DE3839410A1 - Mittel zur transdermalen verabreichung von wirkstoffen - Google Patents

Mittel zur transdermalen verabreichung von wirkstoffen

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Description

Die Erfindung bezieht sich auf die transdermale Verabreichung von Wirkstoffen, wie Arzneimitteln oder anderen biologisch wirksamen Substanzen, und insbesondere auf neue Verfahren und Mittel zur Verstärkung der perkutanen Absorption von Arzneimitteln, wenn sie in transdermalen Arzneimittelabgabesystemen eingebaut sind.
Die Erfindung steht im Zusammenhang mit den amerikanischen Anmeldungen USSN 07/019 162, 07/019 470 und 07/019 163 der Anmelderin.
Die transdermale Route zur parenteralen Verabreichung von Arzneimitteln ergibt viele Vorteile, und transdermale Systeme zur Verabreichung einer großen Vielfalt von Arzneimitteln oder anderen Wirkstoffen sind z. B. beschrieben in den US-PS 35 98 122, 35 98 123, 43 79 454, 42 86 592, 43 14 557 und 45 68 343, auf die verwiesen wird. In vielen Fällen hat es sich jedoch gezeigt, daß Arzneimittel, die scheinbar ideal zu transdermalen Verabreichungen geeignet wären, so wenig durch die intakte Haut hindurchgehen, daß sie nicht mit therapeutisch wirksamen Geschwindigkeiten aus Systemen mit einer vernünftigen Größe abgegeben werden können.
Bei dem Versuch, die Hautdurchlässigkeit zu erhöhen, so daß Arzneimittel mit therapeutisch wirksamen Geschwindigkeiten verabreicht werden können, wurden angegeben, die Haut mit verschiedenen Chemikalien vorzubehandeln oder gleichzeitig das Arzneimittel in Gegenwart eines Penetrationsverstärkers zu verabreichen. Verschiedene derartige Substanzen wurden für diesen Zweck angegeben, z. B. in den US-PS 42 99 826, 43 43 798, 40 46 886, 41 30 643, 44 05 616, 43 35 115, 41 30 667, 39 03 256, 43 79 454, 35 27 864, 39 52 099, 38 96 238 und 34 72 931, der GB-PS 10 01 949 und der Veröffentlichung von Idson, Percutaneous Absorption, J. Phar. Sci., Bd. 64, Nr. 6, Juni 1975, S. 901-924 (besonders 919-921) beschrieben, auf die hier verwiesen wird.
Um als geeignet angesehen zu werden, sollte ein Penetrationsverstärker die Fähigkeit besitzen, die Permeabilität bzw. Durchlässigkeit der Haut für mindestens ein oder vorzugsweise eine beträchtliche Anzahl von Arzneimitteln zu verstärken. Noch wichtiger ist es, daß er imstande sein sollte, die Durchlässigkeit der Haut so zu verstärken, daß die Arzneimittelabgabegeschwindigkeit aus einem System mit einer vernünftigen Größe (vorzugsweise 5-50 cm²) auf einem therapeutisch sinnvollen Niveau liegt. Außerdem sollte der Verstärker, wenn er auf die Oberfläche der Haut aus einem System mit geregelter Abgabegeschwindigkeit aufgebracht wird, nicht toxisch, auch bei längerem Aussetzen der Haut unter luftdichtem Verschluß nicht reizend und bei wiederholtem Aussetzen nicht sensibilisierend sein. Vorzugsweise sollte er auch geruchlos sein und imstande, Arzneimittel freizusetzen, ohne zu Brennen oder Jucken zu führen.
Es ist im allgemeinen schwierig vorauszusagen, welche Verstärker mit welchen Arzneimitteln wirksam sind. Bei der symmetrischen Arzneimittelverabreichung kann es sein, daß eine Verbindung, die die Durchlässigkeit für ein Arzneimittel oder eine Gruppe von Arzneimitteln verstärkt, die Durchlässigkeit für andere Mittel nicht verstärkt. Daher muß die Eignung einer speziellen Verbindung untersucht werden auf der Basis jedes einzelnen Arzneimittels.
Erfindungsgemäß hat es sich gezeigt, daß Glycerinmonooleat (GMO) wirksam ist zur Verstärkung der Penetration (Permeation) von Steroiden, Nitraten und Biperiden durch Körperflächen und Membrane allgemein und insbesondere durch die Haut, und wenn es in pharmazeutischen Zubereitungen mit anderen Materialien zubereitet wird, scheint es die oben erwähnten Kriterien zu erfüllen. Am wichtigsten ist, daß Glycerinmonooleat imstande ist, die Durchlässigkeit für diese Arzneimittel zu erhöhen, so daß therapeutische Verabreichungsgeschwindigkeiten mit Systemen vernünftiger Größe erzielt werden können.
Es ist folglich Ziel der Erfindung, die Durchlässigkeit von Körperflächen von Tieren und Menschen einschließlich der Schleimhaut und anderer Membrane zu erhöhen, und insbesondere der menschlichen Haut zur systemischen Verabreichung bestimmter Arzneimittel durch gleichzeitige Verabreichung des Arzneimittels und des Verstärkers durch die Körperoberfläche. Außerdem sollen Beispiele für Mittel zur Verabreichung durch die Haut aufgezeigt werden, die GMO und ein oder mehrere Arzneimittel, insbesondere Steroide allein oder in Kombinationen, Nitrate oder Biperiden enthalten.
In den Zeichnungen ist
Fig. 1 ein Querschnitt durch eine Ausführungsform eines transdermalen therapeutischen Systems nach der Erfindung und
Fig. 2 ein Querschnitt durch eine andere Ausführungsform eines transdermalen therapeutischen Systems nach der Erfindung.
Erfindungsgemäß hat es sich gezeigt, daß GMO angewandt werden kann, um den Durchgang ausgewählter Arzneimittel durch Körperoberflächen zu erhöhen. Speziell konnte gezeigt werden, daß GMO die Durchlässigkeit so erhöht, daß therapeutische Abgabegeschwindigkeiten aus Systemen vernünftiger Größe erreicht werden können für Steroide, wie Progesteron, Östradiol, Ethinylöstradiol, Levonorgestrel, Nitrate wie Nitroglycerin und Isosorbiddinitrat und Biperiden. Einige Arzneimittel können die Haut in therapeutisch wirksamen Geschwindigkeiten durchdringen ohne zusätzlichen Verstärker. Ein derartiges Arzneimittel ist Nitroglycerin. Einige Abgabesysteme erfordern jedoch, daß Nitroglycerin mit hohen Durchflußraten abgegeben wird. Die Anwendung von GMO, wie sie erfindungsgemäß gelehrt wird, hilft mit, die gewünschte hohe Durchflußgeschwindigkeit zu erzielen. Es ist zu erwarten, daß Glycerinmonooleat auch als Penetrationsverstärker für andere Steroide der folgenden Gruppen wirkt: Östrogene und Östrogenester, Progesterone und Progesteronester, Androgene wie Testosteron, adrenale Corticoide und adrenale Corticoidester wie Hydrocortison.
Erfindungsgemäß werden GMO und das zu verabreichende Arzneimittel so auf die geeignete Körperoberfläche aufgebracht, daß Arzneimittel und GMO hindurchgehen können, vorzugsweise in einem dafür geeigneten Träger, und über die gewünschte Zeit an der Stelle festgehalten. Das Arzneimittel und GMO sind typischerweise in einer physiologisch verträglichen Matrix oder einem solchen Träger dispergiert, wie unten näher erläutert wird, die (der) direkt auf den Körper aufgebracht werden kann als Salbe, Gel, Creme, Suppositorium oder sublinguale oder Bukkal-Tablette; sie werden jedoch vorzugsweise aus einem transdermalen therapeutischen System verabreicht, wie unten näher erläutert wird.
Der Ausdruck "transdermale" Verabreichung bezieht sich auf die Verabreichung eines Arzneimittels durch die intakte Haut an das Gefäßsystem unterhalb der Epidermis zum Transport durch den Blutstrom. So ist die transdermale Verabreichung verschieden von der topischen Verabreichung auf die Oberfläche der intakten Haut zur topischen Behandlung oder zum Aufbringen auf offene Wunden oder auf Haut, bei der das Stratum corneum nicht vorhanden ist, wie verbrannte oder abgeschürfte Haut.
Es hat sich auch gezeigt, daß GMO neben der bekannten geringen Toxizität, Farblosigkeit und Geruchslosigkeit auch bei wiederholtem Aussetzen die Haut nicht sensibilisiert. Ferner kann es auf die Haut in Mitteln aufgebracht werden, die keine Reizung erzeugen, selbst beim Luftabschluß bzw. unter Okklusivverbänden und wiederholtem Aufbringen auf die gleiche Stelle, und daß es imstande ist, den Durchfluß von Arzneimitteln zu erhöhen, ohne zu nachteiligen Hautsensationen zu führen. GMO ist besonders geeignet zum Einbau in einteilige (monolithische) oder zweischichtige Systeme, enthaltend etwa 1 bis 20% GMO und etwa 2 bis 20% Arzneimittel.
GMO besitzt eine Penetrationsverstärkungswirkung bei dem Transport von Steroiden, Nitraten und Biperiden durch Oberflächengewebe des Körpers allgemein und nicht nur der Haut. Da Haut eine der wirksamsten Barrieren des Körpers gegen ein Eindringen fremder Substanzen ist, macht die Wirkung von GMO dieses außerordentlich geeignet zur transdermalen Verabreichung. Die folgende Beschreibung bevorzugter Ausführungsformen nach der Erfindung bezieht sich daher in erster Linie auf die Verbesserung der systemischen Verabreichung dieser Arzneimittel.
In Fig. 1 ist ein transdermales therapeutisches System 10 nach der Erfindung gezeigt, umfassend ein Reservoir 12 für Arzneimittel und Penetrationsverstärker in Form einer Matrix, enthaltend ein oder mehrere Arzneimittel und GMO. Das Reservoir 12 ist mit einer undurchlässigen Rückseite 14 abgedeckt, die vorzugsweise etwas größer im Umfang ist als das Reservoir 12. Mittel 16, um das System auf der Haut zu halten, können entweder zusammen mit den übrigen Elementen hergestellt oder getrennt zur Verfügung gestellt werden, wobei diese Mittel bei der Ausführungsform der Fig. 1 die Form einer darüber liegenden Deckschicht in Form eines Klebebandes bzw. Pflasters besitzen. Die Anwendung einer Deckschicht ist erfindungsgemäß bevorzugt gegenüber der Verwendung eines direkt aufgebrachten Klebemittels auf die Haut nahe der Oberfläche des Reservoirs 12, da GMO die Klebeeigenschaften einiger pharmazeutisch annehmbarer Kontaktklebemittel nachteilig beeinflussen kann. Aus diesem Grund ist die undurchlässige Rückseite 14 vorzugsweise etwas größer als das Reservoir 12, um einen peripheren Bereich um das Reservoir 12 zu ergeben, der frei ist von GMO, um eine nachteilige Wechselwirkung zwischen dem Klebemittel in der Deckschicht 16 und etwaigem GMO zu vermeiden, das bei der Anwendung aus dem Reservoir 12 austreten kann. Eine abziehbare Trennschicht 18, die vor der Anwendung abgezogen wird, ist üblicherweise bei dem verpackten Produkt vorhanden.
Verschiedene Materialien, die zur Herstellung der verschiedenen Schichten geeignet sind, sind in den oben erwähnten Patentschriften angegeben. Die Masse der Matrix kann entweder eine wäßrige oder eine wasserfreie Grundsubstanz sein. Geeignete Matrizes oder Träger sind in den oben erwähnten Patentschriften angegeben, z. B. geliertes oder verdicktes Mineralöl, Vaseline und verschiedene Gele und hydrophile Polymere. Geeignete Matrixmaterialien umfassen auch ohne Begrenzung natürliche und synthetische Kautschukarten wie Polybutylen, Polyisobutylen, Polybutadien, Polyethylen, Styrolbutadien-Copolymere, Polyisopren, Polyurethan, Ethylen/Propylen-Copolymere, Polyalkylacrylat-Polymere, Copolyester, Ethylen/Acrylsäure-Copolymere, Silicone und Butadien/Acrylnitril-Copolymere und andere Polymere wie Ethylen/Vinylacetat-Polymere (EVA), wie sie beschrieben sind in der US-PS 41 44 317 (auf die hier verwiesen wird). Typischerweise ist das Arzneimittel in der ganzen Matrix oder dem Träger in einer Konzentration oberhalb der Sättigungskonzentration dispergiert, wobei der Überschuß eine Funktion der vorgesehenen Lebensdauer des Systems ist. Das Arzneimittel kann jedoch in Anfangsgehalten unterhalb der Sättigung vorhanden sein, ohne aus dem Rahmen der Erfindung zu fallen. Das GMO ist vorzugsweise in der gesamten Matrix in einer Konzentration dispergiert, die ausreicht, um Penetrationsverstärkungskonzentrationen an GMO in dem Reservoir während der gesamten vorgesehenen Verabreichungszeit zu ergeben.
Neben dem Arzneimittel und GMO, die erfindungsgemäß wesentlich sind, kann die Matrix auch andere Materialien wie Farbstoffe, Pigmente, inerte Füllstoffe oder andere Penetrationsverstärker, Excipientien und übliche Komponenten pharmazeutischer Produkte oder transdermaler therapeutischer Systeme enthalten, wie sie bekannt sind.
Fig. 2 ist eine andere Ausführungsform nach der Erfindung, wobei das System 20 auf der Haut 22 eines Patienten gezeigt ist. Diese Ausführungsform ist ein mehrschichtiges transdermales therapeutisches System. Das System 20 besteht aus einem Arzneimittelreservoir 24 und einem GMO-Reservoir 26, das vorzugsweise im wesentlichen aus der gleichen Matrix besteht wie sie für das Reservoir 24 angewandt wird, und das im wesentlichen frei ist von nicht gelöstem Arzneimittel. Eine geschwindigkeitsbestimmende Membran 28 zur Steuerung der Abgabegeschwindigkeit von GMO aus dem Reservoir 26 an die Haut kann ebenfalls zwischen dem GMO-Reservoir 26 und dem Arzneimittelreservoir 24 angewandt werden, wenn dies erwünscht ist. Geeignete geschwindigkeitsbestimmende Membranen können hergestellt werden aus permeablen, impermeablen oder mikroporösen Materialien, wie sie bekannt sind zur Steuerung der Freisetzungsgeschwindigkeit von Wirkstoffen oder Flüssigkeiten in und aus Abgabesystemen. Geeignete Materialien umfassen ohne Begrenzung Polyvinylacetat und Ethylenvinylacetat.
Die geschwindigkeitsbestimmende Membran 28 kann für den Durchgang des Arzneimittels durchlässig sein und in diesem Fall steht das System im Gleichgewicht, wobei das Arzneimittel in dem GMO-Reservoir 26 und etwas GMO in dem Arzneimittelreservoir 24 vorhanden ist. Wahlweise kann die geschwindigkeitsbestimmende Membran 28 für den Durchgang des Arzneimittels im wesentlichen undurchlässig sein und in diesem Falle ist das GMO-Reservoir im wesentlichen frei von Arzneimitteln, während GMO im Gleichgewicht in beiden Reservoirs vorhanden sein kann.
Ein Vorteil des in Fig. 2 gezeigten Systems besteht darin, daß das arzneimittelhaltige Reservoir 24 in konzentrierter Form mit der Oberfläche der Haut in Berührung steht und nicht mit der gesamten Masse des Reservoirs (der beiden Reservoirs). Dies wirkt so, daß die Menge an Arzneimittel in dem System verringert werden kann, während eine angemessene GMO-Zufuhr aufrechterhalten bleibt.
Über dem Verstärkerreservoir 26 ist eine undurchlässige Unterlage 30 und eine Klebemitteldeckschicht 32, wie oben in Beziehung auf Fig. 1 angegeben, vorgesehen. Außerdem ist eine abziehbare Trennschicht (nicht gezeigt) auf dem System vor der Anwendung vorgesehen, wie im Zusammenhang mit Fig. 1 beschrieben, die vor dem Aufbringen auf die Haut 22 entfernt wird.
Bei den Ausführungsformen der Fig. 1 und 2 besitzt das Träger- oder Matrixmaterial eine ausreichende Viskosität, um seine Form beizubehalten, ohne auszufließen. Wenn die Matrix oder der Träger ein fließfähiges Material geringer Viskosität ist, kann die Masse leicht vollständig in einem Beutel oder einer Tasche zwischen der undurchlässigen Unterlage und einer durchlässigen oder mikroporösen, mit der Haut in Kontakt stehenden Membran eingeschlossen sein, wie es z. B. aus der oben erwähnten US-PS 43 79 454 bekannt ist. Obwohl die Erfindung besonders geeignet ist für Arzneimittel, die zu langsam durch die Haut hindurchgehen, um therapeutische Wirkungen zu erzielen wenn kein Verstärker vorhanden ist, ist die Anwendung auf Systeme, bei denen geschwindigkeitsbestimmende Membranen vorhanden sind, wie sie in den US-PS 35 98 122 und 35 98 123 wie oben erwähnt angegeben sind, um hohe Durchflußgeschwindigkeiten zu erzielen, ebenfalls günstig.
Beispiel 1
Ein transdermales therapeutisches System, wie es in Beziehung auf die Fig. 1 beschrieben ist, zur Verabreichung von Progesteron wurde hergestellt aus 5,0% Progesteron, 20,0% GMO, 40,5% EVA 46 und 34,5% Staybelite-Ester Nr. 5 (Hercules, Inc.).
In der folgenden Tabelle sind die Daten für verschiedene Zubereitungen für den Durchfluß von Progesteron durch die Haut in vitro angegeben. Zum Vergleich sind zwei andere Penetrationsverstärker untersucht worden, nämlich Saccharoserecinoleat (SR) und Saccharosemonolaurat (SML).
Zubereitung, Gew.-%
Durchfluß von Progesteron durch die Haut µg/cm² · h
25,0% GMO, 10,0% Progesteron,
36,0% EVA 40, 20,0% Staybelite-Ester Nr. 5 2,38
2,5% Progesteron, 97,5% EVA 51 0,14
25,5% SR, 8,0% Progesteron, @ 39,1% EVA 40, 27,4% Staybelite-Ester Nr. 5 1,01
25,5% SML, 10,0% Progesteron, @ 35,8% EVA 40, 28,7% Staybelite-Ester Nr. 5 2,33
25,4% PEG 40 Castor Öl, 8,0% Progesteron, @ 39,1% EVA 40, 27,5% Staybelite-Ester Nr. 5 0,75
In Tabelle II ist ein Vergleich des in vitro-Durchflusses (µg/cm² · h) von Östradiol und Progesteron durch menschliche Leichenhaut angegeben in Gegenwart und Abwesenheit von Glycerinmonooleat.
Tabelle II
Beispiel 2
Vergleichsdaten wurden erhalten mit Hilfe von zwei Prototypen transdermaler Verabreichungssysteme nach der Erfindung. Die Messungen wurden durchgeführt, um die maximalen Östradiolgehalte nach 24stündigem Aufbringen eines Ethinylöstradiol-haltigen Systems bei männlichen Patienten zu bestimmen. Die Systeme bestanden aus EVA mit einem Vinylacetatgehalt von 40 bzw. 46% (EVA 40 bzw. EVA 46); Glycerinmonooleat (GMO) bzw. Polyethylenglykolmonolaurat (PEGML); Staybelite-Ester Nr. 5 Verdickungsmittel; und Ethinylöstradiol. Der Prototyp nach der Erfindung bestand aus (Gew.-%): 40,5% EVA 46, 20% GMO, 34,5% Staybelite-Ester Nr. 5 und 5% Ethinylöstradiol. Die nach 24 h gemessene Östradiolkonzentration betrug 42 pg/ml. Zum Vergleich wurde ein Prototyp hergestellt aus (Gew.-%): 40,6% EVA 40, 25% PEGML, 28,4% Staybelite-Ester Nr. 5 und 6% Ethinylöstradiol. Die Östradiolkonzentration, nach dem gleichen Verfahren wie für den GMO-haltigen Prototyp gemessen, betrug 16 pg/ml.
Die Erfindung betrifft auch die Verabreichung eines Steroidgemisches. Das wird in den folgenden Beispielen gezeigt.
Beispiel 3
Ein transdermales therapeutisches System, wie es in Beziehung auf Fig. 1 beschrieben ist, zur Verabreichung von Ethinylöstradiol und Levonorgestrel wurde hergestellt aus 5 Gew.-% Levonorgestrel, 0,5 Gew.-% Ethinylöstradiol, 37,8 Gew.-% EVA 40, 26,6 Gew.-% Staybelite-Ester Nr. 5 und 30,1 Gew.-% GMO. Der in vitro-Hautdurchfluß wurde über einen Zeitraum von 7 Tagen bei 37°C gemessen. Die folgende Tabelle zeigt die Durchflußraten, gemittelt für 13 Proben für beide Arzneimittel und GMO.
Tabelle III
Tabelle IV gibt Vergleichsdaten an für den in vitro-Hautdurchfluß (µg/cm² · h) von Nitroglycerin, Isosorbiddinitrat und Biperiden über menschliche Leichenhaut in Gegenwart oder Abwesenheit von Glycerinmonooleat. Die angewandten Träger waren Silicon, Polyisobutylen/Mineralöl (PIB/MO) und Isopropyllaurat.
Tabelle IV

Claims (10)

1. Mittel zur transdermalen Verabreichung von Wirkstoffen durch eine Oberfläche oder Membran des Körpers in einer therapeutisch wirksamen Menge, umfassend in Kombination mindestens ein Arzneimittel, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Steroiden, Nitraten und Biperiden, und einer die Penetration verstärkenden Menge Glycerinmonooleat.
2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel und Glycerinmonooleat in einem dafür geeigneten Träger dispergiert sind.
3. Mittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel in einer Menge im Überschuß über die Sättigungskonzentration in dem Träger vorhanden ist.
4. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß es zur Verabreichung durch intakte Haut geeignet ist.
5. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Steroid ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Östrogenen, Östrogenestern, Progesteronen, Progesteronestern, Androgenen, adrenalen Corticoiden und adrenalen Corticoidestern.
6. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Nitrat ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Nitroglycerin und Isosorbiddinitrat.
7. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß es zusätzlich eine undurchlässige Unterlage unter der der Haut abgewandten Seite des Mittels enthält sowie Mittel zum Festhalten auf der intakten Haut, so daß Arzneimittel und Glycerinmonooleat durch die Haut hindurchgehen können.
8. Mittel nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel und Glycerinmonooleat in einem einzigen Reservoir enthalten sind.
9. Mittel nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß Arzneimittel und Glycerinmonooleat in getrennten Reservoirs enthalten sind.
10. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel in einer ausreichenden Konzentration vorhanden ist, um die Konzentration über einen längeren Zeitraum oberhalb der Sättigungskonzentration zu halten, und das Glycerinmonooleat in einer Konzentrationsverstärkung über einen ausgedehnten Zeitraum aufrechtzuerhalten.
DE3839410A 1987-11-23 1988-11-22 Mittel zur transdermalen verabreichung von wirkstoffen Ceased DE3839410A1 (de)

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