DE3842646A1

DE3842646A1 - 9 beta ,10 beta -Methylenesteroids

Info

Publication number: DE3842646A1
Application number: DE19883842646
Authority: DE
Inventors: Guenter Dr Neef; Harry Vierhufe; Gerhard Ast
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1988-12-14
Filing date: 1988-12-14
Publication date: 1990-06-28

Abstract

9 beta ,10 beta -Methylenesteroids of the general formula <IMAGE> in which X, <IMAGE> R<2> and R<3> have the meaning specified in the description, and a process for their preparation are described. The compounds have, depending on their substitution pattern, androgenic, antiandrogenic, progestogenic, antiprogestogenic, glucocorticoid, antiglucocorticoid, antimineralocorticoid and aromatase-inhibiting activity.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft 9β,10β-Methylensteroide der allgemeinen Formel IThe present invention relates to 9 β , 10 β -methylene steroids of the general formula I.

worin
X für ein Sauerstoffatom oder eine Hydroxyiminogruppe N∼OH,wherein
X represents an oxygen atom or a hydroxyimino group N∼OH,

mit R¹ in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, eines aliphatischen Acylrestes mit 1 bis 12 oder eines aromatischen Acylrestes mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen oder eines gegebenenfalls substituierten Phenylrestes,
R² für eine Hydroxygruppe, eine Acyloxy- oder einen Alkoxyrest, beide mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen,
R³ für ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Hydroxyalkyl- oder Hydroxyalkenylgruppe mit 1 bis 10 bzw. im ungesättigten Fall mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen sowie für eine Cyanomethylgruppe und R²/R³ gemeinsam für ein Sauerstoffatom sowie fürwith R1 meaning a hydrogen atom, an aliphatic acyl radical with 1 to 12 or an aromatic acyl radical with 7 to 12 carbon atoms or an optionally substituted phenyl radical,
R² represents a hydroxyl group, an acyloxy or an alkoxy radical, both with 1 to 10 carbon atoms,
R³ for a hydrogen atom, an alkyl, alkenyl, alkynyl, hydroxyalkyl or hydroxyalkenyl group with 1 to 10 or in the unsaturated case with 2 to 10 carbon atoms and for a cyanomethyl group and R² / R³ together for an oxygen atom and for

stehen.stand.

Diese Verbindungen zeichnen sich in Abhängigkeit von ihren Substitutionsmuster durch androgene, antiandrogene, gestagene, antigestagene, glucocorticoide, antiglucocorticoide, antimineralcorticoide und aromatasehemmende Wirksamkeit aus.These compounds stand out depending on their substitution pattern by androgens, antiandrogens, gestagenes, antigestagenes, glucocorticoids, antiglucocorticoide, antimineralcorticoide and aromatase inhibiting activity out.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich außerdem auf ein Verfahren zur Herstellung von 9β,10β-Methylensteroiden der allgemeinen Formel I, auf pharmazeutische Präparate, die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten sowie auf die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Fertilitätskontrolle der Frau, zur Behandlung hormoneller Störungen der Frau, zur Behandlung entzündlicher Prozesse sowie zur Behandlung hormonabhängiger Tumoren.The present invention also relates to a process for the preparation of 9 β , 10 β -methylene steroids of the general formula I, to pharmaceutical preparations which contain compounds of the general formula I and to the use of the compounds of the general formula I for fertility control in women, for the treatment of hormonal disorders in women, for the treatment of inflammatory processes and for the treatment of hormone-dependent tumors.

Verbindungen, die androgene bzw. antiandrogene, gestagene bzw. antigestagene, glucocorticoide bzw. antiglucocorticoide, antimineralcorticoide oder aromatase hemmende Wirksamkeit besitzen, oder auch solche Verbindungen, die eine der obengenannten Wirkungen als Hauptwirkung sowie mindestens eine der anderen genannten als Nebenwirkung besitzen, sind bekannt. Die bekannten Verbindungen zeichnen sich also durch ein aus gegebenenfalls mehreren unterschiedlichen Partialwirkungen zusammengesetztes Wirkungsprofil aus.Compounds containing androgenic or antiandrogenic, gestagenic or antigestagenic, glucocorticoide or antiglucocorticoide, antimineralcorticoide or aromatase have inhibitory activity, or those compounds that have a the above effects as the main effect and at least one of the others have mentioned as a side effect are known. The known connections are characterized by one of possibly several different ones Partial effects composite effect profile.

Als typisches Androgen ist beispielsweise das Testosteron (17β-Hydroxy-4-an drosten-3-on; W. Forth, D. Henschler, W. Rummel, Allgem. u. Spez. Pharmakologie u. Toxikologie, 5. Auflage, S. 412, Wissenschaftsverlag Mannheim/Wien/Zürich 1987) zu nennen und als wirksamer Antipode dazu stellvertretenderweise das Cyproteronacetat (6-Chlor-17α-acetoxy-1α,2α-methylen-pregna-4,6-dien-3,20-dion). Letzteres weist gleichzeitig zur antiandrogenen Wirksamkeit auch noch eine gestagene Partialwirkung auf. As a typical example, the androgen is testosterone (17 β-hydroxy-4-on Drosten-3-one;... W. Forth, D. Henschler, W. Rummel, Allgem u Spec Pharmacology and Toxicology, 5th edition, p. . 412, Wissenschaftsverlag Mannheim / Vienna / Zurich 1987) and, as an effective antipode, cyproterone acetate (6-chloro-17 α- acetoxy-1 α , 2 α- methylene-pregna-4,6-diene-3.20 -dion). In addition to the antiandrogenic activity, the latter also has a gestagenic partial action.

Das bisher am stärksten wirksame Gestagen ist das Gestoden (17α-Ethinyl-17b- hydroxy-18-methyl-estra-4,15-dien-3-on), als Antagonisten hierzu sind beispielsweise 11β-(4-Dimethylamino-phenyl)-17β-hydroxy-17α-(1-propinyl)- estra-4,9(10)dien-3-on oder das 11β-(4-Dimethylaminophenyl)-17α-hydroxy-17β- (3-hydroxypropyl)-13α-methyl-gona-4,9(10)-dien-3-on bekannt. Das zuerst genannte Antigestagen verfügt auch über eine so beträchtliche antiglucocorticoide Wirkungskomponente, daß es trotz seiner Antigestagenität als Standardvertreter für die Gruppe der Antiglucocorticoide angesehen wird (D. Philibert et al., 8th Int. Congress of Pharmacology, Tokyo, Japan, 1981, Abstract No. 1463).The most effective progestogen to date is gestodene (17 α -ethynyl-17 b -hydroxy-18-methyl-estra-4,15-dien-3-one), for example 11 β - (4-dimethylamino- phenyl) -17 β- hydroxy-17 α - (1-propynyl) - estra-4,9 (10) dien-3-one or the 11 β - (4-dimethylaminophenyl) -17 α -hydroxy-17 β - ( 3-hydroxypropyl) -13 α- methyl-gona-4,9 (10) -dien-3-one known. The first-mentioned antigestagen also has such a considerable antiglucocorticoide action component that, despite its antigestagenicity, it is regarded as the standard representative for the group of antiglucocorticoids (D. Philibert et al., 8th Int. Congress of Pharmacology, Tokyo, Japan, 1981, Abstract No 1463).

Starke glucocorticoide Wirkung wird beispielsweise beim Prednisolon (11β,17,21- Trihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion, W. Forth, D. Henschler, W. Rummel, Allgem. u. Spez. Pharmakologie u. Toxikologie, 5. Aufl., Wissenschaftsverlag Mannheim, Wien, Zürich 1987, S. 424) gefunden.Strong glucocorticoid action, for example, β in the prednisolone (11, 17,21-trihydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione, W. Forth, D. Henschler, W. Rummel, Allgem. U. Spec. Pharmacology u. Toxicology, 5th ed., Wissenschaftsverlag Mannheim, Vienna, Zurich 1987, p. 424).

Eine Verbindung mit starker antimineralcorticoider Wirksamkeit liegt beispielsweise mit dem Spironolacton (W. Forth et al., Allgem. u. Spez. Pharm. u. Toxikologie, Seite 304) vor.A compound with strong antimineralcorticoid activity lies, for example with the spironolactone (W. Forth et al., General and Special Pharm. and Toxicology, Page 304).

Aromatasehemmer, d. h. Verbindungen, die die Bildung von Estrogenen aus ihren entsprechenden Vorstufen durch Aromatisierung des A-Ringes des Steroidgerüstes der Vorstufen verhindern, können sowohl vom steroidalen als auch nicht-steroidalen Typ sein: als Vertreter für erstere sei das 1-Methyl-androsta-1,4-dien-3,17-dion (EP-A-01 29 500) und als Beispiel eines äußerst wirksamen Vertreters des zweiten Typs das [4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,5α]-pyridin-5-yl)-benzonitril-monohydrochlorid] (Cancer Res., 48, S. 834-838, 1988) angegeben. Aromatase inhibitors, ie compounds which prevent the formation of estrogens from their corresponding precursors by aromatizing the A ring of the steroid skeleton of the precursors, can be of the steroidal and non-steroidal type: the 1-methyl-androstate is a representative of the former 1,4-diene-3,17-dione (EP-A-01 29 500) and, as an example of an extremely effective representative of the second type, the [4- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,5 α ] -pyridin-5-yl) -benzonitrile-monohydrochloride] (Cancer Res., 48, pp. 834-838, 1988).

Aus der internationalen Patentanmeldung WO 88/01868 sind 17α-(Substituent-methyl)- 17β-hydroxy/veresterte hydroxy-steroide der allgemeinen FormelFrom international patent application WO 88/01868, 17 α - (substituent-methyl) - 17 β- hydroxy / esterified hydroxy-steroids of the general formula

bekannt geworden, die in Abhängigkeit von ihrem Substitutionsmuster glucocorticoide, antiglucocorticoide, gestagene oder antigestagene Wirksamkeit aufweisen.become known, which depending on their substitution pattern glucocorticoide, have antiglucocorticoids, gestagenic or antigenic effectiveness.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die in Abhängigkeit von ihrem Substitutionsmuster an einem steroidalen Grundkörper gestagene/antigestagene, androgene/antiandrogene, glucocorticoide/antiglucocorticoide, antimineralocorticoide oder aromatasehemmende Wirkung besitzen. Es wäre dabei außerdem wünschenswert, wenn diese Verbindungen neben einer Hauptwirkung gegebenenfalls mindestens eine weitere Partialwirkung aufweisen, so daß Verbindungen mit anderen Wirkungsprofilen als wie sie die bekannten Verbindungen aufweisen, erhalten werden. The object of the present invention is to provide connections represent that depending on their substitution pattern on a steroidal Basic body gestagenic / antigenic, androgenic / antiandrogenic, glucocorticoide / antiglucocorticoide, antimineralocorticoide or aromatase inhibiting Have effect. It would also be desirable if these connections in addition to a main effect, optionally at least one further partial effect have, so that compounds with different activity profiles than how they have the known compounds can be obtained.

Diese Aufgabe wird gelöst durch die Zurverfügungstellung der erfindungsgemäßen 9β,10β-Methylensteroide der allgemeinen Formel IThis object is achieved by the provision of the 9 β , 10 β -methylene steroids of the general formula I according to the invention

worin
X für ein Sauerstoffatom oder eine Hydroxyminogruppe N∼OH,wherein
X represents an oxygen atom or a hydroxymino group N∼OH,

mit R¹ in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, eines aliphatischen Acylrestes mit 1 bis 12 oder eines aromatischen Acrylrestes mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen oder eines gegebenenfalls substituierten Phenylrestes,
R² für eine Hydroxygruppe, einen Acyloxy- oder einen Alkoxyrest, beide mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen,
R³ für ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Hydroxyalkyl- oder Hydroxyalkenylgruppe mit 1 bis 10 bzw. im ungesättigten Fall mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen sowie für eine Cyanomethylgruppe und R²/R³ gemeinsam für ein Sauerstoffatom sowie fürwith R1 meaning a hydrogen atom, an aliphatic acyl radical having 1 to 12 or an aromatic acrylic radical having 7 to 12 carbon atoms or an optionally substituted phenyl radical,
R² represents a hydroxyl group, an acyloxy or an alkoxy radical, both having 1 to 10 carbon atoms,
R³ for a hydrogen atom, an alkyl, alkenyl, alkynyl, hydroxyalkyl or hydroxyalkenyl group with 1 to 10 or in the unsaturated case with 2 to 10 carbon atoms and for a cyanomethyl group and R² / R³ together for an oxygen atom and for

stehen.stand.

Grundvoraussetzung für die Lösung der erfindungsgemäßen Aufgabe ist das Vorhandensein des neuartigen Strukturelements der 9β,10β-Methylenbrücke in den Verbindungen der allgemeinen Formel I. In Abhängigkeit von der Bedeutung der SubstituentenThe basic prerequisite for achieving the object according to the invention is the presence of the novel structural element of the 9 β , 10 β methylene bridge in the compounds of the general formula I. Depending on the importance of the substituents

ergeben sich die gestagenen/antigestagenen, androgenen/antiandrogenen, glucocorticoiden/antiglucocorticoiden, antimineralocorticoiden oder aromatasehemmenden Eigenschaften der jeweiligen erfindungsgemäßen Verbindungen.do the gestagenic / anti-gestagenic, androgens / antiandrogens, glucocorticoids / antiglucocorticoids, antimineralocorticoiden or aromatase inhibiting properties of the respective compounds of the invention.

Eine Übersicht, welches Substitutionsmuster zu welcher Hauptwirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I Anlaß gibt, zeigt Tabelle I.An overview of which substitution pattern for which main effect of the invention Compounds of the general formula I gives cause Table I.

Aufgrund ihrer vielseitigen Wirksamkeit (in Abhängigkeit vom Substitutionsmuster) steht den erfindungsgemäßen Verbindungen ein breites Verwendungsspektrum offen, nämlich Verwendung zur Fertilitätskontrolle der Frau, Behandlung hormoneller Störungen der Frau, Behandlung entzündlicher Prozesse sowie Therapie hormonabhängiger Tumoren (z. B. Prostata-Carcinom, Mamma-Carcinom). Die Erfindung betrifft somit auch Arzneimittel auf Basis der Verbindungen der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls zusammen mit den üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.Due to their versatile effectiveness (depending on the substitution pattern) the compounds according to the invention have a wide range of uses open, namely use for fertility control of women, treatment hormonal disorders of women, treatment of inflammatory processes as well Therapy of hormone-dependent tumors (e.g. prostate carcinoma, breast carcinoma). The invention thus also relates to medicaments based on the compounds of general formula I, optionally together with the usual auxiliaries and Carriers.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach an sich bekannten Methoden der Galenik zu pharmazeutischen Präparaten für die enterale, perkutane, parenterale oder lokale Applikation verarbeitet werden. Sie können in Form von Tabletten, Dragees, Gelkapseln, Granulaten, Suppositorien, Implantaten, injizierbaren sterilen wäßrigen oder öligen Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, Salben, Cremes und Gelen verabreicht werden.The compounds of the invention can according to known methods of Galenics for pharmaceutical preparations for enteral, percutaneous, parenteral or local application are processed. You can take tablets, Dragees, gel capsules, granules, suppositories, implants, injectable sterile aqueous or oily solutions, suspensions or emulsions, ointments, Creams and gels are administered.

Die Erfindung betrifft somit auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff zumindest eine erfindungsgemäße Verbindung enthalten.The invention thus also relates to pharmaceutical compositions which as Contain active ingredient at least one compound according to the invention.

Eine Dosiseinheit enthält etwa 1-100 mg Wirkstoff(e).One dose unit contains about 1-100 mg of active ingredient (s).

Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt beim Menschen im Bereich der für die jeweilige Indikation bereits bekannten Dosierungsbereiche, also etwa zwischen 1 bis 1000 mg pro Tag.The dosage of the compounds according to the invention is in humans the dosage ranges already known for the respective indication, ie approximately between 1 to 1000 mg per day.

Vorzugsweise besitzen die 9β,10β-Methylensteroide gemäß vorliegender Erfindung einen aliphatischen Acylrest R¹ mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen aromatischen Acylrest R¹ mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen mit einem, insbesondere in para-Position mit einem Halogenatom substituierten Phenylrest R¹ und vorzugsweise verfügen der Acyloxy- oder Alkoxyrest R² über bis zu 5 Kohlenstoffatome. Steht R³ für eine Alkyl- bzw. Hydroxyalkylgruppe, sind solche mit 1 bis 5 und wenn R³ für eine Alkenyl-, Alkinyl- oder Hydroxyalkenylgruppe steht, solche mit 2 bis 5 Kohlenstoffatome bevorzugt. Preferably, the 9 β , 10 β -methylene steroids according to the present invention have an aliphatic acyl radical R 1 having 1 to 5 carbon atoms or an aromatic acyl radical R 1 having 7 to 10 carbon atoms or a phenyl radical R 1, preferably substituted in particular by a halogen atom the acyloxy or alkoxy radical R² have up to 5 carbon atoms. If R³ stands for an alkyl or hydroxyalkyl group, those with 1 to 5 and if R³ stands for an alkenyl, alkynyl or hydroxyalkenyl group, those with 2 to 5 carbon atoms are preferred.

Die nachstehenden Verbindungen sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung besonders bevorzugt:The following compounds are within the scope of the present invention particularly preferred:

17β-Hydroxy-9β,10β-methylen-17α-(1-propinyl)-estra-4,11-dien-3-on,
17β-Acetoxy-9β,10β-methylen-17α-(1-propinyl)-estra-4,11-dien-3-on,
17β-Hydroxy-9β,10β-methylen-estra-4,11-dien-3-on,
17β-Acetoxy-9β,10β-methylen-estra-4,11-dien-3-on,
9β,10b-Methylen-estra-4,11-dien-3,17-dion,
11β-Benzoyloxy-17β-hydroxy-9β,10β-methylen-4-estren-3-on,
9β,10β-Methylen-4-estren-3-on-11β,17β-diol,
11β-Formyloxy-17β-hydroxy-9β,10β-methylen-4-estren-3-on,
11β-Hydroxy-9β,10β-methylen-4-estren-3,17-dion,
11β-(4-Bromphenoxy)-17α-ethinyl-17β-hydroxy-9β,10β-methylen- 4-estren-3-on,
17β-Acetoxy-11β-benzoyloxy-9β,10β-methylen-17α-(1-propinyl)-4-estren-3-on,
9β,10b-Methylen-17α-(1-propinyl)-4-estren-3-on-11β,17β-diol,
17β-Hydroxy-17α-ethinyl-9β,10β-methylen-estra-4,11-dien-3-on,
17β-Acetoxy-17α-ethinyl-9β,10β-methylen-estra-4,11-dien-3-on,
17α-Ethinyl-17β-hydroxy-9β,10β-methylen-estra-4,11-dien-3-on.17 β-hydroxy-9 β, 10 β -methylene-17 α - (1-propynyl) estra-4,11-dien-3-one,
17 β- acetoxy-9 β , 10 β- methylene-17 α - (1-propynyl) estra-4,11-dien-3-one,
17 β -hydroxy-9 β , 10 β- methylene-estra-4,11-dien-3-one,
17 β- acetoxy-9 β , 10 β- methylene-estra-4,11-dien-3-one,
9 β , 10 b -methylene-estra-4,11-diene-3,17-dione,
11 β- benzoyloxy-17 β- hydroxy-9 β , 10 β- methylene-4-estren-3-one,
9 β , 10 β -methylene-4-estren-3-one-11 β , 17 β- diol,
11 β- formyloxy-17 β- hydroxy-9 β , 10 β- methylene-4-estren-3-one,
11 β-hydroxy-9 β, 10 β -methylene-4-estren-3,17-dione,
11 β - (4-bromophenoxy) -17 α -ethynyl-17 β -hydroxy-9 β , 10 β -methylene-4-estren-3-one,
17 β- acetoxy-11 β -benzoyloxy-9 β , 10 β -methylene-17 α - (1-propynyl) -4-estren-3-one,
9 β , 10 b -methylene-17 α - (1-propynyl) -4-estren-3-one-11 β , 17 β -diol,
17 β -hydroxy-17 α -ethynyl-9 β , 10 β -methylene-estra-4,11-dien-3-one,
17 β- acetoxy-17 α -ethynyl-9 β , 10 β -methylene-estra-4,11-dien-3-one,
17 α- ethynyl-17 β- hydroxy-9 β , 10 β- methylene-estra-4,11-dien-3-one.

Die neuen 9β,10β-Methylensteroide der allgemeinen Formel IThe new 9 β , 10 β methylene steroids of the general formula I

worinwherein

die bereits angegebene Bedeutung haben, werden erfindungsgemäß hergestellt, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel IIhave the meaning already given, are produced according to the invention by connecting the general formula II

worin K eine in Form des Ketals oder Thioketals geschützte Ketogruppe bedeutet,wherein K is a keto group protected in the form of the ketal or thioketal means

die in Formel I angegebene Bedeutung hat sowie R^2′ und R^3′ dieselbe Bedeutung haben wie R² und R³, wobei darin vorhandene Hydroxy- und/oder Acylgruppen gegebenenfalls geschützt sind, zur Freisetzung der 3-Ketogruppe in einem ersten Reaktionsschritt bei einer Temperatur T₁ mit einer verdünnten, nicht vollständig dissoziierten Säure behandelt wird, wobei die Wasserabspaltung unter Ausbildung der Δ⁴-Doppelbindung entweder im selben Reaktionsschritt oder die Wasserabspaltung gewünschtenfalls in einem zweiten Reaktionsschritt unter acylierenden Bedingungen bei einer Temperatur T₂ (T₂ < T₁) unter gleichzeitiger Mitacylierung freier OH-Gruppen durchgeführt wird und anschließend gewünschtenfalls Acylgruppen wieder verseift werden, die gebildete(n) OH-Funktion(en) mit einem die letztlich gewünschte Acylgruppe enthaltenden Acylierungsmittel gegebenenfalls erneut acyliert wird (werden) und gegebenenfalls die 3-Ketoverbindung mit Hydroxylaminhydrochlorid in das entsprechende Oxim der Formel I (X=N∼OH) überführt wird. has the meaning given in formula I and R ^{2 '} and R ^{3' have the} same meaning as R² and R³, the hydroxyl and / or acyl groups present therein being optionally protected, to release the 3-keto group in a first reaction step at a temperature T ₁ is treated with a dilute, not completely dissociated acid, the elimination of water to form the Δ ⁴ double bond either in the same reaction step or the elimination of water if desired in a second reaction step under acylating conditions at a temperature T ₂ (T ₂ < T ₁) simultaneous co-acylation of free OH groups is carried out and, if desired, acyl groups are then saponified again, the OH function (s) formed is optionally acylated again with an acylating agent which ultimately contains the desired acyl group and, if appropriate, the 3-keto compound with hydroxylamine hydrochloride in the ent speaking oxime of formula I (X = N∼OH) is transferred.

Für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind also prinzipiell 2 Varianten möglich:For carrying out the process according to the invention for the preparation of the compounds In principle, two variants of general formula I are possible:

1) Ketalspaltung unter Freisetzung der 3-Ketogruppe mit einer verdünnten, nicht-vollständig dissoziierten Säure bei einer Temperatur T₁ in einem ersten Reaktionsschritt und Ausbildung der Δ⁴-Doppelbindung unter Wasserabspaltung im selben Reaktionsschritt. Die Temperatur T₁ liegt dabei vorzugsweise im Bereich zwischen 40° bis 60°C. Stellvertretend für diese Variante stehen die Beispiele 4 bis 6.1) ketal cleavage with release of the 3-keto group with a dilute, not fully dissociated acid at a temperature T ₁ in a first reaction step and formation of the Δ ⁴ double bond with elimination of water in the same reaction step. The temperature T ₁ is preferably in the range between 40 ° to 60 ° C. Examples 4 to 6 are representative of this variant.
2) Ketalspaltung unter Freisetzung der 3-Ketogruppe mit einer verdünnten, nicht-vollständig dissoziierten Säure bei einer Temperatur T₁ in einem ersten Reaktionsschritt und Ausbildung der Δ⁴-Doppelbindung unter Wasserabspaltung unter acylierenden Bedingungen in einem zweiten Reaktionsschritt bei einer Temperatur T₂. Die Temperatur T₁ liegt vorzugsweise um Raumtemperatur und die Temperatur T₂ im Bereich zwischen 40° und 70°C. Die acylierenden Bedingungen gestatten eine schonende Ausbildung der Δ⁴-Doppelbindung, da nach Acylierung der 5α-OH-Gruppe nicht die stark nucleophile Hydroxygruppe Abgangsgruppe ist sondern eine Acylgruppe. Unter den genannten Bedingungen findet gleichzeitig eine Mitacylierung weiterer vorhandener, freier OH-Gruppen statt. Beispiele 1 bis 3 und 7 bis 9 geben diese Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens wieder.2) Ketal cleavage with release of the 3-keto group with a dilute, not fully dissociated acid at a temperature T ₁ in a first reaction step and formation of the Δ ⁴ double bond with elimination of water under acylating conditions in a second reaction step at a temperature T ₂. The temperature T ₁ is preferably around room temperature and the temperature T ₂ in the range between 40 ° and 70 ° C. The acylating conditions allow a gentle formation of the Δ ⁴ double bond, since after acylation of the 5 α -OH group it is not the strongly nucleophilic hydroxyl group leaving group but an acyl group. At the same time, other free OH groups present are also co-acylated under the conditions mentioned. Examples 1 to 3 and 7 to 9 show this variant of the process according to the invention.

In jedem Fall ist es wichtig, die Ketalspaltung anders als es sonst nach bereits bekannten Verfahren (z. B. EP-A 02 83 428) möglich ist, nicht mit starker Säure sondern unbedingt unter verhältnismäßig milden Bedingungen mit verdünnter, unvollständig dissoziierter Säure durchzuführen, um eine Öffnung des Cyclopropanringes unter Bildung einer entsprechenden B-Ring-erweiterten Homoverbindung zu vermeiden und auch die Wasserabspaltung unter schonenden Bedingungen vorzunehmen.In any case, it is important to follow the ketal splitting differently than usual already known methods (e.g. EP-A 02 83 428) is not possible with strong acid but with comparatively mild conditions dilute, incompletely dissociated acid to perform an opening of the cyclopropane ring to form a corresponding B-ring-extended Avoid homo connection and also the elimination of water under gentle To make conditions.

Welche der beiden Varianten für den jeweiligen Einzelfall die geeignetere ist, muß für den betreffenden Einzelfall jeweils ermittelt werden, gegebenenfalls durch einen Probeversuch. Die Variante 2 ist als die bevorzugte anzusehen. Which of the two variants is more suitable for each individual case must be determined for each individual case, if necessary, by a trial trial. The variant 2 is as the preferred to watch.

Als verdünnte, nicht-vollständig dissoziierte Säure wird im allgemeinen erfindungsgemäß verdünnte wäßrige Essigsäure verwendet, und zwar in einer Konzentration von ungefähr 70 Gew.-%.In general, as a diluted, not fully dissociated acid diluted aqueous acetic acid according to the invention used, in one Concentration of about 70% by weight.

Schlüsselschritt zur Herstellung der erfindungsgemäß zu verwendenden Ausgangsprodukte der allgemeinen Formel II ist die Umsetzung einer Zwischenverbindung der allgemeinen Formel IIIKey step in the preparation of those to be used according to the invention Starting products of the general formula II is the reaction of an intermediate compound of the general formula III

worin K eine in Form des Ketals oder Thioketals geschützte Carbonylgruppe ist, mit Azodicarbonsäurediethylester und Triphenylphosphin in Gegenwart einer aliphatischen oder aromatischen Carbonsäure oder eines gegebenenfalls weitere Substituenten tragenden Phenols in einem aprotischen Lösungsmittel (Mitsunobo-Reaktion, O. Mitsunobo, Synthesis 1981, 1).where K is a carbonyl group protected in the form of the ketal or thioketal, with diethyl azodicarboxylate and triphenylphosphine in the presence of an aliphatic or aromatic carboxylic acid or an optionally further substituent carrying phenol in an aprotic solvent (Mitsunobo reaction, O. Mitsunobo, Synthesis 1981, 1).

Ob dabei eine Verbindung der allgemeinen Formel IIaWhether a compound of the general formula IIa

worin R¹ die in Formel I angegebenen Bedeutungen haben kann
oder eine Verbindung der allgemeinen Formel IIbwherein R¹ can have the meanings given in formula I.
or a compound of the general formula IIb

gebildet wird, hängt von der Acidität der für die Mitsunobo-Reaktion verwendeten aciden Komponente und vom Lösungsmittel ab, je nach dem, ob die kationische Zwischenstufeformed depends on the acidity used for the Mitsunobo reaction acidic component and the solvent, depending on whether the cationic intermediate

sich durch Addition von X oder Elimierung eines Protons stabilisiert. stabilizes by adding X or eliminating a proton.

Bei Verwendung eines Phenols erhält man entweder eine 11b-Phenoxy-substituierte Verbindung des Typs IIa oder eine Verbindung des Typs IIb mit einer C₁₁-C₁₂-Doppelbindung. Die Bildung von IIa und/oder IIb kann durch geeignete Wahl des Lösungsmittels und durch Veränderung der Acidität des Phenols gesteuert werden.If a phenol is used, either a 11 b -phenoxy-substituted compound of type IIa or a compound of type IIb with a C₁₁-C₁₂ double bond is obtained. The formation of IIa and / or IIb can be controlled by a suitable choice of the solvent and by changing the acidity of the phenol.

Die Verbindungen des Typs IIa oder IIb können je nach den im Endprodukt I am C-17-Atom gewünschten Substituenten noch weiter funktionalisiert werden. Durch Oxidation der 17b-Hydroxygruppe, zum Beispiel durch Oppenauer-Oxidation oder mit Chromsäure-Reagenzien (Jones'-Reagenz oder Chromsäure-Pyridin) kann eine 17-Ketogruppe eingeführt werden.The compounds of type IIa or IIb can be further functionalized depending on the substituents desired in the end product I on the C-17 atom. A 17-keto group can be introduced by oxidation of the 17 b -hydroxy group, for example by Oppenauer oxidation or using chromic acid reagents (Jones' reagent or chromic acid pyridine).

Nach ebenfalls den hierfür gängigen Verfahren kann die 17β-Hydroxygruppe acyliert oder alkyliert werden.According also to this conventional method, the 17 β-hydroxy group can be acylated or alkylated.

Die Einführung des Substituenten R³ bzw. R^3′ erfolgt nach den üblichen Verfahren des C-17-Seitenkettenaufbaus durch nucleophile Addition an das - wie oben beschrieben erhältliche - 17-Keton und Folgereaktionen ("Terpenoids and Steroids" Specialist Periodical Report, The Chemical Society, London, Vol. 1-12).The introduction of the substituent R³ or R ^{3 '} takes place according to the usual methods of building the C-17 side chain by nucleophilic addition to the - as described above - 17-ketone and subsequent reactions ("Terpenoids and Steroids" Specialist Periodical Report, The Chemical Society , London, Vol. 1-12).

Die Etablierung des Substituenten -C≡C-U, worin U ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppe mit 1-8 Kohlenstoffatomen ist, gelingt durch nucleophile Addition einer Verbindung der allgemeinen Formel M-C≡C-U′, in der M für Lithium, Natrium oder Kalium steht und U′ eine Schutzgruppe wie z. B. Trimethylsilyl oder tert.-Butyldimethylsilyl oder aber eine Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppe mit 1-8 Kohlenstoffen bedeutet. Die Mehrfachbindung kann - wie nachstehend genauer beschrieben - stufenweise hydriert werden.The establishment of the substituent -C≡C-U, wherein U is a hydrogen atom or is an alkyl or hydroxyalkyl group with 1-8 carbon atoms by nucleophilic addition of a compound of the general formula M-C≡C-U ', in the M stands for lithium, sodium or potassium and U 'a protective group such as. B. Trimethylsilyl or tert-butyldimethylsilyl or an alkyl or hydroxyalkyl group with 1-8 carbons means. The multiple binding can - how described in more detail below - are gradually hydrogenated.

Ein Alkyl- oder Alkenylrest wird im einfachsten Fall durch Umsetzung des Ketons mit der entsprechenden Alkalimetallalkyl- oder -alkenylverbindung eingebaut. In the simplest case, an alkyl or alkenyl radical is obtained by reacting the Ketones incorporated with the corresponding alkali metal alkyl or alkenyl compound.

Die metallorganische Verbindung kann auch in situ gebildet und mit dem 17-Keton zur Reaktion gebracht werden. So kann man zum Beispiel auf das 17-Keton in einem geeigneten Lösungsmittel Acetylen und ein Alkalimetall, insbesondere Kalium, Natrium oder Lithium, in Gegenwart eines Alkohols oder in Gegenwart von Ammoniak einwirken lassen. Das Alkalimetall kann auch in Form von zum Beispiel Methyl- oder Butyllithium zur Einwirkung kommen. Als Lösungsmittel sind insbesondere Dialkylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol und Toluol geeignet.The organometallic compound can also be formed in situ and with the 17-ketone to be reacted. For example, you can look at the 17-ketone in a suitable solvent acetylene and an alkali metal, in particular Potassium, sodium or lithium, in the presence of an alcohol or in the presence of Allow ammonia to act. The alkali metal can also be in the form of, for example Methyl or butyllithium come into effect. As a solvent dialkyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene and toluene are particularly suitable.

Die Einführung von 3-Hydroxypropin, -propen bzw. -propan in 17-Stellung erfolgt durch Umsetzung des 17-Ketons mit dem Dianion des Propargylalkohols (3-Hydroxypropin), zum Beispiel dem in situ generierten Dikaliumsalz des Propargylalkohols, zum 17α-(3-Hydroxyprop-1-inyl)-17β-hydroxyderivat oder mit metallierten Derivaten des 3-Hydroxypropins, zum Beispiel mit 1-Lithium-3- (tetrahydropyran-2′-yloxy)-prop-1-in-1-id, zum 17α-[3-(Tetrahydropyran-2′-yl- oxy)-prop-1-inyl]-17β-hydroxyderivat, die anschließend zu den 17-(3-Hydroxypropyl- bzw. Hydroxypropenyl)-17β-hydroxy-Verbindungen hydriert werden können. Das gelingt zum Beispiel durch Hydrierung bei Raumtemperatur und Normaldruck in Lösungsmitteln wie Methanol, Ethanol, Propanol, Tetrahydrofuran (THF) oder Essigester unter Zusatz von Edelmetall-Katalysatoren wie Platin oder Palladium.The introduction of 3-hydroxypropin, propene or propane in the 17-position takes place by reacting the 17-ketone with the dianion of the propargyl alcohol (3-hydroxypropine), for example the dipotassium salt of the propargyl alcohol generated in situ, for the 17 α - ( 3-hydroxyprop-1-ynyl) -17 β- hydroxy derivative or with metalated derivatives of 3-hydroxypropin, for example with 1-lithium-3- (tetrahydropyran-2'-yloxy) prop-1-in-1-id, to the 17 α - [3- (tetrahydropyran-2'-yl-oxy) -prop-1-ynyl] -17 β- hydroxy derivative, which then leads to the 17- (3-hydroxypropyl or hydroxypropenyl) -17 β- hydroxy -Connections can be hydrogenated. This can be achieved, for example, by hydrogenation at room temperature and normal pressure in solvents such as methanol, ethanol, propanol, tetrahydrofuran (THF) or ethyl acetate with the addition of noble metal catalysts such as platinum or palladium.

Die Einführung homologer Hydroxyalkin-, Hydroxyalken- und Hydroxyalkangruppen erfolgt in entsprechender Weise mit Homologen des Propargylalkohols. Die Verbindung mit der Z-konfigurierten Doppelbindung in der Hydroxypropenylgruppe entsteht durch Hydrieren der acetylenischen Dreifachbindung mit einem desaktivierten Edelmetallkatalysator (J. Fried, J. A. Edwards: Organic Reactions in Steroid Chemistry, Van Nostrand Reinhold Company 1972, Seite 134; und H. O. House: Modern Synthetic Reactions 1972, Seite 19). Als desaktivierte Edelmetallkatalysatoren kommen beispielsweise 10% Palladium auf Bariumsulfat in Gegenwart eines Amins oder 5% Palladium auf Calciumcarbonat unter Zusatz von Blei(II)acetat infrage. Die Hydrierung wird nach der Aufnahme von einem Äquivalent Wasserstoff abgebrochen.The introduction of homologous hydroxyalkyne, hydroxyalkene and hydroxyalkane groups is carried out in a corresponding manner with homologues of propargyl alcohol. The compound with the Z-configured double bond in the hydroxypropenyl group is formed by hydrogenating the acetylenic triple bond with a deactivated noble metal catalyst (J. Fried, J.A. Edwards: Organic Reactions in Steroid Chemistry, Van Nostrand Reinhold Company 1972, page 134; and H. O. House: Modern Synthetic Reactions 1972, page 19). As deactivated Precious metal catalysts come in, for example, 10% palladium on barium sulfate Presence of an amine or 5% palladium on calcium carbonate with the addition of Lead (II) acetate in question. The hydrogenation is carried out after the intake of one Equivalent hydrogen canceled.

Die Verbindung mit der E-konfigurierten Doppelbindung in der Hydroxypropenylgruppe entsteht durch Reduktion der acetylenischen Dreifachbindung in an sich bekannter Weise. In der Literatur sind eine ganze Reihe von Methoden zur Umwandlung von Alkinen in trans-Olefine beschrieben, beispielsweise die Reduktion mit Natrium in flüssigem Ammoniak (J. Am. Chem. Soc. 63 (1941) 216), mit Natriumamid in flüssigem Ammoniak (J. Chem. Soc. 1955, 3558), mit Lithium in niedermolekularen Aminen (J. A. Chem., Soc. 77 (1955) 3378), mit Boranen (J. Am. Chem. Soc. 93 (1971) 3395 und 94 (1972) 6560), mit Diisobutylaluminiumhydrid und Methyl-Lithium (J. Am. Chem. Soc. 89 (1967) 5085) und insbesondere mit Lithiumaluminiumhydrid/Alkoholat (J. Am. Chem. Soc. 89 (1967) 4245). Eine weitere Möglichkeit ist die Reduktion der Dreifachbindung mit Chrom(II)-sulfat in Gegenwart von Wasser oder Dimethylformamid in schwach saurem Milieu (J. Am. Chem. Soc. 86 (1964) 4358) sowie allgemein die Reduktion durch Einwirkung von Übergangsmetallverbindungen unter Wechsel der Oxydationsstufe.The compound with the E-configured double bond in the hydroxypropenyl group is created by reducing the acetylenic triple bond in itself known way. There are a number of methods used in the literature Conversion of alkynes to trans-olefins described, for example the reduction with sodium in liquid ammonia (J. Am. Chem. Soc. 63 (1941) 216), with Sodium amide in liquid ammonia (J. Chem. Soc. 1955, 3558), with lithium in low molecular weight amines (J.A. Chem., Soc. 77 (1955) 3378), with boranes (J. Am. Chem. Soc. 93 (1971) 3395 and 94 (1972) 6560) with diisobutyl aluminum hydride and methyl lithium (J. Am. Chem. Soc. 89 (1967) 5085) and in particular with Lithium aluminum hydride / alcoholate (J. Am. Chem. Soc. 89 (1967) 4245). A Another possibility is the reduction of the triple bond with chromium (II) sulfate in the presence of water or dimethylformamide in a weakly acidic medium (J. Am. Chem. Soc. 86 (1964) 4358) and generally the reduction by the action of Transition metal compounds changing the oxidation state.

Die Einführung der Hydroxyalkene kann auch direkt erfolgen durch Addition einer entsprechenden metallierten Hydroxyalkenylverbindung, wie zum Beispiel 1-Lithium-3-(tetrahydropyran 2′-yloxy)-prop-1(E)-en (J. Org. Chem. 40 2265) oder 1-Lithium-3-(tetrahydropyran-2′-yloxy)-prop-1(Z)-en (Synthesis 1981, 999). Homologe können auf diese Art ebenfalls eingeführt werden.The hydroxyalkenes can also be introduced directly by adding one corresponding metalated hydroxyalkenyl compound, such as 1-Lithium-3- (tetrahydropyran 2′-yloxy) prop-1 (E) -en (J. Org. Chem. 40 2265) or 1-lithium-3- (tetrahydropyran-2'-yloxy) prop-1 (Z) -en (Synthesis 1981, 999). Homologs can also be introduced in this way.

Eine Einführung von 3-Hydroxypropan in 17-Stellung kann ebenfalls direkt durch Umsetzung des 17-Ketons mit metallierten Derivaten von 3-Halogen-propanolen - wobei die Hydroxygruppe im Metallierungsschritt als Alkoholat (Tetrahedron Letters 1978, 3013) oder als geschützte Funktion (J. Org. Chem. 37, 1947) vorliegt - zu der 17α-(3-Hydroxypropyl)-17β-hydroxy-Verbindung bzw. zu der an der terminalen Hydroxygruppe geschützten Verbindung erfolgen. Als Schutzgruppen kommen zum Beispiel die Ethoxyethyl-, Tetrahydropyranyl- und Methoxymethyl- Gruppen in Frage.An introduction of 3-hydroxypropane in the 17-position can also be carried out directly by reacting the 17-ketone with metalated derivatives of 3-halopropanols - the hydroxyl group in the metalation step as an alcoholate (Tetrahedron Letters 1978, 3013) or as a protected function (J. Org. Chem. 37, 1947) - to the 17 α- (3-hydroxypropyl) -17 β- hydroxy compound or to the compound protected at the terminal hydroxyl group. The protecting groups include, for example, the ethoxyethyl, tetrahydropyranyl and methoxymethyl groups.

Der Aufbau der 17-Cyanmethylseitenkette erfolgt in an sich bekannter Weise aus dem 17-Keton zum Beispiel über das 17-Spiroepoxid und Spaltung des Spiroepoxids mit HCN gemäß Z. Chem. 18 (1978) 259-260.The 17-cyanomethyl side chain is built up in a manner known per se the 17-ketone, for example, via the 17-spiroepoxide and cleavage of the spiroepoxide with HCN according to Z. Chem. 18 (1978) 259-260.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R²/R³ gemeinsam für einen 17-Spirotetrahydrofuran- bzw. -furanonring stehen, lassen sich beispielsweise nach den in der EP-A-01 56 284 angegebenen Methoden - Cyclisierung bzw. Oxidation der entsprechenden 17α-(3-Hydroxypropyl)-17-hydroxy-Verbindung - herstellen.Compounds of the general formula I in which R² / R³ together represent a 17-spirotetrahydrofuran or furanone ring can be, for example, by the methods given in EP-A-01 56 284 - cyclization or oxidation of the corresponding 17 α - ( 3-Hydroxypropyl) -17-hydroxy compound - produce.

Die Cyclisierung erfolgt mit wasserabspaltenden Mitteln, beispielsweise mit p-Toluolsulfonsäurechlorid in Gegenwart von Pyridin. Die Oxidation wird mit den hierfür gängigen Oxidationsmitteln, wie zum Beispiel Jones-Reagenz oder Chrom-(VI)-Verbindungen vorgenommen. The cyclization takes place with water-releasing agents, for example with p-toluenesulfonic acid chloride in the presence of pyridine. The oxidation is with the commonly used oxidizing agents, such as Jones reagent or Chromium (VI) compounds made.

Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I mit X in der Bedeutung eines Sauerstoffatoms können gewünschtenfalls durch Umsetzung mit Hydroxylaminhydrochlorid in Gegenwart von tertiären Aminen bei Temperaturen zwischen -20 und +40°C in die Oxime (Formel I mit X in der Bedeutung der Hy droxyiminogruppierung N∼OH, wobei die Hydroxygruppe syn- oder antiständig sein kann) überführt werden. Geeignete tertiäre Basen sind beispielsweise Trimethylamin, Triethylamin, Pyridin, N,N-Dimethylaminopyridin, 1,5-Diazabicyclo[4,3,0]-nonen-5 (DBN) und 1,5-Diazabicyclo-[5,4,0]-undecen-5 (DBU), wobei Pyridin bevorzugt ist.The compounds of general formula I obtained with X in meaning of an oxygen atom can, if desired, by reaction with Hydroxylamine hydrochloride in the presence of tertiary amines at temperatures between -20 and + 40 ° C in the oximes (formula I with X in the meaning of Hy droxyimino grouping N∼OH, the hydroxyl group being syn or antististant can be transferred. Suitable tertiary bases are, for example Trimethylamine, triethylamine, pyridine, N, N-dimethylaminopyridine, 1,5-diazabicyclo [4,3,0] non-5 (DBN) and 1,5-diazabicyclo- [5,4,0] undecene-5 (DBU), with pyridine being preferred.

Die zentrale Zwischenverbindung der allgemeinen Formel III wird gemäß nachstehendem Reaktionsschema, ausgehend vom Epoxid der Formel VI (L. Nèdèlec, Bull. Soc. Chim. 1970, 2548; EP-A-1 10 434, US-A-45 19 946, FR-B-24 23 486) hergestellt:The central intermediate compound of the general formula III is according to reaction scheme below, starting from the epoxy of formula VI (L. Nèdèlec, Bull. Soc. Chim. 1970, 2548; EP-A-1 10 434, US-A-45 19 946, FR-B-24 23 486) produced:

Durch Umsetzung des 5α,10α-Epoxids VI mit Diethylaluminiumcyanid in CH₂Cl₂ erhält man das 5α-Hydroxynitril V, das durch Reduktion mit Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol und nachfolgende milde Hydrolyse (Al₂O₃) in das 10β-Formylderivat IV übergeht, das durch eine weitere Reduktion mit Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol in die zentrale Zwischenverbindung III überführt wird.By reacting the 5 α , 10 α -epoxide VI with diethylaluminium cyanide in CH₂Cl₂, the 5 α -hydroxynitrile V is obtained, which is reduced by reduction with diisobutylaluminium hydride in toluene and subsequent mild hydrolysis (Al₂O₃) into the 10 β -formyl derivative IV, which is converted by a further reduction with diisobutylaluminum hydride in toluene is converted into the central intermediate III.

Herstellung der Ausgangsverbindung der Formel IIIPreparation of the starting compound of formula III

worinwherein

a) Zu einer Lösung von 28 g 3,3-(2,2-Dimethyl-trimethylendioxy)-5α,10α-epoxy- 9(11)-estren-17β-ol (VI) in 84 ml Dichlormethan tropft man unter Eiswasserkühlung 249 ml einer 0,66-molaren Lösung von Diethylaluminiumcyanid in Toluol innerhalb von 30 Minuten. Danach rührt man 25 Minuten bei 25°C, rührt die Reaktionslösung unter Eiswasserkühlung in ca. 200 ml 1 n-NaOH ein, trennt die organische Phase ab, wäscht mit Wasser, trocknet über Na₂SO₄ und engt ein. Nach Umkristallisation des Rohproduktes aus Dichlormethan/Diisopropylether erhält man 25,3 g 10β-Cyano-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-9(11)-estren-5α,17β- diol (V) vom Schmelzpunkt 218-220°C.a) A solution of 28 g of 3,3- (2,2-dimethyl-trimethylene-dioxy) -5 α , 10 α -epoxy- 9 (11) -estren-17 β -ol (VI) in 84 ml of dichloromethane is added dropwise with ice-water cooling 249 ml of a 0.66 molar solution of diethylaluminium cyanide in toluene within 30 minutes. The mixture is then stirred at 25 ° C. for 25 minutes, the reaction solution is stirred into about 200 ml of 1N NaOH while cooling with ice water, the organic phase is separated off, washed with water, dried over Na 2 SO 4 and concentrated. After recrystallization of the crude product from dichloromethane / diisopropyl ether, 25.3 g of 10 β- cyano-3,3- (2,2-dimethyltrimethylene-dioxy) -9 (11) -estrene-5 α , 17 β -diol (V) from the melting point are obtained 218-220 ° C.
b) Eine Lösung von 23,4 g V in 94 ml Toluol und 23 ml Dichlormethan wird bei -20°C tropfenweise mit 146 ml einer 20%igen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol versetzt. Nach Zugabe rührt man 30 Minuten bei -20°C nach, zersetzt dann überschüssiges Reduktionsmittel durch tropfenweise Zugabe von Wasser bei 5°C, filtriert die Suspension über Celite und engt das Filtrat ein. Das so erhaltene Rohprodukt wird an ca. 2,2 g Al₂O₃ (Merck, neutral, Stufe III) mit Hexan/Ethylacetat chromatographiert. Nach Kristallisation der Hauptfraktion aus Hexan/Diisopropylether erhält man 15,2 g 3,3-(2,2-Dimethyl trimethylendioxy)-10β-formyl-9(11)-estren-5α,17β-diol (IV) vom Schmelzpunkt 148-150°C, [α] -209,2° (CH₂Cl₂, c = 0,565).b) A solution of 23.4 g V in 94 ml toluene and 23 ml dichloromethane is added dropwise at -20 ° C with 146 ml of a 20% solution of diisobutylaluminum hydride in toluene. After the addition, stirring is continued at -20 ° C. for 30 minutes, then excess reducing agent is decomposed by dropwise addition of water at 5 ° C., the suspension is filtered through Celite and the filtrate is concentrated. The crude product thus obtained is chromatographed on about 2.2 g Al₂O₃ (Merck, neutral, stage III) with hexane / ethyl acetate. After crystallization of the main fraction from hexane / diisopropyl ether, 15.2 g of 3,3- (2,2-dimethyltrimethylene dioxy) -10 β- formyl-9 (11) -estrene-5 α , 17 β -diol (IV) from Melting point 148-150 ° C, [ α ] -209.2 ° (CH₂Cl₂, c = 0.565).
c) Eine Lösung von 15,0 g IV in 360 ml Toluol wird unter Eiswasserkühlung tropfenweise mit 80 ml einer 20%igen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol versetzt. Nach Zugabe rührt man 12 Stunden bei Raumtemperatur, zersetzt überschüssiges Hydrid durch tropfenweise Zugabe von Wasser, filtriert und engt das Filtrat im Wasserstrahlvakuum ein. Nach Umkristallisation des Rohprodukts aus Dichlormethan/Diisopropylether erhält man 14,1 g 3,3-(2,2-Dimethyl-tri methylendioxy)-10β-hydroxymethyl-9(11)-estren-5α,17β-diol (III) vom Schmelzpunkt 248-250°C, [α] -20,4° (CH₂Cl₂, c = 0,5).c) A solution of 15.0 g of IV in 360 ml of toluene is added dropwise with 80 ml of a 20% solution of diisobutylaluminum hydride in toluene while cooling with ice water. After the addition, the mixture is stirred at room temperature for 12 hours, excess hydride is decomposed by dropwise addition of water, the mixture is filtered and the filtrate is concentrated in a water jet vacuum. After recrystallization of the crude product from dichloromethane / diisopropyl ether, 14.1 g of 3,3- (2,2-dimethyl-tri methylenedioxy) -10 β -hydroxymethyl-9 (11) -estrene-5 α , 17 β -diol (III ) melting point 248-250 ° C, [ α ] -20.4 ° (CH₂Cl₂, c = 0.5).

Beispiel 1example 1 17β-Acetoxy-9β,10β-methylen-17α-(1-propinyl)-estra-4,11-dien-3-on (1)17 β- acetoxy-9 β , 10 β- methylene-17 α - (1-propynyl) estra-4,11-dien-3-one (1)

a) Eine Lösung von 2,0 g 3,3-(2,2-Dimethyl-trimethylendioxy)-10β-hydroxymethyl- 9(11)-estren-5α,17β-diol (Ausgangsverbindung), 2,56 g Triphenylphosphin und 1,69 g 4-Bromphenol in 60 ml Toluol wird unter Eiswasserkühlung tropfenweise mit einer Lösung von 1,52 ml Azodicarbonsäurediethylester in 10 ml Toluol versetzt. Anschließend rührt man 14 Stunden bei Raumtemperatur, verdünnt die Reaktionslösung mit 100 ml Ethylacetat, wäscht mit gesättigter NaHCO₃-Lösung und gesättigter Kochsalzlösung, trocknet (Na₂SO₄) und engt im Wasserstrahlvakuum ein. Das Rohprodukt wird an ca. 400 g Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat chromatographiert. Nach Kristallisation der Hauptfraktion aus Diisopropylether/Dichlormethan erhält man 1,32 g 3,3-(2,2-Dimethyl-tri methylendioxy)-9β,10β-methylen-11-estren-5a,17β-diol (1a) vom Schmelzpunkt 200-202°C, [α] -71,6° (CH₂Cl₂, c = 0,505).a) A solution of 2.0 g of 3,3- (2,2-dimethyl-trimethylene-dioxy) -10 β- hydroxymethyl-9 (11) -estrene-5 α , 17 β -diol (starting compound), 2.56 g Triphenylphosphine and 1.69 g of 4-bromophenol in 60 ml of toluene are added dropwise with a solution of 1.52 ml of diethyl azodicarboxylic acid in 10 ml of toluene while cooling with ice water. Then stirred for 14 hours at room temperature, diluted the reaction solution with 100 ml of ethyl acetate, washed with saturated NaHCO₃ solution and saturated saline, dried (Na₂SO₄) and concentrated in a water jet vacuum. The crude product is chromatographed on about 400 g of silica gel with hexane / ethyl acetate. After crystallization of the main fraction from diisopropyl ether / dichloromethane, 1.32 g of 3,3- (2,2-dimethyl-tri methylenedioxy) -9 β , 10 β- methylene-11-estrene-5 a , 17 β -diol (1a ) melting point 200-202 ° C, [ α ] -71.6 ° (CH₂Cl₂, c = 0.505).
b) Eine Suspension aus 870 mg 1a, 3 ml Cyclohexanon und 300 mg Aluminiumtriisopropylat in 30 ml Toluol wird 2,5 Stunden unter Rückfluß am Wasserabscheider erhitzt. Nach dem Abkühlen verdünnt man mit ca. 50 ml Ethylacetat, wäscht mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung und engt die organische Phase nach Trocknung über Na₂SO₄ ein. Chromatographie an Al₂O₃ (Merck, neutral, III) mit Hexan/Ethylacetat und Kristallisation der Hauptfraktion aus Diisopropylether ergibt 820 mg 3,3-(2,2-Dimethyl-trimethylendioxy)- 5α-hydroxy-9β,10β-methylen-11-estren-17-on (1b) vom Schmelzpunkt 230-232°C, [α] -3,0° (CH₂Cl₂, c = 0,5).b) A suspension of 870 mg 1a, 3 ml cyclohexanone and 300 mg aluminum triisopropylate in 30 ml toluene is heated under reflux for 2.5 hours on a water separator. After cooling, it is diluted with about 50 ml of ethyl acetate, washed with water and saturated sodium chloride solution and the organic phase is concentrated after drying over Na₂SO₄. Chromatography on Al₂O₃ (Merck, neutral, III) with hexane / ethyl acetate and crystallization of the main fraction from diisopropyl ether gives 820 mg of 3,3- (2,2-dimethyl-trimethylene-dioxy) - 5 α- hydroxy-9 β , 10 β -methylene- 11-estren-17-one (1b) melting point 230-232 ° C, [ α ] -3.0 ° (CH₂Cl₂, c = 0.5).
c) Man sättigt 45 ml absolutes Tetrahydrofuran bei 0°C mit Methylacetylen und tropft dazu unter Eiswasserkühlung 13 ml einer 1,6-molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan. Nach 15-minütigem Rühren tropft man eine Lösung von 800 mg 1b in 30 ml absolutem Tetrahydrofuran hinzu und beläßt unter Rühren bei Raumtemperatur für 12 Stunden. Anschließend gießt man in Eiswasser und extrahiert mit Ethylacetat. Das nach Einengen erhaltene Rohprodukt (3,3-(2,2-Dimethyl-trimethylendioxy)-9β,10β-methylen-17α-(1-propinyl)-11- estren-5α,17β-diol) wird in 10 ml 70%iger wäßriger Essigsäure aufgenommen und 3,5 Stunden bei Raumtemperatur belassen. Anschließend gießt man in Wasser, extrahiert mit Ethylacetat, wäscht mit NaHCO₃-Lösung neutral und engt ein. Das so erhaltene ölige Rohprodukt (5α,17β-Dihydroxy-9b,10β-methylen- 17α-(1-propinyl)-9-estren-3-on) wird in 30 ml Toluol gelöst und nach Zugabe von 3,2 ml Essigsäureanhydrid und 1,6 g 4-Dimethylaminopyridin 1,5 Stunden bei 60°C gerührt. Die abgekühlte Reaktionslösung wird in gesättigte NaHCO₃-Lösung eingetropft und mit Ethylacetat extrahiert. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat und Kristallisation aus Diisopropylether erhält man 321 mg der Titelverbindung 1 vom Schmelzpunkt 171-172°C, [α] +41,9° (CHCl₃, c = 0,520).c) 45 ml of absolute tetrahydrofuran are saturated at 0 ° C. with methyl acetylene and 13 ml of a 1.6 molar solution of n-butyllithium in hexane are added dropwise with ice-water cooling. After stirring for 15 minutes, a solution of 800 mg of 1b in 30 ml of absolute tetrahydrofuran is added dropwise and the mixture is left under stirring at room temperature for 12 hours. Then poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The crude product obtained after concentration (3,3- (2,2-dimethyl-trimethylene-dioxy) -9 β , 10 β -methylene-17 α - (1-propynyl) -11-estrene-5 α , 17 β -diol) is taken up in 10 ml of 70% aqueous acetic acid and left at room temperature for 3.5 hours. Then poured into water, extracted with ethyl acetate, washed neutral with NaHCO₃ solution and concentrated. The oily crude product thus obtained (5 α , 17 β -dihydroxy-9 b , 10 β -methylene-17 α - (1-propynyl) -9-estren-3-one) is dissolved in 30 ml of toluene and after addition of 3 , 2 ml of acetic anhydride and 1.6 g of 4-dimethylaminopyridine stirred at 60 ° C for 1.5 hours. The cooled reaction solution is added dropwise to saturated NaHCO₃ solution and extracted with ethyl acetate. After chromatography on silica gel with hexane / ethyl acetate and crystallization from diisopropyl ether, 321 mg of the title compound 1 of melting point 171-172 ° C, [ α ] + 41.9 ° (CHCl₃, c = 0.520).

Beispiel 2Example 2 17β-Acetoxy-9β,10b-methylen-estra-4,11-dien-3-on (2)17 β- acetoxy-9 β , 10 b -methylene-estra-4,11-dien-3-one (2)

Eine Lösung von 1,44 g der Verbindung 1a in 15 ml 70%iger Essigsäure wird 3,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend gießt man in Wasser, extrahiert mit Ethylacetat und wäscht mit NaHCO₃-Lösung neutral. Das nach dem Einengen erhaltene Rohprodukt (5α,17β-Dihydroxy-9β,10β-methylen-11-estren-3-on) wird in 50 ml Toluol, 6 ml Essigsäureanhydrid und 2,4 g 4-Dimethylaminopyridin 3 Stunden bei 50°C gerührt. Zur Aufarbeitung gießt man in gesättigte NaHCO₃-Lösung und extrahiert mit Ethylacetat. Chromatographie des Rohprodukts an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat und Kristallisation der Hauptfraktion aus Hexan/Dichlormethan ergibt 530 mg der Titelverbindung 2 vom Schmelzpunkt 174-175°C, [α] +37,4° (CHCl₃, c = 0,505).A solution of 1.44 g of compound 1a in 15 ml of 70% acetic acid is stirred for 3.5 hours at room temperature. Then poured into water, extracted with ethyl acetate and washed neutral with NaHCO₃ solution. The crude product obtained after the concentration (5 α , 17 β -dihydroxy-9 β , 10 β -methylene-11-estren-3-one) is dissolved in 50 ml of toluene, 6 ml of acetic anhydride and 2.4 g of 4-dimethylaminopyridine for 3 hours stirred at 50 ° C. For working up, poured into saturated NaHCO₃ solution and extracted with ethyl acetate. Chromatography of the crude product on silica gel with hexane / ethyl acetate and crystallization of the main fraction from hexane / dichloromethane gives 530 mg of the title compound 2 of melting point 174-175 ° C, [ α ] + 37.4 ° (CHCl₃, c = 0.505).

Beispiel 3Example 3 9β,10β-Methylen-estra-4,11-dien-3,17-dion (3)9 β , 10 β -methylene-estra-4,11-diene-3,17-dione (3)

Eine Lösung von 1,12 g der Verbindung 1b wird in 20 ml 70%iger Essigsäure 1,5 Stunden bei 25°C gerührt. Nach Aufarbeitung analog Beispiel 2 und Umsetzung des Rohprodukts mit 4,8 ml Essigsäureanhydrid und 2,1 g 4-Dimethylaminopyridin analog Beispiel 2 erhält man nach Chromatographie und Kristallisation aus Ethylacetat/Diisopropylether 350 mg der Titelverbindung 3 vom Schmelzpunkt 151-153°C, [α] +136,5° (CHCl₃, c = 0,515). A solution of 1.12 g of compound 1b is stirred in 20 ml of 70% acetic acid at 25 ° C. for 1.5 hours. After working up as in Example 2 and reaction of the crude product with 4.8 ml of acetic anhydride and 2.1 g of 4-dimethylaminopyridine as in Example 2, 350 mg of the title compound 3 of melting point 151-153 ° C. are obtained after chromatography and crystallization from ethyl acetate / diisopropyl ether [ α ] + 136.5 ° (CHCl₃, c = 0.515).

Beispiel 4Example 4 11β-Benzoyloxy-17β-hydroxy-9β,10β-methylen-4-estren-3-on (4)11 β- benzoyloxy-17 β- hydroxy-9 β , 10 β- methylene-4-estren-3-one (4)

a) Eine Lösung von 2,0 g Ausgangsverbindung, 2,56 g Triphenylphosphin und 1,19 g Benzoesäure in 60 ml Tetrahydrofuran wird unter Eiswasserkühlung mit 1,71 ml Azodicarbonsäurediethylester in 12 ml Tetrahydrofuran versetzt. Man rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur, gießt in NaHCO₃-Lösung und extrahiert mit Ethylacetat. Nach Chromatographie über Al₂O₃ mit Hexan/Ethylacetat erhält man 2,14 g 11β-Benzoyloxy-3,3-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-9β,10β- methylen-estran-5α,17β-diol (4a) als farbloses Öl.a) A solution of 2.0 g of starting compound, 2.56 g of triphenylphosphine and 1.19 g of benzoic acid in 60 ml of tetrahydrofuran is mixed with ice water cooling with 1.71 ml of diethyl azodicarboxylate in 12 ml of tetrahydrofuran. The mixture is stirred for 24 hours at room temperature, poured into NaHCO₃ solution and extracted with ethyl acetate. After chromatography over Al₂O₃ with hexane / ethyl acetate, 2.14 g of 11 β- benzoyloxy-3,3- (2,2-dimethyl-trimethylene-dioxy) -9 β , 10 β -methylene-estran-5 α , 17 β -diol are obtained (4a) as a colorless oil.
b) Das unter a) erhaltene ölige Produkt 4a wird in 25 ml 70%iger Essigsäure 2,5 Stunden bei 50°C gerührt. Nach dem Abkühlen verdünnt man mit Wasser, extrahiert mit Dichlormethan und engt ein. Chromatographie an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat ergibt 570 mg der Titelverbindung 4 als farblosen Schaum. [α] +146,2° (CHCl₃, c = 0,510).b) The oily product 4a obtained under a) is stirred in 25 ml of 70% acetic acid at 50 ° C. for 2.5 hours. After cooling, the mixture is diluted with water, extracted with dichloromethane and concentrated. Chromatography on silica gel with hexane / ethyl acetate gives 570 mg of the title compound 4 as a colorless foam. [ α ] + 146.2 ° (CHCl₃, c = 0.510).

Beispiel 5Example 5 11β-Hydroxy-9b,10β-methylen-4-estren-3,17-dion (5)11 β- hydroxy-9 b , 10 β- methylene-4-estrene-3,17-dione (5)

a) Zu einer Lösung aus 2,0 g Ausgangsverbindung, 2,56 g Triphenylphosphin und 0,37 ml Ameisensäure in 60 ml Tetrahydrofuran tropft man unter Eiswasserkühlung 1,52 ml Azodicarbonsäurediethylester in 10 ml Tetrahydrofuran und rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur nach. Nach Aufarbeitung analog Beispiel 4a) nimmt man das erhaltene Rohprodukt (3,3-(2,2-Dimethyl-trimethylendioxy)- 11b-formyloxy-9β,10β-methylen-estran-5α,17β-diol) in 60 ml Toluol und 5,7 ml Cyclohexanon auf und erhitzt nach Zusatz von 580 mg Aluminiumtri isopropylat 2 Stunden unter Rückfluß am Wasserabscheider. Die abgekühlte Reaktionslösung wird in 1 n-NaOH eingerührt und mit Ethylacetat extrahiert. Nach Chromatographie an Al₂O₃ mit Hexan/Ethylacetat und Kristallisation der Hauptfraktion aus Ethylacetat erhält man 920 mg 3,3-(2,2-Dimethyl-tri methylendioxy)-5α,11β-dihydroxy-9β,10β-methylen-estran-17-on (5a) vom Schmelzpunkt 245-248°C, [α] +45,6° (CH₂Cl₂, c = 0,425). a) 1.52 ml of diethyl azodicarboxylic acid in 10 ml of tetrahydrofuran are added dropwise to a solution of 2.0 g of starting compound, 2.56 g of triphenylphosphine and 0.37 ml of formic acid in 60 ml of tetrahydrofuran with ice-water cooling, and the mixture is stirred for 2 hours at room temperature. After working up analogously to Example 4a), the crude product obtained (3,3- (2,2-dimethyl-trimethylene-dioxy) - 11 b -formyloxy-9 β , 10 β -methylene-estran-5 α , 17 β -diol) is taken in 60 ml of toluene and 5.7 ml of cyclohexanone and heated after the addition of 580 mg of aluminum tri isopropylate under reflux for 2 hours on a water separator. The cooled reaction solution is stirred into 1N NaOH and extracted with ethyl acetate. After chromatography on Al₂O₃ with hexane / ethyl acetate and crystallization of the main fraction from ethyl acetate, 920 mg of 3,3- (2,2-dimethyl-tri methylenedioxy) -5 α , 11 β -dihydroxy-9 β , 10 β -methylene-estran -17-one (5a) melting point 245-248 ° C, [ α ] + 45.6 ° (CH₂Cl₂, c = 0.425).
b) 360 mg der Verbindung 5a werden in 15 ml 70%iger Essigsäure 45 Minuten bei 50°C gerührt. Nach Aufarbeitung gemäß Beispiel 4b), Chromatographie an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat und Kristallisation aus Ethylacetat/Diisopropylether erhält man 110 mg der Titelverbindung 5 vom Schmelzpunkt 241-243°C, [α] +203,1° (CHCl₃, c = 0,510).b) 360 mg of compound 5a are stirred in 15 ml of 70% acetic acid at 50 ° C. for 45 minutes. After working up according to Example 4b), chromatography on silica gel with hexane / ethyl acetate and crystallization from ethyl acetate / diisopropyl ether, 110 mg of the title compound 5 are obtained with a melting point of 241-243 ° C., [ α ] + 203.1 ° (CHCl₃, c = 0.510) .

Beispiel 6Example 6 11β-(4-Bromphenoxy)-17α-ethinyl-17β-hydroxy-9β,10β-methylen-4-estren-3-on11 β - (4-bromophenoxy) -17 α -ethynyl-17 β -hydroxy-9 β , 10 β -methylene-4-estren-3-one

a) Eine Lösung von 2,0 g Ausgangsverbindung, 2,56 g Triphenylphosphin und 1,69 g 4-Bromphenol in 60 ml Dichlormethan wird unter Eiswasserkühlung tropfenweise mit 1,52 ml Azodicarbonsäurediethylester in 10 ml Dichlormethan versetzt. Nach Zugabe rührt man 24 Stunden bei Raumtemperatur, verdünnt mit 100 ml Dichlormethan, wäscht mit gesättigter NaHCO₃-Lösung und engt ein. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat erhält man 1,72 g 11β-(4-Bromphenoxy)-3,3-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-9β,10β-methylen- estra-5α,17β-diol (6a) als farbloses Öl, [α] +6,0° (CH₂Cl₂, c = 0,5).a) A solution of 2.0 g of starting compound, 2.56 g of triphenylphosphine and 1.69 g of 4-bromophenol in 60 ml of dichloromethane is added dropwise with ice-water cooling with 1.52 ml of diethyl azodicarboxylate in 10 ml of dichloromethane. After addition, the mixture is stirred for 24 hours at room temperature, diluted with 100 ml of dichloromethane, washed with saturated NaHCO₃ solution and concentrated. After chromatography on silica gel with hexane / ethyl acetate, 1.72 g of 11 β - (4-bromophenoxy) -3.3- (2,2-dimethyl-trimethylene-dioxy) -9 β , 10 β- methylene-estra-5 α , 17 β -diol (6a) as a colorless oil, [ α ] + 6.0 ° (CH₂Cl₂, c = 0.5).
b) Eine Lösung von 1,42 g der Verbindung 6a in 30 ml Toluol und 3,5 ml Cyclohexanon wird nach Zusatz von 231 mg Aluminiumtriisopropylat 2 Stunden unter Rückfluß am Wasserabscheider erhitzt. Nach dem Abkühlen wäscht man mit Wasser und engt ein. Der Rückstand wird an Al₂O₃ mit Hexan/Ethylacetat chromatographiert. Die leicht verunreinigte, ölige Hauptfraktion (11β-(4-Bromphenoxy)-3,3-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-5α-hydroxy-9β,10β- methylen-estran-17-on (6b)) wird ohne weitere Reinigung in die Folgestufe eingesetzt.b) A solution of 1.42 g of compound 6a in 30 ml of toluene and 3.5 ml of cyclohexanone is heated under reflux for 2 hours after the addition of 231 mg of aluminum triisopropoxide. After cooling, wash with water and concentrate. The residue is chromatographed on Al₂O₃ with hexane / ethyl acetate. The slightly contaminated, oily main fraction (11 β - (4-bromophenoxy) -3,3- (2,2-dimethyl-trimethylene dioxy) -5 α -hydroxy-9 β , 10 β - methylene-estran-17-one (6b )) is used in the next stage without further cleaning.
c) Man sättigt 90 ml absolutes Tetrahydrofuran bei 0°C mit Acetylen, tropft sukzessive 30 ml einer 1,6-molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan und 1,25 g 6b in 25 ml Tetrahydrofuran hinzu. Anschließend rührt man 12 Stunden bei Raumtemperatur, gießt in Eiswasser und extrahiert mit Ethylacetat. Nach Einengen und Chromatographie an Al₂O₃ mit Hexan/Ethylacetat erhält man 1,02 g 11β-(4-Bromphenoxy)-3,3-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-17α-ethinyl- 9b,10β-methylen-5α,17β-diol (6c) als festen Schaum, [α] +37,8° (CH₂Cl₂, c = 0,5). c) 90 ml of absolute tetrahydrofuran are saturated with acetylene at 0 ° C., 30 ml of a 1.6 molar solution of n-butyllithium in hexane and 1.25 g of 6b in 25 ml of tetrahydrofuran are successively added dropwise. The mixture is then stirred for 12 hours at room temperature, poured into ice water and extracted with ethyl acetate. After concentration and chromatography on Al₂O₃ with hexane / ethyl acetate, 1.02 g of 11 β - (4-bromophenoxy) -3,3- (2,2-dimethyl-trimethylene-dioxy) -17 α -ethynyl-9 b , 10 β - methylene-5 α , 17 β -diol (6c) as a solid foam, [ α ] + 37.8 ° (CH₂Cl₂, c = 0.5).
d) Eine Lösung von 950 mg 6c in 14 ml 70%iger Essigsäure wird 1,5 Stunden bei 50°C gerührt. Anschließend gießt man in Wasser und extrahiert mit Dichlormethan. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat erhält man 530 mg der Titelverbindung 6 als festen Schaum, [α] +31,8° (CHCl₃, c = 0,5).d) A solution of 950 mg 6c in 14 ml 70% acetic acid is stirred at 50 ° C for 1.5 hours. Then poured into water and extracted with dichloromethane. After chromatography on silica gel with hexane / ethyl acetate, 530 mg of the title compound 6 is obtained as a solid foam, [ α ] + 31.8 ° (CHCl₃, c = 0.5).

Beispiel 7Example 7 17β-Acetoxy-11β-benzoyloxy-9b,10β-methylen-17α-(1-propinyl)-4-estren-3-on (7)17 β- acetoxy-11 β -benzoyloxy-9 b , 10 β -methylene-17 α - (1-propynyl) -4-estren-3-one (7)

a) Eine Lösung von 5,8 g der Verbindung 4a in 150 ml Toluol und 15 ml Cyclohexanon wird nach Zusatz von 1,5 g Aluminiumtriisopropylat 2,5 Stunden unter Rückfluß am Wasserabscheider erhitzt. Nach üblicher Aufarbeitung und Chromatographie an Al₂O₃ mit Hexan/Ethylacetat erhält man 3,6 g 11β-Benzoyloxy- 3,3-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy-5α-hydroxy-9β,10β-methylen-estran-17- on (7a) als farbloses Öl.a) A solution of 5.8 g of compound 4a in 150 ml of toluene and 15 ml of cyclohexanone is heated under reflux on a water separator for 2.5 hours after the addition of 1.5 g of aluminum triisopropoxide. After usual work-up and chromatography on Al₂O₃ with hexane / ethyl acetate, 3.6 g of 11 β- benzoyloxy-3,3- (2,2-dimethyl-trimethylene-dioxy-5 α- hydroxy-9 β , 10 β- methylene-estrane 17- one (7a) as a colorless oil.
b) 3,6 g 7a werden unter den Bedingungen des Beispiels 1c) mit Methylacetylen umgesetzt, der Ketalspaltung mit 70%iger Essigsäure unterzogen und unter acylierenden Bedingungen (4-Dimethylaminopyridin/Essigsäureanhydrid) dehydratisiert/acyliert. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat erhält man 1,42 g der Titelverbindung 7 als festen Schaum. UV-Spektrum (Methanol): λ _max 266 nm ( ε = 13 010), 229 (14 910).b) 3.6 g of 7a are reacted with methyl acetylene under the conditions of Example 1c), subjected to ketal cleavage with 70% acetic acid and dehydrated / acylated under acylating conditions (4-dimethylaminopyridine / acetic anhydride). After chromatography on silica gel with hexane / ethyl acetate, 1.42 g of the title compound 7 is obtained as a solid foam. UV spectrum (methanol): λ _max 266 nm ( ε = 13 010), 229 (14 910).

Beispiel 8Example 8 17β-Acetoxy-17α-ethinyl-9α,10β-methylen-estra-4,11-dien-3-on (8)17 β- acetoxy-17 α -ethynyl-9 α , 10 β -methylene-estra-4,11-dien-3-one (8)

a) Man sättigt 210 ml Tetrahydrofuran bei 0°C mit Acetylen, tropft 63 ml einer 1,6-molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan hinzu und anschließend eine Lösung von 2,8 g der Verbindung 1b in 90 ml Tetrahydrofuran. Man verfährt analog Beispiel 6c und erhält nach Chromatographie an Al₂O₃ mit Hexan/Ethylacetat und Kristallisation der Hauptfraktion aus Dichlormethan/Diisopropylether 2,1 g 3,3-(2,2-Dimethyl-trimethylendioxy)- 17α-ethinyl-9β,10β-methylen-11-estren-5α,17β-diol (8a) vom Schmelzpunkt 178-179°C, [α] -60,6° (CH₂Cl₂, c = 0,5). a) 210 ml of tetrahydrofuran are saturated with acetylene at 0 ° C., 63 ml of a 1.6 molar solution of n-butyllithium in hexane are added dropwise, followed by a solution of 2.8 g of compound 1b in 90 ml of tetrahydrofuran. The procedure is analogous to Example 6c and, after chromatography on Al₂O₃ with hexane / ethyl acetate and crystallization of the main fraction from dichloromethane / diisopropyl ether, 2.1 g of 3,3- (2,2-dimethyl-trimethylene-dioxy) - 17 α -ethynyl-9 β , 10 β- methylene-11-estrene-5 α , 17 β- diol (8a) melting point 178-179 ° C, [ α ] -60.6 ° (CH₂Cl₂, c = 0.5).
b) 2,0 g 8a rührt man 2 Stunden bei Raumtemperatur in 30 ml 70%iger Essigsäure. Nach Aufarbeitung gemäß Beispiel 1c) wird das Rohprodukt (17α- Ethinyl-5α,17β-dihydroxy-9β,10β-methylen-11-estren-3-on) in 100 ml Toluol aufgenommen und nach Zusatz von 10,66 ml Essigsäureanhydrid und 5,33 g 4-Dimethylaminopyridin 1,5 Stunden bei 60°C gerührt. Nach Aufarbeitung analog Beispiel 1c), Chromatographie an Al₂O₃ mit Hexan/Ethylacetat und Kristallisation aus Diisopropylether erhält man 1,53 g der Titelverbindung 8 vom Schmelzpunkt 111-112°C, [α] +23,1° (CHCl₃, c = 0,505).b) 2.0 g of 8a are stirred for 2 hours at room temperature in 30 ml of 70% acetic acid. After working up according to Example 1c), the crude product (17 α - ethynyl-5 α , 17 β -dihydroxy-9 β , 10 β -methylene-11-estren-3-one) is taken up in 100 ml of toluene and after addition of 10. 66 ml of acetic anhydride and 5.33 g of 4-dimethylaminopyridine were stirred at 60 ° C. for 1.5 hours. After working up analogously to Example 1c), chromatography on Al₂O₃ with hexane / ethyl acetate and crystallization from diisopropyl ether, 1.53 g of the title compound 8 with a melting point of 111-112 ° C., [ α ] + 23.1 ° (CHCl₃, c = 0.505) .

Beispiel 9Example 9 17α-Ethinyl-17β-hydroxy-9β,10β-methylen-estra-4,11-dien-3-on (9)17 α- ethynyl-17 β- hydroxy-9 β , 10 β- methylene-estra-4,11-dien-3-one (9)

Eine Lösung von 600 mg der Verbindung 8 in 20 ml Methanol und 1,3 ml Wasser wird nach Zusatz von 2,4 g K₂CO₃ 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach verdünnt man mit ca. 200 ml Wasser und extrahiert mit Ethylacetat. Kristallisation des Rohprodukts aus Ethylacetat/Diisopropylether ergibt 462 mg der Titelverbindung 9 vom Schmelzpunkt 197-199°C, [α] +20,0° (CHCl₃, c = 0,505).A solution of 600 mg of compound 8 in 20 ml of methanol and 1.3 ml of water is stirred for 3 hours at room temperature after the addition of 2.4 g of K₂CO₃. Then diluted with about 200 ml of water and extracted with ethyl acetate. Crystallization of the crude product from ethyl acetate / diisopropyl ether gives 462 mg of the title compound 9 of melting point 197-199 ° C, [ α ] + 20.0 ° (CHCl₃, c = 0.505).

Claims

1. 9β,10β-Methylensteroide der allgemeinen Formel I worin
X für ein Sauerstoffatom oder eine Hydroxyiminogruppe N∼OH, mit R¹ in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, eines aliphatischen Acylrestes mit 1 bis 12 oder eines aromatischen Acylrestes mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen oder eines gegebenenfalls substituierten Phenylrestes,
R² für eine Hydroxygruppe, einen Acyloxy- oder einen Alkoxyrest, beide mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen,
R³ für ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Hydroxyalkyl- oder Hydroxyalkenylgruppe mit 1 bis 10 bzw. im ungesättigten Fall mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen sowie für eine Cyanomethylgruppe und R²/R³ gemeinsam für ein Sauerstoffatom sowie für stehen.1. 9 β , 10 β -methylene steroids of the general formula I wherein
X represents an oxygen atom or a hydroxyimino group N∼OH, with R1 meaning a hydrogen atom, an aliphatic acyl radical with 1 to 12 or an aromatic acyl radical with 7 to 12 carbon atoms or an optionally substituted phenyl radical,
R² represents a hydroxyl group, an acyloxy or an alkoxy radical, both having 1 to 10 carbon atoms,
R³ for a hydrogen atom, an alkyl, alkenyl, alkynyl, hydroxyalkyl or hydroxyalkenyl group with 1 to 10 or in the unsaturated case with 2 to 10 carbon atoms and for a cyanomethyl group and R² / R³ together for an oxygen atom and for stand.

2. 9β,10β-Methylensteroide nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der aliphatische Acylrest R¹ 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist.2. 9 β , 10 β -methylene steroids according to claim 1, characterized in that the aliphatic acyl radical R¹ has 1 to 5 carbon atoms.

3. 9β,10β-Methylensteroide nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der aromatische Acylrest R¹ 7 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist.3. 9 β , 10 β -methylene steroids according to claim 1, characterized in that the aromatic acyl radical R¹ has 7 to 10 carbon atoms.

4. 9β,10β-Methylensteroide nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Phenylrest R¹ mit einem Halogenatom substituiert ist.4. 9 β , 10 β -methylene steroids according to claim 1, characterized in that the phenyl radical R¹ is substituted by a halogen atom.

5. 9b,10β-Methylensteroide nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß sich das Halogenatom in p-Position des Phenylrestes befindet.5. 9 b , 10 β -methylene steroids according to claim 4, characterized in that the halogen atom is in the p-position of the phenyl radical.

6. 9β,10β-Methylensteroide nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Acyloxyrest R² 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist.6. 9 β , 10 β -methylene steroids according to claim 1, characterized in that the acyloxy radical R² has 1 to 5 carbon atoms.

7. 9β,10β-Methylensteroide nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkoxyrest R² 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist.7. 9 β , 10 β -methylene steroids according to claim 1, characterized in that the alkoxy radical R² has 1 to 5 carbon atoms.

8. 9β,10β-Methylensteroide nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkyl- bzw. Hydroxyalkylgruppe R³ 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist.8. 9 β , 10 β -methylene steroids according to claim 1, characterized in that the alkyl or hydroxyalkyl group R³ has 1 to 5 carbon atoms.

9. 9β,10β-Methylensteroide nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkenyl-, Alkinyl- bzw. Hydroxyalkenylgruppe R³ 2 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist.9. 9 β , 10 β -methylene steroids according to claim 1, characterized in that the alkenyl, alkynyl or hydroxyalkenyl group R³ has 2 to 5 carbon atoms.

10. 17β-Hydroxy-9β,10β-methylen-17α-(1-propinyl)-estra-4,11-dien-3-on,
17β-Acetoxy-9β,10β-methylen-17α-(1-propinyl)-estra-4,11-dien-3-on,
17β-Hydroxy-9β,10β-methylen-estra-4,11-dien-3-on,
17β-Acetoxy-9b,10β-methylen-estra-4,11-dien-3-on,
9β,10β-Methylen-estra-4,11-dien-3,17-dion,
11β-Benzoyloxy-17β-hydroxy-9b,10β-methylen-4-estren-3-on,
9β,10β-Methylen-4-estren-3-on-11β,17β-diol,
11β-Formyloxy-17b-hydroxy-9β,10β-methylen-4-estren-3-on,
11β-Hydroxy-9β,10β-methylen-4-estren-3,17-dion,
11β-(4-Bromphenoxy)-17α-ethinyl-17β-hydroxy-9β,10β-methylen- 4-estren-3-on,
17β-Acetoxy-11β-benzoyloxy-9β,10b-methylen-17α-(1-propinyl)-4-estren- 3-on,
9β,10β-Methylen-17α-(1-propinyl)-4-estren-3-on-11β,17β-diol,
17β-Hydroxy-17α-ethinyl-9β,10β-methylen-estra-4,11-dien-3-on,
17β-Acetoxy-17α-ethinyl-9β,10b-methylen-estra-4,11-dien-3-on,
17α-Ethinyl-17α-hydroxy-9β,10β-methylen-estra-4,11-dien-3-on.10. 17 β -hydroxy-9 β , 10 β -methylene-17 α - (1-propynyl) estra-4,11-dien-3-one,
17 β- acetoxy-9 β , 10 β- methylene-17 α - (1-propynyl) estra-4,11-dien-3-one,
17 β -hydroxy-9 β , 10 β- methylene-estra-4,11-dien-3-one,
17 β- acetoxy-9 b , 10 β- methylene-estra-4,11-dien-3-one,
9 β , 10 β -methylene-estra-4,11-diene-3,17-dione,
11 β- benzoyloxy-17 β- hydroxy-9 b , 10 β- methylene-4-estren-3-one,
9 β , 10 β -methylene-4-estren-3-one-11 β , 17 β- diol,
11 β- formyloxy-17 b -hydroxy-9 β , 10 β- methylene-4-estren-3-one,
11 β-hydroxy-9 β, 10 β -methylene-4-estren-3,17-dione,
11 β - (4-bromophenoxy) -17 α -ethynyl-17 β -hydroxy-9 β , 10 β -methylene-4-estren-3-one,
17 β- acetoxy-11 β -benzoyloxy-9 β , 10 b -methylene-17 α - (1-propynyl) -4-estren- 3-one,
9 β , 10 β -methylene-17 α - (1-propynyl) -4-estren-3-one-11 β , 17 β -diol,
17 β -hydroxy-17 α -ethynyl-9 β , 10 β -methylene-estra-4,11-dien-3-one,
17 β- acetoxy-17 α -ethynyl-9 β , 10 b -methylene-estra-4,11-dien-3-one,
17 α -ethynyl-17 α -hydroxy-9 β , 10 β -methylene-estra-4,11-dien-3-one.

11. Verfahren zur Herstellung von 9β,10β-Methylensteroiden der allgemeinen Formel I worin
X für ein Sauerstoffatom oder eine Hydroxyiminogruppe N∼OH, mit R¹ in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, eines aliphatischen Acylrestes mit 1 bis 12 oder eines aromatischen Acylrestes mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen oder eines gegebenenfalls substituierten Phenylrestes,
R² für eine Hydroxygruppe, einen Acyloxy- oder einen Alkoxyrest, beide mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen,
R³ für ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Hydroxyalkyl- oder Hydroxyalkenylgruppe mit 1 bis 10 bzw. im ungesättigten Fall mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen sowie für eine Cyanomethylgruppe und R²/R³ gemeinsam für ein Sauerstoffatom sowie für stehen, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel II worin K eine in Form des Ketals oder Thioketals geschützte Ketogruppe bedeutet, die in Formel I angegebene Bedeutung hat sowie R^2′ und R^3′ dieselbe Bedeutung haben wie R² und R³, wobei darin vorhandene Hydroxy- und/oder Acylgruppen gegebenenfalls geschützt sind, zur Freisetzung der 3-Ketogruppe in einem ersten Reaktionsschritt bei einer Temperatur T₁ mit einer verdünnten, nicht vollständig dissoziierten Säure behandelt wird, wobei die Wasserabspaltung unter Ausbildung der Δ⁴-Doppelbindung entweder im selben Reaktionsschritt oder die Wasserabspaltung gewünschtenfalls in einem zweiten Reaktionsschritt unter acylierenden Bedingungen bei einer Temperatur T₂ (T₂ < T₁) unter gleichzeitiger Mitacylierung freier OH-Gruppen durchgeführt wird und anschließend gewünschtenfalls Acylgruppen wieder verseift werden, die gebildete(n) OH-Funktion(en) mit einem die letztlich gewünschte Acylgruppe enthaltenden Acylierungsmittel gegebenenfalls erneut acyliert wird (werden) und gegebenenfalls die 3-Ketoverbindung mit Hydroxylamin hydrochlorid in das entsprechende Oxim der Formel I (X=N∼OH) überführt wird.11. Process for the preparation of 9 β , 10 β -methylene steroids of the general formula I wherein
X represents an oxygen atom or a hydroxyimino group N∼OH, with R1 meaning a hydrogen atom, an aliphatic acyl radical with 1 to 12 or an aromatic acyl radical with 7 to 12 carbon atoms or an optionally substituted phenyl radical,
R² represents a hydroxyl group, an acyloxy or an alkoxy radical, both having 1 to 10 carbon atoms,
R³ for a hydrogen atom, an alkyl, alkenyl, alkynyl, hydroxyalkyl or hydroxyalkenyl group with 1 to 10 or in the unsaturated case with 2 to 10 carbon atoms and for a cyanomethyl group and R² / R³ together for an oxygen atom and for stand, characterized in that a compound of general formula II where K is a keto group protected in the form of the ketal or thioketal, has the meaning given in formula I and R ^{2 '} and R ^{3' have the} same meaning as R² and R³, the hydroxyl and / or acyl groups present therein being optionally protected, to release the 3-keto group in a first reaction step at a temperature T ₁ is treated with a dilute, not completely dissociated acid, the elimination of water with formation of the Δ ⁴ double bond either in the same reaction step or the elimination of water if desired in a second reaction step under acylating conditions at a temperature T ₂ (T ₂ < T ₁) simultaneous co-acylation of free OH groups is carried out and then, if desired, acyl groups are saponified again, the OH function (s) formed is optionally acylated again with an acylating agent which ultimately contains the desired acyl group and, if appropriate, the 3-keto compound with hydroxylamine hydrochloride in the en Appropriate oxime of formula I (X = N∼OH) is transferred.

12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß im ersten Reaktionsschritt mit nicht vollständig dissoziierter Säure bei Raumtemperatur als T₁ behandelt wird und die Wasserabspaltung im zweiten Reaktionsschritt bei einer Temperatur T₂ von 40-70°C unter acylierenden Bedingungen durchgeführt wird. 12. The method according to claim 11, characterized in that in the first reaction step is treated with incompletely dissociated acid at room temperature as T ₁ and the elimination of water in the second reaction step is carried out at a temperature T ₂ of 40-70 ° C under acylating conditions.

13. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß im ersten Reaktionsschritt mit einer nicht vollständig dissoziierten Säure bei einer Temperatur T₁ von 40-60°C zur Freisetzung der 3-Ketogruppe unter Ausbildung der Δ⁴-Doppelbindung im selben Reaktionsschritt behandelt wird.13. The method according to claim 11, characterized in that in the first reaction step is treated with an incompletely dissociated acid at a temperature T ₁ of 40-60 ° C to release the 3-keto group to form the Δ ⁴ double bond in the same reaction step.

14. Verfahren nach einem der Ansprüche 11-13, dadurch gekennzeichnet, daß mit ungefähr 70%iger Essigsäure als nicht vollständig dissoziierter Säure behandelt wird.14. The method according to any one of claims 11-13, characterized in that with approximately 70% acetic acid as a not fully dissociated acid is treated.

15. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer der Verbindungen der allgemeinen Formel I.15. Pharmaceutical preparations, characterized by a content of at least one of the compounds of general formula I.

16. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Fertilitätskontrolle der Frau, zur Behandlung hormoneller Störungen der Frau, zur Behandlung entzündlicher Prozesse sowie zur Therapie hormonabhängiger Tumoren wie z. B. Prostata-Carcinom und Mamma-Carcinom.16. Use of the compounds of general formula I for fertility control of women, for the treatment of hormonal disorders of women, for Treatment of inflammatory processes and therapy for hormone-dependent Tumors such as B. prostate carcinoma and breast carcinoma.

17. Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II worin K eine in Form des Ketals oder Thioketals geschützte Ketogruppe bedeutet, die in Formel I angegebene Bedeutung hat sowie R^2′ und R^3′ dieselbe Bedeutung haben wie R³ und R³, wobei darin vorhandene Hydroxy- und/oder Acylgruppen gegebenenfalls geschützt sind.17. Starting compounds of the general formula II where K is a keto group protected in the form of the ketal or thioketal, has the meaning given in formula I and R ^{2 '} and R ^{3' have the} same meaning as R³ and R³, the hydroxyl and / or acyl groups present therein being optionally protected.