DE3820817A1 - Antileptikum - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein Antileptikum gemäß dem vorstehen
den Patentanspruch.
Unbehandelbare Epilepsie zeigt verschiedenartige plötzliche,
schwere Symptome, und seit vielen Jahren bemüht man sich,
Arzneimittel für ihre Therapie zu entwickeln. In neuerer Zeit
hat man verschiedentlich Arzneimitteltherapien durchgeführt,
indem bei epileptischen Anfällen Antiepileptika (Phenytoin usw.)
gegeben werden oder der Anfall durch fortgesetzte Gabe von
Hypnotika, wie Phenobarbital, unterdrückt wird. Da jedoch die
Ursache für die Epilepsie nicht so einfach ist, konnten bis jetzt
wirksame Arzneimittel für eine vollständige Heilung nicht ge
funden werden.
Inzwischen ist in einer Arbeit (Inanga et al: The Kurume
Medical J., 28, 201, 1981) über die Wirksamkeit von TRH (Thyro
tropin-freisetzendes Hormon) auf unbehandelbare Epilepsie
berichtet worden, und nun ist die Aufmerksamkeit auf Untersuchun
gen der TRH-Verbindungen im Hinblick auf diese Erkrankung ge
richtet. Vor allem ist von TRH angenommen worden, daß es ein
Hormon ist, das die Freisetzung von Thyrotropin (TSH) in der
Hypophyse von Säuretieren steuert. Gemäß neueren Untersuchungen
konnte jedoch klargestellt werden (Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol.
26, 311-322, 1986), daß TRH nicht nur die Freisetzung von TSH
reguliert, sondern auch infolge seiner breiten Verteilung im
Zentralnervensystem auf verschiedene Neuronen einwirkt.
Obwohl es bekannt war, daß TRH verschiedene nützliche Wirkungen
aufweist und als Antileptikum wirksam sein kann, ist auch be
kannt, daß das TRH in vivo relativ rasch versetzt wird und daß
sein Eindringen ins Gehirn nicht so glatt abläuft. Außerdem
ist auch die Wirkung von TRH nicht so stark wie erwartet.
Folglich besteht eine Nachfrage nach neuen Derivaten mit stär
kerer Wirksamkeit.
Außerdem kann von TRH aufgrund seiner Eigenschaften nicht erwar
tet werden, daß bei peroraler Verabreichung sich der gewünschte
Effekt einstellt, was ein fataler Nachteil dieses Mittels ist.
Wenn TRH oder bekannte TRH-verwandte Verbindungen systemisch
verabreicht werden, ist ihre Wirkung von kurzer Dauer und die
effektive Dosis begrenzt. Experimente haben ergeben, daß keiner
lei Dosisabhängigkeit besteht (d. h. daß die Wirksamkeit propor
tional zur Erhöhung der Dosis zunimmt), und folglich ist ihre
Entwicklung als Arzneimittel mit Schwierigkeiten verbunden
(vgl. Kiyoshi Morimoto et al: Noo to Shinkei, 35, 501-504,
1983).
Mittlerweile sind Histidylprolinamidderivate, einschließlich
den erfindungsgemäßen Verbindungen, die an sich bekannt sind,
auf ihre effektiven pharmakologischen Wirksamkeiten untersucht
worden. Beispielsweise ist ein Versuch gemacht worden, sie bei
der Therapie von neuronalen Schäden nach Verletzungen einzuset
zen (vgl. japanische Offenlegungsschrift 61/1 72 828). Es ist
jedoch bis jetzt noch kein Versuch gemacht worden, die erfindungs
gemäßen Verbindungen auf ihre spezifische pharmakologische
Wirksamkeit zu untersuchen, damit sie tatsächlich als Arznei
mittel eingesetzt werden können.
Unter diesen Umständen wurden erfindungsgemäß intensive Studien
mit den erfindungsgemäßen Verbindungen allein durchgeführt,
und es zeigte sich, daß die Verbindungen der vorstehenden
Formel (I) im Vergleich zu TRH eine ganz ausgezeichnete epilep
tische Wirkung bei Säugetieren aufweisen, was zu der vorliegen
den Erfindung geführt hat.
Wie bereits erläutert, ist schon bekannt, daß die erfindungs
gemäßen Verbindungen, die an sich bekannt sind, auf anderen
Gebieten als bei Epilepsie pharmakologisch wirksam sind. Wie
jedoch nachstehend noch erläutert wird, ist durch die Erfindung
erstmals gefunden worden, daß selbst bei peroraler Gabe die
erfindungsgemäßen Verbindungen eine beachtliche antileptische
Wirksamkeit zeigen. Dies ist ein wichtiges Charakteristikum
der vorliegenden Erfindung.
Die erfindungsgemäß eingesetzten Verbindungen können durch die
vorstehende allgemeine Formel (I) repräsentiert werden. Diese
erfindungsgemäß eingesetzten Verbindungen weisen vier asymmetri
sche Kohlenstoffatome auf, und sämtliche optischen Isomeren,
die dadurch möglich sind, fallen ebenfalls unter den Bereich
der Erfindung. R in der allgemeinen Formel (I) ist eine Methyl-,
Ethyl-, Propyl- oder andere niedere Alkylgruppe.
Beispiele für erfindungsgemäß verwendbare Verbindungen sind
folgende:
6-Methyl-5-oxo-3-thiomorpholinylcarbonylhistidylprolinamid;
6-Ethyl-5-oxo-3-thiomorpholinylcarbonylhistidylprolinamiod; und
6-Propyl-5-oxo-3-thiomorpholinylcarbonylhistidylprolinamid.
6-Ethyl-5-oxo-3-thiomorpholinylcarbonylhistidylprolinamiod; und
6-Propyl-5-oxo-3-thiomorpholinylcarbonylhistidylprolinamid.
Die pharmakologische Wirksamkeit und Toxizität der erfindungs
gemäß eingesetzten Verbindungen werden nachstehend im einzelnen
erläutert. Bei dem nachfolgenden Test wurde (3R,6R)-6-Methyl-
5-oxo-3-thiomorpholinylcarbonyl-L-histidyl-L-prolinamid als
erfindungsgemäße Verbindung verwendet.
Als Versuchstiere wurden männliche Ratten vom Wistar-Stamm
(Körpergewicht 240-280 g) eingesetzt. Sie wurden durch intra
peritoneale Injektion von 40-50 mg/kg Natriumpentobarbital
anästhetisiert, dann wurde der Kopf auf einem stereotaktischen
Gerät fixiert, Silberkugelelektroden wurden an den motorischen
Cortex angelegt, und bipolare Elektroden aus rostfreiem Stahl
wurden in den gleichseitigen Nucleus amygdalae gemäß dem Hirn
atlas von König und Klippel (vgl. Robert E. Krieger Publishing
Co., Inc., Huntington, N.Y. 11743, 1970) eingesetzt. Zuleitungs
drähte von den Elektroden wurden mit jedem Kontaktstift der
kleinen Stecker verbunden und diese mit Dentalzement am Schädel
knochen fixiert. Nach der Operation und anschließender voll
ständiger Wundheilung wurde die elektrische Stimulation gestar
tet. Die elektrische Stimulation des Nucleus amygdalae erfolgte
alle 24 Stunden, indem jeden Tag für 1 Sekunde Rechteckstrom
impulse von 1 msec Dauer bei 60 Hz angelegt wurden. Der Initial
strom für die Stimulation betrug 200 µA, und in Abhängigkeit
von dem Erreichen der Reizschwelle wurde er in Stufen von 50 µA
gesteigert. Der Grad der Konvulsion wurde mittels des nachste
hend angegebenen Bewertungssystems (Tabelle 1) in Abhängigkeit
von dem epileptischen Verhalten ausgewertet (vgl. Klassifizie
rung nach Racine; Racine et al.: Clin. Neurophysiol., 32, 281,
1972). Die Dauer der nachwirkenden Reflexe wurde aus einem
mittels EEG aufgezeichneten Diagramm ermittelt. Ratten, die die
Symptome des fünften Grades zeigten, wurden noch weitere drei
Tage lang beobachtet, und die Zeitdauer der nachwirkenden
Reflexe, die konstant blieb, wurde bei den Versuchen verwen
det.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und TRH wurden intraperito
neal 15 bzw. 20 Minuten vor der elektrischen Stimulation verab
reicht. Als die Arzneimittel wiederholt an dieselbe Ratte gegeben
wurden, wurden Intervalle von mindestens fünf Tagen eingehalten.
BewertungszahlEpileptisches Verhalten 1Zucken von Mund und Gesicht 2Kopfnicken 3Klonischer Spasmus der Vorderpfote 4Aufbäumen der Hinterpfote, begleitet von klonischem Spasmus 5Systemischer Spasmus mit Rückwärtsfallen
BewertungszahlEpileptisches Verhalten 1Zucken von Mund und Gesicht 2Kopfnicken 3Klonischer Spasmus der Vorderpfote 4Aufbäumen der Hinterpfote, begleitet von klonischem Spasmus 5Systemischer Spasmus mit Rückwärtsfallen
Die Versuchsergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengestellt.
Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen verminderten die
Dauer des nachwirkenden Reflexes bei Dosen von mehr als 0,01 mg/kg
auf eine dosisabhängige Weise, und bei Dosen von mehr als
0,03 mg/kg setzten sie das epileptische Verhalten ebenfalls auf
eine dosisabhängige Weise herab. Im Gegensatz dazu wurden bei
den verabreichten Dosen im Falle von TRH keine inhibitorischen
Wirkungen gegen den nachwirkenden Reflex und auf das epilepti
sche Verhalten beobachtet.
Aus diesen Ergebnissen wird deutlich, daß die erfindungsgemäß
eingesetzte Verbindung wirksam zur Behandlung von unbehandel
barer Epilepsie, einschließlich der Lennox-Gastaut-Epilepsie,
ist, bei welcher TRH eine gewisse Wirksamkeit aufweisen soll.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden intravenös und per
oral an männliche Mäuse gegeben und die toxischen Symptome
7 Tage lang beobachtet.
Bei intravenöser Gabe von 1000 mg/kg erfindungsgemäßer Verbin
dung war kein Todesfall zu verzeichnen, und es wurden darüber
hinaus auch keine toxischen Symptome beobachtet. Bei peroraler
Gabe wurden bei einer Dosis von 5000 mg/kg weder Todesfälle
noch toxische Symptome beobachtet. Dies zeigt, daß die erfin
dungsgemäßen Verbindungen hochgradig sicher sind.
Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel verab
reicht werden, können sie so wie sie sind oder zusammen mit
pharmazeutisch vertäglichen nichttoxischen und inerten Träger
stoffen gegeben werden. So ist die erfindungsgemäße Verbindung
in Konzentrationen von 0,0001 bis 1,2% in Injektionen bzw.
in Konzentrationen von 0,0001 bis 2% in Tabletten enthalten.
Noch günstiger sind 0,01 bis 1% in Injektionen und 0,001 bis
1% in Tabletten. Diese pharmazeutischen Zubereitungen werden
an Lebewesen einschließlich den Menschen gegeben.
Als Trägerstoffe können ein oder mehrere Hilfsstoffe für phar
mazeutische Zubereitungen, einschließlich feste, halbfeste und
flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und andere verwendet
werden. Es ist wünschenswert, daß die pharmazeutische Zusammen
setzung in Form dosierbarer Einheiten gegeben wird. Die erfin
dungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann durch den Mund,
durch das Gewebe, örtlich (z. B. über die Haut) oder rektal ver
abreicht werden. Selbstverständlich wird für jeden Verabrei
chungsweg die geeignete Dosisform ausgewählt. Von diesen ist
die perorale Gabe besonders zu bevorzugen.
Es ist angebracht, die Dosis als Antileptikum unter Berück
sichtigung des Status des Patienten (wie Alter und Körpergewicht),
des Verabreichungsweges und der Art und des Ausmaßes der Erkran
kung einzustellen. Gewöhnlich liegt die Wirkstoffdosis bei
Erwachsenen innerhalb eines Bereiches von 0,01 bis 50 mg/Tag,
vorzugsweise von 0,1 bis 10 mg/Tag. In einigen Fällen kann die
Dosis kleiner sein, während in einigen anderen Fällen höhere
Dosen erforderlich sein können. Es ist angebracht, die Arznei
mittelverabreichung auf mehrere Gaben pro Tag aufzuteilen.
Die perorale Gabe kann durch eine feste oder flüssige Form,
wie Pulver, verdünntes Pulver, Tabletten, zuckerbeschichtete
Tabletten, Kapseln, Granulat, Suspension, Flüssigkeit, Sirup,
Tropfen, Sublingualtabletten od. dgl. erfolgen.
Pulver können hergestellt werden, indem man den Wirkstoff auf
die gewünschte Feinheit bringt.
Verdünnte Pulver können hergestellt werden, indem man den
Wirkstoff auf die gewünschte Feinheit bringt, wonach mit ande
ren in geeigneter Weise pulverisierten pharmazeutischen Träger
stoffen, wie Stärke, Mannitol, und anderen eßbaren Kohlenhydra
ten, gemischt wird. Erforderlichenfalls können auch Geschmacks
stoffe, Konservierungsmittel, Dispergiermittel, Farbstoffe,
Duftstoffe und anderes zugesetzt werden.
Kapseln können wie folgt hergestellt werden. Pulver oder ver
dünnte Pulver werden, wie vorstehend erläutert, zu Granulat
verarbeitet (was im Zusammenhang mit der Tablettenherstellung
erläutert wird) und dann in Kapseln, wie Gelatinkapseln, ein
gefüllt. Es ist möglich, Gleitmittel und Fluidisierungsmittel,
wie kolloidale Kieselerde, Talkum, Magnesiumstearat, Calcium
stearat, festes Polyethylenglykol usw., zu dem Pulver zuzusetzen,
wonach in Kapseln eingefüllt wird. Der Zusatz von Zerfallhilfen
und Solubilisierungsmitteln, wie Carboxymethylcellulose, Carb
oxymethylcellulosecalcium, niedrig-substituierte Hydroxypropyl
cellulose, Calciumcarbonat, Natriumcarbonat usw., ist wirksam
zur Verbesserung der Effektivität des Arzneimittels, wenn es in
Form von Kapseln verabreicht wird.
Das fein gepulverte Mittel kann in Pflanzenöl, Polyethylen
glykol, Glycerin, grenzflächenaktivem Mittel usw. suspendiert/
dispergiert sein und mit Gelatineblättern zu Weichkapseln
verarbeitet werden.
Tabletten werden hergestellt, indem man ein pulverisiertes
Gemisch herstellt, dieses zu Granulat oder Stücken verarbeitet,
Gleitmittel oder Zerfallhilfen zusetzt und zu Tabletten ver
preßt. Das pulversierte Gemisch wird hergestellt, indem man
die geeignete pulverisierte Substanz mit den vorstehend genann
ten Verdünnungsmitteln oder Grundstoffen mischt, wonach erforder
lichenfalls Kombinationsmittel (wie Natriumcarboxymethylcellu
lose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol
usw.), die Löslichkeit verzögernde Mittel (wie Paraffin),
Reabsorptionsmittel (wie quaternäre Salze) und Absorbentien
(wie Bentonit, Kaolin, Dicalciumphosphat usw.) zugesetzt werden.
Das pulverisierte Gemisch kann durch Kombinationsmittel (wie
Sirup, Stärkepaste, Gummi arabicum, Celluloselösung oder
Polymerlösung) benetzt werden, wonach zwangsweise durch Siebe
gegeben wird, um Granulat zu erhalten. Anstatt der Herstellung
von Granulat aus dem Pulver als solchem ist es auch möglich,
das Pulver zunächst zu tablettieren und die erhaltenen Stücke von
unvollständiger Form zu Granulat zu zerkleinern.
Das erhaltene Granulat kann mit Gleitmitteln, wie Stearinsäure,
Stearaten, Talkum, Mineralöl usw., gemischt werden, so daß
Aneinanderhaften und Verkleben der Granalen verhindert werden
kann. Das gleitfähig gemachte Gemisch wird dann zu Tabletten
verarbeitet. Die Substanz kann jedoch auch zu Tabletten verformt
werden, nachdem mit einem fließfähig machenden, inerten Träger
ohne die Stufen der Ausbildung von Granalen und Stücken gemischt
wird. Es ist auch möglich, durchsichtige oder halbdurchsichtige
Schutzüberzüge aus einem dicht geschlossenen Schellackfilm,
Überzüge aus Zucker oder Polymer oder durch Aufbürsten von Wachs
erhaltene Überzüge aufzubringen.
Andere peroral verabreichbare Formen, wie Lösungen, Sirup,
Elixier usw., können in Form dosierbarer Einheiten hergestellt
werden, wobei bestimmte Mengen der Form bestimmte Mengen des
Arzneimittels enthalten. Sirup wird durch Auflösen der Verbindung
in einer geeigneten Duftstofflösung und Elixier durch Verwendung
eines nichttoxischen, alkoholischen Trägers hergestellt. Suspen
sionen werden durch Dispergieren der Verbindung in einem nicht
toxischen Träger bereitet. Erforderlichenfalls können die Lös
lichkeit verbessernde Mittel und Emulgatoren (wie ethoxylierte
Isostearylalkohole, Polyoxyethylensorbitolester usw.), Konser
vierungsmittel, Geschmacksstoffe (wie Pfefferminz, Saccharin
usw.) und andere zugesetzt werden.
Erforderlichenfalls kann die Form dosierbarer Einheiten für die
perorale Gabe auch als Mikrokapseln vorliegen. Diese Zuberei
tungsform kann zu einer Verlängerung der Wirkungsdauer oder zu
einer verlangsamten Freigabe der Verbindung durch beispielsweise
Umhüllen oder Einbetten in ein Polymer, Wachs usw. führen.
Die parenterale Verabreichung kann durch Verwendung einer
Form mit dosierbaren Einheiten subkutan, intramuskulär oder
intravenös injiziert werden, beispielsweise als Lösung oder
Suspension. Sie können durch Suspendieren oder Lösen einer be
stimmten Menge der Verbindung in einem für die Injektion geeig
neten nichttoxischen, flüssigen Träger (wie einem wäßrigen oder
öligen Medium) hergestellt werden, wonach die Suspension oder
die Lösung sterilisiert wird. Alternativ wird eine bestimmte
Menge der Verbindung auf Ampullen gezogen, und diese werden samt
Inhalt sterilisiert und dicht verschlossen. Damit vor der eigent
lichen Verabreichung gelöst oder gemischt wird, können neben
den pulverisierten oder lyophilisierten Wirkstoffen Hilfsampullen
oder Trägerstoffe hergestellt werden. Um die Injektionslösung
isotonisch zu machen, kann ein nichttoxisches Salz oder Salz
lösung zugefügt werden. Darüber hinaus können daneben auch
Stabilisatoren, Konservierungsmittel, Emulgatoren od. dgl.
eingesetzt werden.
Die rektale Verabreichung erfolgt durch Verwendung von Supposi
torien, in denen die Verbindung mit niedrigschmelzenden und
wasserlöslichen (oder -unlöslichen) festen Substanzen, wie
Polyethylenglykolen, Kakaobutter, höheren Estern (wie Myristyl
palmitat) oder Gemische daraus vermischt ist.
Die Zubereitungen der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen
können zusammen mit anderen Arzneimitteln, wie Antacida, anti
cholinergischen Mitteln ohne ZNS-Wirkung, Histamin-H2-Antago
nisten uws. eingesetzt werden.
Die Erfindung wird nachstehend anhand von Beispielen weiter
erläutert, die erfindungsgemäße Zubereitungen zeigen.
Pro Tablette wurden 4 mg (3R,6R)-6-Methyl-5-oxo-3-thiomorpholinyl-
carbonyl-L-histidyl-L-prolinamid, 50 mg Laktose, 22 mg Mais
stärke, 5,1 mg kristalline Cellulose, 3,4 mg Hydroxypropyl
cellulose und 0,5 mg Magnesiumstearat auf herkömmliche Weise
zu Tabletten verarbeitet.
Pro Tablette wurde von 4 mg (3R,6R)-6-Methyl-5-oxo-3-thio
morpholinylcarbonyl-L-histidyl-L-prolinamid, 335 mg Laktose,
144,5 mg Maisstärke, 1,5 mg wasserhaltigem Siliciumdioxid und
15 mg Hydroxypropylcellulose ausgegangen und auf herkömmliche
Weise zu einem feinen Granulat verarbeitet.
Claims (1)
- Antileptikum, enthaltend ein Histidylprolinamidderivat der folgenden allgemeinen Formel (I) als Hauptwirkstoff wobei R eine niedere Alkylgruppe ist.
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Owner name: GRUENENTHAL GMBH, 52078 AACHEN, DE |
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