DE3856555T2

DE3856555T2 - Diltiazem-Zusammensetzungen mit kontrollierter Wirkstoffabsorption

Info

Publication number: DE3856555T2
Application number: DE3856555T
Authority: DE
Inventors: Edward James Athlone Geoghegan; Seamus Athlone Mulligan; Donald Eugene Tuckerstown Panoz
Original assignee: Elan Corp PLC
Current assignee: Perrigo Co PLC
Priority date: 1987-10-16
Filing date: 1988-10-14
Publication date: 2004-04-29
Anticipated expiration: 2008-10-15
Also published as: AU634660B2; EP0856313A1; JPH01132521A; AU615221B2; KR970001656B1; EP0320097A1; DK575688A; KR890006240A; DK575688D0; EP0320097B1; AU7943591A; NZ226575A; JPH07116044B2; DK175591B1; ATE241987T1; DE3856555D1; ES2194832T3; AU2377588A; PT88776B

Description

Diese Erfindung betrifft pharmazeutische Formulierungen für kontrollierte Absorption und insbesondere Formen von Diltiazem für kontrollierte Absorption zur oralen Verabreichung.
Bei Diltiazem, (cis)-(+)-3-(Acetyloxy)-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on, handelt es sich um ein Benzothiazinderivat mit calciumantagonistischer Wirkung. Diltiazem blockiert den Einstrom von Calciumionen in glatte Muskeln und Herzmuskeln und hat somit eine starke kardiovaskuläre Wirkung. Es ist gezeigt worden, dass Diltiazem sich zur Linderung der Symptome von chronischer Herzkrankheit, insbesondere Angina pectoris und myokardialer Ischämie und Bluthochdruck, eignet, wobei nur wenige Nebenwirkungen auftreten. Diltiazem wird gewöhnlich in Tablettenform (30 mg oder 60 mg) als Diltiazemhydrochlorid, das unter dem Warenzeichen Cardizem (Marion Laboratories Inc.) vertrieben wird, verabreicht. Diltiazem in Tablettenform (30 mg) wird weiterhin unter dem Warenzeichen Herbesser (Tanabe Seiyaku) vertrieben. Diltiazem ist auch in Kapselform erhältlich.
Gewöhnlich beginnt die Diltiazemtherapie mit 30 mg, verabreicht 4mal täglich. Die Dosierung wird schrittweise auf 240 mg erhöht, die in Teildosen drei- oder viermal täglich im Abstand von einem oder zwei Tagen verabreicht werden, bis man eine optimale Reaktion erzielt. Diltiazem wird umfassend durch die Leber metabolisiert und über die Nieren in Galle ausgeschieden. Gemäss den von Marion Laboratories Inc. herausgegebenen Anwendungsinformationen für Fachpersonal wird Cardizem aus der bekannten Tablettenformulierung zu etwa 80% absorbiert und unterliegt in starkem Masse dem First-pass-Effekt, wodurch sich, verglichen mit einer intravenösen Verabreichung, eine absolute Bioverfügbarkeit von etwa 40% ergibt. Einzelne orale Dosen von 30 bis 120 mg Cardizem führen 2–3 Stunden nach der Verabreichung zu Spitzenplasmakonzentrationen. Nachweisbare Plasmakonzentrationen treten 30–60 Minuten nach der Verabreichung auf, was darauf hindeutet, dass Cardizem leicht absorbiert wird.
Nach Einzel- oder Mehrfachverabreichung beträgt die Halbwertszeit für die Eliminierung aus dem Plasma ungefähr 3–5 Stunden. Es wird angenommen, dass therapeutische Blutkonzentrationen von Cardizem im Bereich von 50–200 ng/ml liegen.
Wie oben erwähnt, werden herkömmliche Diltiazem-Kapseln und -Tabletten drei- oder viermal täglich verabreicht. Durch eine solche häufige Verabreichung des Arzneimittels kann die Compliance des Patienten reduziert sowie schwankende Blutkonzentrationen bewirkt werden, wodurch sich therapeutische Nebenwirkungen ergeben können.
Aus einem Artikel von Bruce J. McAuley und John S. Schroeder in Pharmacotherapy 2: 121, 1982 geht hervor, dass Spitzenplasmakonzentrationen von Diltiazem bei normalen Kapseln innerhalb von einer Stunde und bei Retard-Tabletten innerhalb von 3 bis 4 Stunden auftreten. Die Anmelderin hat jedoch gefunden, dass innerhalb von 3 bis 4 Stunden nach der Verabreichung auftretende Spitzenplasmakonzentrationen von Diltiazem nicht mit einer wirksamen und wirkungsvollen zweimal täglichen Verabreichung von Diltiazem kompatibel sind und dass Spitzenplasmakonzentrationen, die innerhalb von 6 bis 9 Stunden auftreten, wie dies bei der in EPO-A-0 149 920 der Anmelderin beschriebenen Diltiazem-Formulierung für kontrollierte Absorption der Fall ist, die akzeptierten Kriterien für eine zweimal tägliche Verabreichung von Diltiazem erfüllen, wobei bevorzugte Konzentrationen innerhalb von 8 bis 9 Stunden auftreten. Weiterhin ist einzusehen, dass innerhalb von 3 bis 4 Stunden auftretende Spitzenplasmakonzentrationen von Diltiazem mit einer wirksamen und wirkungsvollen einmal täglichen Verabreichung von Diltiazem inkompatibel sind.
In EP-A-0 149 920 der Anmelderin wird eine wirksame Diltiazem-Formulierung für eine zweimal tägliche Verabreichung beschrieben und beansprucht. Die Formulierung ist bei Tests unter spezifischen Bedingungen durch eine charakteristische Auflösungsrate gekennzeichnet, nicht zuletzt durch ihre kontrollierten Absorptionscharakteristika in vivo, die im Vergleich zu vorliegenden Formulierungen entschiedene Vorteile bieten. Es wurde jedoch gefunden, dass bei gewissen, gemäss EP-A-0 149 920 hergestellten Formulierungen bei einer Herstellung in Produktionschargen, die für eine Herstellung im kommerziellen Maßstab nach den angegebenen Spezifikationen angemessen sind, die in-vitro-Güte der Formulierung bei einer Lagerung über die normalerweise erforderlichen Haltbarkeitszeiträume hinaus auf Werte abnahm, die unterhalb der annehmbaren Grenzwerte lagen. Es wurde gefunden, dass dies insbesondere bei Formulierungen der Fall ist, die das natürlich vorkommende Polymer Schellack enthalten. Es ist bekannt, dass die Quantität und Qualität solcher natürlicher Polymere je nach der Quelle und dem Zeitpunkt der Sammlung beträchtlich schwanken kann, und es besteht daher ein Bedürfnis, alternative Formulierungen herzustellen, bei denen deren Verwendung nicht erforderlich ist.
Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Diltiazem-Formulierung für kontrollierte Absorption bereitzustellen, die für eine Verabreichung geeignet ist, die nicht häufiger als durchschnittlich alle vierundzwanzig Stunden erfolgt.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Diltiazem-Formulierung für kontrollierte Absorption bereitzustellen, die für eine einmal tägliche Verabreichung geeignet ist und die mit bekannten oralen Formulierungen von Diltiazem bioäquivalent ist.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Diltiazem-Formulierung für kontrollierte Absorption bereitzustellen, die für eine einmal tägliche Verabreichung geeignet ist, mit bekannten oralen Formulierungen von Diltiazem bioäquivalent ist, eine gute Stabilität über normale Haltbarkeitszeiträume von achtzehn Monaten bis zwei Jahren aufweist und ausschließlich synthetische Polymermaterialen enthält.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, das Herstellungsverfahren für diese Formulierungen zu verbessern.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer Diltiazem-Formulierung für kontrollierte Absorption, die besonders wirksam ist, wenn sie zu bestimmten Tageszeiten verabreicht wird.
Dementsprechend stellt die Erfindung eine Diltiazem-Pelletformulierung für kontrollierte Absorption zur oralen Verabreichung bereit, umfassend

(i) einen Kern aus
(a) einer Pulvermischung, enthaltend Diltiazem oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, und eine organische Säure, ausgewählt aus Adipinsäure, Ascorbinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure und Weinsäure oder einem Gemisch davon, wobei die Diltiazemkomponente und die organische Säure in einem Verhältnis von 50:1 bis 1:1 vorliegen, und
(b) Polyvinylpyrrolidon, wobei der Kern übereinander gelagerte Schichten aus der Pulvermischung und dem Polyvinylpyrrolidon umfasst, wobei das Polyvinylpyrrolidon in einer ausreichenden Menge vorliegt, um die gesamte Pulvermischung in dem Kern zu beschichten, und
(ii) eine Vielschicht-Membran, die den Kern umgibt und aus EUDRAGIT RS und EUDRAGIT RL in einem Gewichtsverhältnis von 4,1:1 oder 4,0:1 und Talkum besteht, wobei die Anzahl an Schichten in der Membran und das Verhältnis des wasserlöslichen zu dem wasserunlöslichen Polymer so gewählt sind, dass ein Tmax von 10 bis 19 Stunden erreicht wird und eine Freisetzungsrate des Diltiazem aus dem Pellet ermöglicht wird, die die kontrollierte Absorption des Diltiazem in einem auf eine orale Verabreichung folgenden Zeitraum von 24 Stunden gewährleistet, wobei die Rate in vitro als Auflösungsrate des Pellets gemessen wird, die bei Messung in einer Typ 2-Auflösungsvorrichtung (Paddle) gemäss U.S. Pharmacopoeia XXI in 0,05 M KCl bei einem pH von 7,0 im wesentlichen dem folgenden Auflösungsmuster entspricht:
a) 0 bis 35% des gesamten Diltiazem werden nach 2 Stunden Messung in der Vorrichtung freigesetzt;
b) 0 bis 45% des gesamten Diltiazem werden nach 4 Stunden Messung in der Vorrichtung freigesetzt;
c) 10 bis 75% des gesamten Diltiazem werden nach 8 Stunden Messung in der Vorrichtung freigesetzt;
d) 25 bis 95% des gesamten Diltiazem werden nach 13 Stunden Messung in der Vorrichtung freigesetzt; und
e) nicht weniger als 85% des gesamten Diltiazem werden nach 24 Stunden Messung in der Vorrichtung freigesetzt.

Es ist einzusehen, dass es bei der Verabreichung einer einmal täglich einzunehmenden erfindungsgemäßen Formulierung vor dem Zubettgehen wünschenswert sein kann, eine Formulierung zu verabreichen, bei der die Freisetzung zunächst während der Nacht langsamer stattfindet, gefolgt von einer erhöhten Freisetzungsrate, die morgens einsetzt, wenn der Patient aufwacht und mit seinem Tagesablauf beginnt.
Es ist weiterhin einzusehen, dass die Wirkstoffe der vorliegenden Erfindung im allgemeinen chronisch kranken Patienten gegeben werden, wobei nach mehreren Tagen der Behandlung ein Fliessgleichgewichtszustand erreicht wird. Patienten, bei denen das Fliessgleichgewicht erreicht ist, sind gegenüber den Schwankungen, die gewöhnlich bei der Verabreichung einer Einzeldosis beobachtet werden, weniger empfindlich.
Dem Fachmann wird einleuchten, dass man, abhängig von der Verabreichungszeit während des Tages und dem bevorzugten zu erzielenden biologischen Profil, Produkte formulieren kann, deren Auflösungsmuster in verschiedene Unterabteilungen der oben angegebenen Bereiche fallen. Ein besonders bevorzugtes einmal täglich einzunehmendes Produkt, das normalerweise vor dem Zubettgehen oder morgens nach dem Aufwachen verabreicht wird, würde man so formulieren, dass es dem folgenden Auflösungsmuster entspricht:

a) 0 bis 35% des gesamten Diltiazem werden nach 2 Stunden Messung in der Vorrichtung freigesetzt;
b) 5 bis 45% des gesamten Diltiazem werden nach 4 Stunden Messung in der Vorrichtung freigesetzt;
c) 30 bis 75% des gesamten Diltiazem werden nach 8 Stunden Messung in der Vorrichtung freigesetzt;
d) 60 bis 95% des gesamten Diltiazem werden nach 13 Stunden Messung in der Vorrichtung freigesetzt; und
e) nicht weniger als 85% des gesamten Diltiazem werden nach 24 Stunden Messung in der Vorrichtung freigesetzt.

Während die Formulierung aus EP-A-0 149 920 ganz besonders für eine zweimal tägliche Verabreichung von Diltiazem geeignet ist, wurde von den Anmeldern gefunden, dass bei der vorliegenden Erfindung Spitzenplasmakonzentrationen von 10 bis 19 Stunden wesentlich sind, um die anerkannten Kriterien für eine einmal tägliche Verabreichung von Diltiazem zu erfüllen, wobei bevorzugte Konzentrationen innerhalb von 12–14 Stunden auftreten. Mit der vorliegenden Erfindung wird diese Verlängerung der Zeitspanne bis zum Erreichen der Spitzenplasmakonzentration, die hier durch Tmax definiert ist, erreicht.
Die Erfindung stellt weiterhin eine Diltiazem-Formulierung für kontrollierte Absorption zur einmal täglichen oralen Verabreichung bereit, welche wie oben definierte Pellets umfasst, wobei die Formulierung eine ausreichende Menge an einer Diltiazemform zur schnellen Freisetzung enthält, um eine Auflösungsrate aufzuweisen, die bei Messung in einer Typ 2-Auflösungsvorrichtung (Paddle) gemäss U.S. Pharmacopoeia XXI in 0,05 M KCl bei einem pH von 7,0 im wesentlichen dem folgenden Auflösungsmuster entspricht:

a) 5 bis 35% des gesamten Diltiazem werden nach 2 Stunden Messung in der Vorrichtung freigesetzt;
b) 10 bis 60% des gesamten Diltiazem werden nach 4 Stunden Messung in der Vorrichtung freigesetzt;
c) 30 bis 90% des gesamten Diltiazem werden nach insgesamt 8 Stunden Messung in der Vorrichtung freigesetzt;
d) 60 bis 100% des gesamten Diltiazem werden nach 13 Stunden Messung in der Vorrichtung freigesetzt; und
e) nicht weniger als 85% des gesamten Diltiazem werden nach 24 Stunden Messung in der Vorrichtung freigesetzt.

Die einmal täglich einzunehmende Formulierung enthält vorzugsweise eine Mischung von wie oben definierten Pellets zusammen mit bis zu 25 Gew.-% der Diltiazemform zur schnellen Freisetzung.
Ganz besonders bevorzugt enthält die Diltiazemform zur schnellen Freisetzung wie oben definierte Pellets ohne die Membran.
Das Diltiazem liegt vorzugsweise in Form eines seiner pharmazeutisch veträglichen Salze, besonders bevorzugt in Form des Hydrochloridsalzes, vor.
Bei der organischen Säure handelt es sich um eine oder mehrere der folgenden Säuren: Adipinsäure, Ascorbinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure oder Weinsäure. Besonders bevorzugte Säuren sind Adipinsäure, Fumarsäure und Bernsteinsäure. Die Diltiazemkomponente und die organische Säure liegen vorzugsweise in einem Verhältnis von 10:1 bis 2:1, besonders bevorzugt von 6:1 bis 3:1, vor.
Der Kern enthält weiterhin gegebenenfalls ein Gleitmittel, bei dem es sich um eine oder mehrere der folgenden Substanzen handelt: Natriumstearat, Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talkum. Diltiazem und Gleitmittel liegen bei der einmal täglich einzunehmenden Formulierung vorzugsweise in einem Verhältnis von 5:1 bis 100:1 vor.
Der Kern enthält Diltiazem oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und die assoziierte organische Säure eingebettet in Polyvinylpyrrolidon. Die Diltiazemkomponente und das Polyvinylpyrrolidon sind vorzugsweise in einem Verhältnis von 1:1 bis 100:1, besonders bevorzugt von 5:1 bis 30:1, vorhanden. Das Polyvinylpyrrolidon löst sich schnell in Wasser.
Der Kern umfasst:

a) eine Pulvermischung, enthaltend Diltiazem oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, und eine organische Säure, ausgewählt aus Adipinsäure, Ascorbinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure und Weinsäure oder einem Gemisch davon, wobei die Diltiazemkomponente und die organische Säure in einem Verhältnis von 50:1 bis 1:1 vorliegen, und
b) Polyvinylpyrrolidon, wobei der Kern übereinander gelagerte Schichten aus der Pulvermischung und dem Polyvinylpyrrolidon umfasst, wobei das Polyvinylpyrrolidon in einer ausreichenden Menge vorliegt, um die gesamte Pulvermischung in dem Kern zu beschichten.

Unter den hier verwendeten Ausdruck „wasserlösliches Polymer" fallen auch Polymere, die sehr wasserdurchlässig sind.
Der Kern weist vorzugsweise zwischen 50 und 200 Schichten des kernbildenden Materials auf und wird in an sich bekannter Weise konstruiert.
Die Vielschichtanordnung von Diltiazem, organischer Säure und Polyvinylpyrro-lidon wird vorzugsweise auf einem zentralen inerten Kern in einem herkömmlichen Dragierkessel aufgebaut. Bei einer einmal täglich einzunehmenden Formulierung besteht der Kern geeigneterweise aus einer Non-Pareil-Perle oder einem Impfkristall aus Zucker/Stärke mit einem durchschnittlichen Durchmesser im Bereich von 0,4–0,8 mm, insbesondere 0,6–0,71 mm. Alternativ dazu kann man das Diltiazem, die organische Säure und das Polyvinylpyrrolidon in einem automatischen Beschichtungssystem, beispielsweise einem CF-Granulator, auf einem wie oben definierten zentralen inerten Kern aufbauen.
Der Kern kann weiterhin zusätzlich zu den oben aufgeführten Komponenten wie z.B. ein Dispersionsmittel, ein Gleitmittel und/oder ein Tensid enthalten.
Diltiazem, organische Säure und gegebenenfalls andere Komponenten werden zu einem homogenen Pulver vermischt. Die Mischung wird geeigneterweise unter Einsatz einer Mühle durch ein Sieb mit einer geeigneten Maschenweite gegeben. Wird die Beschichtung in einem herkömmlichen Dragierkessel durchgeführt, so kann man die Vielschichtanordnung auf dem aktiven Kern aufbauen, indem man auf den zentralen inerten Kern wechselweise Lagen einer Polyvinylpyrrolidonbeschichtungslösung/-suspension und des Pulvers aufträgt.
Wird ein automatisches Beschichtungssystem eingesetzt, so werden die Polyvinylpyrrolidonbeschichtungslösung/-suspension und das Pulver auf herkömmliche Weise gleichzeitig aufgetragen. Die Polyvinylpyrrolidonbeschichtungslösung/-suspension enthält das in einem geeigneten Lösungsmittel oder einer Mischung von Lösungsmitteln gelöste/suspendierte Polymer. Die Konzentration des Polyvinylpyrrolidons in der Beschichtungslösung/-suspension ist durch die Viskosität der letztlich zu erhaltenden Lösung/Suspension vorgegeben. Vorzugsweise verwendet man, bezogen auf das homogene Pulver, zwischen 10 und 40 Teile inerter Kerne. Je nach Formulierung kann es erforderlich sein, der Polyvinylpyrrolidonlösung/-Suspension einen Weichmacher zuzusetzen, um die Elastizität und auch die Stabilität des Polymerfilms zu verbessern und bei längerer Lagerung Veränderungen in der Durchlässigkeit des Polymers zu verhindern. Solche Veränderungen könnten die Freisetzungsgeschwindigkeit des Arzneimittels beeinträchtigen. Geeignete Weichmacher sind beispielsweise Polyethylenglykol, Propylenglykol, Glycerin, Triacetin, Phthalsäuredimethylester, Phthalsäurediethylester, Phthalsäuredibutylester, Sebacinsäuredibutylester, Zitronensäuretriethylester, Zitronensäuretributylester, Acetylzitronensäuretriethylester, Rizinusöl und prozentual verschiedene Mengen an acetylierten Monoglyceriden.
Die den Kern umgebende Membran enthält ein Polymer, das etwas diltiazem- und wasserdurchlässig ist, und ein Polymer, das sehr diltiazem- und wasserdurchlässig ist, d.h. EUDRAGIT RS und EUDRAGIT RL in einem Verhältnis von 4,1:1 oder 4,0:1.
EUDRAGIT-Polymere sind polymere Lacke auf Grundlage von Acrylaten und/oder Methacrylaten.
Bei den unter den Warenzeichen EUDRAGIT RL und EUDRAGIT RS vertriebenen Polymermaterialien handelt es sich um Copolymere von Acryl- und Methacrylsäureestern enthaltende Acrylharze mit einem geringen Gehalt an quaternären Ammoniumgruppen, die in der „EUDRAGIT"-Broschüre der Rohm Pharma GmbH (1985) beschrieben sind, wobei in dieser Broschüre ausführliche physikochemische Daten für diese Produkte angegeben sind. Die Ammoniumgruppen liegen als Salze vor und sind für die Durchlässigkeit der Lackfilme verantwortlich. EUDRAGIT RL und RS sind sehr durchlässig (RL) bzw. leicht durchlässig (RS), unabhängig vom pH-Wert.
Gebrauchsfertige Lösungen/Suspensionen von Polymermaterial mit oder ohne Weichmacher sind beispielsweise Eudragit RL 30D, Eudragit RL 12,5 P und Eudragit RS 12,5 (Eudragit ist ein Warenzeichen von Rohm und Haas, in deren technischen Broschüren die Unterschiede zwischen den Produkten beschrieben sind).
Die Membran lässt sich ausbauen, indem man, wie im folgenden beschrieben, den Kern mit mehreren Überzügen einer Membranpolymerlösung bzw. -suspension versieht. Die Membranlösung bzw. -suspension enthält die Polymere gelöst bzw. suspendiert in einem geeigneten wässrigen oder organischen Lösungsmittel oder einer Mischung von Lösungsmitteln in Gegenwart von Talkum als Gleitmittel. Die Membran, das Polymer oder die Polymermischung können gegebenenfalls einen Weichmacher enthalten, dessen Aufgabe sowie dessen Auswahl oben beschrieben wurden.
Vorzugsweise liegt die Anzahl der aufgetragenen Beschichtungen an Membranlösung bzw. -suspension zwischen 20 und 600. Die erzielte Auflösungsrate wird mit einer zunehmenden Anzahl an Membranbeschichtungen proportional langsamer.
Die Membranlösung bzw. -Suspension kann, wie angegeben, in einem herkömmlichen Dragierkessel auf die aktiven Kerne oder alternativ dazu unter Verwendung eines automatischen Systems wie z.B. einem CF-Granulator, beispielsweise einem FREUND-CF-Granulator, einem GLATT-Wirbelschichtprozessor, einem AEROMATIC, einem modifizierten ACCELA-COTA oder einem anderen geeigneten automatischen Apparat zur Beschichtung von Perlen (FREUND, GLATT, AEROMATIC und ACCELA-COTA sind allesamt Warenzeichen), aufgetragen werden.
Pro Kilogramm aktiver Kerne werden vorzugsweise pro Beschichtung 2–25 ml Membranlösung/-suspension aufgetragen. Die in einem automatischen System auf die aktivierten Kerne aufgetragene Gesamtmenge an Membranlösung/-Suspension ist die gleiche, die in einem herkömmlichen Dragierkessel aufgetragen wird, jedoch wird die Membranlösung/-Suspension kontinuierlich aufgetragen.
Verwendet man einen Dragierkessel, so wird die Membran mit einer Rate von 20–30 Beschichtungen zwischen den einzelnen Trocknungsschritten aufgetragen, bis alle Beschichtungen aufgetragen sind. Zwischen den Auftragungen werden die Pellets mehr als 12 Stunden lang bei einer Temperatur von 50–60°C, am besten bei 55°C, getrocknet.
In einem automatischen System wird die Membran vorzugsweise mit einer Rate aufgetragen, die der Auftragung von 20–30 Beschichtungen/Tag entspricht. Nach jeder Auftragung dieser Menge an Membranlösung/-suspension werden die Pel- lets bei der für die Beschichtung in einem Dragierkessel angegebenen Temperatur und für die entsprechende Zeitspanne getrocknet.
Bei einem automatischen Beschichtungssystem beträgt die Auftragungsrate der Membranlösung/-Suspension geeigneterweise 0,5–10 g/kg an Kernen min. Die Auftragungsrate des Gleitmittels Talkum ist ebenfalls geeigneterweise 0,5–10 g/kg an Kernen/min.
Die Pellets können in Hart- oder Weichgelatinekapseln abgefüllt werden. Es ist ausserdem möglich, die Pellets unter Anwendung eines herkömmlich beim Tablettieren verwendeten Bindemittels und/oder Härtungsmittels wie der unter dem Warenzeichen „AVICEL" vertriebenen mikrokristallinen Cellulose oder einem unter dem Warenzeichen „DI-PAC" vertriebenen cokristallisierten Pulver von hochmodifizierten Dextrinen (3 Gew.-%) und Saccharose zu Tabletten zu verpressen, dergestalt, dass die spezifische Auflösungsrate der Pellets beibehalten wird.
Bei der Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen ist es häufig von Nutzen und wünschenswert, einen oder mehrere Vektoren des komplizierten internen Blutdruckkontrollsystems als Ziel zu wählen, um so eine maximale therapeutische Wirkung zu erzielen. So kann es beispielsweise zusätzlich zum Blockieren des Einstroms von Calciumionen wünschenswert sein, das Angiotensin Converting Enzyme (ACE) zu inhibieren, von dem bekannt ist, dass seine Wirkung zu einer Erhöhung des Blutdrucks führt, da es die Gefässverengung in den Arteriolen und die Natriumretention fördert. In dieser Hinsicht betrifft die Erfindung auch eine pharmazeutische Formulierung von Diltiazem und einem ACE-Inhibitor in einer oralen Dosierungsform, die sich für eine gleichzeitige und kombinierte Verabreichung eignet und bei einer einmal täglichen Verabreichung für eine kontrollierte Freisetzung über einen Zeitraum von 24 Stunden sorgt.
Bei einer kombinierten Verwendung sind der ACE-Inhibitor bzw. dessen pharmazeutisch verträgliches Salz und das Diltiazem bzw. dessen pharmazeutisch ver trägliches Salz (wie oben definiert) in einer Einzeldosisform enthalten, mit der sich bei einmal täglicher Verabreichung die gewünschten Plasmaprofile erzielen lassen.
Der ACE-Inhibitor kann mit den Diltiazem-Retardformulierungen entweder als reiner Wirkstoff oder als aktive Kerne, die im wesentlichen wie oben für die aktiven Diltiazemkerne diskutiert hergestellt werden, kombiniert werden. Sowohl das Diltiazem als auch der ACE-Inhibitor können in demselben aktiven Kern formuliert werden.
Für eine gleichzeitige Verabreichung sind der ACE-Inhibitor bzw. sein pharmazeutisch verträgliches Salz und das Diltiazem bzw. sein pharmazeutisch verträgliches Salz (wie oben definiert) in diskreten Dosierungsformen enthalten, mit der sich bei einmal täglicher Verabreichung der beiden Wirkstoffe die gewünschten Plasmaprofile erzielen lassen.
Bei einer Formulierung zur einmal täglichen Verabreichung ist die an ACE-Inhibitor vorhandene Menge nicht größer als die Menge, die als normale Tagesdosis gegeben wird. Normalerweise liegt das Verhältnis von Diltiazem zu ACE-Inhibitor zwischen 50:1 und 1:5, vorzugsweise zwischen 20:1 und 1:1.
Es wird dem Fachmann jedoch einleuchten, dass beide Arzneimittel eine Wirkung auf das Herz-Kreislauf-System ausüben, jedoch über verschiedene Wirkungsmechanismen. Bei der Kontrolle von Bluthochdruck beispielsweise kann man die Arzneimittel in einer Kombination jeweils in Tagesmengen einsetzen, die unter denen liegen, die man anwenden würde, wenn jedes Arzneimittel alleine verwendet wird.
Geeignete ACE-Inhibitoren sind beispielsweise Captopril, Fosenopril, Enalapril, Ramipril, Zofenopril, Quinapril, Cilazapril, Spirapril, Lisinopril, Delapril, Pivalopril, Fentiapril, Indolapril, Alacepril, Tiapamil (N-(3,4-Dimethoxyphenethyl)-3- [2-(3,4-dimethoxyphenyl)-1,3-dithian-2-yl]-N-methylpropylamin-1,1,3,3-tetraoxid), Pentopril, Rentiapril und Perindopril.
Bevorzugte ACE-Inhibitoren sind beispielsweise Captopril und Enalapril.
Gemäss einem weiteren Aspekt der Erfindung wird die Verwendung von Diltiazem oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon zur Herstellung eines Medikaments zur Kontrolle von Bluthochdruck und den Symptomen von Angina über einen Zeitraum von vierundzwanzig Stunden nach der Verabreichung einer einzelnen therapeutisch wirksamen Dosis davon bereitgestellt. Weiterhin kann man gemäss der Erfindung eine einzelne therapeutisch wirksame Dosis eines ACE-Inhibitors (wie oben definiert) einmal täglich in Kombination bzw. gleichzeitig mit dem Diltiazem bzw. einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon verabreichen.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter veranschaulicht:
BEISPIEL 1
Diltiazemhydrochlorid (40 kg), Fumarsäure (10 kg) und Talkum (4 kg) wurden gemischt und durch ein Sieb mit einer geeigneten Maschenweite gemahlen, so dass man ein homogenes Pulver erhielt.
Das Pulver wurde in einem FREUND-CF-Granulator auf Stärke/Zucker-Impikristalle (Durchmesser 0,6–0,71 mm) (10 kg) aufgetragen, in einer Beschichtungslösung aus:
9% Polyvinylpyrrolidon in Ethanol.
Auf die aktiven Kerne wurde dann durch Aufsprühen einer aus:

12,5% EUDRAGIT RS in Aceton/Isopropanol 40:60 40 Gew.-Teile

12,5% EUDRAGIT RL in Aceton/Isopropanol 40:60 10 Gew.-Teile

Isopropanol 50 Gew.-Teile

bestehenden Lösung eine Membran aufgetragen, wobei gleichzeitig, jedoch getrennt Talkum (100 Gew.-Teile) in herkömmlicher Weise aufgestäubt wurde. Das Verhältnis von Membranlösung zu Talkum betrug 1:0,62, d.h. pro Gramm Membranlösung wurden 0,62 Gramm Talkum aufgetragen. Auf 50 kg aktive Kerne wurde eine ausreichende Menge an Membranlösung und Talkum aufgetragen, so dass man die folgenden, unten aufgeführten Auflösungsprofile erhielt.
Die fertigen Pellets wurden vor der Durchführung des Auflösungstests zur Abdampfung aller Lösungsmittel getrocknet. Die Auflösungsrate der Pellets wurde durch das Verfahren der U.S. Pharmacopoeia XXI-Paddlemethode in 0,05 M KCl bei einem pH-Wert von 7,0 und bei 100 U/min getestet.
Die quantitative Bestimmung des Diltiazemhydrochlorids erfolgte durch UV-Spektrophotometrie bei 237 nm. Die Auflösungsrate war wie folgt:
BEISPIEL 2
Beispiel 1 wurde wiederholt, jedoch wurde das Auftragen der membranbildenden Suspension fortgeführt, bis man das folgende Auflösungsprofil erhielt.
Die Auflösungsrate der so hergestellten Pellets wurde gemäss der Vorschrift von Beispiel 1 bestimmt, wobei folgendes gefunden wurde:
BEISPIEL 3
Diltiazemhydrochlorid (40 kg), Fumarsäure (10 kg) und Talkum (4 kg) wurden gemischt und durch ein Sieb mit Maschenweite 50 Mesh gemahlen, so dass man ein homogenes Pulver erhielt.
Das Pulver wurde in einem Granulator auf Stärke/Zucker-Impfkristalle (Durchmesser 0,6-0,71 mm) (10 kg) aufgetragen, in einer Beschichtungslösung aus:
9% Polyvinylpyrrolidon in Ethanol.
Auf die aktiven Kerne wurde dann durch Aufsprühen einer aus:

12,5% EUDRAGIT RS in Aceton/Isopropanol 40:60 41 Gew.-Teile

12,5% EUDRAGIT RL in Aceton/Isopropanol 40:60 10 Gew.-Teile

Isopropanol 49 Gew.-Teile

bestehenden Lösung eine Membran aufgetragen, wobei gleichzeitig, jedoch getrennt Talkum (100 Gew.-Teile) in herkömmlicher Weise aufgestäubt wurde. Das Verhältnis von Membranlösung zu Talkum betrug 1:0,62, d.h. pro Gramm Membranlösung wurden 0,62 Gramm Talkum aufgetragen. Auf 50 kg aktive Kerne wurde eine ausreichende Menge an Membranlösung (einschließlich Lösungsmittel) und Talkum aufgetragen, so dass man die folgende Auflösungsrate für die Pellets erhielt (bestimmt auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise):
Die so hergestellten Retard-Pellets (85 Gew.-% Wirkstoff) wurden mit Pellets mit sofortiger Freisetzung, die den aktiven Kernen ohne Membran entsprechen, (15 Gew.-% Wirkstoff) kombiniert. Die Auflösungsrate der so hergestellten Mischung wurde bestimmt, wobei folgendes gefunden wurde:
BEISPIEL 4
Beispiel 3 wurde wiederholt, wobei jedoch eine ausreichende Menge an Membranlösung (einschließlich Lösungsmitteln) und Magnesiumstearat auf 50 kg aktive Kerne aufgetragen wurde, so dass man die folgende Auflösungsrate für die Pellets erhielt (bestimmt auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise):
Die so hergestellten Pellets (85 Gew.-%) wurden mit aktiven Kernen (15 Gew.-%) kombiniert, wobei von den aktiven Kernen das gesamte Diltiazemhydrochlorid in ungefähr 30 Minuten freigesetzt wird, und die Auflösungsrate der so hergestellten Mischung wurde auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise gemessen, wobei folgendes gefunden wurde:
BEISPIEL 5
Diltiazemhydrochlorid (3,067 kg) wurde zusammen mit in Beispiel 3 hergestellten Retard-Pellets (39,932 kg) und Avicel pH101 (5,0 kg), quervernetztem Polyvinylpyrrolidon (1,75 kg) und Magnesiumstearat (0,25 kg) gemischt.
Die so erhaltene Mischung wurde zu Tabletten tablettiert, die 240 mg Diltiazem als Hydrochloridsalz enthielten.
Die Auflösungsrate der Tabletten wurde nach dem Verfahren der U.S. Pharmacopoeia XXI (Paddlemethode) gemäss Beispiel 1 getestet.
Die Auflösungsrate war wie folgt:
BEISPIEL 6
Diltiazemhydrochlorid (3,0 kg), Bernsteinsäure (0,35 kg) und Talkum (0,3 kg) wurden gemischt und durch ein Sieb mit der Maschenweite 100 Mesh gemahlen, so dass man ein homogenes Pulver erhielt.
Das Pulver wurde in einem Standarddragierkessel auf Stärke/Zucker-Impfkristalle (Durchmesser 0,6–0,71 mm) (0,75 kg) aufgetragen, in einer Beschichtungslösung aus:
9% Polyvinylpyrrolidon in Isopropanol.
Die Impfkristalle wurden mit einem abgemessenen Volumen an Beschichtungslösung beschichtet und dann mit einer abgewogenen Menge der Pulvermischung bestäubt. Die beschichteten Impfkristalle wurden trocknen gelassen, und der Beschichtungsschritt wurde wiederholt, bis alles Pulver aufgetragen worden war. Die beschichteten Impfkristalle, die die aktiven Kerne des Pellets definieren, wurden dann über Nacht getrocknet, um alle Lösungsmittelspuren zu entfernen.
Die aktiven Kerne der in der Herstellung befindlichen Pellets wurden dann mit einer Membran umgeben, indem man aufeinanderfolgende Beschichtungen mit einer aus:

12,5% EUDRAGIT RS in Aceton/Isopropanol 40:60 53,33 Gew.-Teile

12,5% EUDRAGIT RL in Aceton/Isopropanol 40:60 13,33 Gew.-Teile

Talkum 33,33 Gew.-Teile

bestehenden Suspension auftrug.
Nach dem Auftragen der einzelnen Beschichtungen wurden die Pellets jeweils im Dragierkessel luftgetrocknet.
Die fertigen Pellets wurden dann einem Auflösungstest unterzogen. Vor der Durchführung des Auflösungstests wurden die Pellets getrocknet, um alles Lösungsmittel zu entfernen. Mit dem Auftragen der membranbildenden Suspension und dem Trocknen wurde fortgefahren, bis man das folgende Auflösungsprofil erhielt.
Die Auflösungsrate der Pellets wurde durch das Verfahren der U.S. Pharmacopoeia XXI (Paddlemethode) in 0,05 M KCl bei einem pH-Wert von 7,0 und bei 100 U/min getestet.
Die quantitative Bestimmung des Diltiazemhydrochlorids erfolgte durch UV-Spektrophotometrie bei 237 nm. Die Auflösungsrate war wie folgt:
BEISPIEL 7
Unter Anwendung der Inhaltsstoffe und des Herstellungsverfahrens von Beispiel 6 wurden Pellets mit dem folgenden Auflösungsprofil hergestellt.
Falls gewünscht lässt sich das gleiche Auflösungsprofil wie in Beispiel 7 angegeben erhalten, indem man einen Teil (5–20 Gew.-%) der aktiven Kerne mit wie in Beispiel 6 hergestellten Pellets mischt.
BEISPIEL 8
Beispiel 1 wurde wiederholt, jedoch wurden 2,0 kg Diltiazemhydrochlorid, 0,5 kg Fumarsäure und 0,2 kg Talkum verwendet, und es wurde eine ausreichende Menge an Membranlösung und Talkum aufgetragen, so dass man das folgende Auflösungsprofil erhielt:
BEISPIEL 9
Beispiel 8 wurde wiederholt, wobei jedoch eine ausreichende Menge an Membranlösung und Talkum aufgetragen wurde, so dass man das folgende Auflösungsprofil erhielt:
BEISPIEL 10
Diltiazemhydrochlorid (2,4 kg) und Enalapril (0,2 kg) wurden zusammen mit wie in Beispiel 3 hergestellten Retard-Pellets (41,53 kg) sowie Avicel pH101 (5,0 kg), quervernetztem Polyvinylpyrrolidon (1,75 kg) und Magnesiumstearat (0,25 kg) gemischt.
Die so erhaltene Mischung wurde tablettiert, wodurch man eine Tablette erhielt, die 120 mg Diltiazemhydrochlorid und 10 mg Enalapril enthielt und deren Auflösung und biologisches Profil für eine einmal tägliche Verabreichung beider Wirkstoffe geeignet war.
BEISPIEL 11
Fumarsäure (2 kg) wurde in einer herkömmlichen pharmazeutischen Hammermühle durch ein Sieb mit der Maschenweite 100 Mesh grössenreduziert. Die gemahlene Fumarsäure wurde dann mit Captopril (6 kg) zwanzig Minuten lang gemischt. Eine Lösung von Polyvinylpyrrolidon (PVP) und Ethylcellulose (Ethocel-Ethocel ist ein Warenzeichen) in Isopropanol wurde dann mit Konzentrationen von 15% bzw. 2% der entsprechenden Komponenten hergestellt.
Non-Pareil-Impfkristalle (5 kg) mit einer Teilchengrösse von 0,5 bis 0,6 mm wurden in einen herkömmlichen pharmazeutischen Dragierkessel gegeben. Unter Verwendung der PVP/Ethocel-Lösung als Bindemittel wurde die Fumarsäure/Captopril-Mischung auf die Non-Pareil-Impfkristalle aufgetragen. Zum Abschluss dieses Vorgangs wurden die so erhaltenen aktiven Kerne zur Entfernung des Lösungsmittels in einen Tabletttrockenofen überführt. 10 Gew.-% an Wirkstoff der obigen aktiven Kerne wurden mit gemäss Beispiel 3 hergestellten Pellets gemischt, wobei jedoch die Retard-Pellets aus diesem Beispiel 90 Gew.-% Diltiazemhydrochlorid und die Pellets mit sofortiger Freisetzung 15 Gew.-% Diltiazemhydrochlorid enthielten. Nach dem Mischen der drei Pellettypen wurden sie in Hartgelatinekapseln gefüllt, so dass jede Kapsel 120 mg Diltiazemhydrochlorid und 50 mg Captopril enthielt.
Pharmakologische Daten für die einmal tägliche Verabreichung
In-vivo-Wirkung
Pharmakologische Daten für die Diltiazem-Formulierung von Beispiel 1
Die in Beispiel 1 hergestellte Pelletformulierung wurde in vivo unter Fliessgleichgewichtsbedingungen geprüft.
Die Fliessgleichgewichtsuntersuchung wurde mit 12 jungen gesunden männlichen Probanden durchgeführt, wobei die Formulierung von Beispiel 1 mit einem Vergleichsprodukt (herkömmliche Tabletten mit sofortiger Freisetzung) verglichen wurde. Die Formulierung von Beispiel 1 wurde zu Stunde 0 als einzelne, verkapselte 240-mg-Dosis verabreicht, während das Vergleichsprodukt als einzelne 60-mg-Tablette zu Stunde 0, 6, 12 und 18 (d.h. q.i.d.) verabreicht wurde. Über 24 Stunden wurden Plasmaproben entnommen, und von den Ergebnissen wurden die Mittelwerte berechnet und tabelliert.
Die in Tabelle 1 angeführten Daten sind von den Proben von Tag 5.
TABELLE 1 Mittlere Diltiazemkonzentrationen (ng/ml) – Tag 5
DISKUSSION
Die Ergebnisse dieses in-vivo-Vergleichs der Formulierung von Beispiel 1 gegen herkömmliche Tabletten mit sofortiger Freisetzung (Vergleichsprodukt) zeigen, dass die Formulierung von Beispiel 1 (85%) mit dem Vergleichsprodukt (100%) bioäquivalent ist. Die Formulierung von Beispiel 1 zeigt darüber hinaus reduzierte Schwankungen zwischen Spitzenwerten und Minimalwerten, was es ermöglicht, die Dosis auf sichere, konsistente und wirksame Plasmakonzentrationen zu titrieren, was man bei den häufiger verabreichten Diltiazemformen mit sofortiger Freisetzung nicht immer sieht. Das Hauptunterscheidungsmerkmal ist jedoch die Tmax (die Zeit, die vergeht, bis Spitzenplasmakonzentrationen erreicht werden), die als das allerwichtigste pharmakokinetische Kriterion für die Charakterisierung einer spezifischen Dosierungsfrequenz angesehen wird. Die Tmax für die Formulierung von Beispiel 1 beträgt 14,00 Stunden, was darauf hindeutet, dass sich die Formulierung für eine einmal tägliche Verabreichung eignet, während die Tmax für das Vergleichsprodukt 2,75 Stunden beträgt. Weiterhin wird bei einem Vergleich mit der Formulierung von Beispiel 1 der EP-A-0 149 920 der Anmelderin, einer Diltiazem-Formulierung zur zweimal täglichen Verabreichung mit einer Tmax von 8,7 Stunden, die Verlängerung der Tmax deutlich, die sich mit der einmal täglich einzunehmenden Formulierung der vorliegenden Erfindung erzielen lässt.
Pharmakologische Daten für die Diltiazem-Formulierung von Beispiel 2
METHODE
Probanden
An der Studie nahmen sechs männliche Probanden teil (Tabelle 2). Ein Proband (Proband 2) brach die Studie nach dem zweiten Abschnitt aus nicht mit der Teilnahme an der Studie zusammenhängenden Gründen ab. Aus einer physischen Untersuchung vor dem Beginn der Studie ging hervor, dass alle Probanden gesund waren. Während der 14 Tage vor dem Beginn der Studie nahmen die Probanden keinerlei Medikamente ein.
TABELLE 2
Medikation und Dosierung
In der Studie wurde die folgende Medikation verabreicht:

(1) Vergleichsprodukt 30-mg-Tabletten
(2) Diltiazem 120-mg-Kapseln, hergestellt aus einer Mischung der im Beispiel 2 hergestellten Retard-Pellets mit 5% Pellets mit sofortiger Freisetzung, d.h. den Retard-Pellets ohne Membran, im folgenden als Formulierung von Beispiel 2 bezeichnet.

Das Vergleichsprodukt wurde als eine 30-mg-Dosis zu Stunde 0, 6, 12 und 18 verabreicht. Die Formulierung von Beispiel 2 in Kapselform wurde als einzelne 120-mg-Dosis zu Stunde 0 gegeben.
Die Studien waren als randomisierter, ausgewogener Einzeldosisvergleich mit beiderseitigem Crossover von Vergleichsprodukt und der Diltiazem-Formulierung von Beispiel 2 angelegt.
Der Versuch wurde zunächst in zwei 24stündige Behandlungsperioden unterteilt. Dann wurde eine dritte 24stündige Behandlungsperiode durchgeführt. Zwischen den einzelnen Teilen der Studie lagen jeweils sieben Tage. Beim Antritt der Studie erhielten die Probanden jeweils randomisiert eine Studiennummer von 1 bis 6, und nach dieser Studiennummer wurden die Probanden den Behandlungsprotokollen zugeordnet, wie in Tabelle 3 gezeigt.
Die Probanden trafen 10 bis 12 Stunden vor dem Verabreichen der Dosis am Untersuchungszentrum ein und blieben für einen Zeitraum von wenigstens 8 Stunden vor bis 3 Stunden nach der Verabreichung der Dosis nüchtern. Die Ernährung während der Behandlungsperioden war standardisiert.
TABELLE 3
Diltiazem-Plasmakonzentrationen wurden durch Hochleistungsflüssigchromatographie bestimmt.
ERGEBNISSE
Diltiazem-Plasmakonzentrationen
Eine Zusammenfassung der Mittelwerte der Ergebnisse ist in Tabelle 4 aufgeführt.
TABELLE 4 Mittlere Diltiazemkonzentrationen (ng/ml)
DISKUSSION
Zweck der durchgeführten Studien war der Vergleich der pharmakokinetischen Profile einer erfindungsgemäßen Diltiazem-Formulierung für kontrollierte Absorption mit den aufgeteilten Dosen eines Vergleichsprodukts. Die Formulierung von Beispiel 2 wurde speziell für eine einmal tägliche Verabreichung von Diltia zem entwickelt, und es wurde erwartet, dass diese Formulierung ein Plasmaprofil zeigen würde, das mit dieser reduzierten Dosierungsfrequenz konsistent ist.
Die Ergebnisse der Studie bestätigen das verzögerte und verlängerte Plasmaprofil der Formulierung von Beispiel 2. Obwohl das Produkt von Beispiel 2 einen Anteil an der Komponente mit sofortiger Freisetzung (5%) enthält, war bei dem Produkt die Zeit, die bis zum Erreichen der Diltiazem-Spitzenplasmakonzentrationen verging, im Vergleich mit dem Vergleichsprodukt signifikant verzögert. Die mittleren Minimalkonzentrationen für die beiden Produkte waren einander sehr ähnlich, wobei es verglichen mit dem Vergleichsprodukt für das Produkt von Beispiel 2 keine signifikanten Unterschiede bei den mittleren Konzentrationen im Blut 24 Stunden nach der Verabreichung gab, was die verlängerte Absorption der erfindungsgemäßen Formulierung weiter betont.
Die Eliminierungscharakteristika der Formulierung von Beispiel 2 waren ebenfalls mit einem Plasmaprofil für eine einmal tägliche Verabreichung konsistent. Die Formulierung von Beispiel 2 zeigte eine beträchtlich langsamere scheinbare Eliminierungsgeschwindigkeit und eine längere scheinbare Halbwertszeit als das Vergleichsprodukt.
Aus einer Abschätzung der relativen Bioverfügbarkeit ging hervor, dass die Formulierung von Beispiel 2 mit einer relativen Bioverfügbarkeit, basierend auf den 24-Stunden-Daten, von 112,06% besser bioverfügbar ist als das Vergleichsprodukt.
Die Tmax der Formulierung von Beispiel 2 war mit 13,20 Stunden nach der Verabreichung verglichen mit 2,30 Stunden für das Vergleichsprodukt und 8,7 Stunden für die Formulierung von Beispiel 1 aus der EP-A-0 149 920 der Anmelderin, bei der es sich um eine für eine zweimal tägliche Verabreichung geeignete Diltiazem-Formulierung handelt, in bemerkenswerter Weise verlängert.
Diese Verlängerung der Tmax zeigt, dass die Formulierung von Beispiel 2 die Kriterien für eine einmal tägliche Verabreichung erfüllt, und die Gesamtergebnisse der Studie zeigen, dass für das Produkt von Beispiel 2 ein für eine einmal tägliche Verabreichung geeignetes Profil erzielt wird.
Pharmakologische Daten für die Formulierung von Beispiel 3
Die in Beispiel 3 hergestellte Pelletmischung wurde in Hartgelatinekapseln gefüllt, so dass man Kapseln mit jeweils 120 mg Diltiazemhydrochlorid erhielt. Eine Einzeldosis der so hergestellten Kapseln wurde mit einer einzelnen Dosis von Pellets in Kapselform verglichen, wobei diese Pellets gemäss Beispiel 1 der EP-A-0 149 920 der Anmelderin (Diltiazemform zur zweimal täglichen Einnahme), die im folgenden als „zweimal tägliche Formulierung" bezeichnet wird, verabreicht an sechs Probanden als Einzeldosis, hergestellt wurden. Die beiden verschiedenen Formulierungen wurden in der gleichen Gruppe von sechs Probanden getestet. Es wurden die mittleren Blutkonzentrationen der beiden Formulierungen bestimmt; diese Konzentrationen sind in Tabelle 5 gezeigt.
TABELLE 5
Zeit bis zum Erreichen der maximalen Blutkonzentrationen (Tmax)
Für jeden Probanden und jede der Formulierungen wurde die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Blutkonzentrationen (h) (Tmax) beobachtet.
Die mittleren Tmax-Werte waren wie folgt:
DISKUSSION
In der Studie wurde die Formulierung von Beispiel 3 mit einer gemäss Beispiel 1 der EP-A-0 149 920 der Anmelderin hergestellten Formulierung, bei der es sich um eine wirksame Formulierung für die zweimal tägliche Verabreichung von Diltiazem handelt, verglichen. Während sich, verglichen mit herkömmlichem Diltiazem mit sofortiger Freisetzung, mit der „zweimal täglichen" Formulierung eine bemerkenswerte Verlängerung der Tmax erzielen lässt (7,17 Stunden), zeigt es jedoch ein pharmakokinetisches Profil, das mit einer einmal täglichen Verabreichung konsistent wäre. Die Formulierung von Beispiel 3 jedoch zeigt ein kleineres Verhältnis von Spitzenwerten zu Minimalwerten und ist bioäquivalent (93,5%) mit der zweimal täglichen Formulierung (100%). Am wichtigsten ist jedoch die signifikant verlängerte Tmax (10,67 Stunden), die sich mit der Formulierung von Beispiel 3 erzielen lässt, was ein pharmakokinetisches Gesamtprofil zeigt, das mit einer einmal täglichen Verabreichung konsistent ist.
Pharmakologische Daten für die in Beispiel 4 hergestellte Diltiazemhydrochloridformulierung
Die in Beispiel 4 hergestellte Pelletmischung wurde in Hartgelatinekapseln gefüllt, so dass man Kapseln mit 120 mg Diltiazemhydrochlorid erhielt. Eine einzelne Dosis der so hergestellten Kapseln wurde mit herkömmlichen Vergleichstabletten (30 mg), im folgenden als Vergleichsprodukt bezeichnet, die sechs Probanden viermal täglich verabreicht wurden, verglichen. Die beiden verschiedenen Formulierungen wurden in der gleichen Gruppe von sechs Probanden getestet.
Es wurden die mittleren Blutkonzentrationen der beiden Formulierungen bestimmt, diese Konzentrationen sind in Tabelle 6 aufgeführt.
TABELLE 6
Zeit bis zum Erreichen der maximalen Blutkonzentrationen (Tmax)
Für jeden Probanden und jede der Formulierungen wurde die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Blutkonzentrationen (h) (Tmax) beobachtet.
Die mittleren Tmax-Werte waren wie folgt:
DISKUSSION
Die Formulierung von Beispiel 4 zeigte eine bemerkenswert ausgedehnte in-vivo-Tmax (13,00 Stunden), verglichen mit dem Vergleichsprodukt (2,58 Stunden). Weiterhin war die Formulierung von Beispiel 4 bioäquivalent (100%) mit herkömmlichen Tabletten mit sofortiger Freisetzung, die alle sechs Stunden verabreicht wurden (100%). Basierend auf diesem pharmakokinetischen Gesamtprofil eignet sich die Formulierung von Beispiel 4 in herausragender Weise für eine einmal tägliche orale Verabreichung.
Pharmakologische Daten für die Formulierungen von Beispielen 8 und 9
Die in Beispielen 8 und 9 hergestellten Pellets wurden in Hartgelatinekapseln gefüllt, so dass man Kapseln mit 120 mg Diltiazemhydrochlorid erhielt. Eine einzelne Dosis der so hergestellten Kapseln wurde fünf Probanden als Einzeldosis verabreicht. Für jeden Probanden und jede der Formulierungen wurde die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Blutkonzentrationen (h) (Tmax) beobachtet, wobei der mittlere Tmax-Wert für Beispiel 8 17,8 und der mittlere Tmax-Wert für Beispiel 9 18,6 betrug.
Die erfindungsgemäßen Formulierungen, die durch spezifische in-vitro-Auflösungsraten und ein besser gesteuertes Herstellungsverfahren gekennzeichnet sind, zeigen sowohl in Hinsicht auf in-vivo-Wirksamkeit als auch in Hinsicht auf in-vitro-Wirksamkeit eine exzellente Stabilität über die normale Vermarktungshaltbarkeitsdauer (18 Monate bis 2 Jahre).

Claims

Diltiazem-Pelletformulierung für kontrollierte Absorption zur oralen Verabreichung, umfassend (i) einen Kern aus (a) einer Pulvermischung, enthaltend Diltiazem oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, und eine organische Säure, ausgewählt aus Adipinsäure, Ascorbinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure und Weinsäure oder einem Gemisch davon, wobei die Diltiazemkomponente und die organische Säure in einem Verhältnis von 50:1 bis 1:1 vorliegen, und (b) Polyvinylpyrrolidon, wobei der Kern übereinander gelagerte Schichten aus der Pulvermischung und dem Polyvinylpyrrolidon umfaßt, wobei das Polyvinylpyrrolidon in einer ausreichenden Menge vorliegt, um die gesamte Pulvermischung in dem Kern zu beschichten, und (ii) eine Vielschicht-Membran, die den Kern umgibt und aus EUDRAGIT RS und EUDRAGIT RL in einem Gewichtsverhältnis von 4,1:1 oder 4,0:1 und Talkum besteht, wobei die Anzahl an Schichten in der Membran und das Verhältnis des wasserlöslichen zu dem wasserunlöslichen Polymer so gewählt sind, daß ein Tmax von 10 bis 19 Stunden erreicht wird und eine Freisetzungsrate des Diltiazem aus dem Pellet ermöglicht wird, die die kontrollierte Absorption des Diltiazem in einem auf eine orale Verabreichung folgenden Zeitraum von 24 Stunden gewährleistet, wobei die Rate in vitro als Auflösungsrate des Pellet gemessen wird, die bei Messung in einer Typ 2-Auflösungsvorrichtung (Paddle) gemäß U.S. Pharmacopoeia XXI in 0,05 M KCl bei einem pH von 7,0 im wesentlichen dem folgenden Auflösungsmuster entspricht: a) 0 bis 35% des gesamten Diltiazem werden nach 2 Stunden Messung in der Vorrichtung freigesetzt; b) 0 bis 45% des gesamten Diltiazem werden nach 4 Stunden Messung in der Vorrichtung freigesetzt; c) 10 bis 75% des gesamten Diltiazem werden nach 8 Stunden Messung in der Vorrichtung freigesetzt; d) 25 bis 95% des gesamten Diltiazem werden nach 13 Stunden Messung in der Vorrichtung freigesetzt; und e) nicht weniger als 85% des gesamten Diltiazem werden nach 24 Stunden Messung in der Vorrichtung freigesetzt.
Diltiazem-Pelletformulierung für kontrollierte Absorption gemäß Anspruch 1, wobei Diltiazem mit einer Rate aus dem Pellet freigesetzt wird, die die kontrollierte Absorption des Diltiazem in einem auf eine oralen Verabreichung folgenden Zeitraum von 24 Stunden gewährleistet, wobei die Rate in einer Typ 2-Auflösungsvorrichtung (Paddle) gemäß U.S. Pharmacopoeia XXI in 0,05 M KCl bei einem pH von 7,0 gemessen wird und im wesentlichen dem folgenden Auflösungsmuster entspricht: a) 0 bis 35% des gesamten Diltiazem werden nach 2 Stunden Messung in der Vorrichtung freigesetzt; b) 5 bis 45% des gesamten Diltiazem werden nach 4 Stunden Messung in der Vorrichtung freigesetzt; c) 30 bis 75% des gesamten Diltiazem werden nach 8 Stunden Messung in der Vorrichtung freigesetzt; d) 60 bis 95% des gesamten Diltiazem werden nach 13 Stunden Messung in der Vorrichtung freigesetzt; und e) nicht weniger als 85% des gesamten Diltiazem werden nach 24 Stunden Messung in der Vorrichtung freigesetzt.
Verfahren zur Herstellung einer Diltiazem-Pelletformulierung für kontrollierte Absorption gemäß Anspruch 1 oder 2, umfassend das Formen eines Kerns aus Diltiazem oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon und einer organischen Säure und anderen optionalen Komponenten und das Einschließen des Kerns in eine Membran aus einer filmformenden Polymermischung gemäß Anspruch 1, wobei die Polymermischung die in Anspruch 1 oder 2 beschriebene Freisetzung des Diltiazem oder des pharmazeutisch verträglichen Salzes davon ermöglicht.
Diltiazem-Formulierung für kontrollierte Absorption zur oralen Verabreichung, umfassend Pellets gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei die Formulierung eine ausreichende Menge an einer Diltiazemform zur schnellen Freisetzung enthält, um eine Auflösungsrate aufzuweisen, die bei Messung in einer Typ 2-Auflösungsvorrichtung (Paddle) gemäß U.S. Pharmacopoeia XXI in 0,05 M KCl bei einem pH von 7,0 im wesentlichen dem folgenden Auflösungsmuster entspricht: a) 5 bis 35% des gesamten Diltiazem werden nach 2 Stunden Messung in der Vorrichtung freigesetzt; b) 10 bis 60% des gesamten Diltiazem werden nach 4 Stunden Messung in der Vorrichtung freigesetzt; c) 30 bis 90% des gesamten Diltiazem werden nach 8 Stunden Messung in der Vorrichtung freigesetzt; d) 60 bis 100% des gesamten Diltiazem werden nach 13 Stunden Messung in der Vorrichtung freigesetzt; und e) nicht weniger als 85% des gesamten Diltiazem werden nach 24 Stunden Messung in der Vorrichtung freigesetzt.
Formulierung für kontrollierte Absorption zur oralen Verabreichung, umfassend Pellets gemäß einem der Ansprüche 1, 2 oder 4, zusätzlich enthaltend einen ACE-Inhibitor oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei der ACE-Inhibitor bevorzugt ausgewählt wird aus Captopril, Fosenopril, Enalapril, Ramipril, Zofenopril, Quinapril, Cilazapril, Spirapril, Lisinopril, Delapril, Pivalopril, Fentiapril, Indolapril, Alacepril, Tiapamil (N-(3,4-Dimethoxyphenethyl)-3-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-1,3-dithian-2-yl]-N-methylpropylamin-1,1,3,3-Tetraoxid), Pentopril, Rentiapril und Perindopril.
Verwendung einer Diltiazem-Pelletformulierung für kontrollierte Absorption gemäß einem der Ansprüche 1, 2 oder 4 zur der Herstellung eines Arzneimittels zur Kontrolle von Bluthochdruck und Anginasymptomen in einem auf eine orale Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Einzeldosis davon folgenden Zeitraum von 24 Stunden.
Verwendung nach Anspruch 6, wobei einmal täglich in Kombination oder gleichzeitig mit dem Diltiazem oder dem pharmazeutisch verträglichen Salz davon eine therapeutisch wirksame Einzeldosis eines ACE-Inhibitors verabreicht wird.