral Spangen etc.
Ausgehend von den vorgehenden Überlegungen und in vielen durchgeführten Prozeßstudien werden in den folgenden Beispielen bevorzugte Bedingungen für die unterschiedlichen Okularartikel-Substratpolymere beispielhaft erörtert. Einige Schlüsselpunkte können wie folgt zusammengefaßt werden:
a) Verschiedene Bereiche von Prozeßbedingungen scheinen sinnvoll. Die Wahl des "besten" Prozesses wird abhängen von Faktoren wie: Molekularstruktur des Substrates und benötigte Beschichtungsdicke. Generell sollten solche Bedingungen, die extreme Lösungsviskositäten und Gele bewirken oder Bedingungen, vermieden werden, die bei den IOL-Polymeren Lösungsmittelspannungsbrüche oder Verzug bewirken könnten (z. B. höhere Konzentration als ca. 10 % für ein PMMA quellendes Lösungsmittel wie Ethylacetat). Die folgenden vier Kombinationen von Prozeßbedingungen erscheinen am praktikabelsten für die Herstellung von Okularimplantaten mit verbesserten Oberflächenveränderungen.
(1) Wäßrige Monomerkonzentration: 5 bis 20 % (vorzugsweise 10%) Dosis: 0,05 bis 0,02 Mrad (vorzugsweise 0,10) Dosisrate: 20 bis 15.000 rads/min. (vorzugsweise 50 bis 2.000) Kontaktwinkel : < 300 PVP Molekulargewicht: > 250.000.
(2) Das gleiche wie (1), abgesehen davon, daß das System sauerstoffentgast ist (Vakuum oder Inerte-Gas-Spülung, z. B. Argon) mit Dosis: 0,01 bis 0,15 Mrad (vorzugsweise 0,05) und % NVP: 1-15 % (vorzugsweise 5-10 %). Dieses System wird demgemäß (1) generell vorgezogen.
(3) Das gleiche wie in (1) und (2) mit quellendem Lösungsmittel (z. B. Ethylacetat für PMMA), was eine höhere Monomerdurchdringung des Substrates und dickere Transplantation bewirkt.
(4) Hohe Monomerkonzentration (25-50 %), unter Benutzung von weniger als 5 % Ethylacetat als Quellmittel und Radikalenverhinderer wie z. B. Ascorbinsäure (0,1-1,0 mM) bei 0,10-0,20 Mrad und 20-5000 rads/min.
Alle in den Beispielen angegebenen Prozentangaben beziehen sich auf das Gewicht, falls nicht anders angegeben.
Alle Kontaktwinkel und andere Oberflächencharakteristika für gammapolymerisierte Transplantationen sind, falls nicht anders angegeben, für Proben, die mit Wasser oder Wasser/Alkohol bei Raumtemperatur gewaschen wurden bzw. bei erhöhter Temperatur, um lösliche, überbleibende Monomere und untransplantierte Monomere für den verbesserten Oberflächentransplantationsprozeß dieser Erfindung zu entfernen. Die sich erbgebenden Transplantations- oder Pfropfpolymere sind stabil und dauerhaft für Langzeit- Okularimplantate und werden durch wäßrige Medien nicht gelöst.

Beispiel 1

Dieses Beispiel illustriert die wichtigen Effekte, die sich aus der Veränderung der oben angesprochenen Prozeßbedingungen und Polymerisationsparameter für die gammabestrahlten Polymertransplantationsoberflächenveränderungen von PMMA mit PVP ergeben.
PMMA Probenplatten wurden zweimal mit Seifenlösung und destilliertem Wasser in einem Ultraschallgerät gewaschen. Nach vollständiger Trocknung wurden die Proben in Glasflaschen in NVP-Lösung eingebracht. Die Proben wurden dann bei verschiedensten Bedingungen gammabestrahlt. Nach der Gammabestrahlung wurden die oberflächenveränderten PMMA-Proben mehrmals mit H&sub2;O gewaschen und ausgewertet.
Die polymerisierten NVP-Transplantations- oder Pfropflösungen oder -Gele wurden unter Vakuum gefriergetrocknet. Die PVP-Lösungsproben wurden ausgewertet nach Molekulargewicht mittels Viskositätsmessungen (Mv) oder Gel- Durchdringungschromatographie (Mw). Für Mv wurde PVP in destilliertem Wasser gelöst und die innere Viskosität (η) wurde bei 30ºC in einem Kapillarviskosimeter gemessen.
PVP transplantierte PMMA-Proben wurden durch Wassertropfen- oder Unterwasserluftblasen-Kontaktwinkelmessungen ausgewertet. Die Blasentechnik wird für hydrophile Oberflächen als verläßlicher angesehen. Für die Luftblasenkontaktwinkel wurde das transplantierte PMMA horizontal in destilliertes Wasser gehalten. Eine Luftblase von ungefähr 0,8 Mikroliter wurde gebildet und unterhalb der Testfläche positioniert. Auf bei den Seiten der Blase wurden die Winkel gemessen, wobei die Symmetrie gewährleistet wurde. Üblicherweise wurden fünf Messungen für jede Probe gemacht. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle angegeben: Tabelle 1 Effekt der Dosisrate auf das Molekulargewicht von Lösungspolymer für gammapolymerisiertes NVP Konzentration : 10% NVP in H&sub2;O Gesamtdosis: 0,1 Mrads Abstand zur CO&sup6;&sup0;-Quelle Dosisrate (rads/min) Zeit (hrs. min) [η] Molgewicht
Der Effekt der Dosisrate wurde ausgewertet mittels Viskositätsmessungen der PVP-Lösung. Die Ergebnisse zeigen, daß das Molekulargewicht ansteigt wenn die Dosisrate sinkt, auf Grund der langsameren und reduzierten Innitiierung von Radikalen und der verlängerten Polymerisationszeit, während die gleiche gesamt absorbierte Dosis beibehalten wird. Bei niedrigster Dosisrate in diesem Experiment, 49 rads/min. (bei 10''-Abstand von der Cobalt- 60- Gammaquelle) wurde das höchste Molekulargewicht aus PVP-Polymers, Mv = 5,09·106, erreicht. Tabelle 2 Effekt der Gesamtdosis auf das Molekulargewicht von gammapolymerisiertem NVP Konzentration: 10% NVP in H&sub2;O Dosisrate: 309 rads/min (4'' von der Quelle) Gesamtdosis (Mrads) Zeit (h. Min.) (η) Molekulargewicht * die Polymerlösung gellierte.
Tabelle 2 zeigt den Effekt der Gesamt-Gamma-Bestrahlungsdosis auf das Molekulargewicht bei 309 rads/min. Eine Erhöhung der Gesamtdosis ergibt ein höheres Molekulargewicht. Bei einer Dosis von 0,25 Mrad und höher wurde ein Polymergel gebildet. Diese Ergebnisse zeigen, daß eine hohe Bestrahlungsdosis ein Gelieren oder ein Vernetzen des PVP-Polymers bewirken kann. Tabelle 3 Molekulargewicht von gammapolymerisiertem NVP bei verschiedenen Lösungskonzentrationen Gesamtdosis: 0,1 Mrads Dosisrate: 309 rads/min Gammabestrahlungszeit: 5 h. 24 min NVP-Konzentration Molekulargewicht
Diese Ergebnisse zeigen die Abhängigkeit zwischen der Konzentration von NVP-Monomer und dem Molekulargewicht des PVP bei konstanter Dosis und Dosisrate. Die Ergebnisse zeigen an, daß höhere NVP-Konzentrationen zu höheren Molekulargewichten des Polymers führen. Die Wichtigkeit der Dosisrate wird auch durch die Tatsache unterstrichen, daß sogar bei 15 % NVP das PVP-Molekulargewicht (Mv) nur 2,7·106 war bei 309 rads/min, verglichen zu 5,0·106 bei einer niedrigeren Dosisrate von 49 rads/min. Tabelle 4 Kontaktwinkel von PVP-gammatransplantiertem PMMA bei verschiedenen Dosisraten Konzentration: 10 % NVP Gesamtdosis: 0,1 Mrad Abstand zur Gammaquelle Dosisrate (rads/min) Zeit (Std./Min.) Kontaktwinkel Untransplantiertes PMMA (Kontrolle) PVP-Transplantiertes PMMA
Die Ergebnisse in der Tabelle 4 zeigen, daß der Kontaktwinkel bei PVP-transplantiertem PMMA abnahm, auf Grund der hydrophylen PVP-Transplantierung und daß die niedrigere Dosisrate einen niedrigeren Kontaktwinkel ergibt, was übereinstimmt mit der Erhöhung des Molekulargewichts der PVP-Lösung bei niedrigeren Dosisraten. Tabelle 5 Kontaktwinkel von PVP-gammatransplantiertem PMMA bei verschiedenen Gesamtdosen Konzentration: 10 % NVP in H&sub2;O Dosisrate: 309 rads/min. Gesamtdosis (Mrads) Kontaktwinkel Untransplantiertes PMMA (Kontrolle) Transplantiertes PMMA * Polymerlösung geliert
Diese Ergebnisse zeigen den Effekt der Gesamtdosis auf den Kontaktwinkel von PVP-gammatransplantierten PMMA. Der Kontaktwinkel zeigte oberhalb von 0,05 Mrad. bei konstanter Dosisrate von 309 rads/min. nur geringe Änderungen. Tabelle 6 Kontaktwinkel von PVP-gammatransplantiertem PMMA bei verschiedenen Monomerkonzentrationen Gesamtdosis: 0,1 Mrad Dosisrate: 309 rads/min. NVP Konzentration Kontaktwinkel Untransplantiertes PMMA (Kontrolle) Transplantiertes PMMA
Der Effekt von verschiedenen Monomerkonzentrationen wurde ausgewertet für PVP-Gammatransplantationen auf PMMA mittels Kontaktwinkelmessungen. Auch bei 3 % NVP und 0,1 Mrad wurde ein größerer Anstieg der Hydrophilität im Vergleich zu nicht transplantiertem PMMA festgestellt. Der Kontaktwinkel verringerte sich leicht bei Monomerkonzentrationen oberhalb 3 %. Tabelle 7 Molekulargewicht von gammapolymerisiertem PVP bei verschiedenen Monomerkonzentrationen Gesamtdosis: 0,2 Mrad Dosisrate: 64 rads/min NVP Konzentration Molekulargewicht
Die Ergebnisse zeigen die Abhängigkeit zwischen der Konzentration des NVP-Monomers und dem Molekulargewicht von PVP bei einer Dosisrate von 64 rads/min.
Das Molekulargewicht von PVP erhöht sich signifikant bei Erhöhung der Konzentration des NVP-Monomers. Tabelle 8 Kontaktwinkel von PVP-gammatransplantiertem PMMA bei verschiedenen Monomerkonzentrationen Gesamtdosis: 0,1 Mrad Dosisrate: 64 rads/min. NVP-Konzentration Kontaktwinkel Untransplantiertes PMMA (Kontrolle) Transplantiertes PMMA
Der Kontaktwinkel von PMMA wurde ausgewertet nach Gamma- Transplantierung mit NVP bei verschiedenen Lösungskonzentrationen bei einer Dosisrate von 64 rads/min. Die Ergebnisse zeigen, daß der Kontaktwinkel von PVP-transplantiertem PMMA mit steigender Konzentration von NVP-Monomer sinkt. Dieses Ergebnis bei einer Dosisrate von 64 rads/min ist qualitativ gleich den Ergebnissen bei 309 rads/min (Tabelle 6). Die Hydrophilität bei 10 % Monomer scheint durch die niedrigere Dosisrate bevorteiligt zu werden (Kontaktwinkel 18º gegenüber 25º).
Polare organische Lösungsmittel oder wäßrig-organische Lösungsmittelmischungen können für hydrophile Monomertransplantationspolymerisation nützlich sein. Typisch für solche organischen Lösungsmittel sind Alkohole oder Ether wie Methanol, Ethyl-Glykol, Polyethylen-Glykol, Dioxane etc. Wenn solche organischen Lösungsmittel als Radikalen- Fallen oder Radikalenkettenübertragungsmittel wirken sollen, müssen sie aber bei Konzentrationen niedriger als 50 % oder mit einer hohen Konzentration von hydrophilem Monomer (d. h. > 25%) benutzt werden. Z.B. hat Methanol einige Radikalen-Spülmitteleigenschaften, aber kann für PVP-Gammatransplantationen auf PMMA in Wasser-Methanolmischungen bis zu 50-60 % Methanol für PVP-Transplantationen auf PMMA benutzt werden, bei 0,1 Mrad und 10 % Monomer (Tabelle 9). Hydrophile Transplantate erfolgen obwohl die Radikalenkettenübertragung durch Methanol anscheinend niedrige Dosisraten bei 10 % Monomer benötigen. Tabelle 9 Kontaktwinkel von PVP-gammatransplantiertem PMMA bei verschiedenen Dosisraten in 50% Methanol-(MeOH)-Lösung Konzentration: 10 % NVP in 50 % MeOH Gesamtdosis: 0,1 Mrad Dosisrate (rads/min) Kontaktwinkel in º keine Transplantation

Beispiel 2

Dieses Beispiel beschreibt den Effekt von quellenden Lösungsmitteln auf den Oberflächenveränderungsprozeß dieser Erfindung.
Für hydrophile Gammatransplantierungen auf PMMA als Substrat ist beispielsweise das Zufügen des quellenden Lösungsmittels Ethylatcetat (EtOAc) zu einer wäßrigen Monomerlösung vorteilhaft, um eine wirksamere Diffusion des Monomers in die PMMA-Oberfläche zu erreichen. Obwohl EtOAc nicht sehr wasserlöslich ist, kann ein homogenes Reaktionsmedium in der Gegenwart eines Monomers wie NVP erreicht werden.
Die Dicke der transplantierten Polymeroberflächenänderung kann erhöht werden durch höhere Ethylacetatkonzentrationen und durch längere Diffusionszeiten vor der Bestrahlung, d. h. die Zeit des Vorquellens. Generell sind ohne Sauerstoffentgasung Gammabestrahlungsdosen von 0,10-0,15 Mrad brauchbar, um signifikante Mengen von Transplantierung zu erreichen.
Das NVP-Ethylacetat-Wasser-Lösungsmittelsystem ist außerdem ein Lösungsmittel für PVP und hält die Lösung der Polymerphase homogen.
"Eingebettetes Transplantieren oder Pfropfen" von PVP in die PMMA-Oberfläche wird möglich durch Bestrahlung des PMMA, nachdem es verschiedene Male der Monomer-Quellungslösungsmittel-Wasser-Mischung ausgesetzt wurde.
Bei Experimenten, die diese Prozeßtechnik nutzten, wurden Proben in einer 10 % Seifenlösung mit Ultraschall gereinigt und anschließend mit destilliertem Wasser gewaschen. Vor der Veränderung der Oberfläche wurden die PMMA-Proben für 18 Std. in einer Vakuumtrockenkammer getrocknet und gewogen. NVP-Monomer wurde mittels Vakuumdestillation gereinigt und bei 4ºC gelagert.
Für die gammabestrahlte Transplantierung wurde das PMMA- Substrat in wäßrige Monomerlösungsmittellösungen eingetaucht und Gammabestrahlung ausgesetzt. Üblicherweise wurden gereinigte Substrate in NVP-Ethylacetat-H&sub2;O- Mischungen getaucht und in einer 600 Curie Co-60 Quelle bestrahlt. Die Proben wurden der Monomerlösung für verschiedenlange Zeiten ausgesetzt. Gammadosen im Bereich von 0,01-0,15 Mrad gemessen mit einem Fricke-Dosimeter wurden in diesem Experiment benutzt. Die Dosisraten wurden auch verändert. Nach der Bestrahlung wurden die Proben aus der Gammapolymerisationslösung entfernt und mehrere Male mit destilliertem Wasser und entionisiertem Wasser gewaschen. Einige Proben wurden feucht gewogen, nachdem mit Filterpapier Oberflächenwasser abgetrocknet war und dann für 24 Std. in einer Vakuumtrockenkammer getrocknet. Die Polymerisationslösungen reichten von klaren viskosen Lösungen bis Gels. Die folgenden Parameter wurden gemessen.
Eine Messung des Grades von Transplantation wurde durch die Gewichtserhöhung des Substrates entsprechend der folgenden Gleichung erreicht.
Prozentuale Transplantierung = W&sub1;-W&sub0;/W&sub0;·100
wobei W&sub0; das anfängliche Gewicht von PMMA und W&sub1; das Gewicht des transplantierten PMMA ist. Entsprechend wurde die prozentuale Befeuchtung entsprechend der folgenden Gleichung berechnet:
Prozentuale Durchfeuchtung = Ww-WdWd·100
wobei Ww das Gewicht des PMMA nach Einstellen des Gleichgewichts in Wasser (nach dem Abtrocknen), Wd das Gewicht der getrockneten Probe (nach der Trocknung) ist. In den meisten Fällen wurde die größte Wasseraufnahme nach 12 Std. erreicht.
Die gefangene Luftblasen- und n-Octan-Kontaktwinkel wurden für die bestrahlungstransplantierten PMMA-Oberflächen gemessen, um die Hydrophilität der veränderten Oberflächen abzuschätzten. Statische Kontaktwinkel wurden auf einem Rame-Hart-Kontaktwinkelgonimeter gemessen. Wenigstens fünf Messungen an verschiedenen Oberflächenbereichen jeder Proben wurden vorgenommen.
IR/ATR Oberflächenanalysen der transplantierten und untransplantierten Oberflächen wurden durchgeführt unter Benutzung eines Perkin-Elmer-Model 283B IR-Spectrometers unter Benutzung der abgeschwächten Totalreflexion.
Proben von 1 cm² transplantiertem und untransplantiertem PMMA wurden analysiert mittels eines Kratos ES 300 ESCA- Spectrometers unter Benutzung einer Magnesium Kα-Röntgenquelle. Die Transplantationsanalyse bestand aus N/C-Verhältnisbestimmung.
Das Molekulargewicht des PVP-Lösungspolymeres wurde festgestellt bei gelösten inneren Viskositätsmessungen bei 30ºC in einem Ubbelhode Viscometer.
Die Bestrahlungsdosis reichte von 0,01-0,15 Mrad und die Monomerkonzentration reichte von 5-15%.
Die Daten für PVP-Transplantierung auf PMMA unter Benutzung von EtOAc als quellendem Lösungsmittel sind in Tabelle 10 dargestellt. Da hier vor der Bestrahlung keine Quellzeit benutzt wurde, erfolgte die durchdringende Diffusion der Oberfläche durch EtOAc und das Monomer während der Gammabestrahlung. Etwas Quellzeit vor der Bestrahlung wird angeraten. Dieses System zeigt ein Verhalten, das für eine Reaktion typisch ist, die Monomerdiffusionssteuerung einschließt. Eine Teilung des NVP-Monomers in die hydrophobe Oberfläche des PMMA wird anfänglich bevorzugt, wegen der Anwesenheit von Ethylathcetat, das ein quellendes Lösungsmittel für PMMA ist.
Bei Gebrauch eines quellendes Lösungsmittels für das Transplantationssubstrat (d. h. EtOAc) quillt das NVP- EtOAc-H&sub2;O-System die Oberflächenlagen des PMMA und polymerisierende Transplantierung von Monomermolekülen in der Nähe der bestrahlungsbedingten radikalen Species wird nahe der Oberfläche sofort bewirkt. Unter solchen Bedingungen wird eine effektivere Transplantierung bei niedrigerer Dosis erreicht mit einer tieferen Durchdringung des Transplantationspolymers in die lösungsmittelgequollene Oberfläche.
Messungen des prozentualen Quellens von PMMA-Proben in NVP-Ethylathcetat-H&sub2;O (1 : 1 : 8) über der Zeit zeigen, daß ein Quellen von etwa 6 % nach 12 Std. erreicht wird. Bei diesem System kann die Dicke der transplantierten Schicht gesteuert werden mittels Veränderung der Zeit, die vor der Bestrahlung für die Diffusion gewährt wird, wodurch die Dicke der transplantierten Zone gesteuert wird. Tabelle 11 zeigt das Transplantationsverhalten nach 24 Std. Vorquellend vom PMMA in 1 : 9 Ethylatcetat: Wasser-Mischung enthaltend 15 % NVP. Vergleicht man diese Werte mit Tabelle 10 (ohne Quellzeit) wird deutlich, daß die prozentuale Transplantierung signifikant höher ist bei vorgequollenem PMMA. Bei einer vorgegebenen Ethylacetatkonzentration wird dieser Unterschied bei niedrigerer Monomerkonzentration, beispielsweise 5 % Monomer im Vergleich zu 15 % Monomer, generell betont.
Bei diesem System ist NVP das Monomer aber wirkt gleichzeitig als wechselseitiges Lösungsmittel, um eine homogene Phase von ansonsten schlecht mischbaren Lösungsmitteln zu gewährleisten, z. B. Ethylacetat und Wasser. Bei einer vorgegebenen Monomerkonzentration (z. B. 10 %) ist es notwendig, die Konzentration von Ethylacetat unterhalb von 10 % zu halten, um eine Phasentrennung zu einer Microemulsion zu verhindern. Eine Veränderung der Ethylacetatkonzentration als Quellmittel beeinflußt das Transplantationsergebnis. Tabelle 12 faßt die Beobachtungen zusammen, die gemacht wurden, in dem die Konzentration von Ethylacetat verändert wurde während, andere Faktoren konstant gehalten wurden, wobei aufgezeigt wird, daß der Transplantationsprozentsatz sich erhöht mit höherer Ethylacetatkonzentration. Eine größere Transplantationseffektivität wird auch angezeigt durch die signifikanten Transplantationsprozente und die Verringerung des Kontaktwinkels im Lösungsmittelquellmonomersystem bei niedriger Dosis. Beispielsweise tritt bis zu 0,05 Mrad wenig Transplantation in einem einfachen wäßrigen Monomersystem auf. Im Gegensatz dazu bei nur 0,01 Mrad wird der Kontaktwinkel auf 35º reduziert (Tabelle 11, 24 h vorquellen) und bis 230 bei 0,03 Mrad.
Techniken, die benutzt werden, um Polymermassen chemisch zu analysieren, sind üblicherweise nicht zufriedenstellend für die Analyse der Oberfläche von Polymeren. Der Oberflächenbereich, der von der Struktur und/oder Chemie deutlich unterschiedlich zur Masse ist, findet sich nur als ein Bruchteil der Masse des Polymers. Von daher sind die traditionellen Techniken der chemischen Analyse nicht angebracht. Besondere Oberflächenanalysetechniken werden für transplantierte Copolymere benötigt, da der Oberflächenbereich eine komplexe Mischung von Transplantat, Substrat, vernetzenden Gruppen und Kettentransferprodukten ist. Zwei spectroscopische Methoden, ATR-IR und ESCA sind die brauchbarsten zur Zeit zur Verfügung stehenden Methoden für diesen Zweck und wurden benutzt, um die transplantierten Oberflächen zu charakterisieren.
Die Erbebnisse für ATR-IR (attenuated total reflection infrared), die in Tabelle 13 dargestellt sind, zeigen, daß das Verhältnis von C=O (Ester) und C=O (Amiden) Gruppen sich in der Oberfläche von 7,67-1,68 ändert während sich die Gammadosis erhöht von 0,01 auf 0,10 Mrad und dann ausläuft, was übereinstimmt mit PVP-Transplantation auf PMMA.
ESCA-Analysen werden in Tabelle 14 dargestellt und zeigen eine steigende Nitrogenzusammensetzung mit steigender Dosis (und Transplantation) wie für eine PVP-Transplantation erwartet wird.
Scannende Elektronenmikroskopuntersuchen der transplantierten Proben wurden durchgeführt, um deren Oberflächenmorphologie zu untersuchen. Alle unbeschichteten Oberflächen erschienen auch bei 10.000-facher Vergrößerung glatt. Die transplantierten Polymeroberflächenveränderungen scheinen gleichförmige Bedeckung über die Oberfläche von PMMA-Substraten zu bewirken. Dies ist wichtig, um einen guten Erhalt der optischen Eigenschaften zu sichern für ein optisches Implantat wie eine Intraokularlinse.
Die wichtigsten Schlüsse, die aus den Ergebnissen dieses Beispiels gezogen werden können, sind:
Das NVP-Ethylacetat-Wasser-System bewirkt eine gleichförmige hydrophile Transplantationspolymeroberfläche mit einer kontrollierbaren Transplantationsdurchdringung, wenn PMMA als Substrat benutzt wird.
Die Monomer-Ethylacetat-Wasser Transplantationsgrenze dringt graduell in das Substrat ein und kann durch Veränderung der Konzentration des Quellmittels und die Zeit der Vorquellung verändert werden.
Das Vorhandensein der PVP-Oberflächentransplantation wurde mit Gravimetrie, Kontaktwinkeln, ATR-IR und ESCA- Messungen bestätigt.
Unüblich niedrige Bestrahlungsdosen werden benötigt, um eine deutliche Transplantierung zu erreichen. Derart wird jede mögliche Bestrahlungschädigung der Oberfläche des Substrates minimiert. Tabelle 10 Transplantationspolymerisation von NVP auf PMMA Quellzeit - 0 Stunden Ethylacetat zu H&sub2;O (1:9) Dosisrate (rads/min) NVP Konzentration 0.01 Mrad Kontaktwinkel Transplantations% Tabelle 11 Transplantierung von NVP auf PMMA: 24 Std. Quellen Lösungsmittel - 9:1/H&sub2;O-EtOac/NVP - 15% Gesamtdosis (Mrads) 309 rads/min Kontaktwinkel Transplantationsprozent Tabelle 12 Transplantationspolymerisation von NVP auf PMMA Auswirkungen von Ethylacetat: 12 Std. Quellen 10% NVP, 309 rads/min Gesamtdosis (Mrads) 3% EtOac Kontaktwinkel Transplantationsprozent Tabelle 13 ATR-IR-Spektralanalyse von PVP-transplantierten PMMA-Proben* Gesamtdosis (Mrad) (ester) (imide) * Reaktionsmischung 5 % NVP in einer 9 : 1 Wasser-Ethylacetat- Mischung, Dosisrate 1065 rads/min - Quellzeit: 17 Stunden. Tabelle 14 ESCA-Analyse von PVP-transplantierten PMMA-Proben* Gesamtdosis (Mrad) * Reaktionsmischung - 5 % NVP in einer 9 : 1 Wasser-Ethylacetat- Mischung. Dosisrate 1065 rads/min - Quellzeit: 17 Stunden.

Beispiel 3

Das folgende Beispiel zeigt den deutlichen Einfluß von Sauerstoff auf die Gammapolymerisation und die Gammatransplantation und die wichtigen vorteilhaften Effekte, wenn man die Transplantationspolymerisation unter wesentlicher Abwesenheit von Sauerstoff durchführt.
Durch Gammabestrahlung induzierte Polymerisation von NVP wurde in 10 %iger NVP-wäßriger Lösung wie folgt ausgeführt:
(a) Polymerisation in der Gegenwart von Sauerstoff (Luft);
(b) Polymerisation in der Abwesenheit von Sauerstoff mittels einer Argonentgasung; und
(c) Polymerisation in der Abwesenheit von Sauerstoff.
Für die Gruppe (a) wurden wäßrige 10 %-NVP-Lösungen mit Gesamtdosen von 0,01, 0,05, 0,10, 0,20 und 0,25 Mrad bestrahlt, jeweils bei 213 rads/min in der Gegenwart von Luft. Eine Argonspülung von 10 Minuten wurde in den Fällen von (b) benutzt. Eine Vakuumfreier-Tau-(FT)-Methode wurde in den Fällen der Gruppe (c) für das Entgasen benutzt. Bei den Frier-Tau-Experimenten wurde die Monomerlösung in flüssigem Stickstoff gefroren und danach wurde ein Vakuum (0,3 mm) aufgebracht, um Sauerstoff zu entfernen. Die gefrorene Lösung wurde vor der Bestrahlung aufgetaut und auf Raumtemperatur gebracht. Einige Proben wurden drei Frier-Tau-Zyklen (3 FT) ausgesetzt. Alle Experimente wurden doppelt ausgeführt, um Reproduzierbarkeit zu gewährleisten.
Um die Auswirkungen der Sauerstoffentgasung auf die Gamma-Bestrahlungs-Transplantierung und -Polymerisation festzustellen, wurden Monomerumwandlung und Molekulargewicht von verschiedenen NVP-Lösungen festgestellt, die bei 0,01 Mrad bis 0,25 Mrad bei 213 rads/min bestrahlt wurden.
Eine Methode, die benutzt wurde, um unreagiertes NVP nach der Bestrahlung festzustellen, ist wie folgt: 5 ml der gammabestrahlten NVP-Lösung wurde extrahiert mittels 50 ml Acetonnitrit. NVP ist in Acetonnitrit löslich aber PVP nicht. Das ausgefällte PVP wurde zentrifugiert und die übrigbleibende Lösung wurde auf NVP analysiert. Die NVP-Monomerlösung (10 % NVP/wäßrig) wurde zur Kontrolle benutzt. Die NVP-Analyse erfolgt wie folgt: Die 10-gewichts%ige Lösung wurde mit Acetonnitrit auf entsprechende Konzentrationen (0,5 pg/ml bis 5,0 pg/ml ) verdünnt. Die U.V.-Absorption wurde für jede Lösung bei 323 nm gemessen, um eine Standardkurve der NVP-Konzentration über der U.V.-Absorption zu entwickeln. Der Regressionskoeffizient war 0,99 für diese Kurve. GPC wurde benutzt für die Molekulargewichtsmessungen und liefert sowohl Mw als auch die Molekulargewichtsverteilung.
Die prozentuale NVP-Umwandlung (Menge des reagierten Monomers) wurde durch Ar-Sauerstoffentfernung und durch FT-Sauerstoffentgasung deutlich beeinflußt. Bei der sehr niedrigen Dosis von 0,01 Mrad tritt so gut wie keine Polymerisation auf in der nichtentgasten, Sauerstoff (Luft) enthaltenden Lösung. Aber 46 %, 61 % und 63 % Umwandlung in PVP traten bei den Ar-gereinigten 1 FT bzw. 3 FT- Proben auf. Sogar bei 0,10 Mrad zeigten bei Luft bestrahlte Proben nur 90 % Umwandlung (10 % unreagiertes NVP- Monomer) verglichen mit nahezu völliger Umwandlung (99 %) für sauerstoffentgaste Systeme. Dies ist wichtig für biologische Implantate, wo unreagierte Monomere schwerwiegendes toxikologisches Verhalten aufweisen können.
Um eine effektivere Transplantierung von PVP auf PMMA bei niedrigen Gammadosen in den sauerstoffentgasten Systemen zu demonstrieren, wurde 10%iges wäßriges NVP argongereinigt, um Sauerstoff zu entfernen und mit PMMA-Proben bei 157 rads/min bis 0,05 Mrad bestrahlt. Die sich ergebenden hydrophilen Oberflächenveränderungen hatten einen Winkel von 200 und waren stabil (keine Veränderung des Kontaktwinkels) bezüglich mechanischer Abrasion. Wie oben angegeben, wird diese mechanisch stabile und sehr hydrophile Transplantation von PVP auf PMMA mit einer hohen Monomerumwandlung (98 %) und einem hohen Grad von Polymerisation für das Lösungspolymer (1,65·106 mol. wt.) erreicht. In der Gegenwart von Luft (Sauerstoff) werden höhere Bestrahlungsdosen (größer 0,1 Mrad) und/oder höhere Monomerkonzentrationen (15 % oder mehr) benötigt, um einen kleinen Kontaktwinkel mit hoher Umwandlung und hohem Molekulargewicht zu erreichen. Für hydrophile Monomergammapolymerisationstransplantate auf andere Polymersubstrate, daß heißt Polypropylen, Fluorcarbone (z. B. PTFE oder PVDF), oder Silikone können die vorteilhaften Auswirkungen der Sauerstoffentgasung sogar noch größer sein. Sauerstoffentfernung kann auch benutzt werden, um eine verbesserte Gammatransplantierung in Verbindung mit dem Gebrauch von substratquellenden Lösungsmitteln und freie Radialen verhindernden Mitteln wie oxidierbare Metallsalze oder organische Bestandteile (z. B. Ascorbinsäure) zu erreichen.
Das PVP-Molekulargewicht wird durch die Sauerstoffentgasung ebenfalls sehr beeinflußt. Die Ar-gereinigten und FT-Proben erzielten PVP-Polymere mit Molekulargewichten von etwa 1,6·106 bei nur 0,01 Mrad. Im scharfen Gegensatz dazu bilden die nicht entgasten Proben keine meßbaren Polymere. Bei 0,05 Mrad führten sauerstoffentgaste Proben zu PVP mit Molekulargewicht von 1,65-1,8·106 verglichen mit nur etwa 0,35·106 in Luft. Bei 0,10 Mrad hatten alle Proben Molekulargewichte von etwa 1,8-2,0·106.

Beispiel 4

Die folgenden Experimente wurden ausgeführt, um die vorteilhaften Auswirkungen von freien Radikalen-Spülmitteln bei der Verhinderung des Gelierens während des Transplantationspolymerisationsprozesses, insbesondere bei hohen Monomerkonzentrationen aufzuzeigen.
PMMA-Proben wurden oberflächentransplantiert mit PVP mittels einer Gammabestrahlung wie in Beispiel 1. Ascorbinsäure (AscA) wurde in diesen Experimenten als Radikalenverhinderer benutzt. Die Bestrahlungsbedingungen sind in Tabelle 15 dargestellt.

Tabelle 15

a) 30% NVP/0.5mM AscA/2.5%EtoAc/0,2 Mrad*
b) 30% NVP/0.5mM AscA/2.5%EtoAc/0,15 Mrad
c) 40% NVP/1.0mM AscA/0.1 Mrad
d) 50% NVP/1.0mM AscA/0.1 Mrad
e) 50% NVP/1.0mM AscA/0.2 Mrad*
* 0,1 Mrad Anfangsdosis; zusätzliche 0,1 Mrad nachdem die Proben von Monomer und löslichem Polymer freigewaschen wurden.
Der Kontaktwinkel für alle PMMA-Proben der Tabelle 15 war 18-24º, was sehr hydrophile Transplantate anzeigt. Die benutzte Dosisrate war 33 rads/min. Eine Dosisrate von 667 rads/min für (b) wurde ebenfalls benutzt. Eine Gelierung des Lösungspolymers tritt bei diesen Monomerkonzentrationen (30-50 %) auf, falls kein Radikalenverhinderer wie AscA benutzt wird. Zusätzlich zum Kontaktwinkel wurde die PVP-Transplantierung mittels ESCA und FTIR-ATR- Analyse verifiziert, die die Anwesenheit von Oberflächennitrogen und den PVP-imide-Carbonnyl-Gruppen zeigten. Gute mechanische Eigenschaften wurden durch einen Abrasionstest dargestellt, der eine geringe Änderung des Kontaktwinkels oder des Oberflächennitrogens nach der Abrasion zeigte.

Beispiel 5

Dieses Beispiel zeigt den großen erwünschten Effekt von hydrophilen gammatransplantierten Oberflächenmodifikationen auf eine Reduzierung der Gewebeadhäsion durch die Messung der Adhäsion von cornealem Endothelium und Zellenadhäsion unter Benutzung von Fibroblastzellen. Dies sind wesentliche Faktoren, um die verbesserte Biokompatibilität und minimale Gewebeirritation oder -beschädigung darzustellen, die durch die hydrophilen Transplantationsoberflächenveränderungen dieser Erfindung erreicht werden.
Ein Apparat, der die Adhäsionskraft (mg/cm²) zwischen dem berührenden Polymer und den Gewebeoberflächen mißt, wurde benutzt, um die Adhäsion zwischen cornealem Endothelium von Kaninchen und Polymeroberflächen zu bestimmen. Adhäsionskraftwerte von etwa 250-400 mg/cm² wurden gemessen für PMMA und andere hydrophobe Polymere, die für okulare Implantate geeignet sind, z. B. Silikone, Polypropylene etc. Die verbesserten hydrophilen Gammatransplantationsoberflächen, die unter den bevorzugten Prozeßbedingungen hergestellt wurden, wiesen erheblich niedrigere Adhäsion auf; unter 150 mg/cm² und oft weniger als 100 mg/cm². Dies wird begleitet durch eine erhebliche Verringerung in der Beschädigung von Endotheliumzellen, was mittels SEM gemessen wurde; von etwa 50-80 % Schädigung für PMMA oder Silikon auf 20 % oder weniger für Oberflächen, die unter den bevorzugten Prozeßbedingungen dieser Erfindung gammatransplantiert waren.
Die gammatransplantierten Oberflächenveränderungen dieser Erfindung zeigen ebenfalls eine erhebliche Verringerung von Zellenadhäsion, was belegt wurde, indem Proben lebender Zellkulturen von Hühnerembryo-Fibroblasten (CEF) ausgesetzt wurden. Die Experimente zeigen, daß drei- bis viermal mehr CEF-Zellen an PMMA haften verglichen zu PVP- transplantierten verändertem PMMA. Transplantate, die bei 0,1 Mrad und unter Benutzung von 15 % NVP hergestellt waren, zeigten beispielsweise eine Adhäsion von nur 35 % der Anzahl von CEF-Zellen, die an PMMA haften. In ähnlicher Weise zeigten PHEMA-Transplantate auf PMMA nur 38 % Zellen-Adhäsion und 15 : 1 NVP:HEMA (bei 16 % Gesamtmonomer) zeigten nur 20 % CEF-Zellen-Adhäsion verglichen mit PMMA.

Beispiel 6

Dieses Beispiel zeigt die Transplantationspolymerisation von HEMA und Mischungen von NVP und HEMA auf PMMA.
Die Methode von Beispiel 1 wurde wiederholt unter Benutzung einer 16%igen NVP/HEMA (15 : 1) wäßrigen Lösung bei etwa 1300 rads/min und 0,1 Mrad-Dosis. Das PVP-PHEMA- oberflächenveränderte PMMA hatte einen Kontaktwinkel von 170. Unter gleichen Bedingungen ergab eine 7%ige NVP/ HEMA-Lösung (5 : 2) eine Oberfläche mit einem Kontaktwinkel von 230 und eine 2,5%ige HEMA-Lösung eine Oberfläche mit einem Kontaktwinkel von 18º.

Beispiel 7

Dieses Beispiel zeigt die Transplantationscopolymerisation von anionischen oder kationischen Monomeren zusammen mit hydrophilen Monomeren dieser Erfindung unter Benutzung von ionischen Monomeren mit NVP.
Die Methode von Beispiel 1 wurde benutzt mit PMMA-Substraten und 15%igen NVP plus 1-5 Gewichts% von Acrylsäure (AA) oder Crotonsäure (CA) als Comonomer bei 0,1 Mrad und 1235 rads/min. Der Kontaktwinkel war 18-22º und die Endotheliumhaftung war etwa die Hälfte oder weniger als das des unveränderten PMMA, was die Bildung einer guten hydrophilen Transplantationsbeschichtung anzeigt. Ähnliche Ergebnisse können erreicht werden mittels Dimethylaminoethylacrylaten um kationische Transplantationsbeschichtungen zu bilden.

Beispiel 8

Dieses Beispiel zeigt die hydrophilen monomeren Oberflächentransplantationen von Polypropylen (PP) und die Wichtigkeit der Sauerstoffentgasung für eine effektive Oberflächenveränderung.
Hydrophile Oberflächentransplantate auf Polypropylen werden durch eine Gammabestrahlung von wäßrigen NVP in der Gegenwart von Sauerstoff nicht bereitet. Unter den Bedingungen von Beispiel 1 , sogar unter einer Gamma-Dosis größer 0,1 Mrad und Monomerkonzentrationen größer 10 % traten kleine Oberflächenhydrophilitäten und kleine Verringerungen des Kontaktwinkels auf. Aber in sauerstoffentgastem Medium bei 157 rad/min und Dosen so niedrig wie 0,01-0,05 Mrad mit 10 % NVP war der Kontaktwinkel etwa 15º. Sehr hydrophile PP-Transplantate, die auch bei einem mechanischen Abrasionstest mechanisch stabil sind, werden dementsprechend hergestellt, unter Benutzung der sauerstoffentgasten Prozeßbedingungen. Dies ist besonders wichtig für gammatransplantierte Oberflächenveränderungen von IOLs mit PMMA-Optiken und PP-Befestigungen.

Beispiel 9

Polycarbonat ist ein brauchbarer technischer Kunststoff für Okularimplantate. Oberflächenveränderungen von Polycarbonat wird am besten erreicht mittels einer Gammabestrahlung von sauerstoffentgastem, wäßrigen Monomer- NVP-Lösungen, z. B. erzielen Transplantationsbedingungen von sauerstoffentgastem 10%igem NVP bei 93 rad/min und 0,05 Mrad-Dosis erzielen einen Kontaktwinkel von 19º.

Beispiel 10

Obwohl Silikone (PSi) nicht so einfach gammatransplantieren mit NVP wie PMMA, werden PSi-Oberflächen verändert mittels sauerstoffentgasten 10 %igen NVP-Lösungen. Eine Bestrahlung bis 0,05 Mrad bei 93 rad/min zeigt einen Kontaktwinkel von etwa 45º, was eine deutliche Oberflächenhydrophilität anzeigt. Höhere Dosen, quellende Lösungsmittel , höhere Monomerkonzentrationen und verschiedene hydrophile Monomere können verbesserte Hydrophilität bewirken. Zum Beispiel führt eine Gammatransplantation von NVP/HEMA (10 : 1) bei 0,10 Mrad und 157 rads/min auch ohne Sauerstoffentgasung zu Transplantaten mit 30º Kontaktwinkel

Beispiel 11

Polyvinylidenes Fluorid (PVDF) ist ein anderer brauchbarer Polymer für okulare Implantate, inbesondere für die Befestigungen. Es kann oberflächenverändert werden mit einer Gammabestrahlung von wäßrigen NVP, NVP/Wasser-Methanol-Lösungen oder EtOAc-Wassersystemen. Hydrophile Transplantate, mit einem Kontaktwinkel von etwa 30º, werden bei 326 rad/min und 0,20 Mrad erreicht. Aber PVDF wird vorzugsweise transplantiert unter sauerstoffentgasten Prozeßbedingungen. Bedingungen von 157 rad/min, 0,05 Mrad und 10%igem wäßrigen NVP bewirken PVP-Transplantate mit einem Kontaktwinkel von 17º. Da NVP-Monomer auch ein sehr effektives quellendes Lösungsmittel für PVDF ist, ist es für die Herstellung von verbesserten Transplantaten vorteilhaft eine vor der Bestrahlung liegende Quellzeit vorzusehen. So wird zum Beispiel ein Kontaktwinkel von nur 14º erreicht bei 5 Stunden Quellzeit mit 7 % NVP, 0,10 Mrad und 94 rads/min.

Beispiel 12

Transplantationsbedingungen für Kombinationen von Materialien: Linsen mit Befestigungen verschiedener Polymere.
Eine der wesentlichen Aspekte dieser Erfindung ist, daß gewisse spezifische Transplantationsprozeßbedingungen es möglich machen, Kombinationen von Materialien, die als Linse/Befestigungspaare in Okularimplantaten benutzt werden sollen, oberflächenzuverändern. Eine Oberflächentransplantierung von zusammengesetzten IOLs kann dann in einer einschrittigen, gleichzeitigen Transplantierungsprozedur stattfinden, die zu verbesserten biokompatibleren Oberflächen führt. Linsenmaterialien wie PMMA, PC und PSi können so unter den spezifischen Bedingungen dieser Erfindung transplantiert werden, die auch gutes Transplantieren erreichen von Befestigungsfiebermaterialien wie PVDF oder PP. Tabelle 16 faßt einige Linsen/Befestigungskombinationen mit bevorzugten beiderseitigen Transplantationsbedingungen zur Erreichung verbesserter PVP- Transplantate zusammen.

PMMA/PP und PMMA/PVDF

Es wurde gezeigt, daß PMMA und PP gammatransplantieren unter entgasten Bedingungen bei 157 rad/min, 0,05 Mrad, 10 % NVP. Diese Bedingungen führen zu Kontaktwinkeln von 200 und 150 für PMMA bzw. PP und sind mechanisch stabil. Nichtentgastes PP transplantiert nicht effektiv unter den gleichen Bedingungen wie PMMA, aufgrund des gegenteiligen Effektes, den Sauerstoff auf PP-Oberflächentransplantierung hat.
PVDF-Oberflächentransplantationsstudien zeigen auch die Wichtigkeit der Sauerstoffentgasung. Eine 10%ige entgaste, wäßrige NVP-Lösung, bestrahlt bei 157 rad/min bis 0,05 Mrad ergibt ein gutes, hydrophiles Transplantat sowohl auf PMMA als auf PVDF. Vgl. Tabelle 16.

PC/PP und PC/PVDF

PC und PP transplantieren unter gleichen Gammabestrahlungsbedingungen wenn die NVP-Lösungen entgast sind. Benutzt man 157 rad/min, 0,05 Mrad, und 10%ige, wäßrige NVP-Lösungen, tritt eine wirksame hydrophile Transplantierung auf beiden Polymeren auf, die zu Kontaktwinkel von 19º bzw. 15º führt.
PVDF und PC werden beide transplantiert unter den gleichen Bedingungen die PC/PP und PMMA/PP-Kombinationen transplantieren; zum Beispiel 157 rad/min, 0,05 Mrad, 10%iges, entgastes NVP. Da PVDF in NVP quillt, kann eine Gammatransplantierung mit vorheriger Quellzeit zu verbesserter Verbindung von PVP zu PVDF führen. Es werden deshalb Bedingungen benötigt für die gleichzeitige hydrophile Polymertransplantierung auf IOLs oder andere okulare Implantate, die aus zwei oder mehr Polymeren bestehen, wie oben angedeutet. Siehe Tabelle 16.

Beispiel 13

Intraokularlinsen (IOLs) wurden oberflächenverändert unter Benutzung verschiedener Bedingungen, wie sie in den obigen Beispielen beschrieben sind, und für Dauern von bis zu einem Jahr in Kaninchenaugen implantiert, um die gute Bioakzeptanz der hydrophilen gammapolymerisationsoberflächenveränderten IOL-Okularimplantate nachzuweisen, die entsprechend den Prozeßbedingungen dieser Erfindung behandelt waren. So wurden beispielsweise Sinskey-style- 037 J-loop-Linsen (PMMA-Optik/PP-Befestigung) oberflächenverändert mit PVP, ethylenoxidsterilisiert und in die vordere Kammer implantiert und einstückige PMMA-IOLs mit flexibler Befestigung wurden implantiert in die hintere Kammer von weißen Neuseelandkaninchen. Die Prozeßbedingungen für die IOL-Oberflächenveränderung umschließen: a) 15 % NVP, 0,10 Mrad, 30 und 12 rads/min, Kontaktwinkel 20 bis 25º;
b) Bedingungen von Beispiel 4, Tabelle 15, a, b, d.
Periodische Schlitzlampenuntersuchungen der Augen, Histopathologie nach einem Jahr und mikroskopische Untersuchung der explantierten Linsen (verglichen mit untransplantierten PMMA-Kontroll-IOLs) zeigten eine gute Biokompatibilität und ein normales Verhalten für die hydrophilen polymeroberflächentransplantierten Veränderungen dieser Erfindung.
Die Zeichnungen, Fig. 1 bis 3, zeigen Beispiele von Okularimplantaten entsprechend der vorliegenden Erfindung. Fig. 1 zeigt eine Aufsicht auf eine einstückige Intraokularlinse, Fig. 2 zeigt eine Aufsicht auf eine Intraokularlinse mit Faserbefestigungen, die aus einem anderen Substratpolymer als die Optik hergestellt sein können, und Fig. 3 zeigt eine Aufsicht auf eine Keratoprothese. Tabelle 16

Oberflächenveränderungen von Linsen/ Befestigungskombinationen mit PVP

Linse/Befestigung Typische, bevorzugte Gammpolymerisations Transplantationsbedingungen*
PMMA/PP a. 10 % entgastes NVP, niedrige Dosisrate NDR**, 0.05 Mrad.
b. 2.5 % EtOAc, 6 h-Quellen, 10 % NVP, entgastes NDR, 0.05 Mrad.
PMMA/PVDF a. 10 % entgastes NVP, NDR, 0.05 Mrad.
b. 10 % NVP, 5 h-Quellen, NDR, entgast, 0.15 Mrad.
c. 2.5 % EtOAc, 6 h-Quellen, 10 % NVP, entgast, NDR, 0.05 Mrad.
PC/PP a. 10 % entgastes NVP, NDR, 0.05 Mrad.
b. 2.5 % EtOAc, 6 h-Quellen, 10 % NVP, NDR, entgast.
PC/PVDF a. 10 % entgastes NVP, NDR, 0.05 Mrad.
b. 10 % NVP, 5 h-Quellen, NDR, entgast, 0.05 Mrad.
c. 2.5 % EtOAc, 6 h-Quellen, 10 % NVP, entgast, NDR, 0.05 Mrad. * Um Kontaktwinkel kleiner als 250 zu produzieren. ** NDR: 30-300 rads/min.

Claims

1. In einem Verfahren zum Modifizieren der Oberfläche eines okularen Implantatstoffes umfaßt die Oberfläche folgendes:

Polymethylmethacrylat (PMMA), einen darauf liegenden, durch Gammabestrahlung induzierten, polymerisierten, chemisch transplantierten Überzug aus n-Vinylpyrrolidon (NVP), 2- Hydroxyethylmethacrylat (HEMA), oder einer Mischung aus (NVP) und (HEMA), um eine dünnen, hydrophilen Überzug aus (1) Poly-N- vinylpyrrolidon (PVP), (2) Poly-2-hydroxyethylmethacrylat (PHEMA), oder (3) einem Copolymer aus NVP und HEMA [p(NVP- HEMA)] auf der Oberfläche zu bilden, gekennzeichnet durch Durchführung der durch Gammabestrahlung induzierten Transplantationspolymerisation in einer im wesentlichen wäßrigen Lösung unter den folgenden Bedingungen:

a) die Monomerkonzentration liegt in einem Bereich von 0,5 bis 50 Gewichts%;

b) die gesamte Gammadosierung liegt in einem Bereich von 0,01 bis weniger als 0,50 Mrad;

c) die Gammadosierungsrate liegt in einem Bereich von 10 bis 15000, vorzugsweise 10 bis 2500 rads/Minute; und

d) das Molekulargewicht des Polymers in Lösung wird in einem Bereich von 250 000 bis 5 000 000 beibehalten.

2. Verfahren nach Anspruch 1, das weiterhin eine oder mehrere der folgenden Bedingungen einschließt:

e) freier Sauerstoff wird im wesentlichen von der Transplantationspolymerisationslösung ausgeschlossen;

f) die Dicke des Polymerüberzuges wird in einem Bereich von 100 A bis 100 Mikron beibehalten;

g) ein freies Radikalspülmittel wird in der wäßrigen Transplantationspolymerisationslösung eingeschlossen; und

h) ein anschwellendes Lösungsmittel wird in der wäßrigen Transplantationspolymerisationslösung für die PMMA- Oberfläche eingeschlossen.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, in dem der okulare Implantatstoff eine Intraokularlinse ist.

4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, in dem der okulare Implantatstoff eine Korneaeinlage ist.

5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, in dem der okulare Implantatstoff eine Keratoprothese ist.

6. In einem Verfahren zum Modifizieren der Oberfläche eines Okulareinpflanzmittels umfaßt die Oberfläche Polypropylen (PP) Polyvinylidenfluorid (PVDF), ein Polycarbonat (PC) oder ein Polysilicon (PSi), einen darauf liegenden, durch Gammabestrahlung induzierten, polymerisierten, chemisch transplantierten Überzug aus n-Vinylpyrrolidon (NVP), 2- Hydroxyethylmethacrylat (HEMA), oder einer Mischung aus NVP und (HEMA), um eine dünnen, hydrophilenüberzug aus (1) Poly-N- vinylpyrrolidon (PVP), (2) Poly-2-hydroxyethylmethacrylat (PHEMA), oder (3) einem Copolymer aus NVP und HEMA [p(NVP- HEMA)] auf der Oberfläche zu bilden, gekennzeichnet durch Durchführung der durch Gammabestrahlung induzierten Transplantationspolymerisation in einer im wesentlichen wäßrigen Lösung unter den folgenden Bedingungen:

a) die Monomerkonzentration liegt in einem Bereich von 0,5 bis 50 Gewichts%;

c) die Gammadosierungsrate liegt in einem Bereich von 10 bis 15000, vorzugsweise 10 bis 2500 rads/Minute;

d) das Molekulargewicht des Polymers in Lösung wird in einem Bereich von 250 000 bis 5 000 000 beibehalten; und

e) freier Sauerstoff wird im wesentlichen von der Transplantationspolymerisationslösung ausgeschlossen.

7. Verfahren nach Anspruch 6, das weiterhin eine oder mehrere der folgenden Bedingungen einschließt:

8. Verfahren nach Anspruch 1, 2, 6 oder 7, in dem das NVP, HEMA oder die Mischung aus NVP und HEMA mit einem Ionenmonomer oder einer Mischung davon unter besagten Bedingungen durch Gammabestrahlung induziert copolymerisiert wird, wobei die gesamte Monomerkonzentration in der Lösung in einem Bereich von 1 bis 50 Gewichts% liegt, und das Molekulargewicht des sich ergebenden Copolymers in Lösung von NVP, HEMA oder einer Mischung von NVP und HENA und des besagten Ionenmonomers oder der Mischung davon in einem Bereich von 250 000 bis 5 000 000 beibehalten wird.

9. Verfahren nach Anspruch 8, in dem das Ionenmonomer eine Vinylsulfonsäure oder eine Vinylcarbonsäure ist, z. B. Acryl- Methacryl-, oder Crotonsäure, oder das Ionenmonomer ein aminofunktionelles Monomer ist, z. B. ein Vinylpyridin, ein Aminostyren, ein Aminoacrylat oder ein Aminomethacrylat.

10. Okularer Implantatstoff, der nach dem Verfahren von Anspruch 1, 2, 6, 7 oder 8 hergestellt wird, wobei das Material vorzugsweise eine Introkularlinse, eine Korneaeinlage, eine Keratoprothese, eine Epikeratophakiaeinrichtung, ein Glaukomabzug, eine Retinalklammer oder eine Skleralschnalle ist.