DE3872571T2

DE3872571T2 - Mischung mit einem gehalt an einem zentralanalgetikum und forskolin als wirkstoffe.

Info

Publication number: DE3872571T2
Application number: DE8888400902T
Authority: DE
Inventors: Francoise Delevallee; Pierre Potier
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Aventis Pharma SA
Priority date: 1987-04-15
Filing date: 1988-04-14
Publication date: 1992-12-17
Anticipated expiration: 2008-04-15
Also published as: US4879298A; JP2579187B2; EP0287469A1; FR2613935B1; JPS63313730A; FR2613935A1; DE3872571D1; EP0287469B1

Description

Die Erfindung betrifft die Assoziation, enthaltend als Wirkstoffe
(a) ein zentrales Analgetikum, ausgewählt unter Morphin, Pethidin, Fentanyl, Pentazocin und Dextromoramid, und
(b) Forskolin, für eine gleichzeitige, getrennte oder zeitlich verschobene Anwendung bei einem Verfahren zur analgetischen Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers.
Forskolin ist ein Derivat vom Labdan-Typ, dessen Struktur z.B. in der DE-PS 2 557 784 wiedergegeben wird.
Zahlreiche pharmakologische Eigenschaften wurden für dieses Produkt beschrieben: anti-hypertensive, der Blutplättchen-Aggregation entgegenwirkende, bronchodilatatorische, Cyclase-adenylat-stimulierende [Drugs of the future 4, 26 (1979), und 7 (1) 55 (1982)], anti-inflammatorische und Sauerstoff erzeugende Eigenschaften (DE-A-3 502 686).
Im übrigen werden im klassischen Sinn die zentralen Analgetika oder Narkotika als die gleichen Eigenschaften wie das Morphin besitzend angesehen; sie erzeugen eine Toxikomanie und führen zu einer Atmungsdepression.
Die am häufigsten in der Therapie verwendeten Synthesederivate des Morphins sind Pethidin, Destromoramid und Pentazocin. Die Derivate besitzen die gleichen Nachteile wie das Morphin,und die Suche nach Derivaten mit dem gleichen analgetischen Wirkungsvermögen wie das Morphin ohne eine toxikomanogene Wirkung blieb bis heute unfruchtbar.
Man hat nun gefunden, daß man bei Assoziation von Forskolin mit einem zentralen Analgetikum zu einer analgetischen Wirkung gelangt, die derjenigen überlegen ist, die man bei dem Analgetikum allein hätte erwarten können.
So erhielt man bei einer Untersuchung am Tier eine Steigerung der analgetischen Wirkung,indem man es mit einer inaktiven Forskolindosis assoziierte.
Die erfindungsgemäße Assoziation erlaubt es somit, eine bedeutende analgetische Wirkung zu erlangen, wobei man eine Menge an zentralem Analgetikum verwendet, die geringer ist als diejenige, die erforderlich gewesen wäre, um zu der gleichen Aktivität zu gelangen, und erlaubt es so, die Nebenwirkungen des verwendeten Analgetikums herabzusetzen.
Man erkennt ohne weiteres das Interesse für die erfindungsgemäße Assoziation in der Humantherapie, da sie es erlaubt, unerwünschte Wirkungen der verschiedenen, in der Therapie verwendeten zentralen Analgetika zu vermindern.
Das in der Assoziation verwendete, zentrale Analgetikum ist vorzugsweise Morphin oder ein als Ersatz dienendes Synthesederivat des Morphins.
Die unerwünschten Wirkungen, die mit der Verabreichung von sich von Morphin ableitenden Analgetika in üblichen Dosen geknüpft sind, sind bekannt:
1 - Übelkeit, Erbrechen
2 - Verstopfung
3 - Atmungsdepression
4 - physische und/oder psychische Gewöhnung im Verlauf längerer Behandlungen
5 - Mangelsyndrom beim Abbrechen der Behandlung, umfassend: Mydriase, Muskelkontraktionen, Kopfschmerzen, Schwitzen, Erbrechen, Diarrhoe, Tachycardie, Polypnoe, Hyperthermie, Hypertension ....
Die Wirkung der analgetischen Synergie, die aufgrund der Assoziation erzielt wird, erweist sich somit ganz besonders nützlich, um die physische und psychische Abhängigkeit sowie die sich bei wiederholten Verabreichungen von Analgetika des Morphin-Typs entwickelte Gewöhnung zu verringern.
Man kann somit von der Assoziation des Forskolins mit einem Morphin-Analgetikum als einem "Morphinsparer" sprechen.
Die Erfindung betrifft somit insbesondere die Assoziation, die dadurch gekennzeichnet ist, daß das zentrale Analgetikum, die sie umfaßt, das Morphin ist.
Die Steigerung der zentralen, analgetischen Wirkung wird anhand der nachstehend angegebenen pharmakologischen Untersuchungen an Mäusen veranschaulicht.
Entsprechend dem Ergebnis dieser Untersuchungen erlaubt es die Assoziation beispielsweise, die Dosis des verwendeten Morphins um das etwa 2- bis 5fache zu reduzieren.
Die Erfindung erstreckt sich auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die die erfindungsgemäße Assoziation enthalten.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können bei der Behandlung intensiver, insbesondere gegenüber peripheren schmerzstillenden Mitteln, hartnäckigen Schmerzen, z.B. im Verlauf von Neoplasieprozessen, bei der Behandlung von Pankreatitis, von Nieren- und Gallenkoliken, bei der Behandlung von post-operativen und post-traumatischen Schmerzen verwendet werden.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können bukkal, parenteral oder rektal verabreicht werden.
Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können beispielsweise fest oder flüssig sein und in pharmazeutischen Formen vorliegen, wie sie üblicherweise in der Humanmedizin eingesetzt werden, wie z.B. einfache oder dragierte Tabletten, Gelkapseln, Kapseln, Granulate, injizierbare Präparate, Suppositorien; sie werden nach üblichen Methoden hergestellt. Der oder die Wirkstoffe können hierbei in üblicherweise in derartigen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendete Exzipienten einverleibt werden, wie Talk, Gummiarabikum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, wäßrige oder nicht-wäßrige Träger, Fettkörper tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivate, Glykole, verschiedene Netz-, Dispergier- oder Emulgiermittel und Konservierungsstoffe.
Die Erfindung erstreckt sich auf die Verwendung eines zentralen Analgetikums und von Forskolin bei der Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, wie vorstehend definiert.
Die Verhältnisse der Bestandteile der erfindungsgemäßen Assoziation sind variabel. Sie können z.B. 1 Gew.Teil Forskolin je 0,01 bis 20 Gew.Teile zentrales Analgetikum und vorzugsweise je 0,1 bis 20 Teile zentrales Analgetikum betragen.
Die Verhältnisse hängen stark von dem Aktivitätsvermögen des verwendeten zentralen Analgetikums ab, je nachdem, ob das gewählte Analgetikum das Morphin ist oder ein aktiveres Analgetikum als das Morphin (Pethidin - Fentanyl - Destromoramid) oder ein weniger aktives als das Morphin (Pentazocin).
Die Dosis variiert in Abhängigkeit von der zu behandelnden Erkrankung, dem jeweiligen Patienten und dem Verabreichungsweg. Beispielsweise kann man je 1 Gew.Teil zentrales Analgetikum, 5 bis 20 Teile Forskolin über den oralen Weg und 0,2 bis 5 Teile Forskolin über den subkutanen Weg verabreichen.
Werden die beiden Bestandteile der erfindungsgemäßen Assoziation parenteral oder oral verabreicht, können sie im Gemisch, hergestellt zum Zeitpunkt der Verwendung oder nicht, verabreicht werden. Sie können auch nacheinander in Zeitintervallen, die sich von einigen Sekunden bis zu einer oder mehreren Stunden bis zu 15 Stunden erstrecken können, verabreicht werden.
Werden die beiden Bestandteile der Assoziation parenteral verabreicht, werden sie vorzugsweise gleichzeitig verabreicht.
Die beiden Bestandteile der Assoziation können auf verschiedenen Verabreichungswegen verabreicht werden und können somit in Form eines Satzes mit zwei Komponenten vorliegen, der einesteils das Forskolin in einer für die orale Verabreichung bestimmten pharmazeutischen Form und anderenteils das Analgetikum in einer für die parenterale Verabreichung bestimmten pharmazeutischen Form enthält.

Beispiel 1

Pharmazeutische Zusammensetzungen

(1) Man stellte eine Injektionslösung der folgenden Formulierung her:
Morphinhydrochlorid 5 mg
Forskolin 10 mg
steriles Lösungsmittel 2 ml
(2) Man stellte zum Zeitpunkt der Verwendung eine Injektionslösung der folgenden Formulierung her:
injizierbare Lösung aus Morphinhydrochlorid zu 0,25% 2 ml
Forskolin 5 mg.
Man stellt die Injektionslösung her, indem man zum Zeitpunkt der Verwendung die injizierbare Lösung des Morphinhydrochlorids von 0,25% über dem Forskolin einführt und schüttelt.
(3) Pharmazeutischer Satz, bestehend aus:
einer Tablette der folgenden Formulierung
Forskolin 50 mg
Exzipient q.s. für eine Tablette mit einem Endgewicht von 350 mg
(Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk)
einer injizierbaren Lösung von Morphinhydrochlorid von 0,25% 2 ml.

Beispiel 2

Pharmakologische Untersuchung

Steigerung der analgetischen Aktivität des Morphins beim Test der warmen Platte bei der Maus.
Weibliche Mäuse mit einem Gewicht von 20 bis 22 g werden einzeln auf eine bei 56ºC gehaltene Kupferplatte gebracht. Die Schmerzreaktion äußert sich in dem Lecken einer oder beider Vorderpfoten. Man notiert die Zeitdauer dieser Reaktion und behält nur die Mäuse, die innerhalb weniger als 10 Sekunden reagieren.
Die Mäuse werden auf homogene Gruppen verteilt, wobei eine Gruppe lediglich den Träger der verabreichten Produkte erhält.
Das Forskolin wird in einer für dieses allein inaktiven Dosis von 5 mg/kg subkutan oder 50 mg/kg oral gleichzeitig mit einer Morphinhydrochlorid-Injektion im ersten Fall und 5 Stunden 30 Minuten vor der Morphinhydrochlorid- Injektion im zweiten Fall verabreicht.
Die Reaktivität der Mäuse auf den Schmerz wird 30 Minuten nach der Behandlung festgestellt.

Erhöhung der Reaktionsdauer in % 30 Minuten nach Morphin-Verabreichung

- Morphin 3 mg/kg subkutan (s.c.) 102
- Forskolin 5 mg/kg s.c. + )
Morphin 3 mg/kg s.c. ) 209
- Morphin 3 mg/kg s.c. 86
- Forskolin 50 mg/kg oral + )
Morphin 3 mg/kg s.c. 170.

Claims

1. Assoziation enthaltend als Wirkstoff

a) ein zentrales Analgetikum, ausgewählt unter Morphin, Pethidin, Fentanyl, Pentazocin und Dextromoramid, und

b) Forskolin für eine gleichzeitige, getrennte oder zeitlich verschobene Anwendung bei einem Verfahren zur analgetischen Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers.

2. Assoziation gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das zentrale Analgetikum, welches sie enthält, das Morphin ist.

3. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend als Wirkstoff zumindest eine der Assoziationen wie in einem der Ansprüche 1 oder 2 definiert.