DE3819263A1 - Amino-acid derivatives - Google Patents

Abstract

Amino-acid derivatives of the formula I R<1>-Z-M-NR<2>-CHR<3>-CR<4>-(CHR<5>)n-CO-E-Q-Y An<-> in which R<1>, Z, M, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, n, E, Q, Y and An<-> have the meaning stated in Claim 1, and their salts inhibit the activity of human plasma renin.

Description

Die Erfindung betrifft neue Aminosäurederivate der Formel IThe invention relates to novel amino acid derivatives of Formula I

R¹-Z-M-NR²-CHR³-CR⁴-(CHR⁵) _n -CO-E-Q-Y An⊖ (I)R¹-ZM-NR²-CHR³-CR⁴- (CHR⁵) _n -CO-EQY An⊖ (I)

worin
R¹ R⁶, R⁶-O-C _m H_2m -CO-, R⁶-C _m H_2m -O-CO-, R⁶-C _m H_2m - CO-, R⁶-SO₂-, (R⁶-C _m H_2m -(T) _x -(G) _y -C _r H_2r )-L(R⁷- C _p H_2p )-C _t H_2t -CO-, R⁶-(NHCH₂CH₂) _m -NHCH₂CO-, oder 9-Fluorenyl-C _m H_2m -O-CO-,
Z 0 bis 3 peptidartig miteinander verbundene Aminosäurereste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Abu, Ada, Ala, βAla, Arg, Asn, Asp, Bia, Cal, Dab, Gln, Glu, Gly, His, N(im)-A-His, Ile, Leu, tert.-Leu, Lys, Met, αNal, βNal, Nbg, Nle, Orn, Phe, Pia, Pro, Pya, Ser, Thr, Tic, Trp, Tyr und Val,
M βAla, Gly, Pia oder Pya, oder, falls im Rest Y anstelle eines N-Atoms einer Het-ylengruppe eine R⁸N⊕-Gruppe steht, auch His,
E 0 bis 2 peptidartig miteinander verbundene Aminosäurereste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Abu, Ala, Cal, His, Ile, Leu, Met, Nle, Nva, Phe, Trp, Tyr und Val,
Q O oder NH,
Y eine Alkylenkette, worin auch eine CH₂-Gruppe durch eine Ar-ylengruppe oder Het-ylengruppe ersetzt sein kann, mit insgesamt 1-20 C-Atomen, welche durch eine R⁸R⁹R¹⁰N⊕-Gruppe oder eine unsubstituierte oder eine ein- oder mehrfach durch A, AO und/oder Hal substituierte Pyridiniumgruppe substituiert ist, und/oder in welcher an Stelle eines N-Atoms einer Het-ylengruppen eine R⁸N⊕-Gruppe steht,
An⊖ ein Anion, das auch fehlen kann, wenn statt dessen eine in der Verbindung der Formel I enthaltene Carboxygruppe in Form eines Carboxylations vorliegt,
R³, R⁶ und R⁷ jeweils H, A, Ar, Ar-alkyl, Het, Het-alkyl, unsubstituiertes oder ein- oder mehrfach durch A, AO und/oder Hal substituiertes Cycloalkyl mit 3-7 C-Atomen, Cycloalkylalkyl mit 4-11 C-Atomen, Bicycloalkyl oder Tricycloalkyl mit jeweils 7-14 C-Atomen, Bicycloalkylalkyl oder Tricycloalkylalkyl mit jeweils 8-18 C-Atomen,
R² und R⁵ jeweils H oder A,
R⁴ (H, OH), (H, NH₂) oder =O,
R⁸, R⁹ und R¹⁰ jeweils Alkyl mit 1-18 C-Atomen oder Ar-alkyl, zwei der Reste R⁸, R⁹ und R¹⁰ zusammen auch eine Alkylengruppe mit 2-8 C-Atomen, die durch ein O-Atom oder durch eine NR¹¹-Gruppe unterbrochen sein kann,
R¹¹ H, A, Ar oder Ar-alkyl,
L CH oder N,
T O, S, NH oder NA,
G CO, S, SO oder SO₂,
n 1 oder 2,
m, p, r und t jeweils 0, 1, 2, 3, 4 oder 5,
x und y jeweils 0 oder 1,
Ar unsubstituiertes oder ein- oder mehrfach durch A, AO, Hal, CF₃, OH, H₂NSO₂ und/oder NH₂ substituiertes Phenyl oder unsubstituiertes Naphthyl,
Het einen gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest mit 1-4 N-, O- und/oder S-Atomen, der mit einem Benzolring kondensiert und/oder ein- oder mehrfach durch A, AO, Hal, CF₃, HO, O₂N, Carbonylsauerstoff, H₂N, HAN, A₂N, AcNH, AS, ASO, ASO₂, HOOC, AOOC, CN, H₂NCO, H₂NSO₂, ASO₂NH, Ar, Ar-alkyl, Ar- alkenyl, Hydroxyalkyl und/oder Aminoalkyl mit jeweils 1-8 C-Atomen substituiert sein kann und/oder dessen N- und/oder S-Heteroatome auch oxydiert sein können,
Hal F, Cl, Br oder J,
Ac A-CO-, Ar-CO- oder A-NH-CO-,
-alkyl- eine Alkylengruppe mit 1-4 C-Atomen und
A Alkyl mit 1-8 C-Atomen bedeuten,wherein
R¹ R⁶, R⁶-OC _m H _{2 m} -CO-, R⁶-C _m H _{2 m} -O-CO-, R⁶-C _m H _{2 m} - CO-, R⁶-SO₂-, (R⁶-C _m H _{2 m} - (T) _x - (G) _y -C _r H _{2 r} ) -L (R⁷-C _p H _{2 p} ) -C _t H _{2 t} -CO-, R⁶- (NHCH₂CH₂) _m -NHCH₂CO-, or 9-fluorenyl-C _m H _{2 m} -O-CO-,
Z 0 to 3 peptide-like interconnected amino acid residues selected from the group consisting of Abu, Ada, Ala, Ala, Arg, Asn, Asp, Bia, Cal, Dab, Gln, Glu, Gly, His, N β (im) -A- His, Ile, Leu, tert.-Leu, Lys, Met, α Nal, β-Nal, Nbg, Nle, Orn, Phe, Pia, Pro, Pya, Ser, Thr, Tic, Trp, Tyr and Val,
M β Ala, Gly, Pia or Pya, or, if Y in the radical Y is an R⁸N⊕ group instead of an N atom of a het-ylene group, also His,
E 0 to 2 peptide-like linked amino acid residues selected from the group consisting of Abu, Ala, Cal, His, Ile, Leu, Met, Nle, Nva, Phe, Trp, Tyr and Val,
Q is O or NH,
Y is an alkylene chain in which also a CH₂ group can be replaced by an arylene group or het-ylengruppe, having a total of 1-20 C-atoms, which by a R⁸R⁹R¹⁰N⊕ group or an unsubstituted or one or more times by A , AO and / or Hal substituted pyridinium group is substituted, and / or in which instead of an N atom of a het-ylengruppen a R⁸N⊕ group,
An⊖ an anion, which may also be absent, if, instead, a carboxy group present in the compound of formula I carboxy is present,
R³, R⁶ and R⁷ are each H, A, Ar, Aralkyl, Het, Het-alkyl, unsubstituted or mono- or polysubstituted by A, AO and / or Hal, cycloalkyl having 3-7 C atoms, cycloalkylalkyl having 4- 11 C atoms, bicycloalkyl or tricycloalkyl having in each case 7-14 C atoms, bicycloalkylalkyl or tricycloalkylalkyl having in each case 8-18 C atoms,
R² and R⁵ are each H or A,
R⁴ (H, OH), (H, NH₂) or = O,
R⁸, R⁹ and R¹⁰ are each alkyl having 1-18 C atoms or Ar-alkyl, two of the radicals R⁸, R⁹ and R¹⁰ together also an alkylene group having 2-8 C-atoms, which by an O atom or by a NR¹- Group can be interrupted,
R¹¹ is H, A, Ar or Aralkyl,
L is CH or N,
T O, S, NH or NA,
G is CO, S, SO or SO₂,
n 1 or 2,
m, p, r and t are each 0, 1, 2, 3, 4 or 5,
x and y are each 0 or 1,
Ar unsubstituted or mono- or polysubstituted by A, AO, Hal, CF₃, OH, H₂NSO₂ and / or NH₂ substituted phenyl or unsubstituted naphthyl,
Het a saturated or unsaturated 5- or 6-membered heterocyclic radical having 1-4 N-, O- and / or S-atoms, which condenses with a benzene ring and / or one or more times by A, AO, Hal, CF₃, HO, O₂N, carbonyl oxygen, H₂N, HAN, A₂N, AcNH, AS, ASO, ASO₂, HOOC, AOOC, CN, H₂NCO, H₂NSO₂, ASO₂NH, Ar, Ar-alkyl, aralkenyl, hydroxyalkyl and / or aminoalkyl, each with 1 -8 carbon atoms may be substituted and / or its N and / or S heteroatoms may also be oxidized,
Hal F, Cl, Br or J,
Ac A-CO, Ar-CO or A-NH-CO-,
alkyl- an alkylene group having 1-4 C atoms and
A is alkyl having 1-8 C atoms,

worin ferner an Stelle einer oder mehrerer -NH-CO-Gruppen auch eine oder mehrere NA-CO-Gruppen stehen können,
sowie deren Salze.in which, instead of one or more -NH-CO groups, one or more NA-CO groups may also be present,
and their salts.

Ähnliche Verbindungen sind aus der EP-A-16 32 37, der EP-A- 17 34 81 und der EP-A-20 98 97 bekannt.Similar compounds are known from EP-A-16 32 37, EP-A- 17 34 81 and EP-A-20 98 97 known.

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.The invention was based on the object, new compounds with valuable properties, in particular those used for the manufacture of medicines can be.

Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sehr wertvolle Eigenschaften besitzen. Vor allem hemmen sie die Aktivität des menschlichen Plasmarenins. Diese Wirkung kann z. B. nach der Methode von F. Fyhrquist et al., Clin. Chem. 22, 250-256 (1976), nachgewiesen werden. Bemerkenswert ist, daß diese Verbindungen sehr spezifische Hemmer des Renins sind; für die Hemmung anderer Aspartylproteinasen (z. B. Pepsin und Kathepsin D) sind in der Regel wesentlich höhere Konzentrationen dieser Verbindungen notwendig.It has been found that the compounds of the formula I and their salts have very valuable properties. In front In particular, they inhibit the activity of human plasma renin. This effect can z. B. by the method of F. Fyhrquist et al., Clin. Chem. 22, 250-256 (1976) become. It is noteworthy that these compounds  are very specific inhibitors of renin; for the Inhibition of other aspartylproteinases (eg pepsin and Cathepsin D) are usually much higher concentrations necessary for these connections.

Die Verbindungen können als Arzneimittelwirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden, insbesondere zur Prophylaxe und zur Behandlung von Herz-, Kreislauf- und Gefäßkrankheiten, vor allem von Hypertonie, Herzinsuffizienz und Hyperaldosteronismus. Außerdem können die Verbindungen zu diagnostischen Zwecken verwendet werden, um bei Patienten mit Hypertonie oder Hyperaldosteronismus den möglichen Beitrag der Reninaktivität zur Aufrechterhaltung des pathologischen Zustands zu bestimmen.The compounds can be used as active pharmaceutical ingredients in of human and veterinary medicine, in particular for the prophylaxis and treatment of cardiac, Circulatory and vascular diseases, especially hypertension, Heart failure and hyperaldosteronism. also The compounds can be used for diagnostic purposes used to treat patients with hypertension or Hyperaldosteronism the possible contribution of renin activity to maintain the pathological condition to determine.

Die vor- und nachstehend aufgeführten Abkürzungen von Aminosäureresten stehen für die Reste -NR′-R″-CO-, in der Regel -NH-CHR-CO- (worin R, R′ und R″ die für jede Aminosäure bekannte spezifische Bedeutung haben) folgender Aminosäuren:The above and below abbreviations of Amino acid residues stand for the radicals -NR'-R "-CO-, in usually -NH-CHR-CO- (where R, R 'and R "are each for each Amino acid known specific meaning) following Amino acids:

AbuAbu 2-Aminobuttersäure2-aminobutyric acid AdaAda 3-(1-Adamantyl)-alanin3- (1-adamantyl) alanine AlaAla Alaninalanine βAla β Ala β-Alanin β- alanine Argbad Argininarginine AsnAsn Asparaginasparagine AspAsp Asparaginsäureaspartic acid BiaBia 3-(2-Benzimidazolyl)-alanin3- (2-benzimidazolyl) -alanine CalCal 3-Cyclohexylalanin3-cyclohexylalanine DabDab 2,4-Diaminobuttersäure2,4-diaminobutyric acid GlnGln Glutaminglutamine GluGlu Glutaminsäureglutamic acid GlyGly Glycinglycine HisHis Histidinhistidine N(im)-A-HisN (im) -A-His in 1- oder 3-Stellung des Imidazolrings durch A substituiertes Histidinin the 1- or 3-position of the imidazole ring by A substituted histidine IleIle Isoleucinisoleucine LeuLeu Leucinleucine tert.-Leuttert-Leut tert-Leucintert-Leucine LysLys Lysinlysine Metmead Methioninmethionine αNal α Nal 3-(α-Naphthyl)-alanin3- ( α- naphthyl) alanine βNal β Nal 3-(β-Naphthyl)-alanin3- ( β- naphthyl) alanine Nbgnbg (2-Norbornyl)-glycin(2-norbornyl) glycine NleNle Norleucinnorleucine N-Me-HisN-Me-His N-Methyl-histidinN-methyl-histidine N-Me-PheN-Me-Phe N-Methyl-phenylalaninN-methyl-phenylalanine NvaNva Norvalinnorvaline OrnOrn Ornithinornithine PhePhe Phenylalaninphenylalanine PiaPia 3-(Piperidyl)-alanin [z. B. 2-Pia 3-(2-Piperidyl)-alanin]3- (piperidyl) alanine [e.g. B. 2-Pia 3- (2-piperidyl) alanine] ProPer Prolinproline PyaPya 3-(Pyridyl)-alanin [z. B. 3-Pya 3-(3-Pyridyl)-alanin]3- (pyridyl) alanine [e.g. B. 3-Pya 3- (3-pyridyl) alanine] SerSer Serinserine ThrThr Threoninthreonine TicTic 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-1-carbonsäure1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-1-carboxylic acid TrpTrp Tryptophantryptophan TyrTyr Tyrosintyrosine ValVal Valin.Valine.

Ferner bedeutet nachstehend:Furthermore, below:

ADPAADPA 2-Amino-5,6-dimethyl-3-pyrazinyl-methylamino2-amino-5,6-dimethyl-3-pyrazinyl-methylamino AMPAAMPA 4-Amino-2-methyl-5-pyrimidinyl-methylamino4-amino-2-methyl-5-pyrimidinyl-methylamino BOCBOC tert.-Butoxycarbonyltert-butoxycarbonyl imi-BOMimi-BOM Benzyloxymethyl in 1-Stellung des ImidazolringsBenzyloxymethyl in the 1-position of the imidazole ring CBZCBZ Benzyloxycarbonylbenzyloxycarbonyl DNPDNP 2,4-Dinitrophenyl2,4-dinitrophenyl imi-DNPimi-DNP 2,4-Dinitrophenyl in 1-Stellung des Imidazolrings2,4-dinitrophenyl in the 1-position of the imidazole ring ETNCETNC N-EthylcarbamoylN-ethylcarbamoyl ETOCETOC Ethoxycarbonylethoxycarbonyl FMOCFMOC 9-Fluorenylmethoxycarbonyl9-fluorenylmethoxycarbonyl IPNCIPNC N-IsopropylcarbamoylN-isopropyl IPOCIPOC Isopropoxycarbonylisopropoxycarbonyl MACMAC Morpholinoacetyl-morpholinoacetyl MCMC Morpholinocarbonylmorpholinocarbonyl OMeOMe MethylesterMethylester OEtOEt Ethylesterethyl ester POAPOA Phenoxyacetylphenoxyacetyl DCCIDCCI Dicyclohexylcarbodiimiddicyclohexylcarbodiimide HOBtHOBt 1-Hydroxybenzotriazol.1-hydroxybenzotriazole.

Sofern die vorstehend genannten Aminosäuren in mehreren enantiomeren Formen auftreten können, so sind vor- und nachstehend, z. B. als Bestandteil der Verbindungen der Formel I, alle diese Formen und auch ihre Gemische (z. B. die DL-Formen) eingeschlossen. Die L-Formen sind bevorzugt. Sofern nachstehend einzelne Verbindungen aufgeführt sind, so beziehen sich die Abkürzungen dieser Aminosäuren jeweils auf die L-Form, sofern nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist. If the aforementioned amino acids in several enantiomeric forms may occur, such as are below, z. B. as part of the compounds of Formula I, all these forms and also their mixtures (eg the DL forms) included. The L-forms are preferred. If individual compounds are listed below are, then the abbreviations of these amino acids refer each on the L-shape, unless expressly something another is indicated.  

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung eines Aminosäurederivats der Formel I sowie von seinen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man es aus einem seiner funktionellen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt oder daß man eine Carbonsäure der Formel IIThe invention further provides a method for Preparation of an amino acid derivative of the formula I and of its salts, characterized in that it is from one of its functional derivatives by treatment with a solvolysing or hydrogenolyzing Relieves funds or that one is a carboxylic acid of formula II

R¹-G¹-OH (II)R¹-G¹-OH (II)

worin
G¹ (a) Z¹,
(b) Z,
(c) Z-M,
(d) Z-M-W,
(e) Z-M-W-E¹,
(f) Z-M-W-E und
W-NR²-CHR³-CR⁴-(CHR⁵) _n -CO- bedeuten
mit einer Aminoverbindung der Formel IIIwherein
G¹ (a) Z¹,
(b) Z,
(c) ZM,
(d) ZMW,
(e) ZMW-E¹,
(f) ZMWE and
W-NR²-CHR³-CR⁴- (CHR⁵) _n -CO- mean
with an amino compound of the formula III

H-G² (III)H-G² (III)

worin
G² (a) -Z²-M-W-E-Q-Y,
(b) -M-W-E-Q-Y,
(c) -W-E-Q-Y,
(d) -E-Q-Y,
(e) -E²-Q-Y,
(f) -NH-Y,
E¹ + E² zusammen E und
Z¹ + Z² zusammen Z bedeuten
umsetzt,
oder daß man ein sonst der Formel I entsprechendes tertiäres Amin mit einem quaternisierenden Mittel behandelt,
und daß man gegebenenfalls in einer Verbindung der Formel I eine funktionell abgewandelte Amino- und/oder Hydroxygruppe durch Behandeln mit solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mitteln in Freiheit setzt und/oder zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, R⁴ = (H, OH) oder (H, NH₂) ein Aminoketosäurederivat der Formel I, R⁴ = 0, reduziert oder reduktiv aminiert und/oder eine Verbindung der Formel I durch Behandeln mit einer Säure in eines ihrer Salze überführt und/oder in einer Verbindung der Formel I ein Anion An⊖ gegen ein anderes Anion An⊖ austauscht.wherein
G² (a) -Z²-MWEQY,
(b) -MWEQY,
(c) -WEQY,
(d) -EQY,
(e) -E 2 -QY,
(f) -NH-Y,
E¹ + E² together E and
Z¹ + Z² together Z mean
implements,
or treating a tertiary amine otherwise of formula I with a quaternizing agent,
and optionally in a compound of formula I, a functionally modified amino and / or hydroxy group by treatment with solvolysierenden or hydrogenolyzing agents in freedom and / or for the preparation of a compound of formula I, R⁴ = (H, OH) or (H , NH₂) a Aminoketosäurederivat of formula I, R⁴ = 0, reduced or reductively aminated and / or converted a compound of formula I by treatment with an acid in one of its salts and / or in a compound of formula I an anion An⊖ against a other anion exchanges.

Vor- und nachstehend haben die Reste bzw. Parameter R¹ bis R¹¹, Z, M, E, Q, Y, An⊖, L, T, G, m, n, p, r, t, x, y, Ar, Het, Hal, Ac, A, G¹, G², E¹, E², Z¹, Z² und W die bei den Formeln I, II oder III angegebenen Bedeutungen, falls nicht ausdrücklich etwa anderes angegeben ist.Above and below have the radicals or parameters R¹ to R¹¹, Z, M, E, Q, Y, An⊖, L, T, G, m, n, p, r, t, x, y , Ar, Het , Hal, Ac, A, G¹, G², E¹, E², Z¹, Z² and W are as defined for the formulas I, II or III, unless expressly stated otherwise.

In den vorstehenden Formeln hat A 1-8, vorzugsweise 1, 2, 3 oder 4 C-Atome. A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1,1-, 1,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Methylpentyl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2- oder 1,2,2-Trimethylpropyl, Heptyl, Octyl. In the above formulas, A is 1-8, preferably 1, 2, 3 or 4 carbon atoms. A is preferably methyl, furthermore, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, or tert-butyl, and also pentyl, 1-, 2- or 3-methylbutyl, 1,1-, 1,2- or 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-, 2-, 3- or 4-methylpentyl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- or 3,3-dimethylbutyl, 1- or 2-ethylbutyl, 1-ethyl-1-methylpropyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2- or 1,2,2-trimethylpropyl, Heptyl, octyl.  

Cycloalkyl bedeutet vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, aber auch z. B. 1-, 2- oder 3-Methylcyclopentyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Methylcyclohexyl.Cycloalkyl is preferably cyclopropyl, cyclobutyl, Cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl, but also z. B. 1-, 2- or 3-methylcyclopentyl, 1-, 2-, 3- or 4-methylcyclohexyl.

Dementsprechend bedeutet Cycloalkyl vorzugsweise Cyclopropylmethyl, 2-Cyclopropylethyl, Cyclobutylmethyl, 2- Cyclobutylethyl, Cyclopentylmethyl, 2-Cyclopentylethyl, Cyclohexylmethyl, 2-Cyclohexylethyl, aber auch z. B. 1-, 2- oder 3-Methylcyclopentylmethyl, 1-, 2-, 3- oder 4- Methylcyclohexylmethyl.Accordingly, cycloalkyl is preferably cyclopropylmethyl, 2-cyclopropylethyl, cyclobutylmethyl, 2 Cyclobutylethyl, cyclopentylmethyl, 2-cyclopentylethyl, Cyclohexylmethyl, 2-cyclohexylethyl, but also z. Eg 1-, 2- or 3-methylcyclopentylmethyl, 1-, 2-, 3- or 4- Methylcyclohexylmethyl.

Bicycloalkyl bedeutet vorzugsweise 1- oder 2-Dekalyl, 2-Bicyclo[2,2,1]heptyl oder 6,6-Dimethyl-2-bicyclo- [3,1,1]heptyl.Bicycloalkyl is preferably 1- or 2-decalyl, 2-bicyclo [2,2,1] heptyl or 6,6-dimethyl-2-bicyclo- [3,1,1] heptyl.

Tricycloalkyl bedeutet vorzugsweise 1-Adamantyl.Tricycloalkyl is preferably 1-adamantyl.

Hal bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch J.Hal is preferably F, Cl or Br, but also J.

Ac bedeutet vorzugsweise A-CO-, wie Acetyl, Propionyl oder Butyryl, Ar-CO- wie Benzoyl, o-, m- oder p-Methoxybenzoyl oder 3,4-Dimethoxybenzoyl, A-NH-CO- wie N- Methyl- oder N-Ethylcarbamoyl.Ac is preferably A-CO-, such as acetyl, propionyl or butyryl, Ar-CO- such as benzoyl, o-, m- or p-methoxybenzoyl or 3,4-dimethoxybenzoyl, A-NH-CO- and N- Methyl or N-ethylcarbamoyl.

Ar bedeutet vorzugsweise Phenyl, ferner bevorzugt o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Ethylphenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p-Chlorphenyl, o- m- oder p-Bromphenyl, o-, m- oder p-Jodphenyl, o-, m- oder p-Trifluormethylphenyl, o-, m- oder p-Hydroxyphenyl, o-, m- oder p-Sulfamoylphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dimethoxyphenyl, 3,4,5-Trimethoxyphenyl, o-, m- oder p-Aminophenyl, 1- oder 2-Naphthyl. Ar is preferably phenyl, furthermore preferably o-, m- or p-tolyl, o-, m- or p-ethylphenyl, o-, m- or p-methoxyphenyl, o-, m- or p-fluorophenyl, o-, m- or p-chlorophenyl, o- m- or p-bromophenyl, o-, m- or p-iodophenyl, o-, m- or p-trifluoromethylphenyl, o-, m- or p-hydroxyphenyl, o-, m- or p-sulfamoylphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- or 3,5-dimethoxyphenyl, 3,4,5-trimethoxyphenyl, o-, m- or p-aminophenyl, 1- or 2-naphthyl.  

Dementsprechend bedeutet Ar-alkyl vorzugsweise Benzyl, 1- oder 2-Phenylethyl, o-, m- oder p-Methylbenzyl, 1- oder 2-o-, -m- oder -p-Tolylethyl, o-, m- oder p-Ethylbenzyl, 1- oder 2-o-, -m- oder -p-Ethylphenylethyl, o-, m- oder p-Methoxybenzyl, 1- oder 2-o-, -m- oder -p- Methoxyphenylethyl, o-, m- oder p-Fluorbenzyl, 1- oder 2-o-, -m- oder -p-Fluorphenylethyl, o-, m- oder p-Chlorbenzyl, 1- oder 2-o-, -m- oder -p-Chlorphenylethyl, o-, m- oder p-Brombenzyl, 1- oder 2-o-, -m- oder -p-Bromphenylethyl, o-, m- oder p-Jodbenzyl, 1- oder 2-o-, -m- oder -p-Jodphenylethyl, o-, m- oder p-Trifluormethylbenzyl, o-, m- oder p-Hydroxybenzyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dimethoxybenzyl, 3,4,5-Trimethoxybenzyl, o-, m- oder p-Aminobenzyl, 1- oder 2-Naphthylmethyl.Accordingly, Ar-alkyl is preferably benzyl, 1- or 2-phenylethyl, o-, m- or p-methylbenzyl, 1- or 2-o-, -m- or -p-tolylethyl, o-, m- or p-ethylbenzyl, 1- or 2-o-, -m- or -p-ethylphenylethyl, o-, m- or p-methoxybenzyl, 1- or 2-o-, -m- or -p- Methoxyphenylethyl, o-, m- or p-fluorobenzyl, 1- or 2-o-, -m- or -p-fluorophenylethyl, o-, m- or p-chlorobenzyl, 1- or 2-o-, -m- or -p-chlorophenylethyl, o-, m- or p-bromobenzyl, 1- or 2-o-, -m- or -p-bromophenylethyl, o-, m- or p-iodobenzyl, 1- or 2-o-, -m- or -p-iodophenylethyl, o-, m- or p-trifluoromethylbenzyl, o-, m- or p-hydroxybenzyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- or 3,5-dimethoxybenzyl, 3,4,5-trimethoxybenzyl, o-, m- or p-aminobenzyl, 1- or 2-naphthylmethyl.

Het ist vorzugsweise 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Imidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-Isothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1,2,3-Triazol-1-, -4- oder -5-yl, 1,2,4-Triazol-1-, -3- oder -5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1,2,4-Oxadiazol- 3- oder -5-yl, 1,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 2,1,5-Thiadiazol-3- oder -4-yl, 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-2H-Thiopyranyl, 2-, 3- oder 4-4H-Thiopyranyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzofuryl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoethienyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Indolyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Isoindolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzthiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Isochinolyl, 1-, 2-, 3-, 4- oder 9-Carbazolyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-Acridinyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolyl. Die heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein. Het kann also z. B. auch bedeuten 2,3-Dihydro- 2-, -3-, -4- oder -5-furyl, 2,5-Dihydro-2-, -3-, -4- oder -5-furyl, Tetrahydro-2- oder -3-furyl, Tetrahydro-2- oder -3-thienyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrryl, 2,5-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrryl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolidinyl, Tetrahydro-1-, -2- oder -4-imidazolyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrazolyl, Tetrahydro- 1-, -3- oder -4-pyrazolyl, 1,4-Dihydro-1-, -2-, -3- oder -4-pyridyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- oder -6-pyridyl, 1,2,3,6-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- oder -6-pyridyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, Tetrahydro-2-, -3- oder -4-pyranyl, 1,4-Dioxanyl, 1,3-Dioxan-2-, -4- oder -5-yl, Hexahydro-1-, -3- oder -4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -4- oder -5- pyrimidyl, 1-, 2- oder 3-Piperazinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-chinolyl, 1,2,3,4- Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder 8-isochinolyl.Het is preferably 2- or 3-furyl, 2- or 3-thienyl, 1-, 2- or 3-pyrrolyl, 1-, 2-, 4- or 5-imidazolyl, 1-, 3-, 4- or 5-pyrazolyl, 2-, 4- or 5-oxazolyl, 3-, 4- or 5-isoxazolyl, 2-, 4- or 5-thiazolyl, 3-, 4- or 5-isothiazolyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, 2-, 4-, 5- or 6-pyrimidinyl, furthermore preferably 1,2,3-triazole-1, -4- or -5-yl, 1,2,4-triazole-1, -3- or -5-yl, 1- or 5-tetrazolyl, 1,2,3-oxadiazol-4 or 5-yl, 1,2,4-oxadiazole 3 or 5-yl, 1,3,4-thiadiazol-2 or 5-yl, 1,2,4-thiadiazol-3 or -5-yl, 2,1,5-thiadiazole-3 or 4-yl, 2-, 3-, 4-, 5- or 6-2H-thiopyranyl, 2-, 3- or 4-4H-thiopyranyl, 3- or 4-pyridazinyl, pyrazinyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- or 7-benzofuryl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- or 7-benzoethienyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- or 7-indolyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- or 7-isoindolyl, 1-, 2-, 4- or 5-benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- or 7-benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- or 7-benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- or 7-benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- or 7-benzthiazolyl,  2-, 4-, 5-, 6- or 7-benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- or 7-benz-2,1,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-quinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-isoquinolyl, 1-, 2-, 3-, 4- or 9-carbazolyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- or 9-acridinyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-cinnolyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-quinazolyl. The heterocyclic Residues may also be partially or completely hydrogenated his. Het can so z. B. also mean 2,3-dihydro 2-, -3-, -4- or -5-furyl, 2,5-dihydro-2-, -3-, -4- or -5-furyl, tetrahydro-2- or -3-furyl, tetrahydro-2-or 3-thienyl, 2,3-dihydro-1, -2, -3, -4 or 5-pyrryl, 2,5-dihydro-1-, 2-, -3-, -4- or -5-pyrryl, 1-, 2- or 3-pyrrolidinyl, tetrahydro-1-, 2- or -4-imidazolyl, 2,3-dihydro-1-, -2-, -3-, -4- or -5-pyrazolyl, tetrahydrofuran 1-, 3- or -4-pyrazolyl, 1,4-dihydro-1, -2-, -3- or -4-pyridyl, 1,2,3,4-tetrahydro-1, -2, -3, -4, -5- or -6-pyridyl, 1,2,3,6-tetrahydro-1, -2, -3, -4, -5- or -6-pyridyl, 1-, 2-, 3- or 4-piperidinyl, 2-, 3- or 4-morpholinyl, tetrahydro-2-, -3- or -4-pyranyl, 1,4-dioxanyl, 1,3-dioxane-2-, -4- or -5-yl, hexahydro-1, -3- or -4-pyridazinyl, hexahydro-1, -2-, -4- or -5- pyrimidyl, 1-, 2- or 3-piperazinyl, 1,2,3,4-tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- or -8-quinolyl, 1,2,3,4- Tetrahydro-1, -2, -3, 4, 5, 6, 7 or 8 isoquinolyl.

Die heterocyclischen Reste können auch wie angegeben substituiert sein. Het kann z. B. bevorzugt auch bedeuten: 2-Amino-4-thiazolyl, 4-Carboxy-2-thiazolyl, 4-Carbamoyl- 2-thiazolyl, 4-(2-Aminoethyl)-2-thiazolyl, 2-Amino-5,6- dimethyl-3-pyrazinyl, 4-Carbamoylpiperidino, ferner z. B. 3-, 4- oder 5-Methyl-2-furyl, 2-, 4- oder 5-Methyl-3- furyl, 2,4-Dimethyl-3-furyl, 5-Nitro-2-furyl, 5-Styryl- 2-furyl, 3-, 4- oder 5-Methyl-2-thienyl, 2-, 4- oder 5-Methyl-3-thienyl, 3-Methyl-5-tert.-butyl-2-thienyl, 5-Chlor-2-thienyl, 5-Phenyl-2- oder -3-thienyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Methyl-2-pyrrolyl, 1-Methyl-4- oder -5-nitro- 2-pyrrolyl, 3,5-Dimethyl-4-ethyl-2-pyrrolyl, 4-Methyl-5- pyrazolyl, 5-Methyl-3-isoxazolyl, 3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl, 4- oder 5-Methyl-2-thiazolyl, 2- oder 5-Methyl- 4-thiazolyl, 2- oder 4-Methyl-5-thiazolyl, 2,4-Dimethyl- 5-thiazolyl, 3-, 4-, 5- oder 6-Methyl-2-pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Methyl-3-pyridyl, 2- oder 3-Methyl-4-pyridyl, 3-, 4-, 5- oder 6-Chlor-2-pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Chlor- 3-pyridyl, 2- oder 3-Chlor-4-pyridyl, 2,6-Dimethyl-3- oder -4-pyridyl, 2,6-Dichlor-3- oder -4-pyridyl, 2- Hydroxy-3-, -4-, -5- oder -6-pyridyl (= 1H-2-Pyridon- 3-, -4-, -5- oder -6-yl), 2-Hydroxy-4,6-dimethyl-3- pyridyl, 5-Phenyl-1H-2-pyridon-3-yl, 5-p-Methoxyphenyl- 1H-2-pyridon-3-yl, 2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl- 5-pyridyl, 2-Hydroxy-4-amino-6-methyl-3-pyridyl, 3-N′- Methylureido-1H-4-pyridon-5-yl, 4-Methyl-2-pyrimidinyl, 4,6-Dimethyl-2-pyrimidinyl, 2-, 5- oder 6-Methyl-4- pyrimidinyl, 2,6-Dimethyl-4-pyrimidinyl, 2,6-Dihydroxy- 4-pyrimidinyl, 5-Chlor-2-methyl-4-pyrimidinyl, 2-Methyl-4-amino-5-pyrimidinyl, 3-Methyl-2-benzofuryl, 2-Ethyl-3-benzofuryl, 7-Methyl-2-benzothienyl, 1-, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Methyl-3-indolyl, 1-Methyl-5- oder -6-benzimidazolyl, 1-Ethyl-5- oder -6-benzimidazolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Hydroxy-2-chinolyl, 2-Oxo-pyrrolidino, 2-Oxo-piperidino, 2,5-Dioxopyrrolidino, 3-Benzyl-2,5-dioxopyrrolidino.The heterocyclic radicals may also be substituted as indicated his. Het can z. B. preferably also mean: 2-amino-4-thiazolyl, 4-carboxy-2-thiazolyl, 4-carbamoyl 2-thiazolyl, 4- (2-aminoethyl) -2-thiazolyl, 2-amino-5,6- dimethyl-3-pyrazinyl, 4-carbamoylpiperidino, further e.g. B. 3-, 4- or 5-methyl-2-furyl, 2-, 4- or 5-methyl-3- furyl, 2,4-dimethyl-3-furyl, 5-nitro-2-furyl, 5-styryl 2-furyl, 3-, 4- or 5-methyl-2-thienyl, 2-, 4- or  5-methyl-3-thienyl, 3-methyl-5-tert-butyl-2-thienyl, 5-chloro-2-thienyl, 5-phenyl-2 or 3-thienyl, 1, 3, 4- or 5-methyl-2-pyrrolyl, 1-methyl-4 or 5-nitro- 2-pyrrolyl, 3,5-dimethyl-4-ethyl-2-pyrrolyl, 4-methyl-5 pyrazolyl, 5-methyl-3-isoxazolyl, 3,4-dimethyl-5-isoxazolyl, 4- or 5-methyl-2-thiazolyl, 2- or 5-methyl 4-thiazolyl, 2- or 4-methyl-5-thiazolyl, 2,4-dimethyl 5-thiazolyl, 3-, 4-, 5- or 6-methyl-2-pyridyl, 2-, 4-, 5- or 6-methyl-3-pyridyl, 2- or 3-methyl-4-pyridyl, 3-, 4-, 5- or 6-chloro-2-pyridyl, 2-, 4-, 5- or 6-chloro 3-pyridyl, 2- or 3-chloro-4-pyridyl, 2,6-dimethyl-3 or -4-pyridyl, 2,6-dichloro-3 or 4-pyridyl, 2- Hydroxy-3-, 4-, 5- or -6-pyridyl (= 1H-2-pyridone) 3-, 4-, 5- or 6-yl), 2-hydroxy-4,6-dimethyl-3 pyridyl, 5-phenyl-1H-2-pyridone-3-yl, 5-p-methoxyphenyl 1H-2-pyridone-3-yl, 2-methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl 5-pyridyl, 2-hydroxy-4-amino-6-methyl-3-pyridyl, 3-N ' Methylureido-1H-4-pyridone-5-yl, 4-methyl-2-pyrimidinyl, 4,6-dimethyl-2-pyrimidinyl, 2-, 5- or 6-methyl-4- pyrimidinyl, 2,6-dimethyl-4-pyrimidinyl, 2,6-dihydroxy 4-pyrimidinyl, 5-chloro-2-methyl-4-pyrimidinyl, 2-methyl-4-amino-5-pyrimidinyl, 3-methyl-2-benzofuryl, 2-ethyl-3-benzofuryl, 7-methyl-2-benzothienyl, 1, 2, 4-, 5-, 6- or 7-methyl-3-indolyl, 1-methyl-5- or 6-benzimidazolyl, 1-ethyl-5 or 6-benzimidazolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-hydroxy-2-quinolyl, 2-oxo-pyrrolidino, 2-oxopiperidino, 2,5-dioxopyrrolidino, 3-benzyl-2,5-dioxopyrrolidino.

L ist vorzugsweise CH. T ist vorzugsweise O oder S. G ist vorzugsweise CO. Die Parameter m, p, r und t sind vorzugsweise jeweils 0, 1 oder 2; n ist vorzugsweise 1; x ist vorzugsweise 0; y ist vorzugsweise 0 oder 1. L is preferably CH. T is preferably O or S. G is preferably CO. The parameters m, p, r and t are preferably each 0, 1 or 2; n is preferably 1; x is preferably 0; y is preferably 0 or 1.

R¹ bedeutet vorzugsweise H, POA, Alkoxycarbonyl wie ETOC, IPOC oder BOC; Ar-alkoxycarbonyl wie CBZ; Het-alkoxycarbonyl wie 2-(2-, 3- oder 4-Pyridyl)-ethoxycarbonyl; Alkanoyl mit vorzugsweise 2-7 C-Atomen wie Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Pivaloyl (Trimethylacetyl), Hexanoyl, 3,3-Dimethylbutyryl (tert.-Butylacetyl), Heptanoyl, 2-Propylvaleryl (Dipropylacetyl); Amino-alkanoyl wie Aminoacetyl (H-Gly), 3-Aminopropionyl (H-βAla), 4- Aminobutyryl, 6-Aminohexanoyl, 8-Aminooctanoyl; Dialkylamino- alkanoyl wie 4-Dimethylaminobutyryl, 4-Diethylaminobutyryl oder 5-Dimethylaminopentanoyl; Amido-alkanoyl, z. B. BOC-Gly, ETOC-Gly, IPOC-Gly, BOC-βAla, 4-BOC-aminobutyryl, 6-BOC-aminohexanoyl, 8-BOC-aminooctanoyl, N-Benzoyl-N-benzyl-aminoacetyl; Cycloalkylcarbonyl wie Cyclopentylcarbonyl oder Cyclohexylcarbonyl; Ar-CO wie Benzoyl; Ar-alkanoyl wie Phenylacetyl, 2- oder 3-Phenylpropionyl, 4-Phenylbutyryl, 2-Benzyl-butyryl, 2-Benzyl- hexanoyl, 2-Benzyl-5-methyl-hexanoyl, 2-Benzyl-heptanoyl, 2- oder 3-o-, -m- oder -p-Fluorphenylpropionyl, 2- oder 3-o-, -m- oder p-Chlorphenylpropionyl; Oxo-Ar-alkanoyl, insbesondere Gruppen der Formel R¹²-CO-CH₂(CH₂C₆H₅)- CO-, worin R¹² A, Cycloalkyl mit 3-7 C-Atomen oder Cycloalkylalkyl mit 4-11 C-Atomen, z. B. Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, 2,2-Dimethylpropyl, Hexyl, 4-Methylpentyl, 3,3-Dimethylbutyl, Heptyl, 5-Methylhexyl, Cyclohexyl, Cyclohexylmethyl oder 2-Cyclohexyl- ethyl bedeutet, wie 2-Benzyl-4-oxo-5,5-dimethyl- hexanoyl, 2-Benzyl-4-oxo-6,6-dimethyl-heptanoyl, 2-Benzyl-4-oxo-6-methyl-heptanoyl, 2-Benzyl-4-oxo-6- cyclohexyl-hexanoyl; durch Aminogruppen, insbesondere Dialkylaminogruppen substituiertes Ar-alkanoyl, z. B. 2-Benzyl-4-dimethylaminobutyryl, 2-Benzyl-5-dimethyl- aminpentanoyl; Di-Ar-alkanoyl wie 2-Benzyl-3-phenyl- propionyl, 2-Benzyl-4-phenylbutyryl, 2-(2-Phenylethyl)- 4-phenylbutyryl, 2-(1- oder 2-Naphthylmethyl)-4-phenylbutyryl; Het-alkanoyl wie Pyrrolidino-acetyl, 4-Pyrrolidinobutyryl, Piperidinoacetyl, 4-Aminopiperidinoacetyl, MAC; Di-Het-alkanoyl wie 2-(2,5-Dioxopyrrolidino)-3- (3-indolyl)-propionyl, 2-(3-Benzyl-2,5-dioxopyrrolidino- 3-(3-indolyl)-propionyl; Cycloalkylalkanoyl wie Cyclohexylacetyl, 2- oder 3-Cyclohexylpropionyl; FMOC; heterocyclisch substituiertes Arylalkanoyl wie 2-Benzyl- 4-(2-, -3- oder -4-pyridyl)-butyryl, 2-Benzyl-4-(2-oxo- pyrrolidino)-butyryl, 2-(2,5-Dioxopyrrolidino)-3-phenylpropionyl, 2-(2,5-Dioxopyrrolidino)-3-p-hydroxyphenyl- propionyl, 2-(2,5-Dioxopyrrolidino)-3-p-hydroxyphenylpropionyl, 2-(2,5-Dioxopyrrolidino)-3-(1- oder -2- naphthyl)-propionyl, 2-(3-Benzyl-2,5-dioxopyrrolidino)- 3-phenyl-propionyl, 2-(3-Benzyl-2,5-dioxopyrrolidino)- 3-hydroxyphenyl-propionyl, 2-(3-Benzyl-2,5-dioxopyrrolidino)- 3-(1- oder -2-naphthyl)-propionyl; N-substituiertes Carbamoyl wie ETNC, IPNC, N-Benzylcarbamoyl, N-(2-, 3- oder 4-Pyridylmethyl)-carbamoyl; N,N-disubstituiertes Carbamoyl wie N,N-Dibenzyl-carbamoyl, N-Benzyl-N-2- phenylethyl-carbamoyl, N-Benzyl-N-butyl-carbamoyl, N-Benzyl-N-isopentyl-carbamoyl, N,N-Bis-2-phenylethyl- carbamoyl, N-2-Morpholinoethyl-N-1-naphthylmethyl- carbamoyl, Pyrrolidinocarbonyl, Piperidinocarbonyl, 4-Aminopiperidinocarbonyl, MC; durch Alkoxycarbonyl substituiertes Arylalkanoyl wie 2-Benzyl-3-ethoxycarbonyl- propionyl, 2-(1-Naphthylmethyl)-3-ethoxycarbonyl- propionyl; durch substituiertes Carbamoyl substituiertes Arylalkanoyl wie 2-Benzyl-3-(N-isopropyl-carbamoyl)- propionyl, 2-(1-Naphthylmethyl)-3-(N-isopropyl- carbamoyl)-propionyl, 2-(1-Naphthylmethyl)-3-(N-2- phenylethylcarbamoyl)-propionyl, 2-Benzyl-3-piperidino- carbonyl-propionyl, 2-Benzyl-3-morpholinocarbonyl- propionyl, 2-(1-Naphthylmethyl)-3-morpholinocarbonyl- propionyl; durch Acyl substituiertes Arylakanoyl wie 2-Benzyl-4-oxo-hexanoyl, 2-Benzyl-4-oxo-5,5-dimethyl- hexanoyl, 2-Benzyl-4-oxo-6-methyl-heptanoyl, 2-Benzyl- 4-oxo-4-phenylbutyryl, 2-Benzyl-4-oxo-4-(2-, (3- oder (4-pyridyl)-butyryl; Alkylsulfonyl wie tert.-Butylsulfonyl; durch Alkylsulfonyl substituiertes Arylalkanoyl wie 2-tert.-Butylsulfonylmethyl-3-phenyl- propionyl.R¹ is preferably H, POA, alkoxycarbonyl such as ETOC, IPOC or BOC; Ar-alkoxycarbonyl such as CBZ; Het alkoxycarbonyl such as 2- (2-, 3- or 4-pyridyl) ethoxycarbonyl; Alkanoyl having preferably 2-7 C atoms such as acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, pivaloyl (trimethylacetyl), hexanoyl, 3,3-dimethylbutyryl (tert-butylacetyl), heptanoyl, 2-propylvaleryl (dipropylacetyl); Amino-alkanoyl such as aminoacetyl (H-Gly), 3-aminopropionyl (H-β Ala), 4- aminobutyryl, 6-aminohexanoyl, 8-Aminooctanoyl; Dialkylaminoalkanoyl such as 4-dimethylaminobutyryl, 4-diethylaminobutyryl or 5-dimethylaminopentanoyl; Amidoalkanoyl, e.g. B. BOC-Gly, Gly-ETOC, IPOC-Gly, BOC-β Ala, 4-BOC-aminobutyryl, 6-BOC-aminohexanoyl, 8-BOC-aminooctanoyl, N-benzoyl-N-benzyl-aminoacetyl; Cycloalkylcarbonyl such as cyclopentylcarbonyl or cyclohexylcarbonyl; Ar-CO such as benzoyl; Ar-alkanoyl, such as phenylacetyl, 2- or 3-phenylpropionyl, 4-phenylbutyryl, 2-benzyl-butyryl, 2-benzyl-hexanoyl, 2-benzyl-5-methyl-hexanoyl, 2-benzyl-heptanoyl, 2- or 3- o-, -m- or -p-fluorophenylpropionyl, 2- or 3-o-, -m- or p-chlorophenylpropionyl; Oxo-Ar-alkanoyl, in particular groups of the formula R¹²-CO-CH₂ (CH₂C₆H₅) - CO-, wherein R¹² A, cycloalkyl having 3-7 C-atoms or cycloalkylalkyl having 4-11 C-atoms, z. Butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, 2,2-dimethylpropyl, hexyl, 4-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, heptyl, 5-methylhexyl, cyclohexyl, cyclohexylmethyl or 2-cyclohexylethyl, such as 2-benzyl-4-oxo-5,5-dimethylhexanoyl, 2-benzyl-4-oxo-6,6-dimethylheptanoyl, 2-benzyl-4-oxo-6-methylheptanoyl, 2-benzyl 4-oxo-6-cyclohexylhexanoyl; by amino groups, in particular dialkylamino-substituted ar-alkanoyl, z. For example, 2-benzyl-4-dimethylaminobutyryl, 2-benzyl-5-dimethylaminopentanoyl; Di-Ar-alkanoyl such as 2-benzyl-3-phenylpropionyl, 2-benzyl-4-phenylbutyryl, 2- (2-phenylethyl) -4-phenylbutyryl, 2- (1- or 2-naphthylmethyl) -4-phenylbutyryl ; Hetalkanoyl such as pyrrolidinoacetyl, 4-pyrrolidinobutyryl, piperidinoacetyl, 4-aminopiperidinoacetyl, MAC; Di-hetalkanoyl such as 2- (2,5-dioxopyrrolidino) -3- (3-indolyl) -propionyl, 2- (3-benzyl-2,5-dioxopyrrolidino-3- (3-indolyl) -propionyl; cycloalkylalkanoyl such as cyclohexylacetyl, 2- or 3-cyclohexylpropionyl; FMOC; heterocyclic-substituted arylalkanoyl such as 2-benzyl-4- (2-, 3- or 4-pyridyl) -butyryl, 2-benzyl-4- (2-oxopyrrolidino ) -butyryl, 2- (2,5-dioxopyrrolidino) -3-phenylpropionyl, 2- (2,5-dioxopyrrolidino) -3-p-hydroxyphenylpropionyl, 2- (2,5-dioxopyrrolidino) -3-p- hydroxyphenylpropionyl, 2- (2,5-dioxopyrrolidino) -3- (1- or 2-naphthyl) propionyl, 2- (3-benzyl-2,5-dioxopyrrolidino) -3-phenylpropionyl, 2- (3 Benzyl-2,5-dioxopyrrolidino) -3-hydroxyphenyl-propionyl, 2- (3-benzyl-2,5-dioxopyrrolidino) -3- (1- or 2-naphthyl) -propionyl; N-substituted carbamoyl such as ETNC , IPNC, N-benzylcarbamoyl, N- (2-, 3- or 4-pyridylmethyl) -carbamoyl; N, N-disubstituted carbamoyl, such as N, N-dibenzylcarbamoyl, N -benzyl-N-2-phenylethylcarbamoyl, N-benzyl-N-butyl-carbamoyl, N-benzyl-N-isopentyl-carbamo yl, N, N-bis-2-phenylethylcarbamoyl, N-2-morpholinoethyl-N-1-naphthylmethylcarbamoyl, pyrrolidinocarbonyl, piperidinocarbonyl, 4-aminopiperidinocarbonyl, MC; alkoxycarbonyl-substituted arylalkanoyl, such as 2-benzyl-3-ethoxycarbonylpropionyl, 2- (1-naphthylmethyl) -3-ethoxycarbonylpropionyl; substituted carbamoyl-substituted arylalkanoyl such as 2-benzyl-3- (N-isopropyl-carbamoyl) -propionyl, 2- (1-naphthylmethyl) -3- (N-isopropyl-carbamoyl) -propionyl, 2- (1-naphthylmethyl) - 3- (N-2-phenylethylcarbamoyl) -propionyl, 2-benzyl-3-piperidino-carbonyl-propionyl, 2-benzyl-3-morpholinocarbonyl-propionyl, 2- (1-naphthylmethyl) -3-morpholinocarbonyl-propionyl; acyl-substituted arylakanoyl such as 2-benzyl-4-oxo-hexanoyl, 2-benzyl-4-oxo-5,5-dimethyl-hexanoyl, 2-benzyl-4-oxo-6-methyl-heptanoyl, 2-benzyl-4 oxo-4-phenylbutyryl, 2-benzyl-4-oxo-4- (2-, (3- or (4-pyridyl) -butyryl; alkylsulfonyl such as tert-butylsulfonyl; arylalkanoyl substituted by alkylsulfonyl such as 2-tert. Butylsulfonylmethyl-3-phenylpropionyl.

Einige besonders bevorzugte Reste R¹ sind BOC, ferner Pivaloyl, 3,3-Dimethylbutyryl, 4-Aminobutyryl, 6-Aminohexanoyl, 8-Aminooctanoyl, 4-Dimethylaminobutyryl, 5-Dimethylaminopentanoyl, 2-Benzyl-5-dimethylaminopentanoyl, MAC, 2-(2,5-Dioxopyrrolidino)-3-phenylpropionyl, 2-(3-Benzyl-2,5-dioxopyrrolidino)-3-phenylpropionyl, 4-Amino-piperidinocarbonyl, 4-Amino-piperidinoacetyl.Some particularly preferred radicals R¹ are BOC, further Pivaloyl, 3,3-dimethylbutyryl, 4-aminobutyryl, 6-aminohexanoyl, 8-aminooctanoyl, 4-dimethylaminobutyryl, 5-dimethylaminopentanoyl, 2-benzyl-5-dimethylaminopentanoyl, MAC, 2- (2,5-dioxopyrrolidino) -3-phenylpropionyl, 2- (3-benzyl-2,5-dioxopyrrolidino) -3-phenylpropionyl, 4-Amino-piperidinocarbonyl, 4-amino-piperidinoacetyl.

Z bedeutet vorzugsweise einen, aber auch 0 oder 2, weiterhin 3 peptigartig miteinander bzw. mit den Gruppen R¹ und NR² verbundene Aminosäurereste, insbesondere die Gruppe Phe, weiterhin eine der Gruppen αNal, βNal, Trp oder Tyr, ferner bevorzugt eine der Gruppen Abu, Ada, Asn, Bia, Cal, Gln, Gly, His, N(im)-Methyl-His, Leu, Nle, Pia, Pya, Abu-His, Ada-His, Ala-His, Ala-Phe, Asn- His, Bia-His, Cal-His, Dab-His, Glu-His, Gly-His, His- His, Ile-His, Leu-His, tert.-Leu-His, Lys-His, Met-His, αNal-His, βNal-His, Nbg-His, Nle-His (N-Me-His)-His, (N-Me-Phe)-His, Orn-His, Phe-Abu, Phe-Ada, Phe-Ala, Phe- Arg, Phe-Asn, Phe-Bia, Phe-Cal, Phe-Dab, Phe-Gln, Phe- Glu, Phe-Gly, Phe-(N-im-Methyl-His), Phe-Ile, Phe-Leu, Phe-tert.-Leu, Phe-Lys, Phe-Met, Phe-αNal, Phe-βNal, Phe-Nbg, Phe-Nle, Phe-(N-Me-His), Phe-(N-Me-Phe), Phe- Orn, Phe-Phe, Phe-Pro, Phe-Ser, Phe-Thr, Phe-Tic, Phe- Trp, Phe-Tyr, Phe-Val, Pro-His, Ser-His, Thr-His, Tic- His, Trp-His, Tyr-His, Val-His, ferner Ada-Phe-His, Pro- Ala-His, Pro-Ala-Phe, Pro-Phe-Ala, Pro-Phe-Phe, weiterhin Pro-Abu-His, Pro-Ada-His, Pro-Arg-His, Pro-Asn-His, Pro- Bia-His, Pro-Dab-His, Pro-Glu-His, Pro-His-His, Pro-Ile- His, Pro-Leu-His, Pro-tert.-Leu-His, Pro-Lys-His, Pro-Met- His, Pro-Nbg-His, Pro-Nle-His, Pro-(N-Me-His)-His, Pro- (N-Me-Phe)-His, Pro-Orn-His, Pro-Phe-Abu, Pro-Phe-Ada, Pro-Phe-Arg, Pro-Phe-Asn, Pro-Phe-Bia, Pro-Phe-Dab, Pro- Phe-Gln, Pro-Phe-Glu, Pro-Phe-His, Pro-Phe-(N-im-Methyl- His), Pro-Phe-Ile, Pro-Phe-Leu, Pro-Phe-tert.-Leu, Pro- Phe-Lys, Pro-Phe-Met, Pro-Phe-Nbg, Pro-Phe-Nle, Pro-Phe- (N-Me-His), Pro-Phe-(N-Me-Phe), Pro-Phe-Orn, Pro-Phe-Pro, Pro-Phe-Ser, Pro-Phe-Thr, Pro-Phe-Tic, Pro-Phe-Trp, Pro- Phe-Tyr, Pro-Phe-Val, Pro-Pro-His, Pro-Ser-His, Pro-Thr- His, Pro-Tic-His, Pro-Trp-His, Pro-Tyr-His, Pro-Val-His.Z is preferably one, but also 0 or 2, furthermore 3 peptigartig with each other or with the groups R¹ and NR² connected amino acid residues, in particular the group Phe, furthermore one of the groups α Nal, β Nal, Trp or Tyr, furthermore preferably one of the groups Abu, Ada, Asn, Bia, Cal, Gln, Gly, His, N (im) -Methyl-His, Leu, Nle, Pia, Pya, Abu-His, Ada-His, Ala-His, Ala-Phe, Asn His, Bia-His, Cal-His, Dab-His, Glu-His, Gly-His, His-His, Ile-His, Leu-His, tert-Leu-His, Lys-His, Met-His, α Nal-His, β Nal-His, Nbg-His, Nle-His (N-Me-His) -His, (N-Me-Phe) -His, Orn-His, Phe-Abu, Phe-Ada, Phe Ala, Phe-Arg, Phe-Asn, Phe-Bia, Phe-Cal, Phe-Dab, Phe-Gln, Phe-Glu, Phe-Gly, Phe- (N-in-methyl-His), Phe-Ile , Phe-Leu, Phe-tert-Leu, Phe-Lys, Phe-Met, Phe-α Nal, Phe-β-Nal, Phe-Nbg, Phe-Nle, Phe (N-Me-His), Phe- (N-Me-Phe), Phe-Orn, Phe-Phe, Phe-Pro, Phe-Ser, Phe-Thr, Phe-Tic, Phe-Trp, Phe-Tyr, Phe-Val, Pro-His, Ser- His, Thr-His, Tic-His, Trp-His, Tyr-His, Val-His, also Ada-Phe-His, Pro-Ala-His, Pro-Ala-Phe, Pro-Phe-Ala, Pro-Phe-Phe, Pro-Abu-His, Pro-Ada-His, Pro-Arg-His, Pro-Asn-His, Pro Bia-His, Pro-Dab-His, Pro-Glu-His, Pro-His-His, Pro-Ile-His, Pro-Leu-His, Pro-Tert-Leu-His, Pro-Lys-His, Pro-Met-His, Pro-Nbg-His, Pro-Nle-His, Pro (N-Me-His) -His, Pro (N-Me-Phe) -His, Pro-Orn-His, Pro Phe-Abu, Pro-Phe-Ada, Pro-Phe-Arg, Pro-Phe-Asn, Pro-Phe-Bia, Pro-Phe-Dab, Pro-Phe-Gln, Pro-Phe-Glu, Pro-Phe- His, Pro-Phe- (N-in-methyl-His), Pro-Phe-Ile, Pro-Phe-Leu, Pro-Phe-tert-Leu, Pro-Phe-Lys, Pro-Phe-Met, Pro -Phe-Nbg, Pro-Phe-Nle, Pro-Phe (N-Me-His), Pro-Phe (N-Me-Phe), Pro-Phe-Orn, Pro-Phe-Pro, Pro-Phe -Ser, Pro-Phe-Thr, Pro-Phe-Tic, Pro-Phe-Trp, Pro-Phe-Tyr, Pro-Phe-Val, Pro-Pro-His, Pro-Ser-His, Pro-Thr-His Pro-Tic-His, Pro-Trp-His, Pro-Tyr-His, Pro-Val-His.

Falls R¹ eine der Gruppen R⁰-CH(CH₂C₆H₅)-CO- bedeutet, worin R⁰ = R⁶-C _m H_2m -(T) _x -(G) _y -C _r H_2r ist, vorzugsweise jedoch Pyrrolidino, 2-Oxo-pyrrolidino, 2,5-Dioxopyrrolidino, 3-Benzyl-2,5-dioxopyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Alkyl, Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils 1-9 C-Atomen oder A₂N-C _r H_2r bedeutet, ist Z vorzugsweise abwesend.If R¹ is one of the groups R⁰-CH (CH₂C₆H₅) -CO-, where R⁰ = R⁶-C _m H _{2 m} - (T) _x - (G) _y -C _r H _{2 r} , but preferably pyrrolidino, 2- Oxo-pyrrolidino, 2,5-dioxopyrrolidino, 3-benzyl-2,5-dioxopyrrolidino, piperidino, morpholino, alkyl, alkoxy or alkylthio each having 1-9 C-atoms or A₂N-C _r H _{2 r} , Z is preferably absent.

M ist vorzugsweise Gly, ferner bevorzugt β Ala oder 3-Pya.M is preferably Gly, Ala or β furthermore preferably 3-Pya.

E ist vorzugsweise abwesend oder bedeutet vorzugsweise Ile oder Leu, ferner bevorzugt Abu, Cal, Met, Nle, Phe oder Val.E is preferably absent or preferably Ile or Leu, furthermore preferred Abu, Cal, Met, Nle, Phe or Val.

Q ist vorzugsweise NH. Q is preferably NH.  

R² und R⁵ bedeuten vorzugsweise H oder Methyl, ferner Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder Isobutyl. Falls n = 2 ist, können die beiden Reste R⁵ gleich oder voneinander verschieden sein; vorzugsweise ist in diesem Fall der eine Rest R⁵ H, der andere A, insbesondere Isopropyl.R² and R⁵ are preferably H or methyl, furthermore ethyl, propyl, isopropyl, butyl or isobutyl. If n = 2, the two radicals R⁵ may be the same or different; Preferably in this case the one radical R⁵H, the other A, in particular isopropyl.

R³ bedeutet vorzugsweise Cyclohexylmethyl, ferner bevorzugt A, insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, Pentyl, Isopentyl (3-Methylbutyl) oder 2-Methylbutyl, Phenyl, Benzyl, p-Chlorbenzyl, 2-Cyclohexylethyl, Bicyclo[2,2,1]heptyl-2-methyl oder 6,6-Dimethylbicyclo[3,1,1]heptyl-2-methyl.R³ is preferably cyclohexylmethyl, more preferably A, in particular methyl, ethyl, propyl, isopropyl, Butyl, isobutyl, sec-butyl, pentyl, isopentyl (3-methylbutyl) or 2-methylbutyl, phenyl, benzyl, p-chlorobenzyl, 2-cyclohexylethyl, bicyclo [2,2,1] heptyl-2-methyl or 6,6-dimethylbicyclo [3,1,1] heptyl-2-methyl.

R⁴ ist vorzugsweise (H, OH).R⁴ is preferably (H, OH).

R⁶ und R⁷ bedeuten vorzugsweise A, insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder tert.- Butyl, weiterhin vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino.R⁶ and R⁷ are preferably A, in particular methyl, Ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl or tert. Butyl, furthermore preferably cyclopropyl, cyclopentyl, Cyclohexyl, phenyl, benzyl, pyrrolidino, piperidino or morpholino.

R⁸, R⁹, R¹⁰ bedeuten vorzugsweise jeweils A; bevorzugt sind sie gleich und bedeuten jeweils Methyl oder Ethyl, einer dieser Reste bevorzugt auch höheres Alkyl mit vorzugsweise 6-18 C-Atomen oder Benzyl, zwei dieser Reste bevorzugt auch Tetramethylen, Pentamethylen, 3-Oxapentamethylen oder 3-NR¹¹-pentamethylen.R⁸, R⁹, R¹⁰ are each preferably A; prefers they are the same and are each methyl or ethyl, one of these radicals preferably also higher alkyl with preferably 6-18 C atoms or benzyl, two of these radicals preferably also tetramethylene, pentamethylene, 3-oxapentamethylene or 3-NR 11 -pentamethylene.

R¹¹ ist vorzugsweise H, A, Phenyl oder Benzyl.R 11 is preferably H, A, phenyl or benzyl.

Die Gruppe R⁸R⁹R¹⁰N⊕, nachstehend kurz als "Am" bezeichnet, bedeutet dementsprechend vorzugsweise Trialkylammonium, insbesondere Trimethyl- oder Triethylammonium, ferner bevorzugt Dimethyl-butyl-, -pentyl-, -hexyl-, -heptyl-, -octyl-, -nonyl-, -decyl-, -undecyl-, -dodecyl-, -tetradecyl-, -hexadecyl- oder -octadecylammonium, N-Alkylpyrrolidinium, N-Alkyl-piperidinium, N-Alkylmorpholinium.The group R⁸R⁹R¹⁰N⊕, hereinafter referred to as "Am", Accordingly, preferably denotes trialkylammonium, in particular trimethyl- or triethylammonium, further preferably dimethyl-butyl, pentyl, hexyl, heptyl,  octyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tetradecyl, hexadecyl or octadecyl ammonium, N-alkyl pyrrolidinium, N-alkylpiperidinium, N-alkylmorpholinium.

Die Gruppe Y ist bevorzugt -Alkylen-Am, insbesondere -CH₂CH₂-Am oder -CH₂CH₂CH₂-Am, ferner bevorzugt -CH₂-p- C₆H₄-CH₂-Am; -Alkylen-(1-Pyridinium), insbesondere -CH₂CH₂-(1-Pyridinium) oder -CH₂CH₂CH₂-(1-Pyrinidium); -Alkylen-(2-, -(3 oder -(4-N-alkyl-pyridinium; N,N-Dialkyl- 2-, -3- oder -4-piperidinium; N-Alkyl-N-Ar-alkyl-2-, -2- oder -4-piperidinium; Alkylen-2-, -3- oder -4-N,N- dialkyl-piperidinium; Alkylen-2-, -3- oder -4-N-alkyl- N-Ar-alkyl-piperidinium. Ferner ist die Gruppe Y bevorzugt 1- (oder 3-) A-4-amino-2-methyl-pyrimidinium-5- methyl, 1-A-2,6-dimethylpyridinium-3-methyl, 1-A-2- hydroxy-4,6-dimethyl-pyridinium-3-methyl, 3-A-thiazolium- 4- oder -5-methyl, 3-A-benzthiazolium-2-methyl.The group Y is preferably -alkylene-Am, in particular -CH₂CH₂-Am or -CH₂CH₂CH₂-Am, furthermore preferably -CH₂-p- C₆H₄-CH₂-Am; -Alkylene- (1-pyridinium), in particular -CH₂CH₂- (1-pyridinium) or -CH₂CH₂CH₂- (1-pyridinium); -Alkylene- (2-, - (3 or - (4-N-alkyl-pyridinium; N, N-dialkyl- 2-, 3- or 4-piperidinium; N-alkyl-N-Ar-alkyl-2-, -2- or 4-piperidinium; Alkylene-2-, -3- or -4-N, N- dialkyl-piperidinium; Alkylene-2-, -3- or -4-N-alkyl- N-Ar-alkyl-piperidinium. Further, the group Y is preferable 1- (or 3-) A-4-amino-2-methylpyrimidinium-5- methyl, 1-A-2,6-dimethylpyridinium-3-methyl, 1-A-2 hydroxy-4,6-dimethyl-pyridinium-3-methyl, 3-A-thiazolium 4- or 5-methyl, 3-A-benzthiazolium-2-methyl.

Die Gruppe W bedeutet vorzugsweise -NH-CHR³-CHOH-CH₂-CO-, insbesondere -NH-CH(Cyclohexylmethyl)-CHOH-CH₂-CO- ("AHCP"; abgeleitet von 4-Amino-3-hydroxy-5-cyclohexyl- pentansäure), ferner -NH-CH(CH₂CH₂-Cyclohexyl)-CHOH-CH₂-CO- ("AHCH"; abgeleitet von 4-Amino-3-hydroxy-6-cyclohexyl- hexansäure), -NH-CH(Isobutyl)-CHOH-CH₂-CO- ("Sta"; abgeleitet von Statin) oder -NH-CH(Benzyl)-CHOH-CH₂-CO ("AHPP"; abgeleitet von 4-Amino-3-hydroxy-5-phenylpentansäure). Die Gruppe W bedeutet ferner bevorzugt -NH-CHR³- CH(NH₂)-CH₂-CO-, insbesondere -NH-CH(Cyclohexylmethyl)- CH(NH₂)-CH₂-CO- ("DACP"; abgeleitet von 3,4-Diamino-5- cyclohexylpentansäure), -NH-CH(CH₂CH₂-Cyclohexyl)-CH(NH₂)- CH₂-CO- ("DACH"; abgeleitet von 3,4-Diamino-6-cyclohexyl- hexansäure), -NH-CH(Isobutyl)-CH(NH₂)-CH₂-CO- ("DAMH"; abgeleitet von 3,4-Diamino-6-methylheptansäure) oder -NH-CH(Benzyl)-CH(NH₂)-CH₂-CO- ("DAPP"; abgeleitet von 3,4-Diamino-5-phenylpentansäure. The group W is preferably -NH-CHR³-CHOH-CH₂-CO-, in particular -NH-CH (cyclohexylmethyl) -CHOH-CH₂-CO- ("AHCP" derived from 4-amino-3-hydroxy-5-cyclohexyl) pentanoic acid), furthermore -NH-CH (CH₂CH₂-cyclohexyl) -CHOH-CH₂-CO- ("AHCH" derived from 4-amino-3-hydroxy-6-cyclohexyl hexanoic acid), -NH-CH (isobutyl) -CHOH-CH₂-CO- ("Sta"; of statin) or -NH-CH (benzyl) -CHOH-CH₂-CO ("AHPP" derived from 4-amino-3-hydroxy-5-phenyl-pentanoic acid). The group W furthermore preferably denotes -NH-CHR³- CH (NH₂) -CH₂-CO-, in particular -NH-CH (cyclohexylmethyl) - CH (NH₂) -CH₂-CO- ("DACP", derived from 3,4-diamino-5- cyclohexylpentanoic acid), -NH-CH (CH₂CH₂-cyclohexyl) -CH (NH₂) - CH₂-CO- ("DACH") derived from 3,4-diamino-6-cyclohexyl hexanoic acid), -NH-CH (isobutyl) -CH (NH₂) -CH₂-CO- ("DAMH"; derived from 3,4-diamino-6-methylheptanoic acid) or -NH-CH (benzyl) -CH (NH₂) -CH₂-CO- ("DAPP"; derived from 3,4-Diamino-5-phenyl-pentanoic acid.  

Die Gruppe W besitzt mindestens ein chirales Zentrum. In den Gruppen R¹, Z, M, E und Y können weitere chirale Zentren vorhanden sein. Die Verbindungen der Formel I können daher in verschiedenen - optisch-inaktiven oder optisch- aktiven - Formen vorkommen. Die Formel I umschließt alle diese Formen. Falls W -NH-CHR³-CR⁴-CH₂-CO- mit R⁴ = (H, OH) oder (H, NH₂) bedeutet, sind die 3S-Hydroxy-4S-amino- Enantiomeren bzw. 3S,4S-Diamino-Enantiomeren bevorzugt. Wenn bei der Bezeichnung von Einzelsubstanzen nichts anderes angegeben ist, beziehen sich die Abkürzungen AHCP, AHCH, Sta, AHPP, DACP, DACH, DAMH und DAPP immer auf die 3S,4S-Formen.The group W has at least one chiral center. In the groups R¹, Z, M, E and Y can be further chiral centers to be available. The compounds of the formula I can therefore in different - optically inactive or optical active - forms occur. Formula I encloses everyone these forms. If W is -NH-CHR³-CR⁴-CH₂-CO- with R⁴ = (H, OH) or (H, NH₂), the 3S-hydroxy-4S-amino Enantiomers or 3S, 4S-diamino enantiomers are preferred. If the designation of individual substances nothing else specified, the abbreviations AHCP, AHCH, Sta, AHPP, DACP, DACH, DAMH and DAPP always on the 3S, 4S-forms.

Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln Ia bis Ih ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen, worin jedochAccordingly, the subject of the invention in particular those compounds of the formula I in which at least one of the radicals mentioned is one of those indicated above has preferred meanings. Some preferred groups Compounds can be identified by the following subformulae Ia to Ih are expressed, which correspond to the formula I, wherein, however

In Ia R¹ A-O-CO-, A-CO-, A₂N-C _t H_2t -CO- oder R⁰-CH(CH₂CH₆H₅)-CO- bedeutet;
in Ib R¹ BOC bedeutet;
in Ic Z Phe bedeutet;
in Id M βAla, Gly oder 3-Pya bedeutet;
in Ie -NR²-CHR³-CR⁴-(CHR⁵) _n -CO- (=W) AHCP bedeutet;
in If E Ile oder Leu bedeutet;
in Ig R¹-Z A-O-CO-Phe, A-CO-Phe, -A-CO-CH₂-CH(CH₂- C₆H₅)-CO- oder 2,5-Dioxopyrrolidino-CH- (CH₂-C₆H₅)-CO-,
M βAla, Gly oder 3-Pya,
W AHCP oder 2-Isopropyl-3-hydroxy-4-amino- 5-cyclohexyl-pentanoyl und
E Ile oder Leu bedeuten;
in Ih R¹-Z BOC-Phe,
M βAla, Gly oder 3-Pya,
W AHCP und
E Ile oder Leu bedeuten:In Ia R¹ is AO-CO-, A-CO-, A₂N-C _t H _{2 t} -CO- or R⁰-CH (CH₂CH₆H₅) -CO-;
in Ib R¹ is BOC;
in Ic Z means Phe;
in Id M β is Ala, Gly or 3-Pya;
in Ie represents -NR²-CHR³-CR⁴- (CHR⁵) _n -CO- (= W) AHCP;
in If E Ile or Leu means;
in Ig R 1 -Z AO-CO-Phe, A-CO-Phe, -A-CO-CH₂-CH (CH₂-C₆H₅) -CO- or 2,5-dioxopyrrolidino-CH- (CH₂-C₆H₅) -CO- .
M β Ala, Gly or 3-Pya,
W AHCP or 2-isopropyl-3-hydroxy-4-amino-5-cyclohexyl-pentanoyl and
E Ile or Leu mean;
in Ih R¹-Z BOC-Phe,
M β Ala, Gly or 3-Pya,
W AHCP and
E Ile or Leu mean:

Insbesondere sind bevorzugt Verbindungen der Teilformeln:In particular, compounds of the subformulae are preferred:

I* sowie Ia* bis Ih*, die den Formeln I sowie Ia bis Ih entsprechen, worin jedochI * and Ia * to Ih *, the formulas I and Ia to Ih correspond, wherein, however

Q-Y -NH-(CH₂) _z -Am, -NH-CH₂-p-C₆H₄-CH₂Am, -NH-(CH₂) _z - (1-pyridinium) oder -NH-(CH₂) _z -(1A-2-, -3- oder -4-pyridinium),
z 1, 2, 3, 4 oder 5 und
Am Tris-C_1-18-alkyl-ammonium, 1-A-pyrrolidinium, 1-A-piperidinium oder 1-A-morpholinium bedeuten;QY is -NH- (CH₂) _z -Am, -NH-CH₂-p-C₆H₄-CH₂Am, -NH- (CH₂) _z - (1-pyridinium) or -NH- (CH₂) _z - (1A-2, -3- or -4-pyridinium),
z is 1, 2, 3, 4 or 5 and
Tris-C _1-18 -alkyl-ammonium, 1-A-pyrrolidinium, 1-A-piperidinium or 1-A-morpholinium;

I′ sowie Ia′ bis Ih′, die den Formeln I sowie Ia bis Ih entsprechen, worin jedochI 'and Ia' to Ih ', the formulas I and Ia to Ih correspond, wherein, however

Q-Y -NH-(CH₂) _z -NA₃⊕ und
z 2 oder 3 bedeuten;QY -NH- (CH₂) _z -NA₃⊕ and
z is 2 or 3;

I″ sowie Ia″ bis Ih″, die den Formeln I sowie Ia bis Ih entsprechen, worin jedochI "and Ia" to Ih ", the formulas I and Ia to Ih correspond, wherein, however

Q-Y -NH-CH₂-(1- oder 3-A-4-amino-2-methyl-5-pyrimidinium), oder -NH-CH₂-(1-A-2-, 3- oder 4-pyridinium) bedeutet.Q-Y-NH-CH₂- (1- or 3-A-4-amino-2-methyl-5-pyrimidinium), or -NH-CH₂- (1-A-2-, 3- or 4-pyridinium) means.

Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z. B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; ferner EP-A-45 665, EP-A-77 028, EP-A-77 029, EP-A-81 783) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.The compounds of the formula I and also the starting materials for their preparation are otherwise known per se Methods prepared as in the literature (eg in the standard works such as Houben-Weyl, Methoden of organic chemistry, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart;  also EP-A-45 665, EP-A-77 028, EP-A-77 029, EP-A-81 783) are described, under reaction conditions, known and suitable for the reactions mentioned are. You can also of known, here unspecified variants make use.

Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.The starting materials can, if desired, also in situ be formed, so that you from the reaction mixture not isolated, but immediately continue to the connections the formula I implements.

Die Verbindungen der Formel I können erhalten werden, indem man sie aus ihren funktionellen Derivaten durch Solvolyse, insbesondere Hydrolyse, oder durch Hydrogenolyse in Freiheit setzt.The compounds of the formula I can be obtained by getting them out of their functional derivatives Solvolysis, in particular hydrolysis, or by hydrogenolysis sets in freedom.

Bevorzugte Ausgangsstoffe für die Solvolyse bzw. Hydrogenolyse sind solche, die sonst der Formel I entsprechen, aber an Stelle einer oder mehrerer freier Amino- und/oder Hydroxygruppen entsprechende geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen enthalten, vorzugsweise solche, die an Stelle eines H-Atoms, das mit einem N-Atom verbunden ist, eine Aminoschutzgruppe tragen, z. B. solche die der Formel I entsprechen, aber an Stelle einer His-Gruppe eine N(im)-R′-His-Gruppe (worin R′ eine Aminoschutzgruppe bedeutet, z. B. BOM oder DNP) enthalten, oder solche der Formel R¹-Z-M-NR²-CHR³-CH(NHR′)-(CHR⁵) _n -CO-E-Q-Y.Preferred starting materials for the solvolysis or hydrogenolysis are those which otherwise correspond to the formula I, but instead of one or more free amino and / or hydroxyl groups contain corresponding protected amino and / or hydroxyl groups, preferably those which are substituted for an H- Atoms, which is connected to an N-atom, carry an amino protecting group, z. Those which correspond to the formula I but instead of a His group contain an N (im) -R'-His group (in which R 'represents an amino-protecting group, eg BOM or DNP) or those of the formula R¹-ZM-NR²-CHR³-CH (NHR ') - (CHR⁵) _n -CO-EQY.

Ferner sind Ausgangsstoffe bevorzugt, die an Stelle des H-Atoms einer Hydroxygruppe eine Hydroxyschutzgruppe tragen, z. B. solche der Formel R¹-Z-M-NR²-CHR³-CHOR″- (CHR⁵) _n -CO-E-Q-Y, worin R″ eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet. Furthermore, preference is given to starting materials which, instead of the H atom of a hydroxy group, carry a hydroxyl-protecting group, eg. Those of the formula R¹-ZM-NR²-CHR³-CHOR "- (CHR⁵) _n -CO-EQY wherein R" represents a hydroxy-protecting group.

Es können auch mehrere - gleiche oder verschiedene - geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen im Molekül des Ausgangsstoffes vorhanden sein. Falls die vorhandenen Schutzgruppen voneinander verschieden sind, können sie in vielen Fällen selektiv abgespalten werden.It can also be several - same or different - protected amino and / or hydroxy groups in the molecule of Starting material be present. If the existing Protective groups are different from each other, they can in many cases selectively split off.

Der Ausdruck "Aminoschutzgruppe" ist allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Aminogruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen (zu blockieren), die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an einer anderen Stelle des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind insbesondere unsubstituierte oder substituierte Acyl-, Aryl- (z. B. DNP), Aralkoxymethyl- (z. B. BOM) oder Aralkylgruppen (z. B. Benzyl, 4-Nitrobenzyl, Triphenylmethyl). Da die Aminoschutzgruppen nach der gewünschten Reaktion (oder Reaktionsfolge entfernt werden, ist ihre Art und Größe im übrigen nicht kritisch; bevorzugt werden jedoch solche mit 1-20, insbesondere 1-8 C-Atomen. Der Ausdruck "Acylgruppe" ist im Zusammenhang mit dem vorliegenden Verfahren im weitesten Sinne aufzufassen. Er umschließt von aliphatischen, araliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren abgeleitete Acylgruppen sowie insbesondere Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl- und vor allem Aralkoxycarbonylgruppen. Beispiele für derartige Acylgruppen sind Alkanoyl wie Acetyl, Propionyl, Butyryl; Aralkanoyl wie Phenylacetyl; Aroyl wie Benzoyl oder Toluyl; Aryloxyalkanoyl wie POA; Alkoxycarbonyl wie Methoxycarbonyl, ETOC, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, BOC, 2-Jodethoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl wie CBZ ("Carbobenzoxy"), 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC. Bevorzugte Aminoschutzgruppen sind BOC, DNP und BOM, ferner CBZ, FMOC, Benzyl und Acetyl. The term "amino protecting group" is well known and refers to groups that are suitable Protect amino group from chemical reactions (zu block), but are easily removable after the desired chemical reaction at another location of the molecule has been carried out. Typical for such Groups are especially unsubstituted or substituted Acyl, aryl (eg DNP), aralkoxymethyl (e.g. BOM) or aralkyl groups (eg, benzyl, 4-nitrobenzyl, Triphenylmethyl). Since the amino protecting groups after the desired reaction (or reaction sequence are removed, By the way, its nature and size are not critical. however, preferred are those with 1-20, in particular 1-8 C atoms. The term "acyl group" is related with the present method in the broadest sense specific. It encloses of aliphatic, araliphatic, aromatic or heterocyclic carboxylic acids or sulfonic acid-derived acyl groups, and in particular Alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl and especially Aralkoxycarbonyl groups. Examples of such acyl groups are alkanoyl such as acetyl, propionyl, butyryl; Aralkanoyl such as phenylacetyl; Aroyl such as benzoyl or toluyl; Aryloxyalkanoyl such as POA; Alkoxycarbonyl, such as methoxycarbonyl, ETOC, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, BOC, 2-iodoethoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl such as CBZ ("carbobenzoxy"), 4-methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC. preferred Amino protecting groups are BOC, DNP and BOM, furthermore CBZ, FMOC, benzyl and acetyl.  

Der Ausdruck "Hydroxyschutzgruppe" ist ebenfalls allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Hydroxygruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen, die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an einer anderen Stelle des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind die oben genannten unsubstituierten oder substituierten Aryl-, Aralkyl- oder Acylgruppen, ferner auch Alkylgruppen. Die Natur und Größe der Hydroxyschutzgruppen ist nicht kritisch, da sie nach der gewünschten chemischen Reaktion oder Reaktionsfolge wieder entfernt werden; bevorzugt sind Gruppen mit 1-20, insbesondere 1-10 C-Atomen. Beispiele für Hydroxyschutzgruppen sind u. a. tert.-Butyl, Benzyl, p-Nitrobenzoyl, p-Toluolsulfonyl und Acetyl, wobei Benzyl und Acetyl besonders bevorzugt sind.The term "hydroxy protecting group" is also generic known and refers to groups that are suitable are, a hydroxy group before chemical reactions too protect, but are easily removable after the desired chemical reaction at another location of the Molecule has been performed. Typical of such groups are the above unsubstituted or substituted Aryl, aralkyl or acyl groups, further also Alkyl groups. The nature and size of the hydroxy protecting groups is not critical, as it is the desired chemical Reaction or reaction sequence removed again become; preferred are groups of 1-20, in particular 1-10 C atoms. Examples of hydroxy protecting groups are u. a. tert-butyl, benzyl, p-nitrobenzoyl, p-toluenesulfonyl and Acetyl, with benzyl and acetyl being particularly preferred.

Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden funktionellen Derivate der Verbindungen der Formel I können nach üblichen Methoden der Aminosäure- und Peptidsynthese hergestellt werden, wie sie z. B. in den genannten Standardwerken und Patentanmeldungen beschrieben sind, z. B. auch nach der Festphasenmethode nach Merrifield.The functional substances to be used as starting materials Derivatives of the compounds of the formula I can according to customary Methods of amino acid and peptide synthesis prepared become, how they z. B. in the said standard works and patent applications are described, for. Belly according to the solid-phase method according to Merrifield.

Das In-Freiheit-Setzen der Verbindungen der Formel I aus ihren funktionellen Derivaten gelingt - je nach der benutzten Schutzgruppe - z. B. mit starken Säuren, zweckmäßig mit Trifluoressigsäure oder Perchlorsäure, aber auch mit anderen starken anorganischen Säuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure, starken organischen Carbonsäuren wie Trichloressigsäure oder Sulfonsäuren wie Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure. Die Anwesenheit eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels ist möglich, aber nicht immer erforderlich. Als inerte Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise organische, beispielsweise Carbonsäuren wie Essigsäure, Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Amide wie Dimethylformamid (DMF), halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, ferner auch Alkohole wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol sowie Wasser. Ferner kommen Gemische der vorgenannten Lösungsmittel in Frage. Trifluoressigsäure wird vorzugsweise im Überschuß ohne Zusatz eines weiteren Lösungsmittels verwendet, Perchlorsäure in Form eines Gemisches aus Essigsäure und 70%iger Perchlorsäure im Verhältnis 9 : 1. Die Reaktionstemperaturen für die Spaltung liegen zweckmäßig zwischen etwa 0 und etwa 50°, vorzugsweise arbeitet man zwischen 15 und 30° (Raumtemperatur).The in-freedom setting of the compounds of formula I from their functional derivatives succeed - depending on the used ones Protective group - z. B. with strong acids, appropriate with trifluoroacetic acid or perchloric acid, but also with other strong inorganic acids like hydrochloric acid or sulfuric acid, strong organic carboxylic acids such as trichloroacetic acid or sulfonic acids such as benzene or p-toluenesulfonic acid. The presence of an additional inert solvent is possible, but not always required. Suitable inert solvents are preferably organic, for example carboxylic acids such as Acetic acid, ethers such as tetrahydrofuran or dioxane, amides  such as dimethylformamide (DMF), halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, as well as alcohols such as methanol, Ethanol or isopropanol and water. Further come Mixtures of the aforementioned solvents in question. Trifluoroacetic acid is preferably in excess without Addition of another solvent used, perchloric acid in the form of a mixture of acetic acid and 70% Perchloric acid in the ratio 9: 1. The reaction temperatures for the split are appropriate between about 0 and about 50 °, preferably working between 15 and 30 ° (room temperature).

Die BOC-Gruppe kann z. B. bevorzugt mit 40%iger Trifluoressigsäure in Methylenchlorid oder mit etwa 3 bis 5 n HCl in Dioxan bei 15-30° abgespalten werden, die FMOC-Gruppe mit einer etwa 5-20%igen Lösung von Dimethylamin, Diethylamin oder Piperidin in DMF bei 15-30°. Eine Abspaltung der DNP-Gruppe gelingt z. B. auch mit einer etwa 3-10%igen Lösung von 2-Mercaptoethanol und DMF/Wasser bei 15-30°.The BOC group can, for. B. preferably with 40% trifluoroacetic acid in methylene chloride or with about 3 to 5 n HCl cleaved in dioxane at 15-30 °, the FMOC group with an approximately 5-20% solution of dimethylamine, diethylamine or piperidine in DMF at 15-30 °. A spin - off of the DNP group succeeds z. B. also with an about 3-10% solution of 2-mercaptoethanol and DMF / water at 15-30 °.

Hydrogenolytisch entfernbare Schutzgruppen (z. B. BOM, CBZ oder Benzyl) können z. B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (z. B. eines Edelmetallkatalysators wie Palladium, zweckmäßig auf einem Träger wie Kohle) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich dabei die oben angegebenen, insbesondere z. B. Alkohole wie Methanol oder Ethanol oder Amide wie DMF. Die Hydrogenolyse wird in der Regel bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 100° und Drücken zwischen etwa 1 und 200 bar, bevorzugt bei 20-30° und 1-10 bar durchgeführt. Eine Hydrogenolyse der CBZ-Gruppe gelingt z. B. gut an 5-10%igem Pd-C in Methanol bei 20-30°. Hydrogenolytically removable protecting groups (eg BOM, CBZ or benzyl) may e.g. B. by treatment with hydrogen in the presence of a catalyst (eg a noble metal catalyst like palladium, appropriate on a support like coal) are split off. Suitable solvents while the above, in particular z. For example, alcohols such as methanol or ethanol or amides such as DMF. The Hydrogenolysis is usually carried out at temperatures between about 0 and 100 ° and pressures between about 1 and 200 bar, preferably carried out at 20-30 ° and 1-10 bar. A Hydrogenolysis of the CBZ group succeeds z. B. good 5-10% Pd-C in methanol at 20-30 °.  

Verbindungen der Formel I können auch durch direkte Peptidsynthese aus einer Carbonsäure- (Formel II) und einer Aminkomponente (Formel III) erhalten werden. Als Carbonsäurekomponenten eignen sich z. B. solche der Teilformeln R¹-Z-OH, R¹-Z-M-OH, R¹-Z-M-W-OH oder R¹-Z-M-W-E-OH, als Aminkomponenten solche der Teilformeln H-M-W-E-Q-Y, H-W-E-Q-Y, H-E-Q-Y oder H₂N-Y. Die Peptidbindung kann aber auch innerhalb der Gruppe Z bzw. E geknüpft werden; dabei wird eine Carbonsäure der Formel R¹-Z¹-OH bzw. R₁-Z-M- W-E¹-OH mit einer Aminoverbindung der Formel H-Z²-M-W- E-Q-Y bzw. H-E²-Q-Y umgesetzt, wobei Z¹ + Z² = Z bzw. E¹ + E² = E ist. Dabei arbeitet man zweckmäßig nach üblichen Methoden der Peptid-Synthese, wie sie z. B. in Houben-Weyl, 1.c., Band 15/II, Seiten 1-806 (1974) beschrieben sind.Compounds of formula I can also be obtained by direct peptide synthesis from a carboxylic acid (formula II) and a Amine component (Formula III) can be obtained. As carboxylic acid components are suitable for. B. those of the sub-formulas R¹-Z-OH, R¹-Z-M-OH, R¹-Z-M-W-OH or R¹-Z-M-W-E-OH, as Amine components of the sub-formulas H-M-W-E-Q-Y, H-W-E-Q-Y, H-E-Q-Y or H₂N-Y. But the peptide bond can also within the group Z or E; there is a carboxylic acid of the formula R¹-Z¹-OH or R₁-Z-M- W-E¹-OH with an amino compound of the formula H-Z²-M-W- Converted E-Q-Y or H-E²-Q-Y, where Z¹ + Z² = Z or E¹ + E² = E is. It works expedient according to usual Methods of peptide synthesis, as z. In Houben-Weyl, 1.c., vol. 15 / II, pages 1-806 (1974) are.

Die Reaktion gelingt vorzugsweise in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, z. B. eines Carbodiimids wie DCCI oder Dimethylaminopropylethyl-carbodiimid, ferner Propanphosphonsäureanhydrid (vgl. Angew. Chem. 92, 129 (1980)), Diphenylphosphorylazid oder 2-Ethoxy-N-ethoxycarbonyl- 1,2-dihydrochinolin, in einem inerten Lösungsmittel, z. B. einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie Dichlormethan, einem Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, einem Amid wie DMF oder Dimethylacetamid, einem Nitril wie Acetonitril, bei Temperaturen zwischen etwa -10 und 40, vorzugsweise zwischen 0 und 30°.The reaction is preferably carried out in the presence of a Dehydrating agent, for. B. a carbodiimide as DCCI or dimethylaminopropylethyl carbodiimide, further Propanephosphonic anhydride (see Angew Chem 92, 129 (1980)), diphenyl phosphoryl azide or 2-ethoxy-N-ethoxycarbonyl 1,2-dihydroquinoline, in an inert solvent, z. As a halogenated hydrocarbon such Dichloromethane, an ether such as tetrahydrofuran or Dioxane, an amide such as DMF or dimethylacetamide, a Nitrile such as acetonitrile, at temperatures between about -10 and 40, preferably between 0 and 30 °.

An Stelle von II bzw. III können auch geeignete reaktionsfähige Derivate dieser Stoffe in die Reaktion eingesetzt werden, z. B. solche, in denen reaktive Gruppen intermediar durch Schutzgruppen blockiert sind. Die Aminosäurederivate III können z. B. in Form ihrer aktivierten Ester verwendet werden, die zweckmäßig in situ gebildet werden, z. B. durch Zusatz von HOBt oder N-Hydroxysuccinimid.In place of II or III also suitable reactive Derivatives of these substances used in the reaction be, for. For example, those in which reactive groups intermediar are blocked by protecting groups. The  Amino acid derivatives III can, for. B. in the form of their activated Esters are used, which are useful in situ are formed, for. B. by adding HOBt or N-hydroxysuccinimide.

Die Ausgangsstoffe der Formeln II und III sind großenteils bekannt. Sofern sie nicht bekannt sind, können sie nach bekannten Methoden, z. B. den oben angegebenen Methoden der Peptidsynthese und der Abspaltung von Schutzgruppen hergestellt werden.The starting materials of formulas II and III are largely known. Unless they are known, they can according to known methods, for. As the methods given above the peptide synthesis and the deprotection getting produced.

Die Verbindungen der Formel I sind ferner erhältlich, indem man ein tertiäres Amin, das sonst der Formel I entspricht, mit einem quaternisierenden Mittel behandelt.The compounds of the formula I are furthermore obtainable by a tertiary amine, which otherwise corresponds to the formula I, treated with a quaternizing agent.

Als tertiäre Amine eignen sich z. B. (a) Verbindungen, die der Formel I entsprechen, aber an Stelle des Restes Y eine Alkylenkette enthalten, worin auch eine CH₂-Gruppe durch eine Ar-ylengruppe oder Het-ylen-gruppe ersetzt sein kann, mit insgesamt 1-20 C-Atomen, welche durch eine R⁹R¹⁰N-Gruppe oder eine unsubstituierte oder eine ein- oder mehrfach durch A, AO und/oder Hal substituierte Pyridylgruppe substituiert ist. Ferner eignen sich (b) Pyridin oder Amine der Formel R⁸R⁹R¹⁰N. Als quaternisierende Mittel eignen sich im Fall (a) Halogenide der Formel R⁸X (X = Cl, Br oder J), z. B. Alkylhalogenide wie Methyljodid oder Ethylbromid, oder Ar-alkylhalogenide wie Benzylchlorid, im Fall (b) dagegen z. B. Halogenide der Formel R¹-Z-M-W- E-Q-alkylen-X, z. B. BOC-Phe-Gly-AHCP-Ile-N-(2-bromethyl)- amid oder 2-(2,5-Dioxopyrrolidino)-3-phenylpropionyl-Gly- AHCP-Ile-N-(3-chlorpropyl)-amid. Suitable tertiary amines z. B. (a) compounds, which correspond to the formula I, but instead of the radical Y. contain an alkylene chain, wherein also a CH₂ group replaced by an aryl group or het-ylene group can be, with a total of 1-20 C-atoms, which by a R⁹R¹⁰N group or an unsubstituted or an on or multiply substituted by A, AO and / or Hal pyridyl group is substituted. Also suitable are (b) pyridine or amines of the formula R⁸R⁹R¹⁰N. As a quaternizing agent in the case (a) halides of the formula R⁸X (X = Cl, Br or J), z. B. alkyl halides such as methyl iodide or Ethyl bromide, or aralkyl halides such as benzyl chloride, in case (b) against z. B. halides of the formula R¹-Z-M-W E-Q-alkylene-X, e.g. BOC-Phe-Gly-AHCP-Ile-N- (2-bromoethyl) - amide or 2- (2,5-dioxopyrrolidino) -3-phenylpropionyl-gly- AHCP-Ile-N- (3-chloropropyl) amide.  

Man quaternisiert zweckmäßig in Gegenwart eines der oben angegebenen inerten Lösungsmittel, z. B. Acetonitril, bei Temperaturen zwischen etwa -10 und +40°.It is advisable to quaternize in the presence of one of the above specified inert solvent, for. As acetonitrile, at Temperatures between about -10 and + 40 °.

Gewünschtenfalls kann in einer Verbindung der Formel I eine funktionell abgewandelte Amino- und/oder Hydroxygruppe durch Solvolyse oder Hydrogenolyse nach einer der oben beschriebenen Methoden in Freiheit gesetzt werden.If desired, in a compound of formula I a functionally modified amino and / or hydroxy group by solvolysis or hydrogenolysis according to one of above described methods are set free.

So kann insbesondere eine Verbindung der Formel I, worin R¹ von H verschieden ist, in eine Verbindung der Formel I (R¹ = H) umgewandelt werden, zweckmäßig durch Hydrogenolyse, falls R¹ = CBZ ist, sonst durch selektive Solvolyse. Falls R¹ = BOC ist, kann man z. B. mit HCl in Dioxan bei Raumtemperatur die BOC-Gruppe abspalten.Thus, in particular a compound of formula I, wherein R¹ is other than H, in a compound of formula I. (R¹ = H) are converted, suitably by hydrogenolysis, if R1 = CBZ, otherwise by selective solvolysis. If R¹ = BOC, z. B. with HCl in dioxane at Room temperature, split off the BOC group.

Weiterhin hönnen z. B. Ketoverbindungen der Formel I (R⁴ = O) zu Verbindungen der Formel I (R⁴ = (H, OH)) reduziert werden, beispielsweise mit einem komplexen Metallhydrid wie NaBH₄, das nicht gleichzeitig die Peptid-Carbonylgruppen reduziert, in einem inerten Lösungsmittel wie Methanol bei Temperaturen zwischen etwa -10 und +30°.Furthermore z. B. keto compounds of the formula I (R⁴ = O) reduced to compounds of formula I (R⁴ = (H, OH)) be, for example with a complex metal hydride such as NaBH₄, which does not simultaneously contain the peptide carbonyl groups reduced, in an inert solvent such as Methanol at temperatures between about -10 and + 30 °.

Ketoverbindungen der Formel I (R⁴ = O) können auch durch reduktive Aminierung in Verbindungen der Formel I (R⁴ = H, NH₂) übergeführt werden. Man kann ein- oder mehrstufig reduktiv aminieren. So kann man z. B. die Ketoverbindung mit Ammoniumsalzen, z. B. Ammoniumacetat, und NaCNBH₃ behandeln, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, z. B. einem Alkohol wie Methanol, bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 50°, insbesondere zwischen 15 und 30°. Weiterhin ist es möglich, die Ketoverbindung zunächst mit Hydroxylamin in üblicher Weise in das Oxim zu überführen und dieses, z. B. durch katalytische Hydrierung an Raney-Nickel, zum Amin zu reduzieren. Keto compounds of the formula I (R⁴ = O) may also be reductive amination in compounds of the formula I (R⁴ = H, NH₂) are transferred. One can one or more stages aminate reductively. So you can z. B. the keto compound with ammonium salts, eg. As ammonium acetate, and treat NaCNBH₃, preferably in an inert solvent, e.g. B. an alcohol such as methanol, at temperatures between about 0 and 50 °, in particular between 15 and 30 °. Furthermore is it is possible, the keto compound first with hydroxylamine in the usual way to convert into the oxime and this, z. B. by catalytic hydrogenation of Raney nickel, for To reduce amine.  

Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern, so können anorganische Säuren verwendet werden, z. B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzlsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und -disulfonsäuren, Laurylschwefelsäure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z. B. Pikrate, können zur Isolierung und/oder Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden.A base of formula I can with an acid in the associated Acid addition salt to be converted. For this In particular acids come into question, the physiological provide harmless salts, so can inorganic Acids are used, for. For example sulfuric acid, Nitric acid, hydrohalic acids such as hydrochloric acid or hydrobromic acid, phosphoric acids such as Orthophosphoric acid, sulfamic acid, furthermore organic acids, especially aliphatic, alicyclic, araliphatic, aromatic or heterocyclic mono- or polybasic Carboxylic, sulfonic or sulfuric acids, e.g. Formic acid, Acetic acid, propionic acid, pivalic acid, diethylacetic acid, Malonic acid, succinic acid, pimelic acid, fumaric acid, Maleic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, Citric acid, gluconic acid, ascorbic acid, nicotinic acid, Isonicotinic acid, methane or ethanesulfonic acid, ethanedisulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, naphthalene mono- and di-sulfonic acids, Lauryl sulfuric acid. Salts with physiologically harmless Acids, e.g. As picrates, can be used for isolation and / or purification of the compounds of formula I used become.

Es ist ferner möglich, in einer Verbindung der Formel I ein Anion An⊖ gegen ein anderes Anion An⊖ auszutauschen. Als Anionen An⊖ eignen sich die Anionen der vorstehend genannten Säuren; bevorzugt sind die Chloride, Bromide, Methansulfonate, Acetate, Citrate, Fumarate, Maleate und Succinate. Zum Anionenaustausch kann man z. B. den Ausgangsstoff einer Gelchromatographie unterziehen, wobei man als Eluens ein Lösungsmittelgemisch verwendet, das das gewünschte Anion im Überschuß enthält. Als Träger eignet sich vorzugsweise ein vernetztes Polydextran. Will man ein Acetat erhalten, so arbeitet man z. B. mit Essigsäure/ Wasser oder Methanol/Essigsäure/Wasser als Eluens. It is also possible in a compound of formula I exchange an anion An⊖ for another anion An⊖. Anions An⊖ are the anions of the above acids mentioned; preferred are the chlorides, bromides, Methanesulfonates, acetates, citrates, fumarates, maleates and Succinate. For anion exchange can be z. B. the starting material subjected to gel chromatography, wherein one uses as eluent a solvent mixture, the contains the desired anion in excess. As a carrier is preferably a crosslinked polydextran. Want to obtain an acetate, it works z. With acetic acid / Water or methanol / acetic acid / water as eluant.  

Die neuen Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze können zur Herstellung pharmazeutischer Präparate verwendet werden, indem man sie zusammen mit mindestens einem Träger- oder Hilfsstoff und, falls erwünscht, zusammen mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoff(en) in eine geeignete Dosierungsform bringt. Die so erhaltenen Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen organische oder anorganische Stoffe in Frage, die sich für die enterale (z. B. orale oder rektale) oder parenterale Applikation oder für eine Applikation in Form eines Inhalations-Sprays eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat und andere Fettsäureglyceride, Gelatine, Sojalecithin, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Cellulose. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Sirupe, Säfte oder Tropfen; von Interesse sind speziell Lacktabletten und Kapseln mit magensaftresistenten Überzügen bzw. Kapselhüllen. Zur rektalen Anwendung dienen Suppositorien, zur parenteralen Applikation Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate. Für die Applikation als Inhalations-Spray können Sprays verwendet werden, die den Wirkstoff entweder gelöst oder suspendiert in einem Treibgasgemisch (z. B. Fluorchlorkohlenwasserstoffen) enthalten. Zweckmäßig verwendet man den Wirkstoff dabei in mikronisierter Form, wobei ein oder mehrere zusätzliche physiologisch verträgliche Lösungsmittel zugegen sein können, z. B. Ethanol. Inhalationslösungen können mit Hilfe üblicher Inhalatoren verabfolgt werden. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z. B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb- und/oder Aromastoffe enthalten. Sie können, falls erwünscht, auch einen oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z. B. ein oder mehrere Vitamine.The new compounds of formula I and their physiological harmless salts may be used for the preparation of pharmaceutical Preparations can be used by putting them together with at least one carrier or excipient and, if desired, together with one or more others Substance (s) brings in a suitable dosage form. The preparations thus obtained may be used as medicaments used in human or veterinary medicine. Suitable carrier substances are organic or inorganic Substances in question that are suitable for enteral (eg oral or rectal) or parenteral application or for a Application in the form of an inhalable spray are suitable and Do not react with the new connections, for example Water, vegetable oils, benzyl alcohols, polyethylene glycols, Glycerol triacetate and other fatty acid glycerides, Gelatin, soy lecithin, carbohydrates like lactose or starch, magnesium stearate, talc, cellulose. to In particular, tablets, dragees, Capsules, syrups, juices or drops; are of interest especially coated tablets and capsules with enteric coating Coatings or capsule shells. For rectal use serve suppositories, for parenteral administration solutions, preferably oily or aqueous solutions, further Suspensions, emulsions or implants. For the application sprays can be used as inhalation spray which either dissolves or suspends the active ingredient in a propellant gas mixture (eg chlorofluorocarbons) contain. Appropriately used the active ingredient in micronized form, with one or more additional physiologically acceptable solvents may be present, for. For example, ethanol. inhalation solutions can be administered using standard inhalers. The new compounds can also be lyophilized and the obtained lyophilisates z. B. for the preparation of injection preparations  be used. The specified preparations may be sterilized and / or adjuvants such as preservatives, stabilizers and / or wetting agents, Emulsifiers, salts for influencing the osmotic Printing, buffer substances, colorants and / or flavorings contain. You can, if desired, also one or contain several other active ingredients, for. B. one or several vitamins.

Die erfindungsgemäßen Substanzen werden in der Regel in Analogie zu anderen bekannten, im Handel befindlichen Peptiden, insbesondere aber in Analogie zu den in der EP-A-16 32 27, der EP-A-17 34 81 und der EP-A-20 98 97 beschriebenen Verbindungen verabreicht, vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 100 mg und 30 g, insbesondere zwischen 500 mg und 5 g pro Dosierungseinheit. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 2 und 600 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden bestimmten Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabfolgungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die parenterale Applikation ist bevorzugt.The substances of the invention are usually in Analogous to other known, commercially available Peptides, but in particular in analogy to those in the EP-A-16 32 27, EP-A-17 34 81 and EP-A-20 98 97 described Administered compounds, preferably in Dosages between about 100 mg and 30 g, in particular between 500 mg and 5 g per dosage unit. The daily Dosage is preferably between about 2 and 600 mg / kg body weight. The special dose for everyone However, certain patients depend on the most diverse Factors, such as the effectiveness of used special compound, from age, body weight, general health, sex, from the diet, from the time and way of the intake, from the Excretion rate, drug combination and Severity of the particular condition, which the therapy applies. Parenteral administration is preferred.

Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt je nach Konstitution des Endprodukts auf pH- Werte zwischen 2 und 8 ein, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, filtriert, dampft ein, unterzieht das in der Regel ölige Rohprodukt einer Gelfiltration an vernetztem Polydextran mit Methanol/Wasser oder Essigsäure/ Wasser als Eluens, dampft erneut ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und/oder Kristallisation. Wenn bei der Gelfiltration das Eluens Essigsäure enthält, erhält man die quartären Acetate der Formel I, An = CH₃COO. Die Rf-Werte sind dünnschichtchromatographisch an Kieselgel erhalten; Eluens Methanol/Essigsäure/Wasser 7 : 2 : 1, wenn nicht anders angegeben.Above and below, all temperatures are given in ° C. In the following examples, "common Work-up ": Water is added, if necessary, depends on the constitution of the end product for pH Values between 2 and 8, extracted with ethyl acetate or Dichloromethane, separates, the organic phase is dried over sodium sulfate, filtered, evaporated, subjecting the  usually oily crude product of a gel filtration on cross-linked Polydextran with methanol / water or acetic acid / Water as eluent, evaporated again and purified by Chromatography on silica gel and / or crystallization. When in gel filtration, the eluent contains acetic acid, the quaternary acetates of the formula I, An = are obtained CH₃COO. The Rf values are thin-layer chromatographic obtained on silica gel; Eluent methanol / acetic acid / water 7: 2: 1, unless stated otherwise.

Beispiel 1Example 1

Ein Gemisch von 1,079 g N-2-[3S-Hydroxy-4S-(N-tert.-butoxycarbonyl- L-phenylalanyl-N(imi)-(2,4-dinitrophenyl)- L-histidyl-glycyl-amino)-5-cyclohexyl-pentanoyl-L-isoleucyl- amino]-ethyl-N,N,N-trimethyl-ammoniumacetat ["N-2- (BOC-Phe-(imi-DNP-His)-Gly-AHCP-Ile-amino)-ethyl-N,N,N- trimethylammoniumacetat"; erhältlich durch Reaktion von BOC-Ile-N-2-dimethylaminoethyl-amid (F. 100-105°) mit CH₃I zu N-2-(BOC-Ile-amino)-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumiodid (Öl; Rf 0,45, Trichlorethan/Methanol/Essigsäure 6 : 3 : 1), Abspaltung der BOC-Gruppe mit HCl/Dioxan zu N-2-(H-Ile-amino)-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumchlorid- hydrochlorid (F. 89-120°) und Kondensation mit BOC- Phe-(imi-DNP-His)-Gly-AHCP-OH], 2 g 2-Mercaptoethanol, 20 ml DMF und 20 ml Wasser wird unter Rühren bei 20° mit wässeriger Na₂CO₃-Lösung auf pH 8 eingestellt und 2 Std. bei 20° gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man N-2-[3S-Hydroxy-4S-(N-tert.-butoxycarbonyl-L-phenylalanyl- L-histidyl-glycyl-amino)-5-cyclohexyl-pentanoyl-L- isoleucyl-amino]-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumacetat ["N-2-(BOC-Phe-His-Gly-AHCP-Ile-amino)-ethyl-N,N,N-trimethylammonium-acetat"]. A mixture of 1.079 g of N-2- [3S-hydroxy-4S- (N-tert-butoxycarbonyl- L-phenylalanyl-N (imi) - (2,4-dinitrophenyl) - L-histidyl-glycyl-amino) -5-cyclohexyl-pentanoyl-L-isoleucyl amino] -ethyl-N, N, N-trimethyl-ammonium acetate ["N-2 (BOC-Phe- (imi-DNP-His) -Gly-AHCP-Ile-amino) ethyl-N, N, N- trimethylammonium acetate "obtainable by reaction of BOC-Ile-N-2-dimethylaminoethyl-amide (mp. 100-105 °) with CH₃I to N-2- (BOC-Ile-amino) -ethyl-N, N, N-trimethylammonium iodide (Oil, Rf 0.45, trichloroethane / methanol / acetic acid 6: 3: 1), cleavage of the BOC group with HCl / dioxane to N-2- (H-Ile-amino) -ethyl-N, N, N-trimethylammoniumchloride hydrochloride (F. 89-120 °) and condensation with BOC Phe- (imi-DNP-His) -Gly-AHCP-OH], 2 g of 2-mercaptoethanol, 20 ml of DMF and 20 ml of water with stirring at 20 ° with aqueous Na₂CO₃ solution adjusted to pH 8 and 2 hrs. stirred at 20 °. After usual work-up one receives N-2- [3S-Hydroxy-4S- (N-tert-butoxycarbonyl-L-phenylalanyl L-histidyl-glycyl-amino) -5-cyclohexyl-pentanoyl-L- isoleucyl-amino] ethyl-N, N, N-trimethylammonium [ "N-2- (BOC-Phe-His-Gly-Ile-AHCP-amino) ethyl-N, N, N-trimethylammonium acetate"].  

Beispiel 2example 2

Man löst 1 g N-2-[BOC-Phe-(CBZ-3-Pia)-AHCP-Ile-amino]- ethyl-N,N,N-triethylammoniumacetat [erhältlich durch Hydrierung von BOC-Phe-3-Pya-ACHP-OH zu BOC-3-Pia-AHCP- OH, Reaktion mit CBZ-Cl zu BOC-(CBZ-3-Pia)-AHCP-OH, Kondensation mit N-(2-H-Ile-aminoethyl)-N,N,N-trimethylammoniumchlorid- hydrochlorid und HPLC mit Ammoniumacetat] in 15 ml Ethanol, hydriert 3 Std. an 0,5 g 10%ig. Pd-C bei 20° und 1 bar, filtriert, dampft ein und erhält nach chromatographischer Reinigung N-2-(BOC-Phe-3-Pia- AHCP-Ile-amino)-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumacetat.Dissolve 1 g of N-2- [BOC-Phe (CBZ-3-Pia) -AHCP-Ile-amino] - ethyl-N, N, N-triethylammonium acetate [available from Hydrogenation of BOC-Phe-3-Pya-ACHP-OH to BOC-3-Pia-AHCP OH, reaction with CBZ-Cl to BOC- (CBZ-3-Pia) -AHCP-OH, condensation with N- (2-H-Ile-aminoethyl) -N, N, N-trimethylammonium chloride hydrochloride and HPLC with ammonium acetate] in 15 ml of ethanol, hydrogenated for 3 hours on 0.5 g of 10%. Pd-C at 20 ° and 1 bar, filtered, evaporated and receives after chromatographic purification N-2 (BOC-Phe-3-Pia) AHCP-Ile-amino) ethyl-N, N, N-trimethylammonium.

Analog erhält man durch Hydrogenolyse der entsprechenden CBZ-Derivate:Analog is obtained by hydrogenolysis of the corresponding CBZ derivatives:

N-2-(BOC-Phe-2-Pia-AHCP-Ile-amino)-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumacet-at
N-2-(BOC-Phe-4-Pia-AHCP-Ile-amino)-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumacet-at
N-3-(BOC-Phe-2-Pia-AHCP-Ile-amino)-propyl-N,N,N-trimethylammoniumace-tat
N-3-(BOC-Phe-3-Pia-AHCP-Ile-amino)-propyl-N,N,N-trimethylammoniumace-tat
N-3-(BOC-Phe-4-Pia-AHCP-Ile-amino)-propyl-N,N,N-trimethylammoniumace-tat
N-2-(BOC-Phe-Gly-DACP-Leu-amino)-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumacetat-
N-2-(BOC-Phe-Gly-DACH-Leu-amino)-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumacetat-
N-2-(BOC-Phe-Gly-DAMH-Leu-amino)-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumacetat-
N-2-(BOC-Phe-Gly-DAPP-Leu-amino)-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumacetat-. N-2- (BOC-Phe-2-Pia-AHCP-Ile-amino) ethyl-N, N-trimethylammoniumacet-at N
N-2- (BOC-Phe-4-Pia-AHCP-Ile-amino) ethyl-N, N-trimethylammoniumacet-at N
N-3- (BOC-Phe-2-Pia-AHCP-Ile-amino) propyl-N, N, N-trimethylammoniumace-tat
N-3- (BOC-Phe-3-Pia-AHCP-Ile-amino) propyl-N, N, N-trimethylammoniumace-tat
N-3- (BOC-Phe-4-Pia-AHCP-Ile-amino) propyl-N, N, N-trimethylammoniumace-tat
N-2- (BOC-Phe-Gly-Leu-DACP-amino) ethyl-N, N, N-trimethylammoniumacetat-
N-2- (BOC-Phe-Gly-Leu-DACH-amino) ethyl-N, N, N-trimethylammoniumacetat-
N-2- (BOC-Phe-Gly-Leu-DAMH-amino) ethyl-N, N, N-trimethylammoniumacetat-
N-2- (BOC-Phe-Gly-Leu-DAPP-amino) ethyl-N, N, N-trimethylammoniumacetat-.

Beispiel 3example 3

Eine Lösung von 2,88 g N-2-(H-Ile-amino)-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumchlorid- hydrochlorid [F. 89-120°, erhältlich durch Reaktion von BOC-Ile-N-2-dimethylaminoethylamid (F. 100-105°) mit CH₃I zu N-(2-BOC-Ile-aminoethyl)- N,N,N-trimethylammoniumiodid (Öl) und Abspaltung der BOC- Gruppe mit HCl in Dioxan] in 160 ml DMF wird mit 1,01 g N-Methylmorpholin versetzt. Unter Rühren gibt man 5,19 g BOC-Phe-Gly-AHCP-OH, 1,35 g HOBt und eine Lösung von 2,06 g DCCI in 50 ml CH₂Cl₂ hinzu, rührt 14 Std. bei 4°, filtriert den ausgeschiedenen Dicyclohexylharnstoff ab und dampft das Filtrat ein. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man N-2-(BOC-Phe-Gly-AHCP-Ile-amino)-ethyl-N,N,N- trimethylammonium-acetat ("A"), F. 55-67°, Rf 0,68.
Analog erhält man:A solution of 2.88 g of N-2- (H-Ile-amino) -ethyl-N, N, N-trimethylammonium chloride hydrochloride [F. 89-120 °, obtainable by reaction of BOC-Ile-N-2-dimethylaminoethylamide (mp. 100-105 °) with CH₃I to give N- (2-BOC-1-aminoethyl) -N, N, N-trimethylammonium iodide (oil ) and cleavage of the BOC group with HCl in dioxane] in 160 ml of DMF is treated with 1.01 g of N-methylmorpholine. While stirring, 5.19 g of BOC-Phe-Gly-AHCP-OH, 1.35 g HOBt and a solution of 2.06 g DCCI in 50 ml CH₂Cl₂ added, stirred for 14 hrs. At 4 °, filtered the precipitated dicyclohexylurea and evaporated the filtrate. After usual workup, N-2- (BOC-Phe-Gly-AHCP-Ile-amino) -ethyl-N, N, N-trimethylammonium acetate ("A"), m.p. 55-67 °, Rf 0, 68th
Analogously you get:

N-2-(BOC-Phe-βAla-AHCP-Ile-amino)-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumacetat
N-2-(BOC-Phe-2-Pya-AHCP-Ile-amino)-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumacet-at
N-2-(BOC-Phe-3-Pya-AHCP-Ile-amino)-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumacet-at
N-2-(BOC-Phe-4-Pya-AHCP-Ile-amino)-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumacet-atN-2- (BOC-Phe-β-Ala-Ile AHCP-amino) ethyl-N, N, N-trimethylammonium
N-2- (BOC-Phe-2-Pya-AHCP-Ile-amino) ethyl-N, N-trimethylammoniumacet-at N
N-2- (BOC-Phe-3-Pya-AHCP-Ile-amino) ethyl-N, N-trimethylammoniumacet-at N
N-2- (BOC-Phe-4-Pya-AHCP-Ile-amino) ethyl-N, N-trimethylammoniumacet-at N

N-3-(BOC-Phe-Gly-AHCP-Ile-amino)-propyl-N,N,N-trimethylammoniumaceta-t, F. 61-72°, Rf 0,63
N-3-(BOC-Phe-βAla-AHCP-Ile-amino)-propyl-N,N,N-trimethylammoniumacetat
N-3-(BOC-Phe-2-Pya-AHCP-Ile-amino)-propyl-N,N,N-trimethylammoniumace-tat
N-3-(BOC-Phe-3-Pya-AHCP-Ile-amino)-propyl-N,N,N-trimethylammoniumace-tat
N-3-(BOC-Phe-4-Pya-AHCP-Ile-amino)-propyl-N,N,N-trimethylammoniumace-tatN-3- (BOC-Phe-Gly-AHCP-Ile-amino) -propyl-N, N, N-trimethylammoniumaceta-t, m.p. 61-72 °, Rf 0.63
N-3- (BOC-Phe-β-Ala-Ile AHCP-amino) propyl-N, N, N-trimethylammonium
N-3- (BOC-Phe-2-Pya-AHCP-Ile-amino) propyl-N, N, N-trimethylammoniumace-tat
N-3- (BOC-Phe-3-Pya-AHCP-Ile-amino) propyl-N, N, N-trimethylammoniumace-tat
N-3- (BOC-Phe-4-Pya-AHCP-Ile-amino) propyl-N, N, N-trimethylammoniumace-tat

N-4-(BOC-Phe-Gly-AHCP-Ile-amino)-butyl-N,N,N-trimethylammoniumacetat-
N-4-(BOC-Phe-βAla-AHCP-Ile-amino)-butyl-N,N,N-trimethylammoniumacetat
N-4-(BOC-Phe-3-Pya-AHCP-Ile-amino)-butyl-N,N,N-trimethylammoniumacet-atN-4- (BOC-Phe-Gly-Ile-AHCP-amino) butyl-N, N, N-trimethylammoniumacetat-
N-4- (BOC-Phe-β-Ala-Ile AHCP-amino) butyl-N, N, N-trimethylammonium
(BOC-Phe-3-Pya-AHCP-Ile-amino), N-trimethylammoniumacet-at N-4-butyl-N, N

N-5-(BOC-Phe-Gly-AHCP-Ile-amino)-pentyl-N,N,N-trimethylammoniumaceta-t
N-5-(BOC-Phe-βAla-AHCP-Ile-amino)-pentyl-N,N,N-trimethylammoniumacetat
N-5-(BOC-Phe-3-Pya-AHCP-Ile-amino)-pentyl-N,N,N-trimethylammoniumace-tat.N-5- (BOC-Phe-Gly-Ile-AHCP-amino) -pentyl-N, N, N-t-trimethylammoniumaceta
N-5- (BOC-Phe-β-Ala-Ile AHCP-amino) -pentyl-N, N, N-trimethylammonium
N-5- (BOC-Phe-3-Pya-AHCP-Ile-amino) -pentyl-N, N, N-trimethylammoniumace-tat.

Beispiel 4example 4

Analog Beispiel 3 erhält man aus BOC-Pro-OH und N-2-(H- Phe-Gly-AHCP-Ile-amino)-ethyl-N,N,N-triethylammoniumchlorid das N-2-(BOC-Pro-Phe-Gly-AHCP-Ile-amino)-ethyl-N,N,N-triethylammoniumchl-orid.Analogously to Example 3, BOC-Pro-OH and N-2- (H-) are obtained. Phe-Gly-Ile-AHCP-amino) ethyl-N, N, N-triethylammonium chloride the N-2- (BOC-Pro-Phe-Gly-AHCP-Ile-amino) -ethyl-N, N, N-triethylammonium chloride.

Beispiel 5example 5

Analog Beispiel 3 erhält man aus BOC-Phe-OH und N-2-(H- Gly-AHCP-Ile-amino)-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumchlorid "A", F. 55-67°.
Analog erhält man:Analogously to Example 3 is obtained from BOC-Phe-OH and N-2- (H-Gly-AHCP-Ile-amino) -ethyl-N, N, N-trimethylammonium chloride "A", mp 55-67 °.
Analogously you get:

N-2-(BOC-αNal-Gly-AHCP-Ile-amino)-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumacetat
N-2-(BOC-βNal-Gly-AHCP-Ile-amino)-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumacetat
N-2-(BOC-Trp-Gly-AHCP-Ile-amino)-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumacetat-
N-2-(BOC-Tyr-Gly-AHCP-Ile-amino)-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumacetat-N-2- (BOC- α- Nal-Gly-AHCP-Ile-amino) -ethyl-N, N, N-trimethylammonium acetate
N-2- (BOC-β Nal-Gly-Ile-AHCP-amino) ethyl-N, N, N-trimethylammonium
N-2- (BOC-Trp-Gly-Ile-AHCP-amino) ethyl-N, N, N-trimethylammoniumacetat-
N-2- (BOC-Tyr-Gly-Ile-AHCP-amino) ethyl-N, N, N-trimethylammoniumacetat-

N-2-(Pivaloyl-Phe-Gly-AHCP-Ile-amino)-ethyl-N,N,N-trimethylammoniuma-cetatN-2- (pivaloyl-Phe-Gly-Ile-AHCP-amino) ethyl-N, N, N-trimethylammoniuma-acetate

N-2-(3,3-Dimethylbutyryl-Phe-Gly-AHCP-Ile-amino)-ethyl- N,N,N-trimethylammoniumacetat, Rf 0,70
N-2-(3,3-Dimethylbutyryl-Phe-βAla-AHCP-Ile-amino)-ethyl- N,N,N-trimethylammoniumacetat
N-2-(3,3-Dimethylbutyryl-Phe-3-Pya-AHCP-Ile-amino)-ethyl- N,N,N-trimethylammoniumacetat
N-3-(3,3-Dimethylbutyryl-Phe-Gly-AHCP-Ile-amino)-propyl- N,N,N-trimethylammoniumacetat
N-3-(3,3-Dimethylbutyryl-Phe-βAla-AHCP-Ile-amino)-propyl- N,N,N-trimethylammoniumacetat
N-3-(3,3-Dimethylbutyryl-Phe-3-Pya-AHCP-Ile-amino)-propyl- N,N,N-trimethylammoniumacetatN-2- (3,3-dimethylbutyryl-Phe-Gly-AHCP-Ile-amino) -ethyl- N, N, N-trimethylammonium acetate, Rf 0.70
N-2- (3,3-dimethylbutyryl-Phe-β-Ala-Ile-AHCP amino) ethyl N, N, N-trimethylammonium
N-2- (3,3-dimethylbutyryl-Phe-3-Pya-AHCP-Ile-amino) -ethyl- N, N, N-trimethylammonium acetate
N-3- (3,3-dimethylbutyryl-Phe-Gly-AHCP-Ile-amino) -propyl-N, N, N-trimethylammonium acetate
N-3- (3,3-dimethylbutyryl-Phe-β-Ala-Ile-AHCP amino) propyl N, N, N-trimethylammonium
N-3- (3,3-dimethylbutyryl-Phe-3-Pya-AHCP-Ile-amino) -propyl-N, N, N-trimethyl-ammonium acetate

N-2-(MAC-Phe-Gly-AHCP-Ile-amino)-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumacetat-
N-2-(MAC-Phe-βAla-AHCP-Ile-amino)-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumacetat
N-2-(MAC-Phe-3-Pya-AHCP-Ile-amino)-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumacet-atN-2- (MAC-Phe-Gly-Ile-AHCP-amino) ethyl-N, N, N-trimethylammoniumacetat-
N-2- (MAC-Phe-β-Ala-Ile AHCP-amino) ethyl-N, N, N-trimethylammonium
N-2- (MAC-Phe-3-Pya-AHCP-Ile-amino) ethyl-N, N-trimethylammoniumacet-at N

N-3-(MAC-Phe-Gly-AHCP-Ile-amino)-propyl-N,N,N-trimethylammoniumaceta-t
N-3-(MAC-Phe-βAla-AHCP-Ile-amino)-propyl-N,N,N-trimethylammoniumacetat
N-3-(MAC-Phe-3-Pya-AHCP-Ile-amino)-propyl-N,N,N-trimethylammoniumace-tatN-3- (MAC-Phe-Gly-Ile-AHCP-amino) propyl-N, N, N-t-trimethylammoniumaceta
N-3- (MAC-Phe-β-Ala-Ile AHCP-amino) propyl-N, N, N-trimethylammonium
N-3- (MAC-Phe-3-Pya-AHCP-Ile-amino) propyl-N, N, N-trimethylammoniumace-tat

N-2-(MAC-Phe-Gly-AHCP-Leu-amino)-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumacetat-
N-2-(MAC-Phe-βAla-AHCP-Leu-amino)-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumacetat
N-2-(MAC-Phe-3-Pya-AHCP-Leu-amino)-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumacet-atN-2- (MAC-Phe-Gly-Leu-AHCP-amino) ethyl-N, N, N-trimethylammoniumacetat-
N-2- (MAC-Phe-β Ala-AHCP-Leu-amino) ethyl-N, N, N-trimethylammonium
N-2- (MAC-Phe-3-Pya-AHCP-Leu-amino) ethyl-N, N-trimethylammoniumacet-at N

N-2-(3-Dimethylaminopropionyl-Phe-Gly-AHCP-Ile-amino)- ethyl-N,N,N-trimethylammoniumacetat
N-2-(3-Dimethylaminopropionyl-Phe-βAla-AHCP-Ile-amino)- ethyl-N,N,N-trimethylammoniumacetat
N-2-(3-Dimethylaminopropionyl-Phe-3-Pya-AHCP-Ile-amino)- ethyl-N,N,N-trimethylammoniumacetatN-2- (3-dimethylaminopropionyl-Phe-Gly-AHCP-Ile-amino) - ethyl-N, N, N-trimethylammonium acetate
N-2- (3-dimethylaminopropionyl-Phe-β-Ala-Ile AHCP-amino) - ethyl-N, N, N-trimethylammonium
N-2- (3-Dimethylaminopropionyl-Phe-3-Pya-AHCP-Ile-amino) - ethyl-N, N, N-trimethylammonium acetate

N-2-(4-Dimethylaminobutyryl-Phe-Gly-AHCP-Ile-amino)- ethyl-N,N,N-trimethylammoniumacetatN-2- (4-dimethylaminobutyryl-Phe-Gly-Ile-AHCP-amino) - ethyl-N, N, N-trimethylammonium

N-2-(5-Dimethylaminopentanoyl-Phe-Gly-AHCP-Ile-amino)- ethyl-N,N,N-trimethylammoniumacetat
N-2-(5-Dimethylaminopentanoyl-Phe-βAla-AHCP-Ile-amino)- ethyl-N,N,N-trimethylammoniumacetat
N-2-(5-Dimethylaminopentanoyl-Phe-3-Pya-AHCP-Ile-amino)- ethyl-N,N,N-trimethylammoniumacetatN-2- (5-dimethylaminopentanoyl-Phe-Gly-AHCP-Ile-amino) - ethyl-N, N, N-trimethylammonium acetate
N-2- (5-Dimethylaminopentanoyl-Phe-β-Ala-Ile AHCP-amino) - ethyl-N, N, N-trimethylammonium
N-2- (5-dimethylaminopentanoyl-Phe-3-Pya-AHCP-Ile-amino) - ethyl-N, N, N-trimethylammonium acetate

N-2-(2-Benzyl-3-dimethylaminopropionyl-Phe-Gly-AHCP-Ile- amino)-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumacetat
N-2-(2-Benzyl-3-dimethylaminopropionyl-Phe-βAla-AHCP-Ile- amino)-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumacetat
N-2-(2-Benzyl-3-dimethylaminopropionyl-Phe-3-Pya-AHCP-Ile- amino)-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumacetatN-2- (2-Benzyl-3-dimethylaminopropionyl-Phe-Gly-AHCP-Ile-amino) -ethyl-N, N, N-trimethylammonium acetate
N-2- (2-Benzyl-3-dimethylaminopropionyl-Phe- β Ala-AHCP-Ile-amino) -ethyl-N, N, N-trimethylammonium acetate
N-2- (2-Benzyl-3-dimethylaminopropionyl-Phe-3-Pya-AHCP-Ile-amino) -ethyl-N, N, N-trimethylammonium acetate

N-2-(2-Benzyl-5-dimethylaminopentanoyl-Gly-AHCP-Ile- amino)-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumacetat
N-2-(2-Benzyl-5-dimethylaminopentanoyl-βAla-AHCP-Ile- amino)-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumacetat
N-2-(2-Benzyl-5-dimethylaminopentanoyl-3-Pya-AHCP-Ile- amino)-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumacetatN-2- (2-Benzyl-5-dimethylaminopentanoyl-Gly-AHCP-Ile-amino) -ethyl-N, N, N-trimethylammonium acetate
N-2- (2-benzyl-5-dimethylaminopentanoyl- β-Ala-Ile-AHCP amino) ethyl-N, N, N-trimethylammonium
N-2- (2-Benzyl-5-dimethylaminopentanoyl-3-Pya-AHCP-Ile-amino) -ethyl-N, N, N-trimethylammonium acetate

N-2-[2-(2,5-Dioxopyrrolidino)-3-phenylpropionyl-Gly- AHCP-Ile-amino]-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumacetat
N-2-[2-(2,5-Dioxopyrrolidino)-3-phenylpropionyl-βAla- AHCP-Ile-amino]-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumacetat
N-2-[2-(2,5-Dioxopyrrolidino)-3-phenylpropionyl-3-Pya- AHCP-Ile-amino]-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumacetatN-2- [2- (2,5-dioxopyrrolidino) -3-phenylpropionyl-Gly-AHCP-Ile-amino] -ethyl-N, N, N-trimethylammonium acetate
N-2- [2- (2,5-dioxopyrrolidino) -3-phenylpropionyl- β- Ala-AHCP-Ile-amino] -ethyl-N, N, N-trimethylammonium acetate
N-2- [2- (2,5-dioxopyrrolidino) -3-phenylpropionyl-3-pya-AHCP-Ile-amino] -ethyl-N, N, N-trimethylammonium acetate

N-2-[2-(2,5-Dioxopyrrolidino)-3-phenylpropionyl-Gly- AHCP-Leu-amino]-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumacetat
N-2-[2-(2,5-Dioxopyrrolidino)-3-phenylpropionyl-βAla- AHCP-Leu-amino]-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumacetat
N-2-[2-(2,5-Dioxopyrrolidino)-3-phenylpropionyl-3-Pya- AHCP-Leu-amino]-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumacetatN-2- [2- (2,5-dioxopyrrolidino) -3-phenylpropionyl-Gly-AHCP-leu-amino] -ethyl-N, N, N-trimethylammonium acetate
N-2- [2- (2,5-dioxopyrrolidino) -3-phenylpropionyl- β- Ala-AHCP-leu-amino] -ethyl-N, N, N-trimethylammonium acetate
N-2- [2- (2,5-dioxopyrrolidino) -3-phenylpropionyl-3-pya-AHCP-leu-amino] -ethyl-N, N, N-trimethylammonium acetate

N-2-[2-(3-Benzyl-2,5-dioxopyrrolidino)-3-phenylpropionyl- Gly-AHCP-Ile-amino]-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumacetatN-2- [2- (3-benzyl-2,5-dioxopyrrolidino) -3-phenylpropionyl- Gly-AHCP-Ile-amino] ethyl-N, N, N-trimethylammonium

N-3-[2-(2,5-Dioxopyrrolidino)-3-phenylpropionyl-Gly-AHCP- Ile-amino]-propyl-N,N,N-trimethylammoniumacetat, Rf 0,55
N-3-[2-(2,5-Dioxopyrrolidino)-3-phenylpropionyl-βAla-AHCP- Ile-amino]-propyl-N,N,N-trimethylammoniumacetat
N-3-[2-(2,5-Dioxopyrrolidino)-3-phenylpropionyl-3-Pya-AHCP- Ile-amino]-propyl-N,N,N-trimethylammoniumacetatN-3- [2- (2,5-dioxopyrrolidino) -3-phenylpropionyl-Gly-AHCP-Ile-amino] -propyl-N, N, N-trimethylammonium acetate, Rf 0.55
N-3- [2- (2,5-dioxopyrrolidino) -3-phenylpropionyl- β- Ala-AHCP-Ile-amino] -propyl-N, N, N-trimethylammonium acetate
N-3- [2- (2,5-Dioxopyrrolidino) -3-phenylpropionyl-3-Pya-AHCP-Ile-amino] -propyl-N, N, N-trimethylammonium acetate

N-2-(CBZ-Phe-Gly-AHCP-Ile-amino)-ethyl-N,N,N-trimethyl- ammoniumacetat.N-2- (CBZ-Phe-Gly-Ile-AHCP-amino) ethyl-N, N, N-trimethyl- ammonium acetate.

Beispiel 6example 6

Analog Beispiel 3 erhält man aus BOC-Phe-3-Pya-OH und N-2-(H-AHCP-Ile-amino)-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumchlorid das N-2-(BOC-Phe-3-Pya-AHCP-Ile-amino)-ethyl- N,N,N-trimethylammoniumchlorid, F. 225-230°.
Analog erhält man:Analogously to Example 3 is obtained from BOC-Phe-3-Pya-OH and N-2- (H-AHCP-Ile-amino) -ethyl-N, N, N-trimethylammonium chloride, the N-2- (BOC-Phe-3 -Pya-AHCP-Ile-amino) -ethyl- N, N, N-trimethylammonium chloride, mp 225-230 °.
Analogously you get:

N-2-(BOC-Phe-Gly-AHCP-Leu-amino)-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumchlori-d, F. 141-142°
N-2-(BOC-Phe-βAla-AHCP-Leu-amino)-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumchlorid
N-2-(BOC-Phe-2-Pya-AHCP-Leu-amino)-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumchlo-rid
N-2-(BOC-Phe-3-Pya-AHCP-Leu-amino)-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumchlo-rid
N-2-(BOC-Phe-4-Pya-AHCP-Leu-amino)-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumchlo-ridN-2- (BOC-Phe-Gly-AHCP-Leu-amino) -ethyl-N, N, N-trimethylammoniumchloride, m.p. 141-142 °
N-2- (BOC-Phe-β Ala-AHCP-Leu-amino) ethyl-N, N, N-trimethylammonium chloride
N-2- (BOC-Phe-2-Pya-AHCP-Leu-amino) ethyl-N, N, N-trimethylammoniumchlo user_rid
N-2- (BOC-Phe-3-Pya-AHCP-Leu-amino) ethyl-N, N, N-trimethylammoniumchlo user_rid
N-2- (BOC-Phe-4-Pya-AHCP-Leu-amino) ethyl-N, N, N-trimethylammoniumchlo user_rid

N-3-(BOC-Phe-Gly-AHCP-Leu-amino)-propyl-N,N,N-trimethylammoniumchlor-id
N-3-(BOC-Phe-βAla-AHCP-Leu-amino)-propyl-N,N,N-trimethylammoniumchlorid
N-3-(BOC-Phe-2-Pya-AHCP-Leu-amino)-propyl-N,N,N-trimethylammoniumchl-orid
N-3-(BOC-Phe-3-Pya-AHCP-Leu-amino)-propyl-N,N,N-trimethylammoniumchl-orid
N-3-(BOC-Phe-4-Pya-AHCP-Leu-amino)-propyl-N,N,N-trimethylammoniumchl-oridN-3- (BOC-Phe-Gly-Leu-AHCP-amino) propyl-N, N, N-trimethylammoniumchlor-id
N-3- (BOC-Phe-β Ala-AHCP-Leu-amino) propyl-N, N, N-trimethylammonium chloride
N-3- (BOC-Phe-2-Pya-AHCP-Leu-amino) propyl-N, N, N-trimethylammoniumchl-ORID
N-3- (BOC-Phe-3-Pya-AHCP-Leu-amino) propyl-N, N, N-trimethylammoniumchl-ORID
N-3- (BOC-Phe-4-Pya-AHCP-Leu-amino) propyl-N, N, N-trimethylammoniumchl-ORID

N-2-(BOC-Phe-Gly-AHCP-Nle-amino)-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumchlori-d
N-2-(BOC-Phe-βAla-AHCP-Nle-amino)-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumchlorid
N-2-(BOC-Phe-3-Pya-AHCP-Nle-amino)-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumchlo-ridN-2- (BOC-Phe-Gly-AHCP-Nle-amino) ethyl-N, N, N-trimethylammoniumchlori-d
N-2- (BOC-Phe-β Ala-AHCP-Nle-amino) ethyl-N, N, N-trimethylammonium chloride
N-2- (BOC-Phe-3-Pya-AHCP-Nle-amino) ethyl-N, N, N-trimethylammoniumchlo user_rid

N-2-(BOC-Phe-Gly-AHCP-Phe-amino)-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumchlori-d
N-2-(BOC-Phe-βAla-AHCP-Phe-amino)-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumchlorid
N-2-(BOC-Phe-3-Pya-AHCP-Phe-amino)-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumchlo-ridN-2- (BOC-Phe-Gly-Phe-AHCP-amino) ethyl-N, N, N-trimethylammoniumchlori-d
N-2- (BOC-Phe-β Ala-AHCP-Phe-amino) ethyl-N, N, N-trimethylammonium chloride
N-2- (BOC-Phe-3-Pya-AHCP-Phe-amino) ethyl-N, N, N-trimethylammoniumchlo user_rid

N-2-(BOC-Phe-Gly-AHCP-Val-amino)-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumchlori-d
N-2-(BOC-Phe-βAla-AHCP-Val-amino)-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumchlorid
N-2-(BOC-Phe-3-Pya-AHCP-Val-amino)-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumchlo-ridN-2- (BOC-Phe-Gly-Val-AHCP-amino) ethyl-N, N, N-trimethylammoniumchlori-d
N-2- (BOC-Phe-β-Ala-Val AHCP-amino) ethyl-N, N, N-trimethylammonium chloride
N-2- (BOC-Phe-3-Pya-AHCP-Val-amino) ethyl-N, N, N-trimethylammoniumchlo user_rid

N-2-(BOC-Phe-Gly-Sta-Ile-amino)-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumchlorid-
N-2-(BOC-Phe-Gly-AHCH-Ile-amino)-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumchlori-d
N-2-(BOC-Phe-Gly-AHPP-Ile-amino)-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumchlori-dN-2- (BOC-Phe-Gly-Ile-Sta-amino) ethyl-N, N, N-trimethylammonium chloride
N-2- (BOC-Phe-Gly-Ile-AHCH-amino) ethyl-N, N, N-trimethylammoniumchlori-d
N-2- (BOC-Phe-Gly-Ile-AHPP-amino) ethyl-N, N, N-trimethylammoniumchlori-d

N-2-(2-Benzyl-4-oxo-5,5-dimethyl-hexanoyl-Gly-AHCP-Ile- amino)-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumacetat, Rf 0,68N-2- (2-benzyl-4-oxo-5,5-dimethyl-hexanoyl-Gly-Ile-AHCP amino) -ethyl-N, N, N-trimethylammonium acetate, Rf 0.68

N-2-(2-Isopropyl-4S-hydroxy-5S-BOC-Phe-βAla-amino-6-cyclo- hexyl-hexanoyl-amino)-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumchlorid, F. 129-130°N-2- (2-isopropyl-4S-hydroxy-5S-BOC-Phe- β- Ala-amino-6-cyclohexyl-hexanoyl-amino) -ethyl-N, N, N-trimethyl-ammonium chloride, m.p. 129-130 °

N-2-(N-Benzoyl-N-benzyl-Gly-AHCP-Ile-amino)-ethyl-pyridiniumbromidN-2- (N-benzoyl-N-benzyl-Gly-Ile-AHCP-amino) ethyl-pyridinium bromide

N-2-[2-(2,5-Dioxopyrrolidino)-3-(p-hydroxyphenyl)-propionyl- Gly-AHCP-Ile-amino]-ethyl-N,N,N-trimethylammonium- methansulfonat
N-2-[2-(2,5-Dioxopyrrolidino)-3-(3-indolyl)-propionyl- Gly-AHCP-Ile-amino]-ethyl-N,N,N-tripropylammoniumchlorid
N-2-[2-(2,5-Dioxopyrrolidino)-3-(1-naphthyl)-propionyl- Gly-AHCP-Ile-amino]-ethyl-N,N,N-tributylammoniumchlorid
N-2-[2-(2,5-Dioxopyrrolidino)-3-(2-naphthyl)-propionyl- Gly-AHCP-Ile-amino]-ethyl-N-2-phenylethyl-morpholinium- chloridN-2- [2- (2,5-dioxopyrrolidino) -3- (p-hydroxyphenyl) -propionyl-Gly-AHCP-Ile-amino] -ethyl-N, N, N-trimethylammonium methanesulfonate
N-2- [2- (2,5-dioxopyrrolidino) -3- (3-indolyl) -propionyl-Gly-AHCP-Ile-amino] -ethyl-N, N, N-tripropylammonium chloride
N-2- [2- (2,5-dioxopyrrolidino) -3- (1-naphthyl) -propionyl-Gly-AHCP-Ile-amino] -ethyl-N, N, N-tributylammonium chloride
N-2- [2- (2,5-dioxopyrrolidino) -3- (2-naphthyl) -propionyl-Gly-AHCP-Ile-amino] -ethyl-N-2-phenylethyl-morpholinium chloride

N-2-[(3-Benzyl-2,5-dioxopyrrolidino)-acetyl-AHCP-Ile- amino]-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumacetat
N-2-[2-(3-Benzyl-2,5-dioxopyrrolidino)-propionyl-AHCP- Ile-amino]-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumacetat
N-2-[2-(3-Benzyl-2,5-dioxopyrrolidino)-3-(4-imidazolyl)- propionyl-ACHP-Ile-amino]-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumacetatN-2 - [(3-Benzyl-2,5-dioxopyrrolidino) -acetyl-AHCP-Ile-amino] -ethyl-N, N, N-trimethylammonium acetate
N-2- [2- (3-benzyl-2,5-dioxopyrrolidino) -propionyl-AHCP-Ile-amino] -ethyl-N, N, N-trimethylammonium acetate
N-2- [2- (3-Benzyl-2,5-dioxopyrrolidino) -3- (4-imidazolyl) -propionyl-ACHP-Ile-amino] -ethyl-N, N, N-trimethylammonium acetate

N-2-(2-Benzyl-4-dimethylamino-4-oxobutyryl-Gly-AHCP-Ile- amino)-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumacetat
N-2-(2-Benzyl-4-dimethylamino-4-oxobutyryl-βAla-AHCP-Ile- amino)-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumacetat
N-2-(2-Benzyl-4-dimethylamino-4-oxobutyryl-3-Pya-AHCP-Ile- amino)-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumacetatN-2- (2-Benzyl-4-dimethylamino-4-oxobutyryl-Gly-AHCP-Ile-amino) -ethyl-N, N, N-trimethylammonium acetate
N-2- (2-benzyl-4-dimethylamino-4-oxobutyryl- β-Ala-Ile-AHCP amino) ethyl-N, N, N-trimethylammonium
N-2- (2-Benzyl-4-dimethylamino-4-oxo-butyryl-3-phenyl-AHCP-Ile-amino) -ethyl-N, N, N-trimethyl-ammonium acetate

N-2-(2-Benzyl-4-(3-dimethylaminopropyl)-4-oxobutyryl-Gly- AHCP-Ile-amino)-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumacetat
N-2-(2-Benzyl-4-(3-dimethylaminopropyl)-4-oxobutyryl-bAla- AHCP-Ile-amino)-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumacetat
N-2-(2-Benzyl-4-(3-dimethylaminopropyl)-4-oxobutyryl-3-Pya- AHCP-Ile-amino)-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumacetatN-2- (2-Benzyl-4- (3-dimethylaminopropyl) -4-oxobutyryl-Gly-AHCP-Ile-amino) -ethyl-N, N, N-trimethylammonium acetate
N-2- (2-Benzyl-4- (3-dimethylaminopropyl) -4-oxobutyryl- b Ala-AHCP-Ile-amino) -ethyl-N, N, N-trimethylammonium acetate
N-2- (2-Benzyl-4- (3-dimethylaminopropyl) -4-oxobutyryl-3-pya-AHCP-Ile-amino) -ethyl-N, N, N-trimethylammonium acetate

N-2-(2-Benzyl-4-oxo-5,5-dimethyl-hexanoyl-Gly-AHCP-Ile- amino)-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumacetat
N-2-(2-Benzyl-4-oxo-5,5-dimethyl-hexanoyl-βAla-AHCP-Ile- amino)-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumacetat
N-2-(2-Benzyl-4-oxo-5,5-dimethyl-hexanoyl-3-Pya-AHCP-Ile- amino)-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumacetatN-2- (2-Benzyl-4-oxo-5,5-dimethyl-hexanoyl-Gly-AHCP-Ile-amino) -ethyl-N, N, N-trimethylammonium acetate
N-2- (2-Benzyl-4-oxo-5,5-dimethyl-hexanoyl- β- Ala-AHCP-Ile-amino) -ethyl-N, N, N-trimethylammonium acetate
N-2- (2-Benzyl-4-oxo-5,5-dimethyl-hexanoyl-3-phenyl-AHCP-Ile-amino) -ethyl-N, N, N-trimethyl-ammonium acetate

N-2-(2-Dimethylamino-3-phenyl-propionyl-Gly-AHCP-Ile- amino)-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumacetat
N-2-(2-Dimethylamino-3-phenyl-propionyl-bAla-AHCP-Ile- amino)-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumacetat
N-2-(2-Dimethylamino-3-phenyl-propionyl-3-Pya-AHCP-Ile- amino)-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumacetat.N-2- (2-dimethylamino-3-phenyl-propionyl-Gly-AHCP-Ile-amino) -ethyl-N, N, N-trimethylammonium acetate
N-2- (2-dimethylamino-3-phenylpropionyl- b Ala-AHCP-Ile-amino) -ethyl-N, N, N-trimethylammonium acetate
N-2- (2-dimethylamino-3-phenylpropionyl-3-phenyl-AHCP-1-amino) -ethyl-N, N, N-trimethylammonium acetate.

Beispiel 7example 7

Analog Beispiel 3 erhält man aus BOC-Phe-Gly-AHCP-Ile- OH und N-2-Aminoethyl-N,N,N-trimethylammoniumchlorid "A", F. 55-67°.
Analog erhält man:Analogously to Example 3 is obtained from BOC-Phe-Gly-AHCP-Ile-OH and N-2-aminoethyl-N, N, N-trimethylammonium chloride "A", mp 55-67 °.
Analogously you get:

N-4-(BOC-Phe-Gly-AHCP-Ile-amino)-butyl-N,N,N-trimethylammoniumacetat-
N-5-(BOC-Phe-Gly-AHCP-Ile-amino)-pentyl-N,N,N-trimethylammoniumaceta-t
N-6-(BOC-Phe-Gly-AHCP-Ile-amino)-hexyl-N,N,N-trimethylammoniumacetat-
N-7-(BOC-Phe-Gly-AHCP-Ile-amino)-heptyl-N,N,N-trimethylammoniumaceta-t
N-8-(BOC-Phe-Gly-AHCP-Ile-amino)-octyl-N,N,N-trimethylammoniumacetat-
N-9-(BOC-Phe-Gly-AHCP-Ile-amino)-nonyl-N,N,N-trimethylammoniumacetat-
N-10-(BOC-Phe-Gly-AHCP-Ile-amino)-decyl-N,N,N-trimethylammoniumaceta-tN-4- (BOC-Phe-Gly-Ile-AHCP-amino) butyl-N, N, N-trimethylammoniumacetat-
N-5- (BOC-Phe-Gly-Ile-AHCP-amino) -pentyl-N, N, N-t-trimethylammoniumaceta
N-6- (BOC-Phe-Gly-Ile-AHCP-amino) hexyl-N, N, N-trimethylammoniumacetat-
N-7- (BOC-Phe-Gly-Ile-AHCP-amino) heptyl-N, N, N-t-trimethylammoniumaceta
N-8- (BOC-Phe-Gly-Ile-AHCP-amino) -octyl-N, N, N-trimethylammoniumacetat-
N-9- (BOC-Phe-Gly-Ile-AHCP-amino) nonyl-N, N, N-trimethylammoniumacetat-
N-10- (BOC-Phe-Gly-Ile-AHCP-amino) decyl-N, N, N-t-trimethylammoniumaceta

N-p-(BOC-Phe-Gly-AHCP-Ile-aminomethyl)-benzyl-N,N,N-trimethylammoniu-macetatN-p- (BOC-Phe-Gly-Ile-aminomethyl AHCP-) benzyl-N, N, N-trimethylammoniu-macetat

N-2-(BOC-Phe-Gly-AHCP-Ile-amino)-ethyl-N,N-dimethyl-N- octyl-ammoniumacetat
N-2-(BOC-Phe-βAla-AHCP-Ile-amino)-ethyl-N,N-dimethyl-N- octyl-ammoniumacetat
N-2-(BOC-Phe-3-Pya-AHCP-Ile-amino)-ethyl-N,N-dimethyl-N- octyl-ammoniumacetat
N-3-(BOC-Phe-Gly-AHCP-Ile-amino)-propyl-N,N-dimethyl-N- octyl-ammoniumacetat
N-3-(BOC-Phe-βAla-AHCP-Ile-amino)-propyl-N,N-dimethyl-N- octyl-ammoniumacetat
N-3-(BOC-Phe-3-Pya-AHCP-Ile-amino)-propyl-N,N-dimethyl-N- octyl-ammoniumacetat
N-5-(BOC-Phe-Gly-AHCP-Ile-amino)-pentyl-N,N-dimethyl-N- octyl-ammoniumacetat
N-5-(BOC-Phe-βAla-AHCP-Ile-amino)-pentyl-N,N-dimethyl-N- octyl-ammoniumacetat
N-5-(BOC-Phe-3-Pya-AHCP-Ile-amino)-pentyl-N,N-dimethyl-N- octyl-ammoniumacetat
N-2-(BOC-Phe-Gly-AHCP-Ile-amino)-ethyl-N,N-dimethyl-N- decyl-ammoniumacetatN-2- (BOC-Phe-Gly-AHCP-Ile-amino) -ethyl-N, N-dimethyl-N-octyl-ammonium acetate
N-2- (BOC-Phe-β-Ala-Ile AHCP-amino) ethyl-N, N-dimethyl-N-octyl-ammonium acetate
N-2- (BOC-Phe-3-Pya-AHCP-Ile-amino) -ethyl-N, N-dimethyl-N-octyl-ammonium acetate
N-3- (BOC-Phe-Gly-AHCP-Ile-amino) -propyl-N, N-dimethyl-N-octyl-ammonium acetate
N-3- (BOC-Phe-β-Ala-Ile AHCP-amino) propyl-N, N-dimethyl-N-octyl-ammonium acetate
N-3- (BOC-Phe-3-Pya-AHCP-Ile-amino) -propyl-N, N-dimethyl-N-octyl-ammonium acetate
N-5- (BOC-Phe-Gly-AHCP-Ile-amino) -pentyl-N, N-dimethyl-N-octyl-ammonium acetate
N-5- (BOC-Phe-β-Ala-Ile AHCP-amino) -pentyl-N, N-dimethyl-N-octyl-ammonium acetate
N-5- (BOC-Phe-3-Pya-AHCP-Ile-amino) -pentyl-N, N-dimethyl-N-octyl-ammonium acetate
N-2- (BOC-Phe-Gly-AHCP-Ile-amino) -ethyl-N, N-dimethyl-N-decyl-ammonium acetate

N-2-(BOC-Phe-Gly-AHCP-Ile-amino)-ethyl-N-methyl-pyrrolidiniumacetat
N-3-(BOC-Phe-Gly-AHCP-Ile-amino)-propyl-N-methyl-pyrrolidiniumacetat-
N-2-(BOC-Phe-Gly-AHCP-Ile-amino)-ethyl-N-methyl-piperidiniumacetat
N-3-(BOC-Phe-Gly-AHCP-Ile-amino)-propyl-N-methyl-piperidiniumacetat
N-2-(BOC-Phe-Gly-AHCP-Ile-amino)-ethyl-N-methyl-morpholiniumacetat
N-3-(BOC-Phe-Gly-AHCP-Ile-amino)-propyl-N-methyl-morpholiniumacetatN-2- (BOC-Phe-Gly-Ile-AHCP-amino) ethyl-N-methyl-pyrrolidiniumacetat
N-3- (BOC-Phe-Gly-Ile-AHCP-amino) propyl-N-methyl-pyrrolidiniumacetat-
N-2- (BOC-Phe-Gly-Ile-AHCP-amino) ethyl-N-methyl-piperidinium acetate
N-3- (BOC-Phe-Gly-Ile-AHCP-amino) propyl-N-methyl-piperidinium acetate
N-2- (BOC-Phe-Gly-Ile-AHCP-amino) ethyl-N-methyl-morpholiniumacetat
N-3- (BOC-Phe-Gly-Ile-AHCP-amino) propyl-N-methyl-morpholiniumacetat

N-Benzyl-4-(BOC-Phe-Gly-AHCP-Ile-amino)-N-methyl-piperidiniumacetatN-Benzyl-4- (BOC-Phe-Gly-Ile-AHCP-amino) -N-methyl-piperidinium acetate

3-(BOC-Phe-Gly-AHCP-Ile-aminomethyl)-N-methyl-pyridiniumchlorid, F. 138°3- (BOC-Phe-Gly-AHCP-Ile-aminomethyl) -N-methyl-pyridinium chloride, F. 138 °

N-2-(BOC-Phe-Gly-AHCP-Ile-amino)-ethyl-pyridiniumacetat.N-2- (BOC-Phe-Gly-Ile-AHCP-amino) ethyl-pyridinium.

Beispiel 8example 8

Analog Beispiel 3 erhält man aus BOC-Phe-Gly-AHCP-Ala-OH und N-2-(H-Leu-amino)-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumchlorid das N-2-(BOC-Phe-Gly-AHCP-Ala-Leu-amino)-ethyl-N,N,N- trimethylammoniumchlorid.Analogously to Example 3 is obtained from BOC-Phe-Gly-AHCP-Ala-OH and N-2- (H-leu-amino) -ethyl-N, N, N-trimethylammonium chloride the N-2- (BOC-Phe-Gly-AHCP-Ala-Leu-amino) -ethyl-N, N, N- trimethyl ammonium chloride.

Beispiel 9example 9

Zu einer Suspension von 1 g BOC-Phe-Gly-AHCP-Ile-N-(2- dimethylaminoethyl)-amid in 12 ml Acetonitril tropft man bei 0° unter Rühren eine Lösung von 0,4 g CH₃I in 2 ml Acetonitril, rührt noch 4 Std. bei 20°, dampft ein, wäscht das Rohprodukt mehrfach mit Ether, arbeitet wie üblich auf und erhält "A", F. 55-67°.To a suspension of 1 g BOC-Phe-Gly-AHCP-Ile-N- (2- Dimethylaminoethyl) -amide in 12 ml of acetonitrile is added dropwise at 0 ° with stirring, a solution of 0.4 g of CH₃I in 2 ml Acetonitrile, stirred for 4 more hours at 20 °, evaporated, washes the crude product several times with ether, works as usual on and receives "A", f. 55-67 °.

Das gleiche Produkt wird analog aus äquimolekularen Mengen BOC-Phe-Gly-AHCP-Ile-N-(2-chlorethyl)-amid und Trimethylamin erhalten.The same product is analogous from equimolar amounts BOC-Phe-Gly-AHCP-Ile-N- (2-chloroethyl) -amide and trimethylamine receive.

Analog erhält man aus IPOC-Phe-Gly-AHCP-Ile-(3-brompropylester) und N-Methyl-morpholin das N-3-(IPOC-Phe-Gly-AHCP- Ile-oxy)-propyl-N-methyl-morpholiniumbromid. Analogously, IPOC-Phe-Gly-AHCP-Ile- (3-bromopropyl ester) is obtained. and N-methylmorpholine the N-3- (IPOC-Phe-Gly-AHCP- Ile-oxy) -propyl-N-methyl-morpholiniumbromid.  

Beispiel 10example 10

Eine Lösung von 1 g N-2-(BOC-Phe-Gly-AHCP-Ile-amino)- ethyl-N,N,N-trimethylammoniumacetat in 20 ml 4 n HCl in Dioxan wird 30 Min. bei 20° gerührt und dann eingedampft. Man erhält N-2-(H-Phe-Gly-AHCP-Ile-amino)-ethyl-N,N,N- trimethylammoniumchlorid-hydrochlorid.A solution of 1 g of N-2- (BOC-Phe-Gly-AHCP-Ile-amino) - ethyl-N, N, N-trimethylammonium acetate in 20 ml of 4N HCl in Dioxane is stirred for 30 min. At 20 ° and then evaporated. N-2- (H-Phe-Gly-AHCP-Ile-amino) -ethyl-N, N, N- trimethylammonium chloride hydrochloride.

Beispiel 11example 11

Analog Beispiel 2 erhält man aus N-2-(CBZ-Phe-Gly-AHCP- Ile-amino)-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumacetat durch Hydrogenolyse das N-2-(H-Phe-Gly-AHCP-Ile-amino)-ethyl- N,N,N-trimethylammoniumacetat.Analogously to Example 2, from N-2 (CBZ-Phe-Gly-AHCP- Ile-amino) -ethyl-N, N, N-trimethylammonium acetate Hydrogenolysis the N-2- (H-Phe-Gly-AHCP-Ile-amino) -ethyl- N, N, N-trimethylammonium.

Beispiel 12example 12

Eine Lösung von 751 mg N-2-[N-(3-Oxo-4S-BOC-Phe-Gly-amino- 5-cyclohexylpentanoyl)-Ile-amino]-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumchlor-id und 1,43 g Na₂CO₃ · 10 H₂O in 5 ml Methanol und 5 ml Wasser und wird mit 70 mg Hydroxylaminhydrochlorid versetzt und 14 Std. bei 20° gerührt. Das ausgefallene Oxim wird abfiltriert, getrocknet, in 10 ml Methanol gelöst und an 0,5 g Raney-Ni bei 20° und 5 bar hydriert. Man filtriert den Katalysator ab, dampft das Filtrat ein, trennt das erhaltene Gemisch an Kieselgel und erhält N-2- [N-(3S-Amino-4S-BOC-Phe-Gly-amino-5-cyclohexylpentanoyl)- Ile-amino]-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumchlorid ["N-2- (BOC-Phe-Gly-DACP-Ile-amino)-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumchlorid"];- daneben erhält man das 3R-Amino-Epimere.A solution of 751 mg of N-2- [N- (3-oxo-4S-BOC-Phe-Gly-amino- 5-cyclohexylpentanoyl) -Ile-amino] ethyl-N, N, N-trimethylammoniumchlor-id and 1.43 g Na₂CO₃ · 10 H₂O in 5 ml of methanol and 5 ml of water and is combined with 70 mg of hydroxylamine hydrochloride mixed and stirred for 14 hrs. At 20 °. The failed one Oxime is filtered off, dried, in 10 ml of methanol dissolved and hydrogenated at 0.5 g Raney Ni at 20 ° and 5 bar. The catalyst is filtered off, the filtrate is evaporated, separates the resulting mixture on silica gel and obtains N-2 [N- (3S-amino-4S-BOC-Phe-Gly-amino-5-cyclohexylpentanoyl) - Ile-amino] -ethyl-N, N, N-trimethyl-ammonium chloride ["N-2 (BOC-Phe-Gly-Ile-DACP-amino) ethyl-N, N, N-trimethylammonium chloride "]; - besides, one obtains the 3R amino epimer.

Analog erhält man aus den entsprechenden Oxoverbindungen:Analogously, one obtains from the corresponding oxo compounds:

N-2-(BOC-Phe-Gly-DACH-Ile-amino)-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumchlori-d,
N-2-(BOC-Phe-Gly-DAMH-Ile-amino)-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumchlori-d,
N-2-(BOC-Phe-Gly-DAPP-Ile-amino)-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumchlori-d.N-2- (BOC-Phe-Gly-Ile-DACH-amino) ethyl-N, N, N-trimethylammoniumchlori-d,
N-2- (BOC-Phe-Gly-Ile-DAMH-amino) ethyl-N, N, N-trimethylammoniumchlori-d,
N-2- (BOC-Phe-Gly-Ile-DAPP-amino) ethyl-N, N, N-trimethylammoniumchlori-d.

Beispiel 13example 13

Analog Beispiel 2, jedoch in Essigsäure statt Ethanol, erhält man durch Hydrogenolyse von BOC-Phe-imi-BOM- His-AHCP-Ile-AMPA-methoiodid das BOC-Phe-His-AHCP-Ile- AMPA-methoacetat, F. 121°.Analogously to Example 2, but in acetic acid instead of ethanol, obtained by hydrogenolysis of BOC-Phe-imi-BOM- His-AHCP-Ile-AMPA-methoiodide the BOC-Phe-His-AHCP-Ile- AMPA methoacetate, mp 121 °.

Analog erhält man durch Hydrogenolyse der Methoiodide der entsprechenden imi-BOM-Derivate die Methoacetate folgender Verbindungen:Analogously obtained by hydrogenolysis of the Methoiodide the corresponding imi-BOM derivatives are the methoacetates following connections:

6-Aminohexanoyl-Phe-His-AHCP-Ile-AMPA
6-Aminohexanoyl-Phe-His-AHCP-Leu-AMPA
6-Dimethylaminohexanoyl-Phe-His-AHCP-Ile-AMPA
6-Dimethylaminohexanoyl-Phe-His-AHCP-Leu-AMPA
6-Aminohexanoyl-Phe-His-AHCP-Ile-(N-2-pyridylmethylamid)
6-Aminohexanoyl-Phe-His-AHCP-Leu-(N-2-pyridylmethylamid)
6-Aminohexanoyl-Phe-His-AHCP-Ile-(N-3-pyridylmethylamid)
6-Aminohexanoyl-Phe-His-AHCP-Leu-(N-3-pyridylmethylamid)
6-Aminohexanoyl-Phe-His-AHCP-Ile-(N-4-pyridylmethylamid)
6-Aminohexanoyl-Phe-His-AHCP-Leu-(N-4-pyridylmethylamid)
6-Aminohexanoyl-Phe-His-AHCP-Ile-(N-2-hydroxy-4,6- dimethyl-3-pyridylmethylamid)
6-Aminohexanoyl-Phe-His-AHCP-Leu-(N-2-hydroxy-4,6- dimethyl-3-pyridylmethylamid). 6-aminohexanoyl-Phe-His-Ile-AMPA AHCP-
6-aminohexanoyl-Phe-His-Leu-AMPA AHCP-
6-Dimethylaminohexanoyl-Phe-His-Ile-AMPA AHCP-
6-Dimethylaminohexanoyl-Phe-His-Leu-AMPA AHCP-
6-aminohexanoyl-Phe-His-AHCP-Ile (N-2-pyridylmethylamide)
6-aminohexanoyl-Phe-His-Leu-AHCP (N-2-pyridylmethylamide)
6-aminohexanoyl-Phe-His-AHCP-Ile (N-3-pyridylmethylamide)
6-aminohexanoyl-Phe-His-Leu-AHCP (N-3-pyridylmethylamide)
6-aminohexanoyl-Phe-His-AHCP-Ile (N-4-pyridylmethylamide)
6-aminohexanoyl-Phe-His-Leu-AHCP (N-4-pyridylmethylamide)
6-Aminohexanoyl-Phe-His-AHCP-Ile- (N-2-hydroxy-4,6-dimethyl-3-pyridylmethylamide)
6-Aminohexanoyl-Phe-His-AHCP-leu- (N-2-hydroxy-4,6-dimethyl-3-pyridylmethylamide).

Beispiel 14example 14

Analog Beispiel 3 erhält man aus 4-Dimethylaminobuttersäure und H-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA-methoiodid das 4-Dimethylaminobutyryl-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA-methoiodid.
Analog erhält man:Analogously to Example 3, 4-dimethylaminobutyryl-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA-methoiodide is obtained from 4-dimethylaminobutyric acid and H-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA-methiodide.
Analogously you get:

4-Dimethylaminobutyryl-Phe-Gly-AHCP-Ile-ADPA-methoiodid
4-Dimethylaminobutyryl-Phe-Gly-AHCP-Leu-AMPA-methoiodid
4-Dimethylaminobutyryl-Phe-Gly-AHCP-Leu-ADPA-methoiodid
4-Dimethylaminobutyryl-Phe-βAla-AHCP-Ile-AMPA-methoiodid
4-Dimethylaminobutyryl-Phe-βAla-AHCP-Ile-ADPA-methoiodid
4-Dimethylaminobutyryl-Phe-βAla-AHCP-Leu-AMPA-methoiodid
4-Dimethylaminobutyryl-Phe-βAla-AHCP-Leu-ADPA-methoiodid
6-Dimethylaminohexanoyl-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA-methoiodid
6-Dimethylaminohexanoyl-Phe-Gly-AHCP-Leu-AMPA-methoiodid
6-Dimethylaminohexanoyl-Phe-βAla-AHCP-Ile-AMPA-methoiodid
6-Dimethylaminohexanoyl-Phe-βAla-AHCP-Leu-AMPA-methoiodid.4-dimethylaminobutyryl-Phe-Gly-AHCP-Ile-ADPA-methoiodide
4-dimethylaminobutyryl-Phe-Gly-Leu-AHCP-AMPA-methoiodide
4-dimethylaminobutyryl-Phe-Gly-Leu-AHCP-ADPA-methoiodide
4-Dimethylaminobutyryl-Phe- β Ala-AHCP-Ile-AMPA-methoiodide
4-Dimethylaminobutyryl-Phe- β Ala-AHCP-Ile-ADPA-methoiodide
4-Dimethylaminobutyryl-Phe- β Ala-AHCP-leu-AMPA-methoiodide
4-Dimethylaminobutyryl-Phe- β Ala-AHCP-Leu-ADPA-methoiodide
6-Dimethylaminohexanoyl-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA-methoiodide
6-Dimethylaminohexanoyl-Phe-Gly-Leu-AHCP-AMPA-methoiodide
6-Dimethylaminohexanoyl-Phe- β Ala-AHCP-Ile-AMPA-methoiodide
6-Dimethylaminohexanoyl-Phe- β Ala-AHCP-leu-AMPA-methoiodide.

Beispiel 15example 15

Analog Beispiel 9 erhält man aus 6-BOC-aminohexanoyl- Phe-Gly-AHCP-Ile-(N-3-pyridylmethylamid) und CH₃I das entsprechende Methoiodid, Zers. bei 96°.
Analog erhält manAnalogously to Example 9 is obtained from 6-BOC-aminohexanoyl-Phe-Gly-AHCP-Ile- (N-3-pyridylmethylamide) and CH₃I the corresponding methoiodide, Zers. at 96 °.
Analog obtained

BOC-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA-methochlorid, F. 150°
4-BOC-aminobutyryl-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA-methoiodid
4-BOC-aminobutyryl-Phe-Gly-AHCP-Ile-ADPA-methoiodid
4-BOC-aminobutyryl-Phe-Gly-AHCP-Leu-AMPA-methoiodid
4-BOC-aminobutyryl-Phe-Gly-AHCP-Leu-ADPA-methoiodid
6-BOC-aminohexanoyl-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA-methoiodid, F. 111°
6-BOC-aminohexanoyl-Phe-Gly-AHCP-Ile-ADPA-methoiodid
6-BOC-aminohexanoyl-Phe-Gly-AHCP-Ile-(N-2-pyridylmethylamid)- methoiodid
6-BOC-aminohexanoyl-Phe-Gly-AHCP-Ile-(N-4-pyridylmethylamid)- methoiodid
6-BOC-aminohexanoyl-Phe-Gly-AHCP-Ile-(N-2-hydroxy-4,6- dimethyl-3-pyridylmethylamid)-methoiodid
6-BOC-aminohexanoyl-Phe-Gly-AHCP-Leu-AMPA-methoiodid
6-BOC-aminohexanoyl-Phe-Gly-AHCP-Leu-ADPA-methoiodid
6-BOC-aminohexanoyl-Phe-Gly-AHCP-Leu-(N-2-pyridylmethylamid)- methoiodid
6-BOC-aminohexanoyl-Phe-Gly-AHCP-Leu-(N-3-pyridylmethylamid)- methoiodid
6-BOC-aminohexanoyl-Phe-Gly-AHCP-Leu-(N-4-pyridylmethylamid)- methoiodid
6-BOC-aminohexanoyl-Phe-Gly-AHCP-Leu-(N-2-hydroxy-4,6- dimethyl-3-pyridylmethylamid)-methoiodid
6-BOC-aminohexanoyl-Phe-βAla-AHCP-Ile-AMPA-methoiodid
6-BOC-aminohexanoyl-Phe-βAla-AHCP-Ile-ADPA-methoiodid
6-BOC-aminohexanoyl-Phe-βAla-AHCP-Ile-(N-2-pyridylmethylamid)- methoiodid
6-BOC-aminohexanoyl-Phe-βAla-AHCP-Ile-(N-3-pyridylmethylamid)- methoiodid
6-BOC-aminohexanoyl-Phe-βAla-AHCP-Ile-(N-4-pyridylmethylamid)- methoiodid
6-BOC-aminohexanoyl-Phe-βAla-AHCP-Ile-(N-2-hydroxy-4,6- dimethyl-3-pyridylmethylamid)-methoiodid
6-BOC-aminohexanoyl-Phe-βAla-AHCP-Leu-AMPA-methoiodid
6-BOC-aminohexanoyl-Phe-βAla-AHCP-Leu-ADPA-methoiodid
6-BOC-aminohexanoyl-Phe-βAla-AHCP-Leu-(N-2-pyridylmethylamid)- methoiodid
6-BOC-aminohexanoyl-Phe-βAla-AHCP-Leu-(N-3-pyridylmethylamid)- methoiodid
6-BOC-aminohexanoyl-Phe-βAla-AHCP-Leu-(N-4-pyridylmethylamid)- methoiodid
6-BOC-aminohexanoyl-Phe-βAla-AHCP-Leu-(N-2-hydroxy-4,6- dimethyl-3-pyridylmethylamid)-methoiodid
8-BOC-aminooctanoyl-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA-methoiodid
8-BOC-aminooctanoyl-Phe-Gly-AHCP-Ile-ADPA-methoiodid
8-BOC-aminooctanoyl-Phe-Gly-AHCP-Leu-AMPA-methoiodid
8-BOC-aminooctanoyl-Phe-Gly-AHCP-Leu-ADPA-methoiodid.BOC-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA-methochloride, mp 150 °
4-BOC-aminobutyryl-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA-methoiodide
4-BOC-aminobutyryl-Phe-Gly-AHCP-Ile-ADPA-methoiodide
4-BOC-aminobutyryl-Phe-Gly-Leu-AHCP-AMPA-methoiodide
4-BOC-aminobutyryl-Phe-Gly-Leu-AHCP-ADPA-methoiodide
6-BOC-aminohexanoyl-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA-methoiodide, m.p. 111 °
6-BOC-aminohexanoyl-Gly-Phe-AHCP-Ile-ADPA-methoiodide
6-BOC-aminohexanoyl-Phe-Gly-AHCP-Ile- (N-2-pyridylmethylamide) -methoiodide
6-BOC-aminohexanoyl-Phe-Gly-AHCP-Ile- (N-4-pyridylmethyl-amide) -methoiodide
6-BOC-aminohexanoyl-Phe-Gly-AHCP-Ile- (N-2-hydroxy-4,6-dimethyl-3-pyridylmethylamide) -methoiodide
6-BOC-aminohexanoyl-Gly-Phe-Leu-AHCP-AMPA-methoiodide
6-BOC-aminohexanoyl-Gly-Phe-Leu-AHCP-ADPA-methoiodide
6-BOC-aminohexanoyl-Phe-Gly-AHCP-leu- (N-2-pyridylmethylamide) -methoiodide
6-BOC-aminohexanoyl-Phe-Gly-AHCP-leu- (N-3-pyridylmethylamide) -methoiodide
6-BOC-aminohexanoyl-Phe-Gly-AHCP-leu- (N-4-pyridylmethylamide) -methoiodide
6-BOC-aminohexanoyl-Phe-Gly-AHCP-leu- (N-2-hydroxy-4,6-dimethyl-3-pyridylmethylamide) -methoiodide
6-BOC-aminohexanoyl-Phe- β Ala-AHCP-Ile-AMPA-methoiodide
6-BOC-aminohexanoyl-Phe- β Ala-AHCP-Ile-ADPA-methoiodide
6-BOC-aminohexanoyl-Phe- β Ala-AHCP-Ile- (N-2-pyridylmethylamide) -methoiodide
6-BOC-aminohexanoyl-Phe- β Ala-AHCP-Ile- (N-3-pyridylmethylamide) -methoiodide
6-BOC-aminohexanoyl-Phe- β Ala-AHCP-Ile- (N-4-pyridylmethylamide) -methoiodide
6-BOC-aminohexanoyl-Phe- β Ala-AHCP-Ile- (N-2-hydroxy-4,6-dimethyl-3-pyridylmethyl-amide) -methoiodide
6-BOC-aminohexanoyl-Phe- β Ala-AHCP-leu-AMPA-methoiodide
6-BOC-aminohexanoyl-Phe- β Ala-AHCP-Leu-ADPA-methoiodide
6-BOC-aminohexanoyl-Phe- β Ala-AHCP-leu- (N-2-pyridylmethylamide) -methoiodide
6-BOC-aminohexanoyl-Phe- β Ala-AHCP-leu- (N-3-pyridylmethylamide) -methoiodide
6-BOC-aminohexanoyl-Phe- β Ala-AHCP-leu- (N-4-pyridylmethylamide) methoiodide
6-BOC-aminohexanoyl-Phe- β Ala-AHCP-leu- (N-2-hydroxy-4,6-dimethyl-3-pyridylmethylamide) -methoiodide
8-BOC-aminooctanoyl-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA-methoiodide
8-BOC-aminooctanoyl-Phe-Gly-AHCP-Ile-ADPA-methoiodide
8-BOC-aminooctanoyl-Phe-Gly-Leu-AHCP-AMPA-methoiodide
8-BOC-aminooctanoyl-Phe-Gly-Leu-AHCP-ADPA-methoiodide.

Beispiel 16example 16

Durch einwöchiges Stehen einer ethanolischen Lösung von 2-tert.-Butylamino-3-phenylpropionyl-Gly-AHCP- Ile-AMPA mit überschüssigem CH₃I erhält man das entsprechende (Mono)-methiodid, F. 180°.By standing for one week an ethanolic solution of 2-tert-butylamino-3-phenylpropionyl-Gly-AHCP Ile-AMPA with excess CH₃I gives the corresponding (Mono) -methiodide, mp 180 °.

Beispiel 17example 17

Eine Lösung von 1 g (2-Benzyl-4-oxo-5,5,-dimethyl-hexanoyl)- imi-tert.-butoxy-methyl-His-AHCP-Ile-AMPA-methoiodid [erhältlich durch Kondensation von 2-Benzyl-4-oxo-5,5-dimethyl- hexansäure mit H-(imi-tert.-Butoxymethyl-His)-AHCP-Ile- AMPA und anschließende Reaktion mit CH₃I] in 20 ml 4 n HCl in Dioxan wird 30 Min. bei 20° gerührt und dann eingedampft. Man erhält 2-Benzyl-4-oxo-5,5-dimethyl-hexanoyl-His-AHCP- Ile-AMPA-methochlorid-hydrochlorid, Zers. bei 102°.A solution of 1 g (2-benzyl-4-oxo-5,5, -dimethyl-hexanoyl) - imi-tert-butoxy-methyl-His-AHCP-Ile-AMPA-methoiodide [available by condensation of 2-benzyl-4-oxo-5,5-dimethyl hexanoic acid with H- (imi-tert-butoxymethyl-His) -AHCP-Ile- AMPA and subsequent reaction with CH₃I] in 20 ml of 4N HCl in dioxane is stirred for 30 min. At 20 ° and then evaporated. 2-Benzyl-4-oxo-5,5-dimethyl-hexanoyl-His-AHCP- Ile-AMPA methochloride hydrochloride, Zers. at 102 °.

Analog erhält man durch Spaltung der Methoiodide der entsprechenden BOC-amino-derivate:Analogously, by cleavage of the methoiodides of the corresponding BOC-amino derivatives:

4-Aminobutyryl-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA-methochlorid
4-Aminobutyryl-Phe-Gly-AHCP-Ile-ADPA-methochlorid
4-Aminobutyryl-Phe-Gly-AHCP-Leu-AMPA-methochlorid
4-Aminobutyryl-Phe-Gly-AHCP-Leu-ADPA-methochlorid
6-Aminohexanoyl-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA-methochlorid, Dihydrochlorid, Zers. bei 102°
6-Aminohexanoyl-Phe-Gly-AHCP-Ile-ADPA-methochlorid
6-Aminohexanoyl-Phe-Gly-AHCP-Ile-(N-2-pyridylmethylamid)- methochlorid
6-Aminohexanoyl-Phe-Gly-AHCP-Ile-(N-3-pyridylmethylamid)- methochlorid, Dihydrochlorid, Zers. bei 105°
6-Aminohexanoyl-Phe-Gly-AHCP-Ile-(N-4-pyridylmethylamid)- methochlorid
6-Aminohexanoyl-Phe-Gly-AHCP-Ile-(N-2-hydroxy-4,6- dimethyl-3-pyridylmethylamid)-methochlorid
6-Aminohexanoyl-Phe-Gly-AHCP-Leu-AMPA-methochlorid
6-Aminohexanoyl-Phe-Gly-AHCP-Leu-ADPA-methochlorid
6-Aminohexanoyl-Phe-Gly-AHCP-Leu-(N-2-pyridylmethylamid)- methochlorid
6-Aminohexanoyl-Phe-Gly-AHCP-Leu-(N-3-pyridylmethylamid)- methochlorid
6-Aminohexanoyl-Phe-Gly-AHCP-Leu-(N-4-pyridylmethylamid)- methochlorid
6-Aminohexanoyl-Phe-Gly-AHCP-Leu-(N-2-hydroxy-4,6- dimethyl-3-pyridylmethylamid)-methochlorid
8-Aminooctanoyl-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA-methochlorid
8-Aminooctanoyl-Phe-Gly-AHCP-Ile-ADPA-methochlorid
8-Aminooctanoyl-Phe-Gly-AHCP-Leu-AMPA-methochlorid
8-Aminooctanoyl-Phe-Gly-AHCP-Leu-ADPA-methochlorid.4-aminobutyryl-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA methochloride
4-aminobutyryl-Phe-Gly-AHCP-Ile-ADPA methochloride
4-aminobutyryl-Phe-Gly-Leu-AHCP-AMPA methochloride
4-aminobutyryl-Phe-Gly-Leu-AHCP-ADPA methochloride
6-aminohexanoyl-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA-methochloride, dihydrochloride, dec. at 102 °
6-aminohexanoyl-Gly-Phe-AHCP-Ile-ADPA methochloride
6-Aminohexanoyl-Phe-Gly-AHCP-Ile- (N-2-pyridylmethylamide) -methochloride
6-Aminohexanoyl-Phe-Gly-AHCP-Ile- (N-3-pyridylmethyl-amide) -methochloride, dihydrochloride, dec. at 105 °
6-Aminohexanoyl-Phe-Gly-AHCP-Ile- (N-4-pyridylmethyl-amide) -methochloride
6-Aminohexanoyl-Phe-Gly-AHCP-Ile- (N-2-hydroxy-4,6-dimethyl-3-pyridylmethyl-amide) -methochloride
6-aminohexanoyl-Gly-Phe-Leu-AHCP-AMPA methochloride
6-aminohexanoyl-Gly-Phe-Leu-AHCP-ADPA methochloride
6-aminohexanoyl-Phe-Gly-AHCP-leu- (N-2-pyridylmethylamide) methochloride
6-Aminohexanoyl-Phe-Gly-AHCP-leu- (N-3-pyridylmethylamide) methochloride
6-Aminohexanoyl-Phe-Gly-AHCP-leu- (N-4-pyridylmethylamide) methochloride
6-aminohexanoyl-Phe-Gly-AHCP-leu- (N-2-hydroxy-4,6-dimethyl-3-pyridylmethyl-amide) -methochloride
8-Aminooctanoyl-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA methochloride
8-Aminooctanoyl-Phe-Gly-AHCP-Ile-ADPA methochloride
8-Aminooctanoyl-Phe-Gly-Leu-AHCP-AMPA methochloride
8-Aminooctanoyl-Phe-Gly-Leu-AHCP-ADPA methochloride.

Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen. The following examples relate to pharmaceutical Preparations.  

Beispiel A: InjektionsgläserExample A: Injection glasses

Eine Lösung von 100 g N-2-(BOC-Phe-Gly-AHCP-Ile-amino)- ethyl-N,N,N-trimethylammoniumacetat und 5 g Dinatriumhydrogenphosphat in 4 l zweifach destilliertem Wasser wird mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert und in Injektionsgläser abgefüllt. Man lyophilisiert unter sterilen Bedingungen und verschließt steril. Jedes Injektionsglas enthält 500 mg Wirkstoff.A solution of 100 g of N-2- (BOC-Phe-Gly-AHCP-Ile-amino) - ethyl-N, N, N-trimethylammonium acetate and 5 g disodium hydrogen phosphate in 4 liters of double-distilled water is adjusted to pH 6.5 with 2N hydrochloric acid, sterile filtered and filled into injection jars. It is lyophilized under sterile conditions and occludes sterile. Each injection jar contains 500 mg active substance.

Beispiel B: SuppositorienExample B: Suppositories

Man schmilzt ein Gemisch von 50 g N-2-(BOC-Phe-Gly-ACHP- Ile-amino)-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumchlorid mit 10 g Sojalecithin und 140 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 250 mg Wirkstoff.A mixture of 50 g of N-2 (BOC-Phe-Gly-ACHP) is melted. Ile-amino) -ethyl-N, N, N-trimethylammonium chloride with 10 g Soya lecithin and 140 g of cocoa butter, pour into molds and lets cool. Each suppository contains 250 mg of active ingredient.

Beispiel C: TablettenExample C: Tablets

Ein Gemisch von 1 kg 6-Aminohexanoyl-Phe-Gly-AHCP-Ile- AMPA-methochlorid-dihydrochlorid, 4 kg Lactose, 1,2 kg Maisstärke, 200 g Talk und 100 g Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart daß jede Tablette 100 mg Wirkstoff enthält.A mixture of 1 kg of 6-aminohexanoyl-Phe-Gly-AHCP-Ile- AMPA methochloride dihydrochloride, 4 kg lactose, 1.2 kg Corn starch, 200 g of talc and 100 g of magnesium stearate compressed in the usual way to tablets, such that Each tablet contains 100 mg of active ingredient.

Beispiel D: DrageesExample D: dragees

Analog Beispiel A werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Maisstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden. Tablets are pressed analogously to Example A, which are subsequently in the usual way with a coating of sucrose, Corn starch, talc, tragacanth and dye are coated.  

Beispiel E: KapselnExample E: Capsules

500 g 6-Aminohexanoyl-Phe-Gly-AHCP-Ile-(N-3-pyridyl- methylamid)-methochlorid-dihydrochlorid werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 500 mg Wirkstoff enthält.500 g of 6-aminohexanoyl-Phe-Gly-AHCP-Ile- (N-3-pyridyl- methylamide) -methochloride dihydrochloride are in common Way filled in hard gelatin capsules, so that Each capsule contains 500 mg of active ingredient.

Claims (7)

1. Aminosäurederivate der Formel I R¹-Z-M-NR²-CHR³-CR⁴-(CHR⁵) _n -CO-E-Q-Y An⊖ (I)worin
R¹ R⁶, R⁶-O-C _m H_2m -CO-, R⁶-C _m H_2m -O-CO-, R⁶-C _m H_2m -CO-, R⁶-SO₂-, (R⁶-C _m H_2m -(T) _x -(G) _y - C _r H_2r )-L(R⁷-C _p H_2p )-C _t H_2t -CO-, R⁶-(NHCH₂CH₂) _m - NHCH₂CO-, oder 9-Fluorenyl-C _m H_2m -O-CO-,
Z 0 bis 3 peptidartig miteinander verbundene Aminosäurereste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Abu, Ada, Ala, βAla, Arg, Asn, Asp, Bia, Cal, Dab, Gln, Glu, Gly, His, N(im)-A-His, Ile, Leu, tert.-Leu, Lys, Met, αNal, βNal, Nbg, Nle, Orn, Phe, Pia, Pro, Pya, Ser, Thr, Tic, Trp, Tyr und Val,
M βAla, Gly, Pia oder Pya, oder, falls im Rest Y anstelle eines N-Atoms einer Het-ylengruppe eine R⁸N⊕-Gruppe steht, auch His,
E 0 bis 2 peptidartig miteinander verbundene Aminosäurereste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Abu, Ala, Cal, His, Ile, Leu, Met, Nle, Nva, Phe, Trp, Tyr und Val,
Q O oder NH,
Y eine Alkylenkette, worin auch eine CH₂- Gruppe durch eine Ar-ylengruppe oder Het- ylengruppe ersetzt sein kann, mit insgesamt 1-20 C-Atomen, welche durch eine R⁸R⁹R¹⁰N⊕-Gruppe oder eine unsubstituierte oder eine ein- oder mehrfach durch A, AO und/oder Hal substituierte Pyridiniumgruppe substituiert ist, und/oder in welcher an Stelle eines N-Atoms einer Het- ylengruppen eine R⁸N⊕-Gruppe steht,
An⊖ ein Anion, das auch fehlen kann, wenn statt dessen eine in der Verbindung der Formel I enthaltene Carboxygruppe in Form eines Carboxylations vorliegt,
R³, R⁶ und R⁷ jeweils H, A, Ar, Ar-alkyl, Het, Het-alkyl, unsbustituiertes oder ein- oder mehrfach durch A, AO und/oder Hal substituiertes Cycloalkyl mit 3-7 C-Atomen, Cycloalkylalkyl mit 4-11 C-Atomen, Bicycloalkyl oder Tricycloalkyl mit jeweils 7-14 C-Atomen, Bicycloalkylalkyl oder Tricycloalkylalkyl mit jeweils 8-18 C-Atomen,
R² und R⁵ jeweils H oder A,
R⁴ (H, OH), (H, NH₂) oder =O,
R⁸, R⁹ und R¹⁰ jeweils Alkyl mit 1-18 C-Atomen oder Ar-alkyl, zwei der Reste R⁸, R⁹ und R¹⁰ zusammen auch eine Alkylengruppe mit 2-8 C-Atomen, die durch ein O-Atom oder durch eine NR¹¹-Gruppe unterbrochen sein kann,
R¹¹ H, A, Ar oder Ar-alkyl,
L CH oder N,
T O, S, NH oder NA,
G CO, S, SO oder SO₂,
n 1 oder 2,
m, p, r und t jeweils 0, 1, 2, 3, 4 oder 5,
x und y jeweils 0 oder 1,
Ar unsubstituiertes oder ein- oder mehrfach durch A, AO, Hal, CF₃, OH, H₂NSO₂ und/oder NH₂ substituiertes Phenyl oder unsubstituiertes Naphthyl,
Het einen gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest mit 1-4 N-, O- und/oder S-Atomen, der mit einem Benzolring kondensiert und/oder ein- oder mehrfach durch A, AO, Hal, CF₃, HO, O₂N, Carbonylsauerstoff, H₂N, HAN, A₂N, AcNH, AS, ASO, ASO₂, HOOC, AOOC, CN, H₂NCO, H₂NSO₂, ASO₂NH, Ar, Ar-alkyl, Ar-alkenyl, Hydroxyalkyl und/oder Aminoalkyl mit jeweils 1-8 C-Atomen substituiert sein kann und/oder dessen N- und/oder S-Heteroatome auch oxydiert sein können,
Hal F, Cl, Br oder J,
Ac A-CO-, Ar-CO- oder A-NH-CO-,
-alkyl- eine Alkylengruppe mit 1-4 C-Atomen und
A Alkyl mit 1-8 C-Atomen bedeuten,
worin ferner an Stelle einer oder mehrerer -NH-CO-Gruppen auch eine oder mehrere NA-CO-Gruppen stehen können,
sowie deren Salze.1. Amino acid derivatives of the formula I R¹-ZM-NR²-CHR³-CR⁴- (CHR⁵) _n -CO-EQY An⊖ (I) wherein
R¹ R⁶, R⁶-OC _m H _{2 m} -CO-, R⁶-C _m H _{2 m} -O-CO-, R⁶-C _m H _{2 m} -CO-, R⁶-SO₂-, (R⁶-C _m H _{2 m} - (T) _x - (G) _y --C _r H _{2 r} ) -L (R⁷-C _p H _{2 p} ) -C _t H _{2 t} -CO-, R⁶- (NHCH₂CH₂) _m - NHCH₂CO-, or 9-fluorenyl-C _m H _{2 m} -O-CO-,
Z 0 to 3 peptide-like interconnected amino acid residues selected from the group consisting of Abu, Ada, Ala, Ala, Arg, Asn, Asp, Bia, Cal, Dab, Gln, Glu, Gly, His, N β (im) -A- His, Ile, Leu, tert.-Leu, Lys, Met, α Nal, β-Nal, Nbg, Nle, Orn, Phe, Pia, Pro, Pya, Ser, Thr, Tic, Trp, Tyr and Val,
M β Ala, Gly, Pia or Pya, or, if Y in the radical Y is an R⁸N⊕ group instead of an N atom of a het-ylene group, also His,
E 0 to 2 peptide-like linked amino acid residues selected from the group consisting of Abu, Ala, Cal, His, Ile, Leu, Met, Nle, Nva, Phe, Trp, Tyr and Val,
Q is O or NH,
Y is an alkylene chain in which also a CH₂ group can be replaced by an arylene group or hetylene group, having a total of 1-20 C atoms, which by a R⁸R⁹R¹⁰N⊕ group or an unsubstituted or one or more times by A , AO and / or Hal substituted pyridinium group is substituted, and / or in which instead of an N atom of a het- ylengruppen a R⁸N⊕ group,
An⊖ an anion, which may also be absent, if, instead, a carboxy group present in the compound of formula I carboxy is present,
R³, R⁶ and R⁷ are each H, A, Ar, Aralkyl, Het, Het-alkyl, unsubstituted or mono- or polysubstituted by A, AO and / or Hal, cycloalkyl having 3-7 C atoms, cycloalkylalkyl having 4- 11 C atoms, bicycloalkyl or tricycloalkyl having in each case 7-14 C atoms, bicycloalkylalkyl or tricycloalkylalkyl having in each case 8-18 C atoms,
R² and R⁵ are each H or A,
R⁴ (H, OH), (H, NH₂) or = O,
R⁸, R⁹ and R¹⁰ are each alkyl having 1-18 C atoms or Ar-alkyl, two of the radicals R⁸, R⁹ and R¹⁰ together also an alkylene group having 2-8 C-atoms, which by an O atom or by a NR¹- Group can be interrupted,
R¹¹ is H, A, Ar or Aralkyl,
L is CH or N,
T O, S, NH or NA,
G is CO, S, SO or SO₂,
n 1 or 2,
m, p, r and t are each 0, 1, 2, 3, 4 or 5,
x and y are each 0 or 1,
Ar unsubstituted or mono- or polysubstituted by A, AO, Hal, CF₃, OH, H₂NSO₂ and / or NH₂ substituted phenyl or unsubstituted naphthyl,
Het a saturated or unsaturated 5- or 6-membered heterocyclic radical having 1-4 N-, O- and / or S-atoms, which condenses with a benzene ring and / or one or more times by A, AO, Hal, CF₃, HO, O₂N, carbonyl oxygen, H₂N, HAN, A₂N, AcNH, AS, ASO, ASO₂, HOOC, AOOC, CN, H₂NCO, H₂NSO₂, ASO₂NH, Ar, Ar-alkyl, ar-alkenyl, hydroxyalkyl and / or aminoalkyl, each with 1 -8 carbon atoms may be substituted and / or its N and / or S heteroatoms may also be oxidized,
Hal F, Cl, Br or J,
Ac A-CO, Ar-CO or A-NH-CO-,
alkyl- an alkylene group having 1-4 C atoms and
A is alkyl having 1-8 C atoms,
in which, instead of one or more -NH-CO groups, one or more NA-CO groups may also be present,
and their salts. 2.

• a) Salze des N-2-(BOC-Phe-Gly-AHCP-Ile-amino)- ethyl-N,N,N-trimethylammoniumhydroxids.
• b) Salze des N-3-(BOC-Phe-Gly-AHCP-Ile-amino)- propyl-N,N,N-trimethylammoniumhydroxids.
• c) Salze des N-2-(BOC-Phe-3-Pya-AHCP-Ile-amino)- ethyl-N,N,N-trimethylammoniumhydroxids.
• d) Salze des N-Methyl-3-(6-aminohexanoyl-Phe- Gly-AHCP-Ile-aminomethyl)-pyridiniumhydroxids.
• e) Salze des 1,2- (oder 2,3-) Dimethyl-4-amino- 5-(6-aminohexanoyl-Phe-Gly-AHCP-Ile-amino- methyl)-pyrimidiniumhydroxids.

Second

• a) Salts of N-2- (BOC-Phe-Gly-AHCP-Ile-amino) - ethyl-N, N, N-trimethylammonium hydroxide.
• b) Salts of N-3- (BOC-Phe-Gly-AHCP-Ile-amino) -propyl-N, N, N-trimethylammonium hydroxide.
• c) Salts of N-2- (BOC-Phe-3-Pya-AHCP-Ile-amino) -ethyl-N, N, N-trimethylammonium hydroxide.
• d) Salts of N-methyl-3- (6-aminohexanoyl-Phe-Gly-AHCP-Ile-aminomethyl) pyridinium hydroxide.
• e) Salts of 1,2- (or 2,3-) dimethyl-4-amino-5- (6-aminohexanoyl-Phe-Gly-AHCP-Ile-amino-methyl) -pyrimidinium hydroxide.

3. Verfahren zur Herstellung eines Aminosäurederivats der Formel I sowie von seinen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man es aus einem seiner funktionellen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt oder daß man eine Carbonsäure der Formel II R¹-G¹-OH (II)worin
G¹ (a) Z¹,
(b) Z,
(c) Z-M,
(d) Z-M-W,
(e) Z-M-W-E¹,
(f) Z-M-W-E und
W-NR²-CHR³-CR⁴-(CHR⁵) _n -CO- bedeuten
mit einer Aminoverbindung der Formel IIIH-G² (III)worin
G² (a) -Z²-M-W-E-Q-Y,
(b) -M-W-E-Q-Y,
(c) -W-E-Q-Y,
(d) -E-Q-Y,
(e) -E²-Q-Y,
(f) -NH-Y,
E¹ + E² zusammen E und
Z¹ + Z² zusammen Z bedeuten
umsetzt,
oder daß man ein sonst der Formel I entsprechendes tertiäres Amin mit einem quaternisierenden Mittel behandelt,
und daß man gegebenenfalls in einer Verbindung der Formel I eine funktionell abgewandelte Amino- und/ oder Hydroxygruppe durch Behandeln mit solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mitteln in Freiheit sezt und/oder zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, R⁴ = (H, OH) oder (H, NH₂) ein Aminoketosäurederivat der Formel I, R⁴ = O, reduziert oder reduktiv aminiert und/oder eine Verbindung der Formel I durch Behandeln mit einer Säure in eines ihrer Salze überführt und/oder in einer Verbindung der Formel I ein Anion An⊖ gegen ein anderes Anion An⊖ austauscht.3. A process for the preparation of an amino acid derivative of the formula I and of its salts, characterized in that it sets free from one of its functional derivatives by treatment with a solvolysierenden or hydrogenolyzing agent or that a carboxylic acid of formula II R¹-G¹-OH (II) wherein
G¹ (a) Z¹,
(b) Z,
(c) ZM,
(d) ZMW,
(e) ZMW-E¹,
(f) ZMWE and
W-NR²-CHR³-CR⁴- (CHR⁵) _n -CO- mean
with an amino compound of the formula IIIH-G² (III) in which
G² (a) -Z²-MWEQY,
(b) -MWEQY,
(c) -WEQY,
(d) -EQY,
(e) -E 2 -QY,
(f) -NH-Y,
E¹ + E² together E and
Z¹ + Z² together Z mean
implements,
or treating a tertiary amine otherwise of formula I with a quaternizing agent,
and optionally optionally freezing a functionally modified amino and / or hydroxy group in a compound of the formula I by treatment with solvolysing or hydrogenolysing agents and / or for preparing a compound of the formula I, R⁴ = (H, OH) or (H , NH₂) a Aminoketosäurederivat of formula I, R⁴ = O, reduced or reductively aminated and / or converted a compound of formula I by treatment with an acid in one of its salts and / or in a compound of formula I an anion An⊖ against a other anion exchanges. 4. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihres physiologisch unbedenklichen Salzes zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoff(en) in eine geeignete Dosierungsform bringt. 4. Process for the preparation of pharmaceutical preparations, characterized in that one has a compound of the formula I and / or one of their physiological harmless salt together with at least a solid, liquid or semi-liquid carrier or excipient and optionally in combination with one or more other active substance (s) in brings a suitable dosage form.   5. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel I und/oder einem ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.5. Pharmaceutical preparation, characterized by a content of at least one compound of Formula I and / or one of its physiologically harmless Salts. 6. Verwendung von Verbindungen der Formel I oder von deren physiologisch unbedenklichen Salzen zur Herstellung eines Arzneimittels.6. Use of compounds of the formula I or of their physiologically acceptable salts for the production of a medicine. 7. Verwendung von Verbindungen der Formel I oder von deren physiologisch unbedenklichen Salzen bei der Bekämpfung der reninabhängigen Hypertension oder des Hyperaldosteronismus.7. Use of compounds of the formula I or of their physiologically harmless salts in the Combat renin-dependent hypertension or of hyperaldosteronism.