DE3836749A1 - Azelastine embonate, process for its preparation and pharmaceutical preparations which contain azelastine embonate as an active ingredient - Google Patents

Abstract

Azelastine embonate and pharmaceutical preparations which contain azelastine embonate as an active ingredient.

Description

Azelastin ist ein Wirkstoff mit antiallergischer und asthmaprophylaktischer Wirkung. Die chemische Bezeichnung ist:Azelastine is an active ingredient with anti-allergic and asthma prophylactic effect. The chemical name is:

4-(p-Chlor-benzyl)-2-hexahydro-1-methyl-azepin-4-yl- 1-(2H)-phthalazinon (deutsches Patent 21 64 058).4- (p-chloro-benzyl) -2-hexahydro-1-methyl-azepin-4-yl- 1- (2H) -phthalazinone (German patent 21 64 058).

Eine wichtige Anwendung von Azelastin als Antiallergikum ist die orale Applikation, insbesondere in Form von Tablette, Kapseln, Lösungen oder Suspensionen, außerdem auch die Applikation in Form von Aerosolen.An important application of azelastine as an antiallergic is the oral application, especially in the form of Tablets, capsules, solutions or suspensions, moreover also application in the form of aerosols.

Die Anwendung von Azelastin in Form von Lösungen beziehungsweise Suspensionen ist jedoch bis jetzt nicht möglich, da das Azelastin einen derart durchdringenden bitteren Geschmack besitzt, daß jede orale Applikation solcher Azelastin-Lösungen beziehungsweise Azelastin-Suspensionen von den Patienten abgelehnt wird. Dieser bittere Geschmack konnte auch nicht durch Überführung in die verschiedensten Salze behoben werden.The use of azelastine in the form of solutions respectively However, suspensions is not yet possible because the azelastine is so penetrating bitter taste that every oral application possesses such azelastine solutions or azelastine suspensions is rejected by the patient. This bitter taste could also not be brought over into the various salts can be fixed.

Es wurde nun gefunden, daß das Azelastin bei Überführung in das Salz mit Embonsäure in ein Produkt überführt werden kann, welches nicht mehr den durchdringenden bitteren Geschmack besitzt und daher für die Verwendung von beispielsweise oral einzunehmenden Zubereitungen geeignet ist. Bei dem Azelastin-Embolat handelt es sich um ein Salz von Azelastin mit der Embonsäure, wobei dieses Salz aus 2 Mol Azelastin und 1 Mol Embonsäure besteht (siehe Beispiel 1).It has now been found that the azelastine is transferred converted into a product in the salt with embonic acid which can no longer be the penetrating has bitter taste and therefore for use of, for example, preparations to be taken orally suitable is. The azelastine embolate is a salt of azelastine with the embonic acid, whereby this salt consists of 2 moles of azelastine and 1 mole of embonic acid (see example 1).

Das erfindungsgemäße Azelastin-Embonat ist besonders geeignet zur Herstellung von oral einzunehmenden galenischen Zubereitungen des Azelastins in Form von stabilen Suspensionen, beispielsweise in Form eines Saftes. Natürlich kann das erfindungsgemäße Embonat auch für die Herstellung anderer galenischer Zubereitungen des Azelastins verwendet werden wie zum Beispiel Tabletten, Kapseln oder Sprays.The azelastine embonate according to the invention is special suitable for the preparation of oral ingestion pharmaceutical preparations of azelastine in the form of stable suspensions, for example in the form of a juice. Of course, the embonate according to the invention can also be used for Manufacture of other pharmaceutical preparations of the Azelastins can be used such as tablets, Capsules or sprays.

Falls das erfindungsgemäße Azelastin-Embonat zur Herstellung von Suspensionen verwendet wird, handelt es sich um Suspensionen, die als Wirkstoff 3 bis 3000 mg, vorzugsweise 15 bis 240 mg, insbesondere 60 bis 120 mg Gewichtsteile Azelastin-Embonat, bezogen auf 100 ml Suspension enthalten. Vorzugsweise wird hierbei ein Azelastin-Embolat mit einer Korngröße unter 100 µm eingesetzt. Der pH-Wert einer solchen Suspension liegt in dem Bereich von 3 bis 9, vorzugsweise 5 bis 8, insbesondere 6 bis 7.If the azelastine embonate according to the invention Production of suspensions is used are suspensions, the active ingredient 3 to 3000 mg, preferably 15 to 240 mg, especially 60 to 120 mg parts by weight of azelastine embonate, based on 100 ml Suspension included. A is preferably used here Azelastine embolate with a grain size below 100 µm used. The pH of such a suspension is in the range from 3 to 9, preferably 5 to 8, especially 6 to 7.

Besonders günstig ist eine Azelastin-Embonat-Suspension, die aus einem thixotropen System besteht, welches im Ruhezustand von hoher Viskosität ist, deren Gerüst jedoch bei geringer mechanischer Beanspruchung (zum Beispiel beim Ausgießen) zusammenbricht, so daß die Suspension, (zum Beispiel der Saft) fließfähig wird. An azelastine embonate suspension is particularly favorable, which consists of a thixotropic system, which Hibernation is of high viscosity, its framework however with low mechanical stress (for example when pouring) breaks down, so that the Suspension, (for example the juice) becomes fluid.  

Zur Herstellung einer derartigen thixotropen Suspension in Wasser werden beispielsweise Quellmittel verwendet. Als solche Quellmittel kommen beispielsweise in Frage:
Natürliche Makromoleküle (zum Beispiel Alginate, Pektine, Tragant, hydrokolloide Polysaccharide wie Xanthan Gummi), halbsynthetische Makromoleküle (zum Beispiel Celluloseäther) synthetische Makromoleküle (zum Beispiel Polyacrylate, Polyvinylpyrrolidon) sowie anorganische Hydrogelbildner (zum Beispiel kolloidale Kieselsäure, Bentonit). Diese Quellmittel können einzeln oder im Gemisch zur Verwendung kommen. Aufgrund ihrer ausgeprägten thixotropen Eigenschaften haben sich Zubereitungen mit Xanthan Gummi als besonders geeignet für die Herstellung stabiler, gießfähiger Suspensionen erwiesen.For example, swelling agents are used to produce such a thixotropic suspension in water. Examples of such swelling agents are:
Natural macromolecules (e.g. alginates, pectins, tragacanth, hydrocolloid polysaccharides such as xanthan gum), semi-synthetic macromolecules (e.g. cellulose ethers) synthetic macromolecules (e.g. polyacrylates, polyvinylpyrrolidone) and inorganic hydrogel formers (e.g. colloidal silica, bentonite). These swelling agents can be used individually or in a mixture. Because of their pronounced thixotropic properties, preparations with xanthan gum have proven to be particularly suitable for the production of stable, pourable suspensions.

Diese Quellmittel können einzeln oder im Gemisch zur Verwendung kommen. Die Gesamtmenge an Quellmittel, bezogen auf 100 ml Suspension, beträgt zum Beispiel 0,1 bis 10, vorzugsweise 0,5 bis 5 g. Bei Verwendung von Xanthan Gummi beträgt die Menge an Xanthan Gummi zum Beispiel 0,1 bis 3, vorzugsweise 0,3 bis 1,5 insbesondere 0,5 bis 1 g, bei Polyacrylaten 0,1 bis 1 g, bei Alginaten und Traganth 0,1 bis 0,2 g, bei Pektinen und Celluloseetheren 0,5 bis 5 g, bei Polyvinylpyrrolidon und anorganischen Hydrogelbildnern 1 bis 10 g (jeweils bezogen mit 100 ml Suspension).These swelling agents can be used individually or as a mixture Use come. The total amount of swelling agent based on 100 ml of suspension is, for example, 0.1 to 10, preferably 0.5 to 5 g. When using xanthan gum, the amount is Xanthan gum for example 0.1 to 3, preferably 0.3 to 1.5 in particular 0.5 to 1 g, in the case of polyacrylates 0.1 to 1 g, for alginates and tragacanth 0.1 to 0.2 g, for Pectins and cellulose ethers 0.5 to 5 g, at Polyvinyl pyrrolidone and inorganic hydrogel formers 1 to 10 g (each covered with 100 ml suspension).

Weiterhin enthalten die erfindungsgemäßen Azelastin-Embonat-Suspensionen gegebenenfalls übliche in der Pharmazie beziehungsweise in der Galenik verwendbare Konservierungsmittel, Süßstoffe, Aromastoffe und Farbstoffe. The azelastine embonate suspensions furthermore contain if necessary, usual in the Pharmaceutical or usable in galenics Preservatives, sweeteners, flavorings and Dyes.  

Als Konservierungsmittel kommen beispielsweise in Frage: organische Säuren (zum Beispiel Sorbinsäure, Benzoesäure), Phenole (zum Beispiel p-Hydroxybenzoesäureniederalkylester), organische Quecksilberverbindungen (zum Beispiel Thiomersal), quarternäre Ammoniumverbindungen (zum Beispiel Benzethoniumchlorid), aromatische und aliphatische Alkohole (zum Beispiel 1,2-Propylenglykol, Benzylalkohol), Chlorhexidin. Die Konservierungsmittel können auch in Form ihrer Salze verwendet werden (zum Beispiel Alkalisalze wie Natriumbenzoat) und natürlich auch als Mischungen.Examples of possible preservatives are: organic acids (e.g. sorbic acid, benzoic acid), Phenols (for example lower alkyl p-hydroxybenzoate), organic mercury compounds (for example thiomersal), quaternary ammonium compounds (for example benzethonium chloride), aromatic and aliphatic alcohols (for example 1,2-propylene glycol, benzyl alcohol), chlorhexidine. The Preservatives can also be in the form of their salts can be used (for example alkali salts such as Sodium benzoate) and of course also as mixtures.

Die Menge an Konservierungsmittel in 100 ml Suspension kann beispielsweise liegen für Sorbinsäure bei 0,05 g bis 1,0 g, Benzoesäure 0,1 g bis 0,2 g, Thiomersal 0,001 g bis 0,01 g, Benzethoniumchlorid 0,005 g bis 0,02 g, 1,2-Propylenglykol 10 g bis 30 g, Benzylalkohol 1,0 g bis 2,0 g, Chlorhexidin 0,001 bis 0,1 g.The amount of preservative in 100 ml suspension may be 0.05 g for sorbic acid, for example to 1.0 g, benzoic acid 0.1 g to 0.2 g, thiomersal 0.001 g to 0.01 g, benzethonium chloride 0.005 g to 0.02 g, 1,2-propylene glycol 10 g to 30 g, benzyl alcohol 1.0 g to 2.0 g, chlorhexidine 0.001 to 0.1 g.

Bevorzugt wird eine Mischung von p-Hydroxybenzoesäureniederalkylestern eingesetzt. Die Summe an p-Hydroxybenzoesäureniederalkylestern bezogen auf 100 ml Suspension liegt zum Beispiel zwischen 0,1 und 0,3 g vorzugsweise zwischen 0,15 g und 0,25 g, insbesondere zwischen 0,15 g und 0,20 g.A mixture of lower alkyl p-hydroxybenzoates is preferred used. The sum of lower alkyl p-hydroxybenzoates based on 100 ml Suspension, for example, is between 0.1 and 0.3 g preferably between 0.15 g and 0.25 g, in particular between 0.15 g and 0.20 g.

Als Süßstoffe kommen beispielsweise in Frage: Saccharin, Cyclamat, Aspartam, Fructose, Saccharose, Sorbit, Mannit sowie vorzugsweise Xylit. Die Menge an Süßstoff richtet sich naturgemäß nach dem Süßwert. Im allgemeinen beträgt die Menge, bezogen auf 100 ml Suspension für Saccharin 0,005 bis 0,1, für Cyclamat 0,5 bis 2,0, für Aspartam 0,005 bis 0,3, für Fructose, Saccharose, Sorbit und Mannit 1,0 bis 60 g. Für Xylit beträgt diese Menge beispielsweise 1 bis 60, vorzugsweise 15 bis 60, insbesondere 30 bis 40 g. Examples of suitable sweeteners are: Saccharin, cyclamate, aspartame, fructose, sucrose, Sorbitol, mannitol and preferably xylitol. The amount of Sweetener naturally depends on the sweetness. in the generally the amount is based on 100 ml Suspension for saccharin 0.005 to 0.1, for cyclamate 0.5 up to 2.0, for aspartame 0.005 to 0.3, for fructose, Sucrose, sorbitol and mannitol 1.0 to 60 g. For xylitol, this amount is, for example, 1 to 60, preferably 15 to 60, in particular 30 to 40 g.  

Als Aromastoffe kommen in Frage: ätherische Öle (zum Beispiel Pfefferminzöl, Melissenöl, Zitronenöl), Fruchtextrakte (zum Beispiel Zitrone, Grapefruit, Ananas), aromatische Drogenextrakte (Süßholzwurzel, Anis, Fenchel) naturidentische und synthetische Aromastoffe. Als besonders geeignet erweist sich zum Beispiel Himbeeraroma.The following are flavoring substances: essential oils (e.g. peppermint oil, lemon balm oil, Lemon oil), fruit extracts (e.g. lemon, Grapefruit, pineapple), aromatic drug extracts (Licorice root, anise, fennel) identical in nature and synthetic flavorings. It proves to be particularly suitable for example raspberry flavor.

Die Menge an Aromastoffen liegt beispielsweise, bezogen auf 100 ml Suspension, zwischen 0,001 bis 5 oder auch 10, vorzugsweise 0,01 bis 1, insbesondere 0,01 bis 0,1 g. Für Himbeeraroma kommen zum Beispiel 0,01 bis 0,1, vorzugsweise 0,01 bis 0,05, insbesondere 0,02 bis 0,04 g pro 100 l Suspension in Frage.The amount of flavorings is, for example, related per 100 ml suspension, between 0.001 to 5 or even 10, preferably 0.01 to 1, in particular 0.01 to 0.1 g. For raspberry flavor, for example, 0.01 to 0.1, preferably 0.01 to 0.05, in particular 0.02 to 0.04 g per 100 l suspension in question.

Als Farbstoff kommen beispielsweise in Frage:
die üblichen zugelassenen Lebensmittelfarbstoffe, Farbstoffe aus natürlichen Lebensmitteln (zum Beispiel Curcumin Riboflavin, Chlorophyll, Xanthophylle) synthetische organische Farbstoffe (Azofarbstoffe, Azofarblacke), anorganische synthetische Farbstoffe (zum Beispiel Titandioxid, Eisenoxide). Als besonders geeignet erweisen sich synthetische Azofarbstoffe wie zum Beispiel Amaranth.Examples of possible dyes are:
the usual approved food coloring agents, coloring agents from natural foods (e.g. curcumin riboflavin, chlorophyll, xanthophylls) synthetic organic coloring agents (azo coloring agents, azo coloring lacquers), inorganic synthetic coloring agents (e.g. titanium dioxide, iron oxides). Synthetic azo dyes such as amaranth have proven particularly suitable.

Die Menge an Farbstoffen kann beispielsweise wiegen zwischen 0,001 bis 1,0, vorzugsweise 0,001 bis 0,1, insbesondere zwischen 0,001 bis 0,01 g, bezogen auf 100 ml Suspension. Für Amaranth kommen zum Beispiel 1 bis 10, vorzugsweise 1 bis 5, insbesondere 2 bis 4 mg bezogen auf 100 ml Suspension in Frage.The amount of dyes can weigh, for example between 0.001 to 1.0, preferably 0.001 to 0.1, in particular between 0.001 to 0.01 g, based on 100 ml Suspension. For example, for amaranth there are 1 to 10, preferably 1 to 5, in particular 2 to 4 mg based on 100 ml suspension in question.

Die Einstellung des erforderlichen pH-Wertes erfolgt zweckmäßig mittels anorganischer Säuren (Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure), organischer Säuren (zum Beispiel Citronensäure, Maleinsäure), anorganischer Laugen (zum Beispiel Natronlauge, Kalilauge) oder mittels hierfür üblichen Salzen (zum Beispiel Ammoniumchlorid, Natriumcitrat, Natriumdihydrogenphosphat). The required pH is set expediently using inorganic acids (hydrochloric acid, Sulfuric acid, phosphoric acid), organic acids (for Example citric acid, maleic acid), inorganic Alkalis (e.g. sodium hydroxide solution, potassium hydroxide solution) or using customary salts (for example ammonium chloride, Sodium citrate, sodium dihydrogen phosphate).  

Zur Herstellung von Suspensionen des erfindungsgemäßen Azelastin-Embonats können neben Wasser auch andere physiologisch verträgliche Flüssigkeiten eingesetzt werden. Als solche Flüssigkeiten kommen beispielsweise in Frage: Einwertige und mehrwertige niedere Alkohole wie zum Beispiel Ethanol, Propylenglykol, Glycerin und Polyglykole mit Molekulargewichten von 200 bis 600. Es können auch Mischungen dieser Flüssigkeiten untereinander sowie mit Wasser verwendet werden. Als flüssige Trägerstoffe kommen auch zum Beispiel in Frage: natürliche Öle (zum Beispiel Olivenöl), synthetische und halbsynthetische ölartige pharmazeutische Trägerflüssigkeiten wie Triglyceride von gesättigten Pflanzensäuren mit 8 bis 12 C-Atomen und deren Gemische. Vorzugsweise handelt es sich um rein wäßrige Suspensionen.For the production of suspensions of the invention Azelastine embonates can be used in addition to water physiologically compatible liquids are used will. Such liquids come for example Question: Monohydric and polyhydric lower alcohols such as ethanol, propylene glycol, glycerin and Polyglycols with molecular weights from 200 to 600. Mixtures of these liquids with one another can also be used as well as be used with water. Liquid carriers also come in, for example Question: natural oils (e.g. olive oil), synthetic and semi-synthetic oily pharmaceutical carrier liquids such as triglycerides from saturated vegetable acids with 8 to 12 carbon atoms and their mixtures. They are preferably purely aqueous suspensions.

Falls Mischungen aus Wasser und anderen Flüssigkeiten verwendet werden, handelt es sich beispielsweise um Mischungen, bei denen der Gehalt an dem nicht wäßrigen Anteil 1 bis 60, vorzugsweise 10 bis 40, insbesondere 20 bis 30 Gewichtsprozent, bezogen auf 100 Gramm Suspension, beträgt.If mixtures of water and other liquids are used, for example Mixtures in which the content of the non-aqueous Proportion 1 to 60, preferably 10 to 40, in particular 20 up to 30 percent by weight, based on 100 grams of suspension, is.

Gegebenenfalls können den erfindungsgemäßen Suspensionen auch Netzmittel zugesetzt werden. Als solche Netzmittel kommen beispielsweise in Frage: Anionische Tenside, zum Beispiel Seifen, Fettalkoholsulfate, nichtionogene Tenside, zum Beispiel Polyethylenglykol-Fettsäureester (Myrj), Polyethylenglykol-Fettalkoholäther (Brÿ), Sorbitanfettsäureester (Span), Polyethylenglykol-Sorbitanfettsäureester (Tween), Polyethylenglykol-Polypropylenglykolderivate (Pluronics). Bevorzugt werden Sorbitanfettsäureester (mit gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Carbonsäuren von C₁₀ bis C₂₀). Polyoxyethylenfettalkoholester (Alkohole von C₁₀ bis C₂₀) und Polyethylenglykol-Sorbitancarbonsäureester (gesättigte oder ungesättigte aliphatische Carbonsäuren von C₁₀ bis C₂₀) eingesetzt. Optionally, the suspensions of the invention wetting agents are also added. As such wetting agents For example, the following can be used: anionic surfactants Example soaps, fatty alcohol sulfates, non-ionic Surfactants, for example polyethylene glycol fatty acid esters (Myrj), polyethylene glycol fatty alcohol ether (Brÿ), Sorbitan fatty acid esters (Span), polyethylene glycol sorbitan fatty acid esters (Tween), polyethylene glycol polypropylene glycol derivatives (Pluronics). Sorbitan fatty acid esters (with saturated or unsaturated aliphatic carboxylic acids of C₁₀ to C₂₀). Polyoxyethylene fatty alcohol esters (alcohols of C₁₀ to C₂₀) and polyethylene glycol sorbitan carboxylic acid esters (saturated or unsaturated aliphatic Carboxylic acids from C₁₀ to C₂₀) used.  

Die Menge an Netzmittel, bezogen auf 100 ml Suspension kann z. B. betragen: 1 bis 10^-5, vorzugsweise 0,5 bis 0,001 insbesondere 0,1 bis 0,01 g. Das Netzmittel hat die Funktion, eine optimale Dispergierung des nicht-gelösten Wirkstoffes zu gewährleisten. Gegebenenfalls ist die erforderliche Menge an dem jeweiligen Netzmittel durch Vorversuche zu ermitteln.The amount of wetting agent, based on 100 ml of suspension can, for. B. are: 1 to 10 ^-5 , preferably 0.5 to 0.001, in particular 0.1 to 0.01 g. The wetting agent has the function of ensuring optimal dispersion of the undissolved active ingredient. If necessary, the required amount of the respective wetting agent has to be determined by preliminary tests.

Die erfindungsgemäßen Azelastin-Embonat-Suspensionen haben beispielsweise Viskositäten in einem Bereich von 0,05 bis 0,22, vorzugsweise 0,09 bis 0,18, insbesondere 0,12 bis 0,15 Pascal-Sekunde (Pa · s) bei einer Schergeschwindigkeit von 110 pro Sekunde im Rotationsviskosimeter.The azelastine embonate suspensions according to the invention have for example viscosities in a range from 0.05 to 0.22, preferably 0.09 to 0.18, in particular 0.12 to 0.15 Pascal second (Pa · s) at a shear rate of 110 per second in a rotary viscometer.

Darüber hinaus kann den erfindungsgemäßen Azelastin-Embonat-Suspensionen noch zusätzlich Embonsäure zugesetzt werden. Pro 100 ml Suspension können beispielsweise 1 bis 2000 mg, vorzugsweise 20 bis 1000 mg, insbesondere 50 bis 150 mg Embonsäure zusätzlich zu dem bereits vorhandenen Azelastin-Embonat zugesetzt werden. Die überschüssige Embonsäure bewirkt überraschenderweise eine Geschmacksverbesserung.In addition, the azelastine embonate suspensions according to the invention added embonic acid will. For example, 1 to 2000 mg, preferably 20 to 1000 mg, especially 50 to 150 mg embonic acid in addition to the one already present Azelastine embonate can be added. The excess embonic acid surprisingly causes a taste improvement.

Zur Herstellung von Suspensionen mit Treibmitteln (Aerosole) werden zusätzlich beziehungsweise anstelle der genannten Hilfsstoffe die üblichen Treibgase (Propan, Butan, Fluorchlorkohlenwasserstoffe) verwenden. Für solche Suspensionen soll das Azelastin-Embonat beispielsweise eine Teilchengröße mit Durchmessern zwischen 5-10 µm aufweisen.For the production of suspensions with blowing agents (Aerosols) are additionally or instead of auxiliaries mentioned the usual propellant gases (propane, Use butane, chlorofluorocarbons). For such The azelastine embonate is said to be suspensions, for example a particle size with diameters between 5-10 microns exhibit.

Die Herstellung solcher Aerosole erfolgt zum Beispiel dadurch, daß man bei einer Temperatur zwischen -55°C und +55°C 3 bis 3000 mg Azelastin-Embonat in 10 ml eines Gemisches aus chlorierten fluorierten Kohlenwasserstoffen und/oder Kohlenwasserstoffen unter Zusatz von 0,25 bis 3 g Sorbitantrioleat sowie gegebenfalls weiteren Hilfsstoffen dispergiert und die erhaltene Suspension in Dosen abfüllt, die mit Dosierventilen verschlossen sind beziehungsweise werden, welche pro Betätigung 0,025 bis 0,1 ml der Suspension freisetzen. Such aerosols are produced, for example, by that at a temperature between -55 ° C and + 55 ° C 3 to 3000 mg azelastine embonate in 10 ml of one Mixture of chlorinated fluorinated hydrocarbons and / or hydrocarbons with the addition of 0.25 to 3 g Sorbitan trioleate and, if necessary, others Dispersed auxiliaries and the suspension obtained in Fills cans that are closed with dosing valves or become, which 0.025 to Release 0.1 ml of the suspension.  

Die Herstellung von Azelastin Embonat dieser Teilchengröße erfolgt durch Vermahlen in einer üblichen Mikronisiereinrichtung.The production of azelastine embonate of this particle size is done by grinding in a conventional Micronizing device.

Für die Herstellung von anderen oralen Zubereitungen des Azelastin-Embonats werden die üblichen pharmazeutisch und galenisch verwendbaren Hilfs- und Trägerstoffe verwendet. Beispielsweise werden für Tabletten die folgenden Hilfs- beziehungsweise Trägerstoffe verwendet (Menge in Gewichtsprozent pro Tablette).For the manufacture of other oral preparations of the Azelastine embonates are the usual pharmaceutical and galenically usable auxiliaries and carriers. For example, the following auxiliary or carriers used (amount in percent by weight per tablet).

Füllmittel (5-95%):
zum Beispiel Stärke, Cellulose, Milchzucker, Saccharose, Fructose, Sorbit, Mannit, Calciumphosphat.Fillers (5-95%):
for example starch, cellulose, milk sugar, sucrose, fructose, sorbitol, mannitol, calcium phosphate.

Bindemittel (1-80%):
Gelatine, Cellulosepulver, Pektine, Alginate, Polyvinylpyrrolidon, Lactose, mikrokristalline Cellulose.Binder (1-80%):
Gelatin, cellulose powder, pectins, alginates, polyvinylpyrrolidone, lactose, microcrystalline cellulose.

Sprengmittel (1-10%):
Alginate, Stärke, Pektine, Carboxymethylcellulose, Polyvinylpolypyrrolidon, Ultramylopektin, Benotnite.Disintegrants (1-10%):
Alginates, starch, pectins, carboxymethyl cellulose, polyvinyl polypyrrolidone, ultramylopectin, benotnite.

Gleitmittel (0,2-10%):
Stearinsäure, Stearate, Polyglykole, Talkum, hochdisperses Siliciumdioxid.Lubricant (0.2-10%):
Stearic acid, stearates, polyglycols, talc, highly disperse silicon dioxide.

Ferner können Tabletten noch enthalten: Gegenklebemittel, Resorptionsbeschleuniger, Hydrophilisierungsmittel, Feuchthaltemittel und äquivalente Mittel. Oftmals werden überzogene Tabletten hergestellt, die beispielsweise dann noch entsprechende Filmbildner und Überzugsmaterialien sowie Farbstoffe, Weichmacher, Poliermittel enthalten.Tablets may also contain: counter-adhesive, Absorption accelerator, hydrophilizing agent, Humectants and equivalent. Coated tablets are often made that for example, then appropriate film formers and Coating materials as well as dyes, plasticizers, Polish included.

Die erwähnten Füllmittel, Bindemittel und Gleitmittel können auch bei den anderen oralen Arzneiformen (Kapseln, Granulate und ähnliche) eingesetzt werden. The fillers, binders and lubricants mentioned can also be used with the other oral dosage forms (capsules, Granules and the like) are used.  

Tabletten sowie auch andere orale Zubereitungen (Kapseln, Granulate) enthalten beispielsweise zwischen 0,5 bis 30 mg, vorzugsweise 1 bis 20 mg, insbesondee 1,5 bis 12 mg Azelastin-Embonat.Tablets as well as other oral preparations (capsules, Granules) contain, for example, between 0.5 to 30 mg, preferably 1 to 20 mg, in particular 1.5 to 12 mg azelastine embonate.

Die Herstellung des erfindungsgemäßen Embonats erfolgt durch Umsetzung von Azelastin beziehungsweise einem Säureadditionssalz des Azelastins mit Embonsäure beziehungsweise einem Salz der Embonsäure in einem geeigneten Lösungsmittel, wobei gegebenenfalls erhitzt wird. Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen von 18 bis 150°C, insbesondere 20 bis 100°C, vorzugsweise zwischen 20 bis 50°C.The embonate according to the invention is produced by reacting azelastine or one Acelastin acid addition salt with embonic acid or a salt of the embonic acid in one suitable solvent, optionally heated becomes. The reaction takes place at temperatures from 18 to 150 ° C, especially 20 to 100 ° C, preferably between 20 to 50 ° C.

Als Lösungsmittel kommen zum Beispiel in Frage: niedere aliphatische C₁-C₅-Alkohole (Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol), niedere aliphatische Ketone mit 3 bis 8 C-Atomen (Aceton, Methylethylketon), Glykolether, cyclische Ether (Dioxan, Tetrahydrofuran), Ester von niederen aliphatischen Carbonsäuren mit niederen aliphatischen Alkoholen, Amide und N-alkylsubstituierte Amide von aliphatischen C₁-C₄-Carbonsäuren (Dimethylformamid, Dimethylacetamid), C₁-C₆-Dialkylsulfone (Dimethylsulfon, Tetramethylensulfon), C₁-C₆-Dialkylsulfoxide (Dimethylsulfoxid) sowie weitere aprotische Mittel wie N-Methylpyrrolidon, Tetramethylharnstoff, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Acetonitril, Gemische dieser Mittel untereinander sowie Mischungen mit Wasser. Bei mäßigen Mischungen ist der Wasseranteil im allgemeinen nicht höher als 30 Volumenprozent. Weiterhin kann die Umsetzung auch in Alkohol-Ethergemischen erfolgen, wobei zum Beispiel aliphatische C₂-C₆-Ether und cyclische Ether verwendet werden können. Ebenfalls ist die Umsetzung möglich in Gemischen von niederen aliphatischen Alkoholen mit halogenierten aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffen. Examples of possible solvents are: lower aliphatic C₁-C₅ alcohols (methanol, ethanol, Propanol, isopropanol, butanol), lower aliphatic Ketones with 3 to 8 carbon atoms (acetone, methyl ethyl ketone), Glycol ethers, cyclic ethers (dioxane, tetrahydrofuran), Lower aliphatic carboxylic acid esters with lower aliphatic alcohols, amides and N-alkyl substituted Amides of aliphatic C₁-C₄ carboxylic acids (Dimethylformamide, dimethylacetamide), C₁-C₆ dialkyl sulfones (Dimethyl sulfone, tetramethylene sulfone), C₁-C₆ dialkyl sulfoxides (dimethyl sulfoxide) and others aprotic agents such as N-methylpyrrolidone, tetramethyl urea, Hexamethylphosphoric triamide, Acetonitrile, mixtures of these agents with each other as well Mixtures with water. In the case of moderate mixtures, the Water content generally not higher than 30 percent by volume. Furthermore, the implementation in Alcohol-ether mixtures take place, for example aliphatic C₂-C₆ ethers and cyclic ethers used can be. Implementation is also possible in Mixtures of lower aliphatic alcohols with halogenated aliphatic or aromatic hydrocarbons.  

Azelastin und Embonsäure werden im Verhältnis 2 : 1 eingesetzt. Bevorzugt wird dabei ein Überschuß an Azelastin von 1-20 insbesondere 1-5% bezogen auf die Menge Embonsäure, die für das obengenannte Verhältnis notwendig ist, eingesetzt.Azelastine and embonic acid are used in a ratio of 2: 1 used. An excess is preferred Azelastine of 1-20, especially 1-5% based on the amount of embonic acid required for the above Ratio is necessary.

Falls das Azelastin in Form seines Salzes eingesetzt wird, kommen zum Beispiel die Salze mit folgenden Säuren in Frage: starke und mittelstarke anorganische Säuren (Halogenwasserstoffsäuren wie HCl, HBr, Salpetersäure, Phosphorsäuren, Schwefelsäure), starke bis schwache organische Säuren wie aliphatische und aromatische Sulfonsäuren (Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure), aliphatische gesättigte und ungesättigte ein- und mehrbasige Carbonsäuren, aromatische Carbonsäuren (Benzoesäure, Toluolcarbonsäure).If the azelastine is used in the form of its salt For example, the salts come with the following acids questionable: strong and medium strong inorganic acids (Hydrohalic acids such as HCl, HBr, nitric acid, Phosphoric acids, sulfuric acid), strong to weak organic acids such as aliphatic and aromatic Sulfonic acids (methanesulfonic acid, toluenesulfonic acid), aliphatic saturated and unsaturated one and polybasic carboxylic acids, aromatic carboxylic acids (Benzoic acid, toluene carboxylic acid).

Die Embonsäure kann ebenfalls in Form eines Salzes eingesetzt werden. Als Salze der Embonsäure kommen zum Beispiel in Frage: Alkalisalze (Na, K, Li), Erdalkalisalze, Magnesiumsalze, Ammoniumsalze, Alkylammoniumsalze. The embonic acid can also be in the form of a salt be used. As salts of the embonic acid come to Example in question: alkali salts (Na, K, Li), Alkaline earth salts, magnesium salts, ammonium salts, Alkyl ammonium salts.  

Die Herstellung der pharmazeutischen Azelastin-Embonat-Zubereitungen erfolgt durch Vermischen beziehungsweise Homogenisieren des Azelastin-Embonats mit den übrigen Hilfs- und Trägerstoffen bei Temperaturen zwischen 15 bis 80, vorzugsweise 18 bis 40, insbesondere 20 bis 30°C. Zum Zwecke der Reduzierung von Keimen (Sterilisierung) kann gegebenenfalls 15 bis 60 Minuten auf 80 bis 140, vorzugsweise 110 bis 125°C erhitzt werden.The production of pharmaceutical azelastine embonate preparations is done by mixing respectively Homogenize the azelastine embonate with the rest Auxiliaries and carriers at temperatures between 15 to 80, preferably 18 to 40, in particular 20 to 30 ° C. To the Purposes of reducing germs (sterilization) can optionally 15 to 60 minutes to 80 to 140, preferably 110 to 125 ° C to be heated.

Bei der Herstellung von Suspensionen kann man beispielsweise wie folgt verfahren: Das Quellmittel (0,1 bis 10, vorzugsweise 0,3 bis 1,5 g pro 100 ml Suspension und gegebenenfalls ein Teil der anderen Hilfsstoffe) werden in Wasser beziehungsweise den anderen aufgeführten Flüssigkeiten oder Mischungen der Flüssigkeiten bei 20 bis 30°C gelöst, wobei die Wassermenge beziehungsweise die Menge an Flüssigkeit so bemessen wird, daß die fertige Suspension 0,03 bis 30, vorzugsweise 0,4 bis 6, insbesondere 0,8 bis 1,2 l Wasser beziehungsweise Flüssigkeit, bezogen auf 1 kg Azelastin-Embonat, enthält. Die so erhaltene wäßrige Lösung kann dann beispielsweise 10 bis 120, vorzugsweise 15 bis 60 Minuten auf 80 bis 134°C, vorzugsweise 20 bis 30 Minuten auf 110 bis 121°C erhitzt werden.For example, in the production of suspensions proceed as follows: The swelling agent (0.1 to 10, preferably 0.3 to 1.5 g per 100 ml suspension and if necessary, part of the other auxiliaries) are in Water or the other liquids listed or mixtures of liquids at 20 to 30 ° C solved, the amount of water or the amount of Liquid is measured so that the finished suspension 0.03 to 30, preferably 0.4 to 6, in particular 0.8 to 1.2 l water or liquid, based on 1 kg Contains azelastine embonate. The resulting aqueous Solution can then be, for example, 10 to 120, preferably 15 to 60 minutes to 80 to 134 ° C, preferably 20 to Be heated to 110 to 121 ° C for 30 minutes.

Nach Abkühlen auf 25 bis 35°C werden zu dieser Lösung gegebenenfalls ein Netzmittel und anschließend die bei Temperaturen von 20 bis 30°C hergestellte Mischung aus dem Azelastin-Embonat und gegebenenfalls die Konservierungsstoffe, Süßstoffe, Farbstoffe sowie gegebenenfalls Aromastoffe und weitere Hilfs- und/oder Trägerstoffe zugegeben und das Ganze homogenisiert (Temperatur 15 bis 35°C, vorzugsweise 20 bis 30°C).After cooling to 25 to 35 ° C this solution if necessary a wetting agent and then the at Temperatures of 20 to 30 ° C made of mixture the azelastine embonate and, if necessary, the preservatives, Sweeteners, colorants and, if appropriate Flavorings and other auxiliaries and / or carriers added and the whole homogenized (temperature 15 to 35 ° C, preferably 20 to 30 ° C).

Anschließend erfolgt gegebenenfalls Zusatz von Aromastoffen sowie Einstellung des pH-Wertes auf 3 bis 9. If necessary, flavorings are then added and adjustment of the pH to 3 to 9.  

Bei der Herstellung der oben angegebenen Azelastin-Embonat-Suspensionen werden beispielsweise auf 1 Gramm Azelastin-Embonat verwendet:In the manufacture of the azelastine embonate suspensions indicated above for example, to 1 gram Azelastine embonate uses:

0,005 bis 600 g vorzugsweise 300 g bis 400 g Süßstoff
0,01 bis 10 g vorzugsweise 0,2 g bis 0,4 g Aromastoffe.0.005 to 600 g, preferably 300 g to 400 g of sweetener
0.01 to 10 g, preferably 0.2 g to 0.4 g of flavors.

Ein Teil der hier angegebenen Aromastoff-Menge kann gegebenenfalls auch später zu der Suspension gegeben werden.Part of the amount of flavoring agent specified here can optionally added later to the suspension will.

Beispiel 1example 1 Azelastin-EmbonatAzelastine embonate

In einem Becherglas werden 177,5 g (1,01 × 2 × 0,21 mol) Azelastin-Hydrochlorid in 4500 ml Ethanol 80%ig durch Umrühren gelöst. Nach Zugabe von 90,6 g (0,21 mol) Embonsäure-Dinatriumsalz wird nur solange weitergeführt, bis sich dieses gelöst hat, circa 4 Minuten.177.5 g (1.01 × 2 × 0.21 mol) are placed in a beaker Azelastine hydrochloride in 4500 ml ethanol by 80% Stirring solved. After adding 90.6 g (0.21 mol) Embonic acid disodium salt is only continued as long as until this has come off, about 4 minutes.

Danach wird sofort durch ein Faltenfilter filtriert und das Filtrat ruhig über Nacht stehen gelassen. Das Embonat fällt schnell aus. Dieses wird abgesaugt, mit 80%igem Ethanol, dann mit reinem Ethanol gewaschen und 20 Stunden im Vakuum bei 60°C getrocknet. Ausbeute 195 g (80% der Theorie).Then it is immediately filtered through a pleated filter and the filtrate was left to stand quietly overnight. The Embonate falls out quickly. This is suctioned off with 80% ethanol, then washed with pure ethanol and Dried in vacuo at 60 ° C for 20 hours. Yield 195 g (80% of theory).

Das so erhaltene Produkt wird zur weiteren Reinigung 5 Stunden in Eis-Wasser gerührt, abgesaugt, zuerst mit Eiswasser, dann mit Ethanol gewaschen und im Vakuum bei 60°C während 20 Stunden getrocknet. Ausbeute 195 g (80% der Theorie) Das Azelastin-Embonat wird in Form eines kristallinen, schwach gelblich gefärbten Pulvers erhalten.
Schmelzpunkt: 197 bis 201°C.The product obtained in this way is stirred for 5 hours in ice-water, suction filtered, washed first with ice water, then with ethanol and dried in vacuo at 60 ° C. for 20 hours. Yield 195 g (80% of theory). The azelastine embonate is obtained in the form of a crystalline, slightly yellowish powder.
Melting point: 197 to 201 ° C.

Das IR-Spektrum wird durch Fig. 1 wiedergegeben.The IR spectrum is shown by Fig. 1.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum siehe Fig. 2. Nuclear magnetic resonance spectrum see FIG. 2.

Beispiel 2Example 2 Azelastin-Embonat-SuspensionAzelastine embonate suspension

3000 ml Suspension entsprechend 3300 g enthalten:3000 ml suspension corresponding to 3300 g contain:

HerstellungManufacturing

800,0 g Xylit und 21,0 Xanthan Gummi werden in 2000 g Wasser einem 3000 ml Becherglas unter Rühren gelöst. Die Lösung wird anschließend 30 Minuten bei 115 Grad Celsius im Autoklaven erhitzt. Nach dem Abkühlen auf circa 40 Grad wird die Lösung unter Vakuum und Rezirkulation in den Arbeitsbehälter eines Homogenisiergerätes gesaugt.800.0 g of xylitol and 21.0 xanthan gum become 2000 g Water dissolved in a 3000 ml beaker while stirring. The Solution is then 30 minutes at 115 degrees Celsius heated in an autoclave. After cooling to about 40 The solution is vacuum and recirculation in degrees sucked the working container of a homogenizer.

400,0 g Xylit, 1,2 g Natriumpropyl-4-hydroxybenzoat, 4,2 g Natriummethyl-4-hydroxybenzoat, 0,15 g Amaranth und 3,6 g Azelastin-Embonat werden in einer Porzellanschale gemischt und zu der zuvor hergestellten Lösung in den Arbeitsgehälter des Homogenisiergerätes eingesaugt.400.0 g xylitol, 1.2 g sodium propyl 4-hydroxybenzoate, 4.2 g sodium methyl 4-hydroxybenzoate, 0.15 g amaranth and 3.6 g of azelastine embonate are placed in a porcelain bowl mixed and in to the previously prepared solution sucked the working salary of the homogenizer.

0,9 g Himbeeraroma und 21,0 g Salzsäure werden unter Vakuum und Rezirkulation in den Arbeitsbehälter des Homogenisiergerätes eingesaugt. Die Suspension wird 15 Minuten lang homogenisiert. Der pH-Wert der so erhaltenen Suspension wird durch Zugabe von Salzsäure auf 6,5 eingestellt. Der Verbrauch an Salzsäure wird durch Mindereinsatz von gereinigtem Wasser ausgeglichen. Formel zur Berechnung der benötigten Wassermenge:
47,95 g - eingesetzte Salzsäure in g = Wassermenge in g. 0.9 g of raspberry aroma and 21.0 g of hydrochloric acid are sucked into the working container of the homogenizer under vacuum and recirculation. The suspension is homogenized for 15 minutes. The pH of the suspension thus obtained is adjusted to 6.5 by adding hydrochloric acid. The consumption of hydrochloric acid is offset by the reduced use of purified water. Formula for calculating the amount of water required:
47.95 g - hydrochloric acid used in g = amount of water in g.

Die erhaltene Suspension ist ein Viskoser, rotgefärbter, Saft (pH-Wert 6,3 bis 6,7).
Wirksamer Bestandteil pro 100 ml: 0,1200 g Azelastin-Embonat
Geruch: Nach Himbeeren
Geschmack: Himbeeraroma
Viskosität: 0,1-0,15 Pascal-Sekunde (Pa · s)The suspension obtained is a viscous, red-colored, juice (pH 6.3 to 6.7).
Active ingredient per 100 ml: 0.1200 g azelastine embonate
Smell: like raspberries
Flavor: raspberry aroma
Viscosity: 0.1-0.15 Pascal second (Pa · s)

Der Saft (Bulkware) wird beispielsweise in Flaschen aus braunem Glas mit Schraubverschluß abgefüllt. Das Abfüllen der Bulkware soll in der Weise geschehen, daß sich keine Lufteinschlüsse durch zu schnelles Ausgießen bilden.The juice (bulk goods) is made, for example, in bottles brown glass with a screw cap. The The bulk goods should be filled in such a way that there are no air pockets due to pouring out too quickly form.

Die Lagerung des Saftes erfolgt beispielsweise bei Raumtemperatur. The juice is stored, for example, at room temperature.  

Beispiel 3Example 3 Azelastin-Embonat-SuspensionAzelastine embonate suspension

5000 ml Suspension entsprechend 5500 g enthalten:5000 ml suspension corresponding to 5500 g contain:

HerstellungsgangManufacturing process

I. 400 g Xylit und 32,5 g Xanthan Gummi werden miteinander verrieben und diese Mischung in 3000 g Wasser unter Rühren gelöst. Die Lösung wird 30 Minuten bei 115°C im Autoklaven erhitzt. Das beim Autoklavieren verdunstete Wasser wird ergänzt. Nach dem Ankühlen auf ca. 30°C wird dann die Lösung unter Vakuum und Rezirkulation in den Arbeitsbehälter eines Homogenisiergerätes überführt.I. 400 g of xylitol and 32.5 g of xanthan gum rubbed together and this mixture in 3000 g Dissolved water with stirring. The solution turns 30 Heated for minutes at 115 ° C in an autoclave. That at Autoclaving evaporated water is added. To cooling to approx. 30 ° C then becomes the solution under vacuum and recirculation into the working container transferred to a homogenizer.

II. In der angegebenen Reihenfolge werden 64 g Citronensäure 5 g Embonsäure, 2 g Natriumpropyl-4-hydroxybenzoat, 7 g Natriummethyl-4-hydroxybenzoat, 0,25 g Amaranth, 6 g Azelastinembonat, 1,5 g Himbeeraromat und 1100 g Xylit unter Vakuum und Rezirkulation in den Arbeitsbehälter des Homogenisiergerätes eingesaugt. Gegebenenfalls wird der pH-Wert mit 1 N Natronlauge auf 6,5 eingestellt.II. In the order given, 64 g Citric acid 5 g embonic acid, 2 g sodium propyl 4-hydroxybenzoate, 7 g of sodium methyl 4-hydroxybenzoate, 0.25 g amaranth, 6 g azelastine embonate, 1.5 g of raspberry flavor and 1100 g of xylitol under vacuum and Recirculation in the working container of the Homogenizer sucked. If necessary the pH was adjusted to 6.5 with 1 N sodium hydroxide solution.

Mit Wasser wird nachgespült und auf das endgültige Volumen von 5000 ml aufgefüllt. Die Suspension wird 15 Minuten lang unter Vakuum und Rezirkulation homogenisiert.Rinse with water and to the final one Volume of 5000 ml filled up. The Suspension is under vacuum and for 15 minutes Recirculation homogenized.

Die so erhaltene Suspension ist ein viskoser roter Saft.
Viskosität: 0,1-0,15 Pascal-Sekunde (Pa · s)
pH-Wert = 6,3-6,7
Dichte = 1,09-1,11 g/ml
Geruch: Nach Himbeeren
Geschmack: Himbeeraroma.The suspension thus obtained is a viscous red juice.
Viscosity: 0.1-0.15 Pascal second (Pa · s)
pH = 6.3-6.7
Density = 1.09-1.11 g / ml
Smell: like raspberries
Flavor: raspberry aroma.

Claims (11)

1. Azelastin-Embonat1. Azelastine embonate 2. Zubereitungen, die als Wirkstoff Azelastin-Embonat, gegebenenfalls mit weiteren üblichen physiologisch verwendbaren Hilfsstoffen, Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, enthalten.2. preparations containing acelastine embonate as the active ingredient, optionally with other usual physiological usable auxiliaries, carriers and / or Diluents. 3. Stabile wäßrige Suspension oder Aerosol, enthaltend als Wirkstoff 3 bis 3000 mg Gewichtsteile Azelastin-Embonat bezogen auf 100 ml Suspension, mit einem pH-Wert von 3 bis 9.3. Stable aqueous suspension or aerosol containing as Active ingredient 3 to 3000 mg parts by weight of azelastine embonate based on 100 ml suspension, with a pH of 3 till 9. 4. Verfahren zur Herstellung von Azelastin-Embonat, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 Mol Embonsäure (die in Form eines Salzes vorliegen kann) mit 2 bis 2,4 Mol Azelastin oder 2 bis 2,4 Mol eines Säureadditionssalzes des Azelastins in einem hydrophilen Lösungsmittel beziehungsweise Lösungsmittelgemisch, Alkohol-Ether-Mischungen oder Alkohol-Halogenkohlenwasserstoff-Mischungen bei einer Temperatur von 18 bis 150°C umsetzt.4. Process for the production of azelastine embonate, characterized, that 1 mol of embonic acid (which is in the form of a salt may be present) with 2 to 2.4 mol of azelastine or 2 to 2.4 moles of an acid addition salt of azelastine in a hydrophilic solvent respectively Solvent mixture, alcohol-ether mixtures or Alcohol-halocarbon mixtures at one Temperature of 18 to 150 ° C implemented. 5. Verfahren zur Herstellung von Zubereitungen, enthaltend Azelastin-Embonat, dadurch gekennzeichnet, daß das Azelastin-Embonat bei einer Temperatur zwischen 15 und 80°C mit pharmazeutischen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln beziehungsweise sonstigen Hilfsstoffen zu pharmazeutischen Zwecken Zubereitungen verarbeitet beziehungsweise in eine therapeutisch anwendbare Form gebracht wird, wobei feste Zubereitungen in der Dosierungseinheit 0,5-30 mg Azelastin-Embonat und Suspensionen bis 3000 mg Gewichtsteile Azelastin-Embonat in 100 ml Suspensionen enthalten.5. Process for the preparation of preparations containing Azelastine embonate, characterized in that that the azelastine embonate at a temperature between 15 and 80 ° C with pharmaceutical carriers or Diluents or other Excipients for pharmaceutical preparations  processed or into a therapeutic applicable form is taken, solid preparations in the dosage unit 0.5-30 mg azelastine embonate and suspensions up to 3000 mg parts by weight Contain azelastine embonate in 100 ml suspensions. 6. Verfahren zur Herstellung einer Suspension enthaltend als Wirkstoff Azelastin-Embonat, dadurch gekennzeichnet, daß man bei einer Temperatur zwischen 15 bis 80°C 3 bis 3000 mg Azelastin-Embonat mit Quellmitteln, gegebenenfalls Netzmitteln, Konservierungsstoffen, Süß- und Aromastoffen sowie Farbstoffen in Wasser oder Gemischen aus Wasser und anderen mit Wasser mischbaren physiologisch verträglichen Flüssigkeiten homogenisiert, wobei die so entstandene Suspension die oben angegebene Azelastin-Embonat-Menge in 100 ml Suspension enthält, und gegebenenfalls die Suspension auf einen pH-Wert zwischen 3 und 9 einstellt.6. Process for the preparation of a suspension containing as active ingredient azelastine embonate, characterized, that one at a temperature between 15 to 80 ° C. 3 to 3000 mg of azelastine embonate with swelling agents, optionally wetting agents, preservatives, sweeteners and flavorings and colorants in water or Mixtures of water and others with water miscible physiologically compatible liquids homogenized, the resulting suspension the Above specified amount of azelastine embonate in 100 ml Contains suspension, and optionally the suspension to a pH between 3 and 9. 7. Verfahren zur Herstellung einer wäßrigen Suspension enthaltend als Wirkstoff Azelastin-Embonat, dadurch gekennzeichnet, daß man bei einer Temperatur zwischen 15 bis 80°C eine homogene Mischung herstellt, die 3 bis 3000 mg Azelastin-Embonat (pro 100 ml Suspension) enthält sowie Konservierungsmittel, Süßstoffe, Farbstoffe und Aromastoffe, wobei auf 100 ml Suspension 0,001 bis 30 g Konservierungsmittel (Gesamtmenge), 0,005 bis 60 g Süßstoff, 0,001 bis 1,0 g Farbstoff sowie 0,001 bis 10 g Aromastoff verwendet werden und diese Mischung bei einer Temperatur zwischen 15 und 80°C mit einer Lösung von 0,1 bis 10 g Quellmittel in Wasser (bezogen auf 100 ml End-Suspension), wobei bis zu 60 Gewichtsprozent des Wassers durch andere mit Wasser mischbare physiologisch verträgliche Flüssigkeiten ersetzt sein können, homogenisiert, gegebenenfalls die so erhaltene Suspension durch Zusatz von Säure, Lauge oder sauren Salzen auf einen pH-Wert von 3 bis 9 einstellt und gegebenenfalls den Restteil von noch nicht vollständig zugesetzten Aromastoffen und/oder Süßstoffen zusetzt.7. Process for the preparation of an aqueous suspension containing as active ingredient azelastine embonate, characterized, that one at a temperature between 15 to 80 ° C. produces a homogeneous mixture containing 3 to 3000 mg Contains azelastine embonate (per 100 ml suspension) as well Preservatives, sweeteners, colorings and Flavorings, with 0.001 to 30 g per 100 ml suspension Preservative (total), 0.005 to 60 g Sweetener, 0.001 to 1.0 g of dye and 0.001 to 10 g of flavoring are used and this mixture a temperature between 15 and 80 ° C with a solution from 0.1 to 10 g of swelling agent in water (based on 100 ml final suspension), with up to 60 percent by weight of  Water physiologically by others miscible with water compatible liquids can be replaced, homogenized, if necessary the so obtained Suspension by adding acid, alkali or acid Salts to a pH of 3 to 9 and if necessary, the remaining part of not yet complete added flavorings and / or sweeteners. 8. Verfahren zur Herstellung einer Suspension, enthaltend als Wirkstoff Azelastin-Embonat nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß 1 bis 10^-5 g Netzmittel (bezogen auf 100 ml End-Suspension) während der Suspensions-Herstellung zugegeben werden.8. A process for the preparation of a suspension containing as active ingredient azelastine embonate according to claim 7, characterized in that 1 to 10 ^-5 g of wetting agent (based on 100 ml of final suspension) are added during the preparation of the suspension. 9. Verfahren zur Herstellung einer Suspension, enthaltend als Wirkstoff Azelastin-Embonat, dadurch gekennzeichnet, daß man bei einer Temperatur zwischen -55°C und +55°C 3 bis 3000 mg Azelastin-Embonat in 100 mg eines Gemisches aus chlorierten fluorierten Kohlenwasserstoffen und/oder Kohlenwasserstoffen unter Zusatz von 0,25 bis 3 g Sorbitantrioleat sowie gegebenenfalls weiteren Hilfsstoffen dispergiert und die erhaltene Suspension in Dosen abfüllt, die mit Dosierventilen verschlossen sind beziehungsweise werden, welche pro Betätigung 0,025 bis 0,1 ml der Suspension freisetzen.9. A process for preparing a suspension containing as active ingredient azelastine embonate, thereby featured, that at a temperature between -55 ° C and + 55 ° C 3 to 3000 mg azelastine embonate in 100 mg of one Mixture of chlorinated fluorinated hydrocarbons and / or hydrocarbons with the addition of 0.25 to 3 g of sorbitan trioleate and optionally dispersed other auxiliaries and the obtained Canned suspension fills with metering valves are or will be closed, which per Release actuation 0.025 to 0.1 ml of the suspension. 10. Verfahren zur Herstellung einer festen Zubereitung, enthaltend als Wirkstoff 0,5-30 mg Azelastin-Embonat in der Dosierungseinheit, dadurch gekennzeichnet, daß man das Azelastin-Embonat mit mindestens einem der Hilfsstoffe Stärke, Cellulose, Cellulosepulver, Zucker, Hexit, Calciumhydrogenphosphat, Calciumphosphat, modifizierte Stärke, Alginat, Pektin, Carboxymethylcellulose, Ultraamylopektin, Bentonit, Polyvinylpyrrolidon vermischt, mit einer wäßrigen Gelatinelösung oder Stärkelösung oder einem wäßrigen Vinylpyrrolidon-Vinylacetat Copolymerisat granuliert und das erhaltene Granulat gegebenenfalls unter Zusatz von Stearaten, Stearinsäure, Talkum, Polyglykolen und/oder Siliziumdioxid sowie gegebenenfalls auch Stärke und/oder Cellulose zu Tabletten verpreßt oder in Kapseln abfüllt, oder gegebenenfalls nach Zusatz von Sojalecitin, bei Temperaturen zwischen 33 bis 37°C in geschmolzenem Hartfett suspendiert oder homogenisiert und anschließend die Mischung in Hohlzellen ausgießt, wobei den festen Zubereitungen zusätzlich während des Herstellungsprozesses gegebenenfalls auch übliche Gegenklebemittel, Resorptionsbeschleuniger, Hydrophilierungsmittel und/oder Feuchthaltemittel zugesetzt werden können.10. Process for the preparation of a solid preparation, containing 0.5-30 mg of azelastine embonate as active ingredient in the dosage unit, characterized in that the azelastine embonate with at least one of the Excipients starch, cellulose, cellulose powder, sugar, Hexite, calcium hydrogen phosphate, calcium phosphate, modified starch, alginate, pectin, carboxymethyl cellulose, Ultraamylopectin, bentonite, polyvinylpyrrolidone mixed with an aqueous gelatin solution or starch solution or an aqueous vinyl pyrrolidone vinyl acetate Copolymer granulated and that granules obtained optionally with addition of stearates, stearic acid, talc, polyglycols  and / or silicon dioxide and, if appropriate, also Starch and / or cellulose pressed into tablets or filled into capsules, or if necessary after addition of soy lecitin, at temperatures between 33 to 37 ° C suspended or homogenized in molten hard fat and then the mixture in hollow cells pours out, the solid preparations in addition possibly also during the manufacturing process usual counter-adhesives, absorption accelerators, Hydrophilizers and / or humectants can be added. 11. Verwendung von Azelastin-Embonat zur Herstellung von Arzneimitteln.11. Use of azelastine embonate for the production of Medicines.