DE3817375C2 - Phosphorus-containing HMG-CoA reductase inhibitors and their use - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft neue phosphorhaltige Verbindungen, die die Aktivität der 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A Reduktase hemmen und somit zur Inhibierung der Cholesterinbiosynthese verwendbar sind, Mittel zur Senkung des Cholesterinspiegels, die solche Verbindungen enthalten, neue Zwischenprodukte zur Herstellung solcher Verbindungen und die Verwendung solcher Verbindungen für den genannten Zweck.The invention relates to novel phosphorus-containing compounds which the activity of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase inhibit and thus inhibit cholesterol biosynthesis usable, means for lowering the cholesterol level, which contain such compounds, new intermediates to Preparation of such compounds and the use of such Connections for the stated purpose.

F. M. Singer und Mitarb., Proc. Soc. Exper. Biol. Med., Bd. 102 (1959), S. 370, und F. H. Hulcher, Arch. Biochem. Biophys., Bd. 146 (1971), S. 422, berichten, daß bestimmte Mevalonat- Derivate die Biosynthese von Cholesterin inhibieren.F.M. Singer et al., Proc. Soc. Exper. Biol. Med., Vol. 102 (1959), p. 370, and F.H. Hulcher, Arch. Biochem. Biophys. Vol. 146 (1971), p. 422, report that certain mevalonate Derivatives inhibit the biosynthesis of cholesterol.

Endo und Mitarb. berichten in den US-Patenten 40 49 495, 41 37 322 und 39 83 140 über ein Fermentationsprodukt, das die Hemmung der Cholesterin-Biosynthese bewirkt. Dieses Produkt wird als Compactin bezeichnet, und Brown und Mitarb. berichten in J. Chem. Soc. Perkin I. (1976), S. 1165, daß es eine komplexe Mevalonolacton-Struktur aufweist.Endo and fellow. Report in US Pat. Nos. 4,049,495, 41 37 322 and 39 83 140 via a fermentation product, the the inhibition of cholesterol biosynthesis causes. This product is referred to as Compactin, and Brown and Mitarb. to report in J. Chem. Soc. Perkin I. (1976), p. 1165, that it has a complex mevalonolactone structure.

In der GB-A-15 86 152 ist eine Gruppe von synthetischen Verbindungen der FormelIn GB-A-1586152 is a group of synthetic compounds the formula

beschrieben, in der E eine direkte Bindung, eine Alkylenbrücke mit 1 bis 3 C-Atomen oder eine Vinylenbrücke bedeutet und die verschiedenen Reste R eine Vielzahl von Substituenten bedeuten. Die im GB-Patent mitgeteilte Aktivität beträgt weniger als 1% von derjenigen von Compactin.described in the E a direct bond, an alkylene bridge with 1 to 3 C atoms or a vinylene bridge and the various radicals R have a multiplicity of substituents mean. The activity reported in the GB patent is less than 1% of that of Compactin.

In US-A-43 75 475 sind hypocholesterinämische und hypolipämische Verbindungen der StrukturIn US-A-43 75 475 are hypocholesterolemic and hypolipidemic Connections of the structure

beschrieben, in der A ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, E eine direkte Bindung oder eine der Gruppen -CH₂-, -CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂- oder -CH=CH- darstellt, R₁, R₂ und R₃ jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen C_1-4-Alkyl-, C_1-4-Halogenalkyl-, Phenyl-, halogensubstituierten Phenyl-, C_1-4-Alkoxy-, C_2-8-Alkanoyloxy-, C_1-4-Alkyl- oder C_1-4-Halogenalkylrest oder den Rest OR₄ darstellen, in dem R₄ ein Wasserstoffatom, einen C_2-8-Alkanoyl-, Benzoyl-, Phenyl-, Halogenphenyl-, Phenyl-C_1-3-alkyl-, C_1-9-alkyl, Cinnamyl-, C_1-4-Halogenalkyl-, Allyl-, Cycloalkyl-C_1-3-alkyl-, Adamantyl-C_1-3-alkyl- oder einen substituierten Phenyl-C_1-3- alkylrest bedeutet, wobei die Substituenten jeweils Halogenatome, C_1-4-Alkoxy-, C_1-4-Alkyl- oder C_1-4-Halogenalkylreste sind. Ferner werden die entsprechenden Dihydroxysäuren beschrieben, die sich aus der hydrolytischen Öffnung des Lactonrings ergeben. Das US-Patent beschreibt ferner die pharmazeutisch verträglichen Salze dieser Säuren und die C_1-3-Alkyl- und die Phenyl-, Dimethylamino- oder Acetylamino-substituierten C_1-3-Alkylester der Dihydroxysäuren. Alle diese Verbindungen sind Enantiomere, die eine 4 R-Konfiguration in der Tetrahydropyraneinheit des Trans-Racemates der vorstehenden Formel aufweisen.in which A represents a hydrogen atom or a methyl group, E represents a direct bond or one of the groups -CH₂-, -CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂- or -CH = CH-, R₁, R₂ and R₃ each represents a hydrogen or halogen atom, a C _1-4 alkyl, C _1-4 haloalkyl, phenyl, halogen substituted phenyl, C _1-4 alkoxy, C _2-8 alkanoyloxy, C _{1- 4} -alkyl- or C _1-4 -haloalkyl radical or the radical OR _{4, in which} R ₄ denotes a hydrogen atom, a C _2-8 -alkanoyl, benzoyl, phenyl, halophenyl, phenyl-C _1-3 -alkyl- , C _1-9 alkyl, cinnamyl, C _1-4 haloalkyl, allyl, cycloalkyl C _1-3 alkyl, adamantyl C _1-3 alkyl or substituted phenyl C _1-3 - alkyl radical, wherein the substituents are each halogen atoms, C _1-4 alkoxy, C _1-4 alkyl or C _1-4 haloalkyl radicals. Furthermore, the corresponding dihydroxy acids resulting from the hydrolytic opening of the lactone ring are described. The US patent further describes the pharmaceutically acceptable salts of these acids and the C _1-3 alkyl and the phenyl, dimethylamino or acetylamino substituted C _1-3 alkyl esters of the dihydroxy acids. All of these compounds are enantiomers having a 4 R configuration in the tetrahydropyran moiety of the trans racemate of the above formula.

WO 84/02131 (PCT/EP83/00308) beschreibt heterocyclische Analoge von Mevalolacton und Derivaten davon der StrukturWO 84/02131 (PCT / EP83 / 00308) describes heterocyclic analogues of mevalolactone and derivatives thereof of the structure

in der einer der Reste R und R₀ einen Rest der Formelin the one of the radicals R and R₀ is a radical of the formula

bedeutet und der andere einen primären oder sekundären C_1-6- Alkyl-, C_3-6-Cycloalkyl- oder Phenyl-(CH₂)_m-Rest darstellt, wobei R₄ ein Wasserstoffatom, einen C_1-4-Alkyl-, C_1-4-Alkoxy- (mit Ausnahme des tert.-Butoxyrestes), Trifluormethyl-, Fluor-, Chlor-, Phenoxy- oder Benzyloxyrest bedeutet,
R₅ ein Wasserstoffatom, einen C_1-3-Alkyl-, C_1-3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, Fluor-, Chlor-, Phenoxy- oder Benzyloxyrest darstellt,
R_5a ein Wasserstoffatom, einen C_1-2-Alkyl-, C_1-2-Alkoxy-, Fluor- oder Chlorrest bedeutet, und
m den Wert 1, 2 oder 3 hat,
mit den Maßgaben, daß beide Reste R₅ und R_5a Wasserstoffatome sein müssen, wenn R₄ ein Wasserstoffatom ist, R_5a ein Wasserstoffatom sein muß, wenn R₅ ein Wasserstoffatom ist, nicht mehr als einer der Reste R₄ und R₅ eine Trifluormethylgruppe bedeuten, nicht mehr als einer der Reste R₄ und R₅ eine Phenoxygruppe bedeuten und nicht mehr als einer der Reste R₄ und R₅ eine Benzyloxygruppe bedeuten,
R₂ ein Wasserstoffatom, eine C_1-4-Alkyl-, C_3-6-Cycloalkyl-, C_1-4-Alkoxy- (ausgenommen die tert.-Butoxygruppe), Trifluormethyl-, Fluor-, Chlor-, Phenoxy- oder Benzyloxygruppe darstellt,
R₃ ein Wasserstoffatom, eine C_1-3-Alkyl-, C_1-3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, Fluor-, Chlor-, Phenoxy- oder Benzyloxygruppe bedeutet, mit den Maßgaben, daß R₃ ein Wasserstoffatom sein muß, wenn R₂ ein Wasserstoffatom ist, nicht mehr als einer der Reste R₂ und R₃ eine Trifluormethylgruppe ist, nicht mehr als einer der Reste R₂ und R₃ eine Phenoxygruppe bedeutet, und nicht mehr als einer der Reste R₂ und R₃ eine Benzyloxygruppe darstellt,
X einen der Reste -(CH₂)_n- oder -CH=CH- bedeutet (n=0, 1, 2 oder 3),
Z einen Rest der Formeland the other represents a primary or secondary C _1-6 alkyl, C _3-6 cycloalkyl or phenyl (CH₂) _m radical wherein R₄ is hydrogen, C _1-4 alkyl, C _{1 -4} -alkoxy (with the exception of the tert-butoxy radical), trifluoromethyl, fluorine, chlorine, phenoxy or benzyloxy radical,
R₅ represents a hydrogen atom, a C _1-3 -alkyl, C _1-3 -alkoxy, trifluoromethyl, fluorine, chlorine, phenoxy or benzyloxy radical,
R _{5a represents} a hydrogen atom, a C _1-2 alkyl, C _1-2 alkoxy, fluoro or chloro group, and
m has the value 1, 2 or 3,
with the provisos that both R₅ and R _5a must be hydrogen when R₄ is hydrogen, R _{5a is} hydrogen, when R₅ is hydrogen, not more than one of R₄ and R₅ is trifluoromethyl, not more than one of R₄ and R₅ is phenoxy and not more than one of R₄ and R₅ is benzyloxy,
R₂ is a hydrogen atom, a C _1-4 alkyl, C _3-6 cycloalkyl, C _1-4 alkoxy (excluding the tert-butoxy group), trifluoromethyl, fluoro, chloro, phenoxy or benzyloxy group represents,
R₃ represents a hydrogen atom, a C _1-3 alkyl, C _1-3 alkoxy, trifluoromethyl, fluoro, chloro, phenoxy or benzyloxy group, with the provisos that R₃ must be a hydrogen atom when R₂ is a Is not more than one of R₂ and R₃ is trifluoromethyl, not more than one of R₂ and R₃ is phenoxy, and not more than one of R₂ and R₃ is benzyloxy,
X is one of the radicals - (CH₂) _n - or -CH = CH- (n = 0, 1, 2 or 3),
Z is a radical of the formula

bedeutet,
wobei R₆ ein Wasserstoffatom oder einen C_1-3-Alkylrest in Form der freien Säure oder in Form eines physiologisch hydrolysierbaren und verträglichen Esters oder ein δ-Lacton davon oder in Form eines Salzes davon darstellt.means
wherein R₆ represents a hydrogen atom or a C _1-3 alkyl radical in the form of the free acid or in the form of a physiologically hydrolyzable and compatible ester or a δ-lactone thereof or in the form of a salt thereof.

GB-A-2-162-179 beschreibt Naphthyl-Analoge von Mevalolacton, die sich als Inhibitoren der Cholesterin-Biosynthese eignen und die StrukturGB-A-2-162-179 describes naphthyl analogues of mevalolactone, which are useful as inhibitors of cholesterol biosynthesis and the structure

aufweisen, in der R₁ einen C_1-3-Alkylrest bedeutet,
Z einen Rest der Formeln Z₁ oder Z₂ darstellt:in which R₁ is a C _1-3 -alkyl radical,
Z represents a radical of the formulas Z₁ or Z₂:

und R₇ ein Wasserstoffatom, einen hydrolysierbaren Esterrest oder ein Kation bedeutet.and R₇ is a hydrogen atom, a hydrolyzable ester radical or a cation means.

EP-A-1 64 698 beschreibt die Herstellung von Lactonen, die sich als antihypercholesterinämische Wirkstoffe eignen, durch Behandlung eines Amides mit einem organischen Sulfonylhalogenid der Formel R⁵SO₂X, wobei anschließend die Schutzgruppe Pr entfernt wird. Die Umsetzung verläuft nach folgender ReaktionsgleichungEP-A-1 64 698 describes the preparation of lactones which are suitable as antihypercholesterolemische agents by Treatment of an amide with an organic sulfonyl halide the formula R⁵SO₂X, wherein subsequently removed the protective group Pr becomes. The reaction proceeds according to the following reaction equation

wobei X ein Halogenatom bedeutet,
Pr eine Carbinol-Schutzgruppe darstellt,
R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet,
R³ und R⁴ jeweils ein Wasserstoffatom, einen C_1-3-Alkyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylrest darstellen, wobei die Phenylgruppe gegebenenfalls durch einen C_1-3-Alkyl-, C_1-3-Alkoxyrest oder ein Halogenatom substituiert sein kann,
R² einen Rest der Formeln (A) oder (B) bedeutetwhere X is a halogen atom,
Pr represents a carbinol protecting group,
R¹ represents a hydrogen atom or a methyl group,
R³ and R⁴ each represent a hydrogen atom, a C _1-3 alkyl or phenyl C _1-3 alkyl, wherein the phenyl group is optionally substituted by a C _1-3 alkyl, C _1-3 alkoxy or a halogen atom can be,
R² represents a group of the formulas (A) or (B)

Q einen Rest der FormelQ is a radical of the formula

darstellt,
R⁶ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet,
R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist,
a, b, c und d gegebenenfalls Doppelbindungen anzeigen,
R⁷ eine Phenyl- oder Benzyloxygruppe bedeutet, wobei der Ring in jedem Fall gegebenenfalls durch einen C_1-3-Alkylrest oder ein Halogenatom substituiert ist,
R⁸ und R⁹ jeweils einen C_1-3-Alkylrest oder ein Halogenatom darstellen,
R⁵ einen C_1-3-Alkyl-, Phenyl- oder einen Mono- oder Di-(C_1-3- alkyl)-phenylrest darstellt.represents,
R⁶ represents a hydrogen atom or a hydroxyl group,
R is a hydrogen atom or a methyl group,
a, b, c and d optionally indicate double bonds,
R⁷ represents a phenyl or benzyloxy group, wherein the ring is in each case optionally substituted by a C _1-3 -alkyl radical or a halogen atom,
R⁸ and R⁹ each represent a C _1-3 -alkyl radical or a halogen atom,
R⁵ represents a C _1-3 alkyl, phenyl or a mono- or di- (C _1-3 alkyl) phenyl radical.

In der DE-A-35 25 256 sind Naphthylanaloge von Mevalolactonen der StrukturIn DE-A-35 25 256 are naphthyl analogues of mevalolactones the structure

beschrieben, in der R¹ einen Alkylrest bedeutet, der Rest Z einen der Reste Q oder Q¹ darstellt und R⁷ ein Wasserstoffatom oder einen hydrolysierbaren Esterrest bedeutet, die sich als Inhibitoren der Cholesterin-Biosynthese sowie zur Behandlung von Atherosclerosis eignen.described in which R¹ is an alkyl radical, the radical Z one of Q or Q¹ and R⁷ represents a hydrogen atom or a hydrolyzable ester residue which is as inhibitors of cholesterol biosynthesis and for treatment of atherosclerosis.

In WO-84/02903 sind als hypolipoproteinämische Wirkstoffe geeignete Mevalolacton-Analoge der FormelIn WO-84/02903 are suitable as hypolipoproteinemic agents Mevalolactone analogs of the formula

beschrieben, in der die beiden Reste Ro zusammen einen Rest der Formelndescribed in which the two radicals Ro together a remainder the formulas

bedeuten, wobei
R₂ ein Wasserstoffatom, einen C_1-4-Alkyl-, C_1-4-Alkoxy- (ausgenommen tert.-Butoxy), Trifluormethyl-, Fluor-, Chlor-, Phenoxy- oder Benzyloxyrest darstellt,
R₃ ein Wasserstoffatom, einen C_1-3-Alkyl-, C_1-3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, Fluor-, Chlor-, Phenoxy- oder Benzyloxyrest darstellt, mit den Maßgaben, daß nicht mehr als einer der Reste R₂ und R₃ eine Trifluormethylgruppe bedeutet, nicht mehr als einer der Reste R₂ und R₃ eine Phenoxygruppe darstellt und nicht mehr als einer der Reste R₂ und R₃ eine Benzyloxygruppe bedeutet,
R₁ ein Wasserstoffatom, einen C_1-6-Alkyl-, Fluor-, Chlor- oder Benzyloxyrest bedeutet,
R₄ ein Wasserstoffatom, einen C_1-4-Alkyl-, C_1-4-Alkoxy- (ausgenommen tert.-Butoxy), Trifluormethyl-, Fluor-, Chlor-, Phenoxy- oder Benzyloxyrest bedeutet,
R₅ ein Wasserstoffatom, einen C_1-3-Alkyl-, C_1-3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, Fluor-, Chlor-, Phenoxy- oder Benzyloxyrest darstellt,
R_5a ein Wasserstoffatom, einen C_1-2-Alkyl- oder C_1-2-Alkoxyrest, ein Fluor- oder Chloratom darstellt, mit den Maßgaben, daß nicht mehr als einer der Reste R₄ und R₅ eine Trifluormethylgruppe bedeuten, nicht mehr als einer der Reste R₄ und R₅ eine Phenoxygruppe darstellen und nicht mehr als einer der Reste R₄ und R₅ eine Benzyloxygruppe bedeuten,
X einen Rest der Formelnmean, where
R₂ represents a hydrogen atom, a C _1-4 alkyl, C _1-4 alkoxy (excluding tert-butoxy), trifluoromethyl, fluoro, chloro, phenoxy or benzyloxy radical,
R₃ represents a hydrogen atom, a C _1-3 alkyl, C _1-3 alkoxy, trifluoromethyl, fluoro, chloro, phenoxy or benzyloxy, with the provisos that not more than one of R₂ and R₃ a trifluoromethyl group means not more than one of R₂ and R₃ represents a phenoxy group and not more than one of R₂ and R₃ represents a benzyloxy group,
R₁ represents a hydrogen atom, a C _1-6 -alkyl, fluorine, chlorine or benzyloxy radical,
R₄ represents a hydrogen atom, a C _1-4 -alkyl, C _1-4 -alkoxy (excluding tert-butoxy), trifluoromethyl, fluorine, chlorine, phenoxy or benzyloxy radical,
R₅ represents a hydrogen atom, a C _1-3 -alkyl, C _1-3 -alkoxy, trifluoromethyl, fluorine, chlorine, phenoxy or benzyloxy radical,
R _{5a represents} a hydrogen atom, a C _1-2 alkyl or C _1-2 alkoxy group, a fluorine or chlorine atom, with the provisos that not more than one of R₄ and R₅ represents a trifluoromethyl group, not more than one the radicals R₄ and R₅ represent a phenoxy group and not more than one of the radicals R₄ and R₅ represents a benzyloxy group,
X a remainder of the formulas

bedeutet, wobei n den Wert 0, 1, 2 oder 3 hat und beide Reste q 0 sind oder einer 0 ist und der andere den Wert 1 hat,
Z einen Rest der Formelwhere n is 0, 1, 2 or 3 and both q are 0 or one is 0 and the other is 1,
Z is a radical of the formula

darstellt, wobei R₆ ein Wasserstoffatom oder einen C_1-3-Alkylrest bedeutet, mit der allgemeinen Maßgabe, daß -X-Z und die den Rest R₄ tragende Phenylgruppe in Ortho-Stellung zueinander stehen.wherein R₆ represents a hydrogen atom or a C _1-3 alkyl radical, with the general proviso that -XZ and the phenyl group carrying the radical R₄ are in ortho position to each other.

Die Verbindungen sind in Form der freien Säure oder in Form eines physiologisch hydrolysierbaren und verträglichen Esters oder eines δ-Lactons davon oder in Form eines Salzes beschrieben.The compounds are in the form of the free acid or in the form a physiologically hydrolyzable and compatible ester or a δ-lactone thereof or in the form of a salt.

In EP-A-1 27 848 sind Derivate von 3-Hydroxy-5-thia-ω-aryl- alkansäuren der StrukturformelEP-A-1 27 848 discloses derivatives of 3-hydroxy-5-thia-ω-aryl alkanoic acids of the structural formula

beschrieben, in der Z einen Rest der Formelndescribed in the Z a remainder of the formulas

bedeutet,
n 0, 1 oder 2 ist,
E eine der Gruppen -CH₂-, -CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -CH=CH-CH₂- oder -CH₂-CH=CH- bedeutet,
R₁, R₂ und R₃ z. B. Wasserstoff-, Chlor-, Brom- oder Fluoratome, C_1-4-Alkyl-, Phenyl- oder substituierte Phenylreste, oder den Rest -OR₇ bedeuten, in dem R₇ z. B. ein Wasserstoffatom, einen C_2-8-Alkanoyl-, Benzoyl-, Phenyl- substituierten Phenyl-, C_1-₉-Alkyl-, Cinnamyl-, C_1-4-Halogenalkyl-, Allyl-, Cycloalkyl-C_1-3-alkyl-, Adamantyl-C_1-3-alkyl- oder Phenyl- C_1-3-alkylrest darstellt,
R⁴, R⁵ und R⁶ Wasserstoff-, Chlor-, Brom- oder Fluoratome oder einen C_1-3-Alkylrest bedeuten, und
X z. B. ein Wasserstoffatom, einen C_1-3-Alkylrest, ein von einem Alkalimetallatom abgeleitetes Kation oder ein Ammoniumion bedeutet.means
n is 0, 1 or 2,
E is one of the groups -CH₂-, -CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -CH = CH-CH₂- or -CH₂-CH = CH-,
R₁, R₂ and R₃ z. B. hydrogen, chlorine, bromine or fluorine atoms, C _1-4 alkyl, phenyl or substituted phenyl, or the radical -OR₇, in the R₇ z. As a hydrogen atom, a C _2-8 alkanoyl, benzoyl, phenyl-substituted phenyl, C _1-₉- alkyl, cinnamyl, C _1-4 haloalkyl, allyl, cycloalkyl-C _1- Represents _3- alkyl, adamantyl-C _1-3 -alkyl or phenyl-C _1-3 -alkyl,
R⁴, R⁵ and R⁶ denote hydrogen, chlorine, bromine or fluorine atoms or a C _1-3 alkyl radical, and
X z. A hydrogen atom, a C _1-3 alkyl radical, a cation derived from an alkali metal atom or an ammonium ion.

Diese Verbindungen haben den Cholesterinspiegel senkende Wirkung infolge ihrer Fähigkeit zur Hemmung der 3-Hydroxy-3- methylglutaryl-Coenzym A (HMG-CoA)-Reduktase sowie fungizide Wirksamkeit.These compounds have the cholesterol-lowering effect due to their ability to inhibit 3-hydroxy-3 methylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) reductase and fungicidal Effectiveness.

In der FR-A-25 96 393 sind 3-Carboxy-2-hydroxypropanphosphonsäurederivate und Salze davon beschrieben, die sich als hypolipämische Wirkstoffe eignen und die FormelFR-A-2596393 discloses 3-carboxy-2-hydroxypropane phosphonic acid derivatives and salts thereof described as hypolipidemic Active ingredients are suitable and the formula

aufweisen, in der R₁ und R₂ Wasserstoffatome, Niederalkylreste oder gegebenenfalls substituierte Aralkylreste bedeuten,
R₃ und R₄ Wasserstoffatome, Niederalkylreste oder gegebenenfalls substituierte Aryl- oder Aralkylreste darstellen.in which R₁ and R₂ are hydrogen atoms, lower alkyl radicals or optionally substituted aralkyl radicals,
R₃ and R₄ represent hydrogen atoms, lower alkyl radicals or optionally substituted aryl or aralkyl radicals.

Diese Verbindungen sollen eine stärkere Erniedrigung der Cholesterin-, Glycerid- und Phospholipidspiegel als Meglutol ergeben.These compounds are said to be more humiliating Cholesterol, glyceride and phospholipid levels as meglutol result.

In der EP-A-1 42 146 sind mevinolinartige Verbindungen der FormelIn EP-A-1 42 146 mevinolinartige compounds are the formula

beschrieben, in der
R¹ beispielsweise ein Wasserstoffatom oder einen C_1-4-Alkylrest bedeutet,
E eine der Gruppen -CH₂CH₂-, -CH=CH- oder -(CH₂)_r- darstellt, und Zdescribed in the
R¹ represents, for example, a hydrogen atom or a C _1-4 -alkyl radical,
E represents one of the groups -CH₂CH₂-, -CH = CH- or - (CH₂) _r -, and Z

• 1) einen Rest der Formel in der X -O- oder -NR⁹- bedeutet, wobei R⁹ ein Wasserstoffatom oder einen C_1-3-Alkylrest darstellt,
  R⁷ einen C_2-8-Alkylrest bedeutet, und
  R⁸ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt,1) a radical of the formula in which X represents -O- or -NR⁹-, where R⁹ represents a hydrogen atom or a C _1-3 -alkyl radical,
  R⁷ represents a C _2-8 alkyl radical, and
  R⁸ represents a hydrogen atom or a methyl group,
• 2) einen Rest der Formel bedeutet, wobei R¹⁰, R¹¹ und R¹² unabhängig beispielsweise Wasserstoff- oder Halogenatome oder C_1-4-Alkylreste bedeuten, 2) a radical of the formula where R¹⁰, R¹¹ and R¹² independently represent, for example, hydrogen or halogen atoms or C _1-4 -alkyl radicals,
• 3) einen Rest der Formel bedeutet, wobei n 0 bis 2 ist und R¹⁴ ein Halogenatom oder einen C_1-4-Alkylrest darstellt, oder3) a radical of the formula wherein n is 0 to 2 and R¹⁴ represents a halogen atom or a C _1-4 alkyl radical, or
• 4) einen Rest der Formel darstellt.4) a radical of the formula represents.

Diese Verbindungen sind HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren.These compounds are HMG-CoA reductase inhibitors.

Gemäß der Erfindung werden phosphorhaltige Verbindungen bereitgestellt, die das Enzym 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-coenzym A Reduktase (HMG-CoA-Reduktase) hemmen und somit als Mittel zur Senkung des Cholesterinspiegels verwendbar sind.According to the invention, phosphorus-containing compounds are provided, the enzyme 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A Reductase (HMG-CoA reductase) inhibit and thus as a means to Lowering the cholesterol level are used.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel (I)The compounds of the invention correspond of the general formula (I)

in der R eine Hydroxylgruppe, ein Niederalkoxy- oder Niederalkylrest ist;
R^x ein Wasserstoffatom oder ein Niederalkylrest ist;
X ein Sauerstoffatom oder eine -NH-Gruppe ist;
n den Wert 1 oder 2 hat;
Z ein hydrophober Anker ist;
die bevorzugten Ausführungsformen umfassen auch die Salze und die pharmazeutisch verträglichen Salze dieser Verbindungen.wherein R is a hydroxyl group, a lower alkoxy or lower alkyl group;
R ^{x is} a hydrogen atom or a lower alkyl group;
X is an oxygen atom or an -NH group;
n has the value 1 or 2;
Z is a hydrophobic anchor;
the preferred embodiments also include the salts and the pharmaceutically acceptable salts of these compounds.

Der Ausdruck "Salz" betrifft basische Salze die mit anorganischen und organischen Basen gebildet werden. Solche Salze umfassen Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze, wie Lithium-, Natrium- und Kaliumsalze (die bevorzugt sind), Erdalkalimetallsalze, wie die Calcium- und Magnesiumsalze, Salze mit organischen Basen, wie aminähnliche Salze, beispielsweise die Dicyclohexylamin-, Benzathin-, N-Methyl-D-glucamin- und Hydrabaminsalze, Salze mit Aminosäuren, wie Arginin oder Lysin. Die nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze sind bevorzugt, obwohl auch andere Salze verwendbar sind, beispielsweise zur Isolierung oder Reinigung des Produkts.The term "salt" refers to basic salts which are formed with inorganic and organic bases. Such salts include ammonium salts, alkali metal salts, such as Lithium, sodium and potassium salts (which are preferred), alkaline earth metal salts, such as the calcium and magnesium salts, salts with organic bases, such as amine-like salts, for example the dicyclohexylamine, benzathine, N-methyl-D-glucamine and hydrabamine salts, salts with amino acids such as arginine or Lysine. The non-toxic, pharmaceutically acceptable salts  are preferred, although other salts are useful are, for example, for the isolation or purification of Product.

Die hydrophoben Anker gemäß der Erfindung sindThe hydrophobic anchors according to the invention are

wobei die gepunkteten Linien mögliche Doppelbindungen darstellen, beispielsweise in Resten der Formelnwhere the dotted lines represent possible double bonds, for example, in radicals of the formulas

In den vorstehend aufgeführten Formeln können R¹, R², R^2a und R^2b gleich oder verschieden sein und bedeuten unabhängig voneinander Wasserstoff- oder Halogenatome, Niederalkyl-, Halogenalkyl-, Phenyl- oder substituierte Phenylreste oder Reste der Formel OR^Y, wobei R^Y ein Wasserstoffatom, einen Alkanoyl-, Benzoyl-, Phenyl-, Halogenphenyl-, Phenyl-niederalkyl-, Niederalkyl-, Cinnamyl-, Halogenalkyl-, Allyl-, Cycloalkyl- niederalkyl-, Adamantyl-niederalkyl- oder substituierten Phenyl-niederalkylrest darstellt.In the above formulas, R¹, R², R ^2a and R ^{2b may be the} same or different and independently represent hydrogen or halogen atoms, lower alkyl, haloalkyl, phenyl or substituted phenyl radicals or radicals of the formula OR ^Y wherein R ^{y is} a Represents hydrogen, alkanoyl, benzoyl, phenyl, halophenyl, phenyl-lower alkyl, lower alkyl, cinnamyl, haloalkyl, allyl, cycloalkyl-lower alkyl, adamantyl-lower alkyl or substituted phenyl-lower alkyl.

Wenn Z den Rest der FormelIf Z is the rest of the formula

bedeutet, sind die Reste R⁵ und R^5′ gleich oder verschieden und bedeuten Wasserstoffatome, Niederalkylreste oder Hydroxylgruppen,
R⁶ istthe radicals R⁵ and R ^{5 'are} identical or different and denote hydrogen atoms, lower alkyl radicals or hydroxyl groups,
R⁶ is

oder ArylCH₂-
R^6a bedeutet einen Niederalkylrest, eine Hydroxy- oder Oxogruppe oder ein Halogenatom,
q ist 0, 1, 2 oder 3 und
R⁷ stellt ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest dar.or arylCH₂-
R ^{6a represents} a lower alkyl radical, a hydroxy or oxo group or a halogen atom,
q is 0, 1, 2 or 3 and
R⁷ represents a hydrogen atom or a lower alkyl radical.

Somit umfassen die Verbindungen der Formel I folgende Strukturen:Thus, the compounds of formula I include the following structures:

undand

Die Begriffe "Niederalkylrest" oder "Alkylrest" bezeichnen für sich allein oder als Teil einer anderen Gruppe unverzweigte oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen in der normalen Kette, vorzugsweise 1 bis 7 Kohlenstoffatome, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert.-Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Hexyl-, Isohexyl-, Heptyl-, 4,4-Dimethylpentyl-, Octyl-, 2,2,4-Trimethylpentyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl- und Dodecylgruppe, die verschiedenen verzweigtkettigen Isomeren davon, und ferner solche Gruppen mit einem Halogensubstituenten, wie einem Fluor-, Brom-, Chlor- oder Jodatom oder einer Trifluormethylgruppe, einem Alkoxy-, Aryl-, Alkylaryl-, Halogenaryl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl-, Hydroxy-, Alkylamino-, Alkanoylamino-, Arylcarbonylamino-, Nitro-, Cyano-, Thiol- oder Alkylthiosubstituenten.The terms "lower alkyl" or "alkyl" mean by itself or as part of another group unbranched or branched hydrocarbon radicals having 1 to 12 Carbon atoms in the normal chain, preferably 1 to 7 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, Butyl, tert-butyl, isobutyl, pentyl, hexyl, Isohexyl, heptyl, 4,4-dimethylpentyl, octyl, 2,2,4-trimethylpentyl, Nonyl, decyl, undecyl and dodecyl groups, the various branched chain isomers thereof, and further such groups having a halogen substituent, such as Fluorine, bromine, chlorine or iodine atom or a trifluoromethyl group, an alkoxy, aryl, alkylaryl, haloaryl, cycloalkyl, Alkylcycloalkyl, hydroxy, alkylamino, alkanoylamino, Arylcarbonylamino, nitro, cyano, thiol or alkylthio substituents.

Der Begriff "Cycloalkylrest" bezeichnet für sich allein oder als Teil einer anderen Gruppe gesättigte cyclische Kohlenwasserstoffreste mit 3 bis 12, vorzugsweise 3 bis 8 Kohlenstoffatomen. Hierzu gehören Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, Cyclodecyl- und Cyclododecylgruppe, die jeweils mit 1 oder 2 Halogenatomen, 1 oder 2 Niederalkyl-, 1 oder 2 Niederalkoxy-, 1 oder 2 Hydroxy-, 1 oder 2 Alkylamino-, 1 oder 2 Alkanoylamino-, 1 oder 2 Arylcarbonylamino-, 1 oder 2 Amino-, 1 oder 2 Nitro-, 1 oder 2 Cyano-, 1 oder 2 Thiol- und/oder 1 oder 2 Alkylthioreste substituiert sein kann.The term "cycloalkyl" refers to itself or as part of another group saturated cyclic hydrocarbon radicals with 3 to 12, preferably 3 to 8 carbon atoms. These include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, Cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclodecyl and Cyclododecyl group, each containing 1 or 2 halogen atoms, 1 or 2 lower alkyl, 1 or 2 lower alkoxy, 1 or 2 Hydroxy, 1 or 2 alkylamino, 1 or 2 alkanoylamino, 1 or 2 arylcarbonylamino, 1 or 2 amino, 1 or 2 nitro, 1 or 2 cyano, 1 or 2 thiol and / or 1 or 2 alkylthio radicals may be substituted.

Der Begriff "Arylrest" bezeichnet monocyclische oder bicyclische aromatische Reste mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen im Ringteil, wie die Phenyl-, Naphthyl-, substituierte Phenyl- oder substituierte Naphthylgruppe, wobei die Phenyl- oder Naphthylgruppe 1, 2 oder 3 Niederalkylreste, Halogenatome (Cl, Br oder F), 1, 2 oder 3 Niederalkoxyreste, 1, 2 oder 3 Hydroxylgruppen, 1, 2 oder 3 Phenylgruppen, 1, 2 oder 3 Alkanoyloxyreste, 1, 2 oder 3 Benzyloxygruppen, 1, 2 oder 3 Halogenalkylreste, 1, 2 oder 3 Halogenphenylreste, 1, 2 oder 3 Allylgruppen, 1, 2 oder 3 Cycloalkylalkylreste, 1, 2 oder 3 Adamantylalkylreste, 1, 2 oder 3 Alkylaminoreste, 1, 2 oder 3 Alkanoylaminoreste, 1, 2 oder 3 Arylcarbonylaminoreste, 1, 2 oder 3 Aminogruppen, 1, 2 oder 3 Nitrogruppen, 1, 2 oder 3 Cyanogruppen, 1, 2 oder 3 Thiolgruppen und/oder 1, 2 oder 3 Alkylthioreste aufweisen können, wobei der Arylrest vorzugsweise drei Substituenten enthält.The term "aryl radical" denotes monocyclic or bicyclic aromatic radicals having 6 to 10 carbon atoms in the Ring part, such as the phenyl, naphthyl, substituted phenyl or substituted naphthyl group, wherein  the phenyl or naphthyl group 1, 2 or 3 lower alkyl radicals, halogen atoms (Cl, Br or F), 1, 2 or 3 lower alkoxy, 1, 2 or 3 Hydroxyl groups, 1, 2 or 3 phenyl groups, 1, 2 or 3 alkanoyloxy radicals, 1, 2 or 3 benzyloxy groups, 1, 2 or 3 haloalkyl radicals, 1, 2 or 3 halophenyl radicals, 1, 2 or 3 Allyl groups, 1, 2 or 3 cycloalkylalkyl radicals, 1, 2 or 3 Adamantylalkylreste, 1, 2 or 3 Alkylaminoreste, 1, 2 or 3 alkanoylamino radicals, 1, 2 or 3 arylcarbonylamino radicals, 1, 2 or 3 amino groups, 1, 2 or 3 nitro groups, 1, 2 or 3 cyano groups, 1, 2 or 3 thiol groups and / or 1, 2 or 3 Alkylthio may have, wherein the aryl radical is preferably contains three substituents.

Die Begriffe "Aralkylrest", "Arylalkylrest" oder "Aryl-niederalkylrest" bezeichnen alleine oder als Teil einer anderen Gruppe Niederalkylreste gemäß vorstehender Beschreibung, die einen Arylsubstituenten aufweisen, wie die Benzylgruppe.The terms "aralkyl radical", "arylalkyl radical" or "aryl-lower alkyl radical" indicate alone or as part of another Group Lower alkyl radicals according to the above description, the have an aryl substituent, such as the benzyl group.

Die Begriffe "Niederalkoxyrest", "Alkoxyrest", "Aryloxyrest" oder "Aralkoxyrest" bezeichnen für sich alleine oder als Teil einer anderen Gruppe die vorstehend beschriebenen Niederalkyl-, Alkyl-, Aralkyl- oder Arylreste, gebunden an ein Sauerstoffatom.The terms "lower alkoxy", "alkoxy", "aryloxy" or "aralkoxy" means alone or in part another group, the lower alkyl described above, Alkyl, aralkyl or aryl radicals bound to a Oxygen atom.

Die Begriffe "Niederalkylthiorest", "Alkylthiorest", "Arylthiorest" oder "Aralkylthiorest" bezeichnen für sich alleine oder als Teil einer anderen Gruppe einen der vorstehend beschriebenen Niederalkyl-, Alkyl-, Arylkyl- oder Arylreste, gebunden an ein Schwefelatom.The terms "lower alkylthio", "alkylthio", "arylthio" or "aralkylthio" means alone or as part of another group one of those described above Lower alkyl, alkyl, arylalkyl or aryl radicals, bound to a sulfur atom.

Die Begriffe "Niederalkylaminorest", "Alkylaminorest", "Arylaminorest", "Arylalkylaminorest" bezeichnen für sich allein oder als Teil einer anderen Gruppe einen der vorstehend beschriebenen Niederalkyl-, Alkyl-, Aryl- oder Arylalkylreste, gebunden an ein Stickstoffatom.The terms "lower alkylamino", "alkylamino", "arylamino", "Arylalkylamino" refer to themselves or as part of another group one of those described above Lower alkyl, alkyl, aryl or arylalkyl radicals, bound to a nitrogen atom.

Der Begriff "Alkanoylrest" bezeichnet als Teil einer anderen Gruppe einen an eine Carbonylgruppe gebundenen Niederalkylrest.The term "alkanoyl" refers to as part of another Group bonded to a carbonyl lower alkyl.

Der Begriff "Halogenatom" bezeichnet Chlor-, Brom-, Fluor- und Jodatome sowie Trifluormethylgruppen, wobei das Chlor- und Fluoratom bevorzugt sind.The term "halogen atom" denotes chlorine, bromine, fluorine and iodine atoms and trifluoromethyl groups, where the chlorine and fluorine atom are preferred.

Bevorzugte Verbindungen der Formel I haben die folgende Struktur:Preferred compounds of formula I have the following Structure:

in der R Hydroxyl oder OLi ist; R^x Lithium oder Wasserstoff ist;
X Sauerstoff oder -NH- ist und
Z die Formelwherein R is hydroxyl or OLi; R ^{x is} lithium or hydrogen;
X is oxygen or -NH- and
Z is the formula

hat, in der R¹ eine Phenylgruppe ist, die einen Alkyl und/oder Halogensubstituenten umfaßt;
oder R¹ eine Benzyloxygruppe ist, die einen Halogensubstituenten umfaßt;
R² und R^2a gleich sind und ein Halogenatom oder einen Niederalkylrest bedeuten;
Z kann vorzugsweise auch die Formelin which R¹ is a phenyl group comprising an alkyl and / or halogen substituent;
or R¹ is a benzyloxy group comprising a halo substituent;
R 2 and R ^{2a are the} same and represent a halogen atom or a lower alkyl radical;
Z can preferably also the formula

haben, in der R¹ und R² hinsichtlich der Verbindung der Formel II wie unmittelbar vorstehend definiert sind, oder
Z kann die Formelhave, in which R¹ and R² are defined as the compound of formula II as immediately above, or
Z can the formula

haben, in der R⁵ ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder eine Hydroxylgruppe ist, und R⁶ ein Rest der Formelhave in the R⁵ a hydrogen atom, a methyl or a Hydroxyl group, and R⁶ is a radical of the formula

oder eine (substituierte) Phenylmethylgruppe ist, wobei R⁷ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist.or a (substituted) phenylmethyl group wherein R⁷ is a hydrogen atom or a Is methyl group.

Die Verbindungen der Formel I der Erfindung können gemäß der nachstehenden Reaktionsfolge und deren Beschreibung hergestellt werden.The compounds of the formula I of the invention can be prepared according to the following reaction sequence and description thereof become.

VA. - R^a′ = Niederalkyl, wenn Ra Niederalkyl war.
VB. - R^a′ = OH, wenn Ra Niederalkoxyl war.VA. R ^{a '} = lower alkyl when Ra was lower alkyl.
VB. R ^{a '} = OH when Ra was lower alkoxyl.

Aus der vorstehend angegebenen Reaktionsfolge ist ersichtlich, daß Verbindungen der Formel I dadurch hergestellt werden können, daß man das Jodid A einer Arbuzov-Reaktion unterwirft, indem man das Jodid AFrom the reaction sequence given above it can be seen that that compounds of formula I are prepared thereby can submit the iodide A to an Arbuzov reaction, by taking the iodide A

und das Phosphonit/Phosphit III erhitztand the phosphonite / phosphite III heated

Ra-P(Oalkyl)₂ (III)Ra-P (Oalkyl) ₂ (III)

in der Ra ein Niederalkyl oder Niederalkoxy ist, wobei man Standard-Arbuzov-Bedingungen und Verfahren anwendet, und das Phosphinat/Phosphonat IV erhält.in which Ra is a lower alkyl or lower alkoxy, wherein Applies standard Arbuzov conditions and procedures, and that Phosphinate / phosphonate IV receives.

Das Phosphinat/Phosphonat IV ist eine neue Verbindung und als solche ein Teil der Erfindung.The phosphinate / phosphonate IV is a new compound and as such a part of the invention.

Das Phosphinat/Phosphonat IV wird dann einer Phosphoresterspaltung unterworfen, indem man eine Lösung von Verbindung IV in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Methylenchlorid und unter einem inerten Gas wie Argon aufeinanderfolgend mit Bis(trimethylsilyl)-trifluoracetamid (BSTFA) und Trimethylsilylbromid behandelt. Man erhält die Phosphinsäure VAThe phosphinate / phosphonate IV is then a phosphorus cleavage subjected to a solution of compound IV in Presence of an inert organic solvent such as methylene chloride and sequentially under an inert gas such as argon with bis (trimethylsilyl) trifluoroacetamide (BSTFA) and trimethylsilylbromide treated. You get the Phosphinic acid VA

in der der Niederalkylrest dem Rest Ra von Verbindung IV entspricht, oder die Phosphonsäure VBin which the lower alkyl radical corresponds to the radical Ra of compound IV, or the phosphonic acid VB

in der der Niederalkoxyrest dem Rest Ra von Verbindung IV entspricht.in which the lower alkoxy radical is the radical Ra of compound IV equivalent.

Die Verbindungen VA und VB sind neue Zwischenprodukte und als solche ein Teil der Erfindung.The compounds VA and VB are new intermediates and as such a part of the invention.

Die erhaltene Phosphonsäure VB wird verestert, indem man VB in Gegenwart von trockenem Pyridin mit einem Alkohol VCThe resulting phosphonic acid VB is esterified by adding VB in the presence of dry pyridine with an alcohol VC

R^bOH (wobei R^b ein Niederalkylrest ist) (VC)R ^b OH (where R ^{b is} a lower alkyl radical) (VC)

und Dicyclohexylcarbodiimid behandelt und die erhaltene Reaktionsmischung unter einem inerten Gas, wie Argon, rührt. Man erhält den Phosphonmonoalkylester VIand dicyclohexylcarbodiimide and the resulting reaction mixture under an inert gas such as argon. The phosphonoalkyl ester VI is obtained

Ester VI oder Phosphinsäure VA wird dann in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Benzol oder Tetrahydrofuran (THF) gelöst, mit Trimethylsilyldiäthylamin behandelt und unter einem Inertgas wie Argon gerührt; die Mischung wird eingedampft und dann in Methylenchlorid (oder einem anderen geeigneten inerten organischen Lösungsmittel) gelöst. Die erhaltene Lösung wird auf eine Temperatur im Bereich von etwa 0°C bis etwa 25°C abgekühlt, mit Oxalylchlorid behandelt und dann eingedampft. Man erhält rohes Phosphonochloridat. Das erhaltene Phosphonochloridat wird in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Benzol, Pyridin oder THF gelöst; die Lösung wird auf eine Temperatur im Bereich von etwa -20°C bis etwa 0°C abgekühlt, mitEster VI or phosphinic acid VA is then dissolved in an inert organic Solvents such as methylene chloride, benzene or Tetrahydrofuran (THF) dissolved with trimethylsilyldiäthylamin treated and stirred under an inert gas such as argon; the mixture is evaporated and then in methylene chloride (or another suitable inert organic solvent) solved. The resulting solution is at a temperature in the range cooled from about 0 ° C to about 25 ° C, with oxalyl chloride treated and then evaporated. You get raw Phosphonochloridat. The phosphonochloridate obtained is in an inert organic solvent such as methylene chloride, Benzene, pyridine or THF dissolved; the solution will be on one Temperature in the range of about -20 ° C to about 0 ° C cooled, With

Z-(CH₂)_n-XH (B)Z- (CH₂) _n -XH (B)

behandelt, wobei das molare Verhältnis von Ester VI oder Phosphinsäure VA : B im Bereich von 0,5 : 1 bis 3 : 1 und vorzugsweise von 1 : 1 bis 2 : 1 liegt, anschließend mit Triäthylamin und katalytischem 4-Dimethylaminopyridin (DMAP) behandelt. Man erhält das Additionsprodukt VIItreated, wherein the molar ratio of ester VI or Phosphinic acid VA: B in the range of 0.5: 1 to 3: 1 and preferably from 1: 1 to 2: 1, then with triethylamine and catalytic 4-dimethylaminopyridine (DMAP). The addition product VII is obtained

in dem R^c ein Niederalkyl- oder Niederalkoxyrest ist.in which R ^{c is} a lower alkyl or lower alkoxy radical.

Verbindung VII wird einer Silylätherspaltung unterworfen, indem man Verbindung VII in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran mit Eisessig und Tetrabutylammoniumfluorid behandelt. Man erhält den Ester VIIICompound VII is subjected to silyl ether cleavage by Compound VII in the presence of an inert organic Solvent, such as tetrahydrofuran with glacial acetic acid and tetrabutylammonium fluoride treated. The ester VIII is obtained

Der Ester VIII kann dann zu dem entsprechenden Alkalimetallsalz oder der Säure, d. h. einer Verbindung, in der R^x ein Alkalimetall- oder Wasserstoffatom ist, hydrolysiert werden. Durch Behandlung von Ester VIII bei 25°C mit einer starken Base wie Lithiumhydroxid in Gegenwart von Dioxan, Tetrahydrofuran oder einem anderen inerten organischen Lösungsmittel und unter einem Inertgas wie Argon erhält man, wobei ein molares Verhältnis von Base zu Ester VIII im Bereich von etwa 1 : 1 bis etwa 1,1 : 1 gewählt wird, das entsprechende Alkalimetallsalz VIIIAThe ester VIII may then be hydrolyzed to the corresponding alkali metal salt or acid, ie a compound in which R ^{x is} an alkali metal or hydrogen atom. By treating ester VIII at 25 ° C with a strong base such as lithium hydroxide in the presence of dioxane, tetrahydrofuran or other inert organic solvent and under an inert gas such as argon, a molar ratio of base to ester VIII in the range of about 1 From 1 to about 1.1: 1, the corresponding alkali metal salt VIIIA

in dem R ein Niederalkyl- oder Niederalkoxyrest ist.wherein R is lower alkyl or lower alkoxy.

Verbindung VIIIA kann dann mit einer starken Säure, wie Salzsäure behandelt werden, und man erhält die entsprechende Säure VIIIBCompound VIIIA can then be treated with a strong acid such as hydrochloric acid are treated and the corresponding acid is obtained VIIIB

Der Ester VIII mit der Struktur, in der R ein Niederalkoxyrest ist, kann in das entsprechende Di-alkalimetallsalz umgewandelt werden. Durch Behandlung von Ester VIII mit einer starken Base bei 50 bis 60°C, wobei ein molares Verhältnis von Base zu Ester VIII im Bereich von etwa 2 : 1 bis etwa 4 : 1 gewählt wird, erhält man das entsprechende Dialkalimetallsalz VIIICThe ester VIII having the structure wherein R is a lower alkoxy group can be converted to the corresponding di-alkali metal salt become. By treating ester VIII with a strong base at 50 to 60 ° C, with a  molar ratio of base to Ester VIII ranges from about 2: 1 to about 4: 1 is obtained, the corresponding Dialkalimetallsalz VIIIC

Das Dialkalimetallsalz VIIIC kann durch Behandlung mit einer starken Säure wie Salzsäure in die entsprechende Säure VIIID umgewandelt werdenThe dialkali metal salt VIIIC can be prepared by treatment with a strong acid such as hydrochloric acid into the corresponding acid VIIID being transformed

in der der Rest R eine Hydroxylgruppe ist.in which the radical R is a hydroxyl group.

Das Jodidausgangsmaterial A kann hergestellt werden, indem man von Bromid CThe iodide starting material A can be prepared by one from bromide C

(hergestellt nach dem in Tetrahedron, Lett. 26 (1985), 2951, beschriebenen Verfahren) ausgeht, das in einer Lösung von Dimethylformamid (DMF) mit Imidazol und 4-Dimethylaminopyridin gelöst wird. Die erhaltene Lösung wird mit tert.-Butyldiphenylsilylchlorid unter einem Inertgas wie Argon behandelt. Man erhält den Silyläther D(prepared according to the method described in Tetrahedron, Lett. 26 (1985), 2951, described method) starting in a solution of Dimethylformamide (DMF) with imidazole and 4-dimethylaminopyridine dissolved becomes. The resulting solution is treated with tert-butyldiphenylsilyl chloride treated under an inert gas such as argon. You get the silyl ether D

Silyläther D, der in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methyläthylketon oder DMF, gelöst ist, wird mit Natriumjodid unter einem Inertgas wie Argon behandelt: Man erhält das Jodid A.Silyl ether D, dissolved in an inert organic solvent, such as methyl ethyl ketone or DMF, is dissolved with sodium iodide treated under an inert gas such as argon: This is obtained Iodide A.

Die Ausgangsverbindung BThe starting compound B

Z-(CH₂)_N-XH (B)Z- (CH₂) _N -XH (B)

kann wie nachstehend beschrieben in Abhängigkeit der Definitionen von Z und X hergestellt werden.can be described below depending on the definitions produced by Z and X.

Somit sind Verbindungen der Formel B, in der Z die FormelThus, compounds of formula B wherein Z is the formula

hat und X ein Sauerstoffatom ist, Verbindungen der Struktur B¹.and X is an oxygen atom, compounds of structure B¹.

Verbindungen der Struktur B¹ können hergestellt werden, indem man den Aldehyd ECompounds of structure B¹ can be prepared by the aldehyde E

mit einem Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid behandelt.with a reducing agent, such as lithium aluminum hydride or Treated with sodium borohydride.

Verbindungen der Formel B, in der Z die FormelCompounds of the formula B in which Z is the formula

hat und X ein Stickstoffatom ist, sind Verbindungen der Struktur B².and X is a nitrogen atom, compounds are Structure B².

Verbindungen der Struktur B² können durch Oxidation des Aldehyds E hergestellt werden, indem E, gelöst in Aceton, beispielsweise mit Jones Reagenz behandelt wird. Man erhält die Säure FCompounds of structure B² can be obtained by oxidation of the aldehyde E can be prepared by E, dissolved in acetone, for example treated with Jones reagent. You get the acid F

die in Suspension in Methylenchlorid mit Oxalylchlorid behandelt wird. Man erhält das entsprechende Säurechlorid. Dieses wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran gelöst und mit einer Mischung aus konzentriertem Ammoniumhydroxid in Tetrahydrofuran behandelt.which are treated in suspension in methylene chloride with oxalyl chloride becomes. The corresponding acid chloride is obtained. This is done in an inert organic solvent, such as Dissolved tetrahydrofuran and with a mixture of concentrated Ammonium hydroxide treated in tetrahydrofuran.

Man erhält ein Amid der Struktur GAn amide of structure G is obtained

Amid G wird dann zu dem entsprechenden Amid B² reduziert, indem man G mit einem Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid behandelt.Amide G is then reduced to the corresponding amide B 2, by G with a reducing agent, such as lithium aluminum hydride treated.

Ausgangsverbindungen der Formel B, in der Z die Formel HStarting compounds of the formula B in which Z is the formula H

hat und X Sauerstoff oder -NH- ist, sind Verbindungen der Struktur H′and X is oxygen or -NH-, compounds are the Structure H '

Verbindungen der Struktur H′, in der X Sauerstoff ist, sind aus Hethcock et. al., J. Org. Chem., 50 (1985), 1190, bekannt. Verbindungen der Formel H′, in der X -NH- ist, können durch reduktive Aminierung von JCompounds of the structure H ', in which X is oxygen, are from Hethcock et. al., J. Org. Chem., 50 (1985), 1190. Compounds of the formula H 'in which X is -NH- may be substituted by reductive amination of J

(hergestellt wie aus Hethcock et al. a. a. O. bekannt) hergestellt werden, indem man J mit Ammoniumacetat und Natriumcyanoborhydrid in Gegenwart eines alkoholischen Lösungsmittels wie Methanol behandelt.(prepared as known from Hethcock et al., supra) by adding J with ammonium acetate and sodium cyanoborohydride in the presence of an alcoholic solvent treated like methanol.

Ausgangsverbindungen der Formel B, in der Z die FormelStarting compounds of the formula B in which Z is the formula

hat und X Sauerstoff ist, sind Verbindungen der Struktur Mand X is oxygen are compounds of structure M.

Diese Verbindungen sind aus WO-A 8 402-903 und GB-A 21 62 179 bekannt.These compounds are known from WO-A 8 402-903 and GB-A 21 62 179 known.

Ausgangsverbindungen der Formel B, in der Z die FormelStarting compounds of the formula B in which Z is the formula

hat und X -NH- ist, sind Verbindungen der Struktur Nand X is -NH-, are structure N compounds

Verbindungen der Struktur N können durch reduktive Aminierung des Aldehyds OCompounds of structure N can be obtained by reductive amination of the aldehyde O

hergestellt werden, indem man den Aldehyd O mit Ammoniumacetat und Natriumcyanoborhydrid in Gegenwart eines alkoholischen Lösungsmittels, wie Methanol behandelt.be prepared by adding the aldehyde O with ammonium acetate and sodium cyanoborohydride in the presence of an alcoholic solvent, treated like methanol.

Die Verbindungen können als razemische Mischungen hergestellt werden und können später aufgelöst werden, um die bevorzugten S-Isomeren zu erhalten. Die Verbindungen der Erfindung können jedoch auch direkt in Form ihrer S-Isomere wie hier und nachstehend in den Beispielen beschrieben hergestellt werden.The compounds can be prepared as racemic mixtures and can be resolved later to the preferred ones To obtain S-isomers. The compounds of the invention can but also directly in the form of their S-isomers as here and below prepared in the examples.

Die Verbindungen der Erfindung sind Inhibitoren der 3-Hydroxy- 3-methyl-glutaryl-Coenzym A (HMG-CoA) Reduktase und sind somit zur Inhibierung der Cholesterinbiosynthese wie in den nachstehenden Tests gezeigt verwendbar.The compounds of the invention are inhibitors of 3-hydroxy 3-methyl-glutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) reductase and are thus inhibiting cholesterol biosynthesis as in the shown below.

1. Rattenleber HMG-CoA-Reduktase1. Rat liver HMG-CoA reductase

Rattenleber HMG-CoA-Reduktaseaktivität wird nach einem modifizierten Verfahren von Edwards et al., J. Lipid Res., 20 (1979), 40, bestimmt. Rattenlebermikrosomen werden als Quelle für das Enzym verwendet, und die Enzymaktivität wird durch Messung der Umwandlung des ¹⁴C-HMG-CoA-Substrates in ¹⁴C-Mevalonsäure bestimmt.Rat liver HMG-CoA reductase activity is after a modified Method of Edwards et al., J. Lipid Res., 20 (1979), 40. Rat liver microsomes are used as a source used for the enzyme, and the enzyme activity is determined by measurement the conversion of the ¹⁴C-HMG-CoA substrate in ¹⁴C-mevalonic acid determined.

a) Präparation von Mikrosomena) Preparation of microsomes

Aus 2 bis 4 Cholestyramin-gefütterten, enthaupteten Sprague Dawley-Ratten, wird jeweils die Leber entfernt und in Phosphatpuffer A (Natriumphosphat, 0,04 M, pH 7,2; KCl, 0,05 M; Sucrose 0,1 M; EDTA, 0,03 M; Aprotinin, 500 KI Einheiten/ml) homogenisiert. Das Homogenat wird bei 16 000×g 15 Minuten bei 4°C zentrifugiert. Der Überstand wird abgenommen und unter gleichen Bedingungen ein zweites Mal zentrifugiert. Der zweite 16 000×g-Überstand wird bei 100 000×g 70 Minuten bei 4°C zentrifugiert. Pelletierte Mikrosomen werden in einem Mindestvolumen von Puffer A (3-5 ml pro Leber) aufgenommen und in einem Glas/Glas-Homogenisator homogenisiert. Dithiothreitol wird zugegeben (10 mM) und die Präparation aliquotiert, in Aceton/Trockeneis schnellgefroren und bei -80°C gelagert. Die spezifische Aktivität der ersten mikrosomalen Präparation beträgt 0,68 nMol Mevalonsäure pro mg Protein/Minute.From 2 to 4 cholestyramine-fed, decapitated Sprague Dawley rats, each liver is removed and stored in phosphate buffer A (sodium phosphate, 0.04 M, pH 7.2, KCl, 0.05 M; Sucrose 0.1 M; EDTA, 0.03 M; Aprotinin, 500 KI units / ml) homogenized. The homogenate is at 16,000 x g for 15 minutes centrifuged at 4 ° C. The supernatant is removed and centrifuged a second time under the same conditions. The second 16,000 x g supernatant becomes 70,000 at 100,000 x g centrifuged at 4 ° C. Pelleted microsomes are in one Minimum volume of buffer A (3-5 ml per liver) recorded and homogenized in a glass / glass homogenizer. dithiothreitol is added (10 mM) and the preparation aliquoted, rapidly frozen in acetone / dry ice and stored at -80 ° C. The specific activity of the first microsomal Preparation is 0.68 nM mevalonic acid per mg protein / minute.

b) Enzymtestb) Enzyme assay

Die Reduktase wird in 0,25 ml Puffer getestet, der die folgenden Komponenten in den angegebenen Endkonzentrationen enthält:The reductase is tested in 0.25 ml buffer containing the following Components in the specified final concentrations includes:

0,04 M0.04 M Natriumphosphat, pH 7,0,Sodium phosphate, pH 7.0, 0,05 M0,05 M KCl,KCl, 0,10 M0,10 M Sucrose,sucrose, 0,03 M0.03 M EDTA,EDTA, 0,01 M0.01 M Dithiothreitol,dithiothreitol, 3,5 mM3.5mM NaCl,NaCl, 1%1% Dimethylsulfoxid,dimethyl sulfoxide, 50-200 µg50-200 μg mikrosomales Protein, microsomal protein,   100 µm100 μm ¹⁴C-[DL]HMG-CoA (0,05 µCi, 30-60 mCi/mMol),¹⁴C- [DL] HMG-CoA (0.05 μCi, 30-60 mCi / mmol), 2,7 mM2.7 mM NADPH (Nicotinamidadenindinucleotidphosphat).NADPH (nicotinamide adenine dinucleotide phosphate).

Die Reaktionsmischungen werden bei 37°C inkubiert. Unter den beschriebenen Bedingungen erhöht sich die Enzymaktivität linear bis zu einer Proteinkonzentration von 300 µg mikrosomales Protein pro Reaktionsmischung und linear hinsichtlich der Inkubationszeit bis zu einer Inkubationszeit von 30 Minuten. Die Standardinkubationszeit für Arzneimitteltests von 20 Minuten führt zu einer 12 bis 15prozentigen Umwandlung des HMG-CoA-Substrates in das Mevalonsäureprodukt. Das [DL-]HMG-CoA-Substrat wird mit einer Konzentration von 100 µm eingesetzt. Diese Konzentration entspricht der doppelten Konzentration, welche zur Sättigung des Enzyms unter den beschriebenen Bedingungen notwendig ist. NADPH wird in einer Konzentration zugegeben, die 2,7fach höher ist als jene, die man für die maximale Enzymgeschwindigkeit benötigt.The reaction mixtures are incubated at 37 ° C. Among the described conditions, the enzyme activity increases linear up to a protein concentration of 300 μg microsomal Protein per reaction mixture and linear in terms the incubation period up to an incubation time of 30 minutes. The default incubation period for drug testing of 20 minutes leads to a 12 to 15 percent conversion of the HMG CoA substrate into the mevalonic acid product. The [DL-] HMG-CoA substrate is used at a concentration of 100 μm used. This concentration is twice the concentration, which saturates the enzyme among those described Conditions is necessary. NADPH will be in one Concentration added, which is 2.7 times higher than those who you need for the maximum enzyme speed.

Standardisierte Tests zur Beurteilung der Inhibitoren werden nach dem folgenden Verfahren durchgeführt. Mikrosomales Enzym wird in Gegenwart von NADPH 15 Minuten bei 37°C inkubiert. Der Träger DMSO wird mit oder ohne Testverbindung zugegeben, und die Mischung wird weitere 15 Minuten bei 37°C inkubiert. Der Enzymtest wird durch Zugabe von ¹⁴C-HMG-CoA-Substrat gestartet.Standardized tests to evaluate the inhibitors will be carried out according to the following procedure. Microsomal enzyme is incubated at 37 ° C for 15 minutes in the presence of NADPH. The Carrier DMSO is added with or without test compound, and The mixture is incubated for an additional 15 minutes at 37 ° C. The Enzyme assay is started by adding ¹⁴C-HMG-CoA substrate.

Nach 20 Minuten Inkubation bei 37°C wird die Reaktion durch Zugabe von 25 µl 33prozentiger Kaliumhydroxidlösung gestoppt. ³H-Mevalonsäure (0,05 µCi) wird zugegeben und die Reaktionsmischung 30 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen. 50 µl 5 N Salzsäure werden zur Bildung eines Lactons aus der Mevalonsäure zugegeben. Als pH-Indikator wird ein Tropfen Bromphenolblau zugegeben. Die Lactonbildung erfolgt während einer 30minütigen Inkubation bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischungen werden 15 Minuten bei 2800 rpm zentrifugiert. Die Überstände werden auf 2 g AG 1-X8 Anionenaustauscherharz (Biorad, Formiatform), das in 0,7 cm (innerer Durchmesser) Glassäulen gegossen wurde, gegeben und mit 2,0 ml Wasser eluiert. Die ersten 0,5 ml werden verworfen und die nächsten 1,5 ml gesammelt und zur Tritium- bzw. ¹⁴C-Bestimmung in 10,0 ml Opti-Fluorscintillationsflüssigkeit aufgenommen. Die Resultate werden als nMol Mevalonsäure produziert pro 20 Minuten berechnet und auf 100% wiedererhaltenes Tritium hinaufgerechnet. Die Arzneimittelwirkungen werden als IC₅₀- Werte (Konzentration des Arzneimittels, die zu einer 50prozentigen Inhibition der Enzymaktivität führt) ausgedrückt, die von den mit 95% Sicherheit angegebenen Durchschnittswerten der Dosierungskurve abgeleitet werden.After 20 minutes incubation at 37 ° C, the reaction stopped by adding 25 .mu.l 33prozentiger potassium hydroxide solution. 3 H-Mevalonic acid (0.05 μCi) is added and the reaction mixture Allowed to stand for 30 minutes at room temperature. 50 μl of 5N hydrochloric acid are added to form a lactone from Mevalonic acid added. As a pH indicator is a Drops of bromophenol blue added. The lactone formation takes place during a 30 minute incubation at room temperature. The reaction mixtures are 15 minutes at 2800 rpm centrifuged. The supernatants are added to 2 g of AG 1-X8 anion exchange resin (Biorad, Formiatform), which in 0,7 cm (inner Diameter) glass columns was poured, and with 2.0 ml Water elutes. The first 0.5 ml are discarded and the next 1.5 ml and for tritium or ¹⁴C determination in 10.0 ml of Opti-Fluor scintillation fluid. The results are produced as nMol mevalonic acid per Calculated 20 minutes and 100% recovered tritium up expected. The drug effects are described as IC₅₀- Values (concentration of the drug leading to a 50 percent Inhibition of enzyme activity), those of the 95% certainty average values derived from the dosage curve.

Die Umwandlung von in Lactonform vorliegender Arzneimittel in ihre Natriumsalze wird erreicht, indem das Lacton in DMSO löslich gemacht wird, ein 10facher molarer Überschuß einer Natriumhydroxydlösung zugegeben wird und die Mischung 15 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen wird. Die Mischung wird dann durch Verwendung von 1 N Salzsäure teilweise neutralisiert (pH 7,5 bis 8,0) und in der Enzymreaktionsmischung verdünnt.The conversion of lactone form drugs into their sodium salts are achieved by dissolving the lactone in DMSO a 10 times molar excess of one Sodium hydroxide solution is added and the mixture for 15 minutes allowed to stand at room temperature. The mixture is then partially neutralized by using 1N hydrochloric acid (pH 7.5 to 8.0) and in the enzyme reaction mixture diluted.

2. Cholesterinsynthese in frisch isolierten Rattenhepatocyten2. Cholesterol synthesis in freshly isolated rat hepatocytes

Verbindungen, die inhibitorische Aktivität auf HMG-CoA-Reduktase zeigen, werden nach ihrer Fähigkeit beurteilt, den Einbau von ¹⁴C-Acetat in Cholesterin in frisch isolierten Rattenhepatocytensuspensionen zu inhibieren. Dazu werden Methoden verwendet, die ursprünglich von Capuzzi et al., Lipids, 6 (1971), 602, beschrieben wurden.Compounds that have inhibitory activity on HMG-CoA reductase will be judged by their ability to install of ¹⁴C-acetate in cholesterol in freshly isolated rat hepatocyte suspensions to inhibit. These methods are used originally by Capuzzi et al., Lipids, 6 (1971), 602, have been described.

a) Isolierung von Rattenhepatocytena) Isolation of rat hepatocytes

Sprague Dawley-Ratten (180-220 g) werden mit Nembutol (50 mg/kg) betäubt. Das Abdomen wird geöffnet und die erste Verzweigung der Vena porta fest verschnürt. Heparin (100- 200 Einheiten) wird direkt in die abdominale Vena cava injiziert. Eine einzelne Verschlußnaht wird im distalen Bereich der Vena porta angelegt, und die Vena porta wird zwischen der Verschlußnaht und der ersten abzweigenden Vene kanuliert. Die Leber wird mit 20 ml/min vorgewärmt (37°C), mit Sauerstoff angereichertem Puffer A (HBSS ohne Calcium oder Magnesium, aber mit 0,5 mM EDTA) getränkt, nachdem die Vena cava abgetrennt wurde, um den Ausfluß abzuziehen. Die Leber wird zusätzlich mit 200 ml vorgewärmten Puffer B (HBSS mit 0,05% bakterieller Collagenase) getränkt. Nachdem die Leber mit Puffer B getränkt wurde, wird sie herausgeschnitten und in 60 ml Waymouths Medium zur Freisetzung von Einzelzellen entkapselt. Hepatocyten werden bei Raumtemperatur durch eine 3minütige niedrige Zentrifugation bei 50×g isoliert. Pelletierte Hepatocyten werden einmal im Waymouths Medium gewaschen, gezählt und auf ihre Lebensfähigkeit durch den Ausschluß von Trypan-blau getestet. Diese Heptocyten angereicherten Zellsuspensionen weisen in der Regel eine 70- bis 90prozentige Lebensfähigkeit auf.Sprague Dawley rats (180-220 g) are supplemented with Nembutol (50 mg / kg). The abdomen will open and the first Branching of the vena porta tightly tied. Heparin (100- 200 units) is injected directly into the abdominal vena cava. A single occlusion becomes distal the vena porta is created, and the vena porta is between the occlusion and the first branching vein cannulated. The Liver is prewarmed at 20 ml / min (37 ° C), oxygenated Buffer A (HBSS without calcium or magnesium, but with 0.5 mM EDTA) after the vena cava was separated, to remove the effluent. The liver is additionally with 200 ml preheated buffer B (HBSS with 0.05% bacterial Collagenase) soaked. After the liver soaked with buffer B. She is cut out and placed in 60 ml of Waymouth's medium decapsulated to release single cells. Become hepatocytes at room temperature by a 3 minute low centrifugation isolated at 50 × g. Pelleted hepatocytes are once Washed, counted, and viable in Waymouth's medium tested by the exclusion of trypan blue. These heptocyte enriched cell suspensions are found in the Usually a 70- to 90prozentige viability on.

b) ¹⁴C-Acetateinbau in Cholesterinb) ¹⁴C acetate incorporation into cholesterol

Hepatocyten werden mit einer Zellzahl von 5×10⁶ Zellen pro 2 ml Inkubationsmedium (IM) [0,02 M Tris-HCl (pH 7,4), 0,1 M KCl, 3,3 mM Natriumcitrat, 6,7 mM Nicotinamid, 0,23 mM NADP, 1,7 mM Glucose-6-phosphat] resuspendiert.Hepatocytes are with a cell count of 5 × 10⁶ cells per 2 ml incubation medium (IM) [0.02 M Tris-HCl (pH 7.4), 0.1 M KCl, 3.3 mM sodium citrate, 6.7 mM nicotinamide, 0.23 mM NADP, 1.7 mM glucose-6-phosphate].

Testverbindungen werden üblicherweise in DMSO oder DMSO : Wasser (1 : 3) gelöst und zu (IM) gegeben. Die Endkonzentration von DMSO in (IM) ist 1% und hat keinen bedeutenden Einfluß auf die Cholesterinsynthese.Test compounds are usually in DMSO or DMSO: water (1: 3) and added to (IM). The final concentration of DMSO in (IM) is 1% and has no significant influence on cholesterol synthesis.

Die Inkubation wird gestartet, indem ¹⁴C-Acetat (58 mCi/mMol, 2 µCi/ml) zugegeben wird und die Zellsuspensionen (2,0 ml) werden in 35-mm-Gewebekulturplatten 2 Stunden bei 37° inkubiert. Nach der Inkubation werden die Zellsuspensionen in Glaszentrifugenröhrchen überführt und bei Raumtemperatur 3 Minuten bei 50×g zentrifugiert. Die Zellpellets werden resuspendiert, in 1,0 ml Wasser lysiert und auf Eis gestellt.The incubation is started by adding ¹⁴C-acetate (58 mCi / mmol, 2 μCi / ml) and the cell suspensions (2.0 ml) are added in 35 mm tissue culture plates for 2 hours at 37 °. After incubation, the cell suspensions become glass centrifuge tubes transferred and at room temperature for 3 minutes at 50 × g  centrifuged. The cell pellets are resuspended lysed in 1.0 ml of water and placed on ice.

Lipide werden im wesentlichen wie durch Bligh, Dyer, Can. Biochem. and Physiol., 37 (1959), 911, beschrieben, extrahiert. Die untere organische Phase wird entfernt, unter einem Stickstoffstrom getrocknet und der Rest in 100 µl Chloroform : Methanol (2 : 1) resuspendiert. Die gesamte Probe wird auf Silikagel-(LK6D)-Dünnschichtplatten aufgetropft und in Hexan : Äthyläther : Essigsäure (75 : 25 : 1) entwickelt. Die Platten werden abgetastet und gezählt, indem ein automatisiertes BioScan-Abtastungssystem verwendet wird. Die radioaktive Markierung im Cholesterin Peak (RF 0,28) wird bestimmt und in Gesamt- Counts pro Peak und % der Markierung des gesamten Lipidextraktes ausgedrückt. Cholesterinpeaks in Kontrollkulturen enthalten üblicherweise 800 bis 1000 cpm und machen 9 bis 20% der Markierung in einem gesamten Lipidextrakt aus; die Resultate sind mit jenen von Capuzzi et al. vergleichbar, die eine 9prozentige Markierung im Cholesterin angeben.Essentially, lipids become like Bligh, Dyer, Can. Biochem. and Physiol., 37 (1959), 911, extracted. The lower organic phase is removed, taking dried a stream of nitrogen and the rest in 100 ul Chloroform: methanol (2: 1) resuspended. The entire sample is dropped on silica gel (LK6D) thin-layer plates and in hexane: ethyl ether: acetic acid (75: 25: 1) developed. The plates are scanned and counted by an automated BioScan scanning system is used. The radioactive marker in the cholesterol peak (RF 0.28) is determined and in total Counts per peak and% of labeling of total lipid extract expressed. Contain cholesterol peaks in control cultures usually 800 to 1000 cpm and make 9 to 20% of the mark in an entire lipid extract; the results are with those of Capuzzi et al. comparable to a 9 percent Specify labeling in cholesterol.

Die Arzneimittelwirksamkeit (prozentuale Inhibition der Cholesterinsynthese) wird bestimmt, indem die prozentuale Markierung im Cholesterin für Kontroll- und Arzneimittel behandelte Kulturen verglichen wird. Dosisreaktionskurven werden aus den Durchschnittswerten von zwei oder drei Untersuchungen erstellt und die Resultate als IC₅₀-Werte mit einer 95prozentigen Sicherheit ausgedrückt.Drug Efficacy (Percent Inhibition of Cholesterol Synthesis) is determined by the percentage mark in cholesterol for control and drug treated cultures is compared. Dose response curves are taken from the Averages of two or three exams and the results as IC₅₀ values with a 95% certainty expressed.

3. Cholesterinsynthese in menschlichen Hautfibroblasten3. Cholesterol synthesis in human dermal fibroblasts

Größere inhibitorische Aktivität im Lebergewebe ist ein Merkmal für eine Verbindung mit Cholesterinsynthese-inhibitorischer Wirkung. Deshalb werden diese Verbindungen nicht nur auf ihre Cholesterinsynthese-inhibitorische Wirkung in Hepatocyten, sondern auch in kultivierten Fibroplasten getestet.Greater inhibitory activity in liver tissue is a feature for a compound with cholesterol synthesis inhibitory Effect. That's why these connections are not just up their cholesterol synthesis inhibitory activity in hepatocytes, but also tested in cultured fibroblasts.

a) Kulturen von menschlichen Hautfibroblastena) Cultures of human dermal fibroblasts

Menschliche Hautfibroblasten (Passage 7-27) werden in Eagles Minimalmedium (EM), das 10% fötales Kälberserum enthält, kultiviert. Für jedes Experiment werden Stammkulturen zur Zerteilung des Zellmonolayers trypsiniert, gezählt und in 35-mm- Gewebekulturgefäßen (5×10⁵ Zellen/2,0 ml) ausplattiert. Die Kulturen werden 18 Stunden bei 37°C bei 5% CO₂/95% befeuchtete Raumluft inkubiert. Cholesterin-biosynthetische Enzyme werden induziert, indem das serumhaltige Medium entfernt wird, die Zellmonolayer gewaschen werden und 1,0 ml von (EM), das 1,0% fettsäurefreies Rinderserumalbumin enthält, zugegeben wird, und die Kulturen weitere 24 Stunden inkubiert werden.Human dermal fibroblasts (passage 7-27) are in Eagles Minimal medium (EM) containing 10% fetal calf serum, cultured. For each experiment, stock cultures are divided cell monolayer trypsinized, counted and stored in 35 mm Tissue culture vessels (5 x 10⁵ cells / 2.0 ml) plated. The Cultures are humidified for 18 hours at 37 ° C at 5% CO₂ / 95% Room air incubated. Cholesterol biosynthetic enzymes are induced by removing the serum-containing medium, the cell monolayers and 1.0 ml of (EM) containing 1.0% fatty acid-free Bovine serum albumin is added, and the Cultures are incubated for a further 24 hours.

b) ¹⁴C-Acetateinbau in Cholesterinb) ¹⁴C acetate incorporation into cholesterol

Induzierte Fibroblastenkulturen werden mit EMEM₁₀₀ (Earles Minimalmedium) gewaschen. Testverbindungen werden in DMSO oder DMSO : EM (1 : 3) (Endkonzentration von DMSO in Zellkulturen kleiner 1,0%) gelöst, den Kulturen zugegeben, und die Kulturen werden 30 Minuten bei 37°C in 5% CO₂/95% befeuchtete Raumluft vorinkubiert. Nach der Vorinkubation mit Arzneimitteln wird [1-¹⁴C]Natriumacetat (2,0 µCi/ml, 58 mCi/mMol) zugegeben, und die Kulturen werden weitere 4 Stunden inkubiert. Nach der Inkubation wird das Kulturmedium entfernt und der Zellmonolayer (200 µg Zellprotein pro Kultur) in 1,0 ml Wasser abgeschabt. Lipide in den lysierten Zellsuspensionen werden durch Chloroform : Methanol wie für Hepatocytensuspensionen beschrieben, extrahiert. Die organische Phase wird unter Stickstoff getrocknet und der erhaltene Rest in Chloroform : Methanol (2 : 1) (100 µl) resuspendiert und die gesamte Probe auf Silikagel- (LK6D)-Dünnschichtplatten aufgetropft und wie für Hepatocyten beschrieben analysiert.Induced fibroblast cultures are incubated with EMEM10 (Earle's minimal medium) washed. Test compounds are in DMSO or DMSO: EM (1: 3) (final concentration of DMSO in cell cultures less than 1.0%), added to the cultures, and cultures be 30 minutes at 37 ° C in 5% CO₂ / 95% humidified room air pre-incubated. After preincubation with drugs will [1-¹⁴C] sodium acetate (2.0 μCi / ml, 58 mCi / mmol) was added, and the cultures are incubated for a further 4 hours. After the incubation the culture medium is removed and the cell monolayer (200 μg of cell protein per culture) scraped off in 1.0 ml of water. Lipids in the lysed cell suspensions are replaced by chloroform Methanol as described for hepatocyte suspensions extracted. The organic phase is dried under nitrogen and the residue obtained in chloroform: methanol (2: 1) (100 .mu.l) and the entire sample is suspended on silica gel. (LK6D) thin layer plates were dropped and as for hepatocytes analyzed.

Die Inhibition der Cholesterinsynthese wird bestimmt, indem die prozentuale Markierung im Cholesterinpeak von Kontroll- und Arzneimittel- behandelten Kulturen verglichen wird. Die Ergebnisse werden als IC₅₀-Werte ausgedrückt und werden von Durchschnittswerten der Dosisreaktionskurven von zwei oder mehr Experimenten abgeleitet. Eine 95prozentige Sicherheit für die IC₅₀-Werte wird ebenfalls aus den Durchschnittswerten der Dosisreaktionskurven errechnet.The inhibition of cholesterol synthesis is determined by the percentage labeling in the cholesterol peak of control and drug treated cultures. The results are expressed as IC₅₀ values and are averages the dose response curves of two or more experiments derived. A 95% certainty for the IC₅₀ values is also determined from the average values of the dose response curves calculated.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine Verbindung der Formel I zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel enthalten. Die Arzneimittel können unter Verwendung üblicher fester oder flüssiger Träger oder Verdünnungsmittel sowie zusammen mit pharmazeutischen Zusätzen formuliert werden, die für die gewünschte Verabreichungsart geeignet sind. Die Verbindungen können oral gegeben werden, beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, als Granulat oder Pulver. Sie können auch parenteral in Form von injizierbaren Präparaten gegeben werden. Solche Dosierungsformen enthalten 1 bis 2000 mg Wirkstoff pro Dosierung zur Verwendung bei der Behandlung. Die zu verabreichende Dosis hängt von der Einheitsdosis, den Symptomen, Alter und Körpergewicht des Patienten ab.Another object of the present invention are pharmaceuticals, the at least one compound of formula I together with a pharmaceutical carrier or diluent contain. The drugs can be prepared using conventional solid or liquid carrier or diluent as well be formulated together with pharmaceutical additives that are suitable for the desired mode of administration. The connections can be given orally, for example in form of tablets, capsules, as granules or powder. You can also given parenterally in the form of injectable preparations become. Such dosage forms contain from 1 to 2000 mg of active ingredient per dosage for use in the treatment. The The dose to be administered depends on the unit dose Symptoms, age and body weight of the patient.

Die Verbindungen der Formel I können in ähnlicher Weise wie die bekannten, zur Verwendung bei der Hemmung der Cholesterin- Biosynthese vorgeschlagenen Verbindungen, wie Lovastatin, an Säuger, wie Menschen, Hunde und Katzen, verabreicht werden. So können die Verbindungen der Erfindung in einer Menge von etwa 4 bis 2000 mg in einer Einzeldosis oder in Form von Teildosen 1- bis 4mal pro Tag, vorzugsweise in einer Menge von 4 bis 200 mg in Teildosen von 1 bis 100 mg und insbesondere 0,5 bis 50 mg 2- bis 4mal täglich, gegeben werden. Auch Verabreichung in Präparaten mit verzögerter Wirkstoffabgabe ist möglich.The compounds of formula I can be prepared in a similar manner the known ones for use in inhibiting cholesterol Biosynthesis, such as lovastatin, in mammals, such as humans, dogs and cats. Thus, the compounds of the invention can be used in an amount from about 4 to 2000 mg in a single dose or in the form from divided doses 1 to 4 times a day, preferably in an amount from 4 to 200 mg in divided doses of 1 to 100 mg and in particular 0.5 to 50 mg 2 to 4 times daily. Also, administration in sustained-release preparations is possible.

Die folgenden Beispiele stellen bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung. Flash(Blitz)-Chromatographie wird entweder auf Merck 60 oder Whatman LPS-I Silikagel durchgeführt. Gegenphasenchromatographie wird auf CHP-20 MCI Gelharz durchgeführt, das von Mitsubishi, Ltd., geliefert wurde.The following examples represent preferred embodiments the invention. Flash (flash) chromatography is either on Merck 60 or Whatman LPS-I silica gel performed. Antiphase chromatography is performed on CHP-20 MCI gel resin, that was supplied by Mitsubishi, Ltd.

Beispiel 1Example 1 (S)-4-[[[4′-Fluor-3,3′,5-trimethyl-[1,1′-biphenyl]-2-yl]- methoxy]-methoxyphosphinyl]-3-hydroxy-buttersäure-monolithiumsalz(S) -4 - [[[4'-fluoro-3,3 ', 5-trimethyl- [1,1'-biphenyl] -2-yl] - methoxy] -methoxyphosphinyl] -3-hydroxy-butyric acid mono lithium salt A. N-(2,4-Dimethylbenzyliden)-benzolaminA. N- (2,4-dimethylbenzylidene) benzenamine

(US-A-43 75 475, S. 39)(US-A-43 75 475, p. 39)

Eine Lösung von 6,97 ml (50 mMol) frisch destilliertes 2,4- Dimethylbenzaldehyd (Aldrich) und 4,56 ml (50 mMol) destilliertes Anilin (Aldrich) in 80,0 ml trockenes Toluol wird 3,0 Stunden unter Argon in einem mit einer Dean-Stark-Apparatur ausgerüsteten Kolben unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird dann abgekühlt und unter vermindertem Druck zu einem gelben Öl eingedampft. Das rohe Öl wird durch Kugelrohr- Destillation (0,5 mm Hg, 160 bis 180°C) gereinigt, wobei 8,172 g (78,1%) der gewünschten Benzolimin-Titelverbindung als hellgelbes Öl erhalten werden, das beim Stehen zu einem Feststoff mit niedrigem Schmelzpunkt kristallisiert. TLC (4 : 1) Hex-Aceton, Rf=0,67 und 0,77 (geometrische Isomere), U.V. und I₂.A solution of 6.97 ml (50 mmol) freshly distilled 2.4- Dimethylbenzaldehyde (Aldrich) and 4.56 ml (50 mmol) distilled Aniline (Aldrich) in 80.0 ml of dry toluene 3.0 hours under argon in a Dean-Stark apparatus heated flask heated to reflux. The mixture is then cooled and added under reduced pressure evaporated in a yellow oil. The crude oil is passed through kugelrohr Distillation (0.5 mm Hg, 160 to 180 ° C), wherein 8.172 g (78.1%) of the desired benzolimine title compound be obtained as a pale yellow oil, which when standing to crystallized a solid with a low melting point. TLC (4: 1) hex-acetone, Rf = 0.67 and 0.77 (geometric isomers), U.V. and I₂.

Ein Gemisch von 6,0 g (28,7 mMol) Benzolimin von Teil A in 144 ml Eisessig wird mit 6,44 g (28,7 mMol) Palladium(II)- acetat behandelt. Die klare, rote homogene Lösung wird 1 Stunde unter Argon unter Rückfluß erhitzt. Das erhaltene trübe Gemisch wird warm durch 1/2′′ Kieselgur in 900 ml H₂O filtriert. Der ausgefallene orange Feststoff wird abfiltriert und unter vermindertem Druck 16 Stunden bei 65°C über P₂O₅ getrocknet. Ausbeute: 10,6 g (85,5%) des gewünschten Palladium- Komplexes (Titelverbindung) als oranger Feststoff vom F. 194 bis 196°C (F. einer umkristallisierten analytischen Probe nach der Literatur: 203 bis 205°C).A mixture of 6.0 g (28.7 mmol) of benzolimine from part A in 144 ml of glacial acetic acid is mixed with 6.44 g (28.7 mmol) of palladium (II) treated with acetate. The clear, red homogeneous solution becomes 1 hour heated under argon under reflux. The obtained cloudy Mixture is warmed by 1/2 '' diatomaceous earth in 900 ml H₂O filtered. The precipitated orange solid is filtered off and under reduced pressure for 16 hours at 65 ° C over P₂O₅ dried. Yield: 10.6 g (85.5%) of the desired palladium Complex (title compound) as an orange solid from F. 194-196 ° C (F. of a recrystallized analytical Sample according to the literature: 203 to 205 ° C).

C. 4′-Fluor-3,3′,5-trimethyl-[1,1′-biphenyl]-2-carboxaldehydC. 4'-Fluoro-3,3 ', 5-trimethyl- [1,1'-biphenyl] -2-carboxaldehyde (1) Brom-[4-fluor-3-methylphenyl]-magnesium(1) bromo- [4-fluoro-3-methylphenyl] -magnesium

(US-A-43 75 475, S. 37 und 38)(US-A-43 75 475, p. 37 and 38)

Das Grignard-Reagens (Titelverbindung von Teil C [1]) wird durch tropfenweise Zugabe von 22,5 g (60,9 mMol) 5-Brom-2- fluortoluol (Fairfield Chemical Co.) unter Rühren zu 1,35 g (55,4 mMol, 8,0 Äq.) Magnesiumspänen in 70,0 ml wasserfreies Et₂O in einer Geschwindigkeit, die ausreicht, um die Umsetzung unter Rückfluß zu halten, hergestellt. Die Umsetzung wird in einer Ultraschall-Einrichtung gestartet. Nach vollständiger Bromidzugabe wird das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur unter Argon gerührt, 15 Minuten unter Rückfluß gekocht und dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen.The Grignard reagent (title compound of Part C [1]) by dropwise addition of 22.5 g (60.9 mmol) 5-bromo-2- fluorotoluene (Fairfield Chemical Co.) with stirring to 1.35 g (55.4 mmol, 8.0 eq.) Of magnesium turnings in 70.0 ml of anhydrous Et₂O at a rate sufficient to complete the reaction made to reflux. The implementation is started in an ultrasound facility. After complete Bromide addition, the mixture is for 1 hour at room temperature stirred under argon, boiled for 15 minutes under reflux and then allowed to cool to room temperature.

(2) 4′-Fluor-3,3′,5-trimethyl-[1,1′-biphenyl]-2- carboxaldehyd(2) 4'-fluoro-3,3 ', 5-trimethyl- [1,1'-biphenyl] -2- carboxaldehyde

In einem zweiten Kolben wird ein Gemisch von 3,0 g (6,92 mMol) des Dipalladium-Komplexes von Teil B und 14,52 g (55,4 mMol, 8,0 Äq.) Triphenylphosphin in 100 ml wasserfreies Benzol 30 Minuten bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Dann wird frisch hergestelltes und filtriertes (Stopfen aus Glaswolle) Grignard-Reagens von Teil C (1) in einer Menge durch eine Kanüle zu dieser Lösung gegeben und das Gemisch 1,5 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Sodann werden 35 ml 6,0 N HCl zugegeben, das Gemisch eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann durch Kieselgur (1/2′′-Bett) filtriert. Das Filtrat wird mit 250 ml Et₂O extrahiert, die Extrakte mit 2mal 100 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 13,35 g viskoses, orangefarbenes Öl erhalten, das beim Stehen kristallisiert. Der rohe orangefarbene Feststoff wird durch Flash-Chromatographie an 700 g Kieselgel gereinigt und mit Hexan, gefolgt von Hexan-Et₂O (95 : 5) eluiert. Die Produktfraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute: 1,507 g (89,9%) der gewünschten Aldehyd- Titelverbindung als hellgelber Feststoff vom F. 72 bis 75°C (Literatur: 73 bis 75°C).
TLC: (95 : 5) Hex-Et₂O, Rf=0,40, U.V. und PMA.In a second flask, a mixture of 3.0 g (6.92 mmol) of the dipalladium complex of Part B and 14.52 g (55.4 mmol, 8.0 eq.) Of triphenylphosphine in 100 ml of anhydrous benzene is added for 30 minutes stirred at room temperature under argon. Then, freshly prepared and filtered (glass wool plug) Grignard reagent of Part C (1) is added in an amount to this solution by cannula, and the mixture is stirred at room temperature under argon for 1.5 hours. Then 35 ml of 6.0 N HCl are added, the mixture is stirred for an additional hour at room temperature and then filtered through diatomaceous earth (1/2 "bed). The filtrate is extracted with 250 ml Et₂O, the extracts washed twice with 100 ml of brine, dried over anhydrous MgSO₄ and evaporated under reduced pressure. There are obtained 13.35 g of viscous, orange oil, which crystallized on standing. The crude orange solid is purified by flash chromatography on 700 g of silica gel and eluted with hexane followed by hexane-Et₂O (95: 5). The product fractions are combined and evaporated. Yield: 1.507 g (89.9%) of the desired aldehyde title compound as a light yellow solid of mp 72-75 ° C (literature: 73-75 ° C).
TLC: (95: 5) Hex-Et₂O, Rf = 0.40, UV and PMA.

D. 4′-Fluor-3,3′,5-trimethyl-[1,1′-biphenyl]-2-methanolD. 4'-Fluoro-3,3 ', 5-trimethyl- [1,1'-biphenyl] -2-methanol

15 ml im Eisbad auf 0°C abgekühlter wasserfreier Diäthyläther wird mit 259 mg (6,82 mMol, 0,55 Äq.) LiAlH₄ behandelt, und die graue Suspension wid innerhalb von 15 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 3,0 g (12,4 mMol) Aldehyd von Teil C in 15 ml wasserfreiem Diäthyläther versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten unter Argon bei Raumtemperatur gerührt, dann wieder auf 0°C abgekühlt und die Umsetzung durch tropfenweise, aufeinanderfolgende Zugabe von 260 µl Wasser, 260 µl 15% NaOH und 780 µl Wasser abgebrochen. Die Suspension wird mit Äthylacetat verdünnt, durch wasserfreies Na₂SO₄ über 1/2′′ Kieselgur filtriert und das farblose Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute 2,99 g (98,8%) weißer Feststoff.15 ml cooled in an ice bath to 0 ° C anhydrous diethyl ether is treated with 259 mg (6.82 mmol, 0.55 eq.) of LiAlH₄, and the gray suspension is dropwise within 15 minutes with a solution of 3.0 g (12.4 mmol) of aldehyde from part C in 15 ml of anhydrous diethyl ether added. The mixture is Stirred under argon at room temperature for 30 minutes, then again cooled to 0 ° C and the reaction by dropwise, successive Add 260 μl of water, 260 μl of 15% NaOH and 780 μl of water was discontinued. The suspension is treated with ethyl acetate diluted, filtered through anhydrous Na₂SO₄ over 1/2 '' diatomaceous earth and the colorless filtrate evaporated under reduced pressure. Yield 2.99 g (98.8%) of white solid.

Durch Zerreiben des rohen Feststoffes mit kaltem Hexan und Trocknung unter vermindertem Druck werden 2,467 g (81,6%) der gewünschten Titelverbindung als weißer Feststoff vom F. 102- 103°C erhalten. TLC (9 : 1) Hexan-Äthylacetat, R_f=0,24, UV und PMA.Trituration of the crude solid with cold hexane and drying under reduced pressure gives 2.467 g (81.6%) of the desired title compound as a white solid, mp 102-103 ° C. TLC (9: 1) hexane-ethyl acetate, R _f = 0.24, UV and PMA.

E. (S)-3-[[1,1-Dimethyläthyl)-diphenylsilyl]-oxy]-4- (hydroxymethoxyphosphinyl)-buttersäure-methylesterE. (S) -3 - [[1,1-dimethylethyl) diphenylsilyl] oxy] -4- (Hydroxymethoxyphosphinyl) -butyric acid methylester (1) (S)-4-Brom-3-hydroxybuttersäure-methylester(1) (S) -4-bromo-3-hydroxybutyric acid methylester (1) (a) [R-(R*,R*)]-2,3,4-Trihydroxybuttersäure-hydratcalciumsalz(1) (a) [R (R *, R *)] - 2,3,4-trihydroxybutyric acid hydrate calcium salt

(Carbohydrate-Research, Bd. 72 (1979), S. 301 bis 304)(Carbohydrate Research, Vol. 72 (1979), pp. 301 to 304)

50 g Kaliumcarbonat werden zu einer Lösung von 44,0 g (250 mMol) D-Isoascorbinsäure in 625 ml H₂O gegeben. Die Lösung wird im Eisbad bei 0°C gekühlt und absatzweise mit 100 ml 30% H₂O₂ behandelt. Das Gemisch wird dann 30 Minuten im Ölbad bei 30 bis 40°C gerührt. Dann werden 10 g Darco zugegeben und die schwarze Suspension auf einem Dampfbad erhitzt, bis die O₂-Entwicklung aufhört. Die Suspension wird durch Kieselgur filtriert und unter vermindertem Druck bei einer Badtemperatur von 40°C eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml H₂O aufgenommen, auf einem Dampfbad erwärmt und mit CH₃OH versetzt, bis die Lösung trüb wird. Der ausgefällte gummiartige Feststoff wird abfiltriert und an der Luft getrocknet. Ausbeute: 30,836 g (75,2%) des gewünschten Calciumsalzes als pulvriger weißer Feststoff.
TLC (7 : 2 : 1) iPrOH-NH₄OH-H₂O, Rf=0,19, PMA.50 g of potassium carbonate are added to a solution of 44.0 g (250 mmol) of D-isoascorbic acid in 625 ml H₂O. The solution is cooled in an ice bath at 0 ° C and treated batchwise with 100 ml of 30% H₂O₂. The mixture is then stirred for 30 minutes in an oil bath at 30 to 40 ° C. Then 10 g of Darco are added and the black suspension is heated on a steam bath until the evolution of O₂ stops. The suspension is filtered through diatomaceous earth and evaporated under reduced pressure at a bath temperature of 40 ° C. The residue is taken up in 50 ml H₂O, heated on a steam bath and treated with CH₃OH until the solution becomes cloudy. The precipitated gummy solid is filtered off and dried in air. Yield: 30.836 g (75.2%) of the desired calcium salt as a powdery white solid.
TLC (7: 2: 1) iPrOH-NH₄OH-H₂O, Rf = 0.19, PMA.

(1) (b) [S-(R*,S*)]-2,4-Dibrom-3-hydroxybuttersäure- methylester(1) (b) [S- (R *, S *)] - 2,4-dibromo-3-hydroxybutyric acid methylester

(K. Bock und Mitarb., Acta Scandinavica (B), Bd. 37 (1983), S, 341 bis 344)(K. Bock et al., Acta Scandinavica (B), Vol. 37 (1983), S, 341 to 344)

30 g Calciumsalz von Teil (1) (a) werden in 210 ml 30 bis 32% HBr in Essigsäure gelöst und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 990 ml Methanol zu der braunen Lösung gegeben und diese über Nacht gerührt. Das Gemisch wird zu einem orangefarbenen Öl eingedampft, in 75 ml CH₃OH aufgenommen, 2,0 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann eingedampft. Der Rückstand wird zwischen 100 ml EtOAc und H₂O verteilt, die organische Phase 2mal mit H₂O und Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 22,83 g (90,5%) rohes Dibromid als helloranges Öl.
TLC (1 : 1) EtOAc-Hex, Rf=0,69, UV und PMA.30 g of calcium salt of part (1) (a) are dissolved in 210 ml of 30 to 32% HBr in acetic acid and stirred for 24 hours at room temperature. Then 990 ml of methanol are added to the brown solution and they are stirred overnight. The mixture is evaporated to an orange oil, taken up in 75 ml of CH₃OH, refluxed for 2.0 hours and then evaporated. The residue is partitioned between 100 ml EtOAc and H₂O, the organic phase washed twice with H₂O and brine and then dried over anhydrous Na₂SO₄ and evaporated. Yield: 22.83 g (90.5%) of crude dibromide as a light orange oil.
TLC (1: 1) EtOAc-Hex, Rf = 0.69, UV and PMA.

(1) (c) (S)-4-Brom-3-hydroxybuttersäure-methylester(1) (c) (S) -4-bromo-3-hydroxybutyric acid methyl ester

(Lit. wie (1) (b))(Ref. As (1) (b))

Eine mit Argon gespülte Lösung von 20,80 g (75,4 mMol) des Dibromids und 21,0 g wasserfreies NaOAc in 370 ml EtOAc und 37 ml Eisessig wird mit 1,30 g 5% Pd/C behandelt und die schwarze Suspension unter Wasserstoff mit einem Druck von 1 bar gerührt. Die Wasserstoff-Aufnahme wird überwacht. Nach 2,0 Stunden ist die Wasserstoff-Aufnahme beendet, und das Gemisch wird durch Kieselgur filtriert. Das Filtrat wird mit gesättigter NaHCO₃-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet und zum rohen Dibromester als braunes Öl eingedampft. Das rohe Öl wird mit einem weiteren Ansatz (ausgehend von 36,77 g Dibromid) vereinigt und unter vermindertem Druck destilliert. Ausbeute: 25,77 g (61,3%) der gewünschten Bromester-Titelverbindung als farbloses Öl vom Kp. 79 bis 80°C (1,0 mm Hg).
TLC (1 : 1) EtOAc-Hex, Rf=0,44, PMA.An argon-purged solution of 20.80 g (75.4 mmol) of the dibromide and 21.0 g of anhydrous NaOAc in 370 mL of EtOAc and 37 mL of glacial acetic acid is treated with 1.30 g of 5% Pd / C and the black suspension is taken Hydrogen was stirred at a pressure of 1 bar. The hydrogen uptake is monitored. After 2.0 hours, the hydrogen uptake is complete and the mixture is filtered through diatomaceous earth. The filtrate is washed with saturated NaHCO₃ solution and brine and then dried over anhydrous MgSO₄ and evaporated to crude dibromoester as a brown oil. The crude oil is combined with another batch (starting from 36.77 g of dibromide) and distilled under reduced pressure. Yield: 25.77 g (61.3%) of the desired bromoester title compound as a colorless oil of bp. 79 to 80 ° C (1.0 mm Hg).
TLC (1: 1) EtOAc-Hex, Rf = 0.44, PMA.

Analyse für C₅H₉O₃Br:
Ber.: C 30,48 H 4,60 Br 40,56;
gef.: C 29,76 H 4,50 Br 39,86.Analysis for C₅H₉O₃Br:
Calc .: C, 30.48, H, 4.60; Br, 40.56;
found: C 29,76 H 4,50 Br 39,86.

(2) (S)-4-Brom-3-[[(1,1-dimethyläthyl)-diphenylsilyl]- oxy]-buttersäure-methylester(2) (S) -4-bromo-3 - [[(1,1-dimethylethyl) diphenylsilyl] - oxy] butyric acid methylester

Eine Lösung von 4,0 g (20,4 mMol) Bromhydrin von Teil F (1), 6,94 g (5,0 Äq.) Imidazol und 12 mg (0,005 Äq.) 4-Dimethylaminopyridin (4-DMAP) in 40 ml wasserfreies DMF wird mit 5,84 ml (1,1 Äq.) tert.-Butyl-diphenylsilylchlorid behandelt und das homogene Gemisch unter Argon bei Raumtemperatur 15 Stunden gerührt. Das Gemisch wird zwischen 5% KHSO₄ und EtOAc aufgeteilt, die organische Phase mit H₂O und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 9,32 g (100%) roher Silyläther als farbloses viskoses Öl.
TLC (3 : 1) Hex-EtOAc, Rf Silyläther = 0,75, U.V. und PMA.A solution of 4.0 g (20.4 mmol) of bromohydrin from part F (1), 6.94 g (5.0 eq) of imidazole and 12 mg (0.005 eq) of 4-dimethylaminopyridine (4-DMAP) in 40 ml of anhydrous DMF is treated with 5.84 ml (1.1 eq.) Of tert.-butyl-diphenylsilyl chloride, and the homogeneous mixture is stirred under argon at room temperature for 15 hours. The mixture is partitioned between 5% KHSO₄ and EtOAc, the organic phase washed with H₂O and brine, dried over anhydrous Na₂SO₄ and evaporated. Yield: 9.32 g (100%) of crude silyl ether as a colorless viscous oil.
TLC (3: 1) Hex-EtOAc, Rf silyl ether = 0.75, UV and PMA.

(3) (S)-4-Jod-3-[[(1,1-dimethyläthyl)-diphenylsilyl]- oxy]-buttersäure-methylester(3) (S) -4-iodo-3 - [[(1,1-dimethylethyl) diphenylsilyl] - oxy] butyric acid methylester

Eine Lösung von 9,32 g (201 mMol) rohes Bromid von Teil F (2) in 60 ml Methyläthylketon (getrocknet über 4-Å-Sieb) wird mit 15,06 g (100,5 mMol, 5,0 Äq.) Natriumjodid behandelt. Die gelbe Suspension wird 5 Stunden unter Argon unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt, mit EtOAc verdünnt, filtriert und das Filtrat mit verdünnter NaHSO₃-Lösung gewaschen, bis es farblos ist. Dann wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck zu 10,17 g gelbes Öl eingedampft. Das rohe Öl wird durch Flash-Chromatographie an 600 g Kieselgel gereinigt und mit Hexan-CH₂Cl₂ (3 : 1) eluiert. Die Produktfraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute: 7,691 g (74,2% Gesamtausbeute für beide Stufen) der gewünschten Jodid-Titelverbindung als klares, farbloses, zähes Öl.
TLC (3 : 1) Hex-EtOAc, Produkt. Rf=0,75, U.V. und PMA.
(Bemerkung: Das Jodid-Produkt ergibt einen Fleck an der gleichen Stelle wie das Bromid-Ausgangsmaterial.)A solution of 9.32 g (201 mmol) of crude bromide from part F (2) in 60 mL of methyl ethyl ketone (dried over 4 Å sieve) is added 15.06 g (100.5 mmol, 5.0 eq). Treated sodium iodide. The yellow suspension is refluxed for 5 hours under argon. The mixture is cooled, diluted with EtOAc, filtered and the filtrate washed with dilute NaHSO₃ solution until it is colorless. Then it is washed with brine, dried over anhydrous Na₂SO₄ and evaporated under reduced pressure to 10.17 g of yellow oil. The crude oil is purified by flash chromatography on 600 g of silica gel and eluted with hexane-CH₂Cl₂ (3: 1). The product fractions are combined and evaporated. Yield: 7.691 g (74.2% overall yield for both steps) of the desired iodide title compound as a clear, colorless, viscous oil.
TLC (3: 1) Hex-EtOAc, product. Rf = 0.75, UV and PMA.
(Note: the iodide product gives a spot in the same place as the bromide starting material.)

(4) (S)-4-(Diäthoxyphosphinyl)-3-[[(1,1-dimethyläthyl)- diphenylsilyl]-oxy]-buttersäure-methylester(4) (S) -4- (Diäthoxyphosphinyl) -3 - [[(1,1-dimethylethyl) - butyldiphenylsilyl] oxy] butyric acid methylester

Eine Lösung von 7,691 g des Jodids in 20 ml Triäthylphosphit wird 3,5 Stunden unter Argon im Ölbad auf 155°C erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt und überschüssiges Phosphit unter vermindertem Druck von 0,5 mm Hg bei 75° abdestilliert. Es verbleiben etwa 8,0 g gelbes Öl. Das rohe Öl wird durch Flash-Chromatographie an 400 g Kieselgel gereinigt und mit Hexan-Aceton (4 : 1) eluiert. Die Produktfraktionen werden eingedampft. Ausbeute: 3,222 g (41,1%) der gewünschten Phosphonat-Titelverbindung als klares, farbloses, zähes Öl.
TLC (1 : 1) Hex-Aceton, Rf=0,51, U.V. und PMA.
Außerdem werden 2,519 g (61,1% berichtigte Ausbeute) des Ausgangs-Jodids von Teil (3) zurückgewonnen.A solution of 7.691 g of the iodide in 20 ml of triethyl phosphite is heated under argon in an oil bath at 155 ° C for 3.5 hours. The mixture is cooled and excess phosphite distilled off under reduced pressure of 0.5 mm Hg at 75 °. There remain about 8.0 g of yellow oil. The crude oil is purified by flash chromatography on 400 g of silica gel and eluted with hexane-acetone (4: 1). The product fractions are evaporated. Yield: 3.222 g (41.1%) of the desired phosphonate title compound as a clear, colorless, viscous oil.
TLC (1: 1) Hex-acetone, Rf = 0.51, UV and PMA.
In addition, 2.519 g (61.1% corrected yield) of the starting iodide of part (3) is recovered.

(5) (S)-3-[[(1,1-Dimethyläthyl)-diphenylsilyl]-oxy]- 4-phosphonobuttersäure-methylester(5) (S) -3 - [[(1,1-dimethylethyl) diphenylsilyl] oxy] - 4-phosphonobutyric acid-methylester

Eine Lösung von 9,85 g (20,0 mMol) Phosphonat von Teil F (4) in 20 ml CH₂Cl₂ wird nacheinander mit 5,31 ml (32,0 mMol, 1,5 Äq.) Bistrimethylsilyltrifluoracetamid (BSTFA) und 6,60 ml (50,0 mMol, 2,5 Äq.) Trimethylsilylbromid (TMSBr) behandelt und das klare Gemisch bei Raumtemperatur unter Argon etwa 15 Stunden gerührt. Dann werden 80 ml 5% KHSO₄ zugesetzt und das Gemisch mit EtOAc extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit NaCl gesättigt und mit EtOAc rückextrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck zur rohen Phosphonsäure-Titelverbindung als zähes Öl eingedampft.
TLC (7 : 2 : 1) iPrOH-NH₄OH-H₂O, Rf=0,30, U.V. und PMA.A solution of 9.85 g (20.0 mmol) of phosphonate from part F (4) in 20 mL of CH₂Cl₂ is added sequentially with 5.31 mL (32.0 mmol, 1.5 eq) of bistrimethylsilyltrifluoroacetamide (BSTFA) and 6, 60 ml (50.0 mmol, 2.5 eq.) Of trimethylsilyl bromide (TMSBr) and the clear mixture was stirred at room temperature under argon for about 15 hours. Then 80 ml of 5% KHSO₄ are added and the mixture is extracted with EtOAc. The aqueous phase is saturated with NaCl and back-extracted with EtOAc. The combined organic layers are washed with brine, dried over anhydrous Na₂SO₄ and evaporated under reduced pressure to give the crude phosphonic acid titled compound as a viscous oil.
TLC (7: 2: 1) iPrOH-NH₄OH-H₂O, Rf = 0.30, UV and PMA.

(6) (S)-3-[[(1,1-Dimethyläthyl)-diphenylsilyl]-oxy]- 4-(hydroxymethoxyphosphinyl)-buttersäure-methylester(6) (S) -3 - [[(1,1-dimethylethyl) diphenylsilyl] oxy] - 4- (hydroxymethoxyphosphinyl) -butyric acid methylester

Etwa 20,0 mMol rohe Phosphonsäure von Teil F (5) in 25 ml trockenes Pyridin werden mit 1,62 ml (40,0 mMol, 2,0 Äq.) über 3-Å-Sieb getrocknetes CH₃OH und 4,54 g (22,0 mMol), 1,10 Äq.) Dicyclohexylcarbodiimid (DDC) behandelt. Die erhaltene weiße Suspension wird unter Argon bei Raumtemperatur etwa 15 Stunden gerührt. Dann wird das Pyridin unter vermindertem Druck abdestilliert und das Gemisch anschließend mit 2mal 15 ml Benzol azeotrop destilliert. Das als Rückstand erhaltene Öl wird in EtOAc gelöst, filtriert und mit 1,0 N HCl und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute: 8,272 g rohe Ester-Titelverbindung als Öl, die eine geringe Menge ausgefällten Dicyclohexylharnstoff (DCU) enthält.
TLC (7 : 2 : 1) iPrOH-NH₄OH-H₂O, Rf=0,60, U.V. und PMA.Approximately 20.0 mmol of crude phosphonic acid from Part F (5) in 25 ml of dry pyridine is washed with 1.62 ml (40.0 mmol, 2.0 eq.) Of CH₃OH dried over 3 Å sieve and 4.54 g ( 22.0 mmol), 1.10 eq.) Of dicyclohexylcarbodiimide (DDC). The resulting white suspension is stirred under argon at room temperature for about 15 hours. Then the pyridine is distilled off under reduced pressure and the mixture is then azeotropically distilled twice with 15 ml of benzene. The residual oil is dissolved in EtOAc, filtered and washed with 1.0 N HCl and brine, dried over anhydrous Na₂SO₄ and evaporated under reduced pressure. Yield: 8.272 g of crude ester-title compound as an oil containing a small amount of precipitated dicyclohexylurea (DCU).
TLC (7: 2: 1) iPrOH-NH₄OH-H₂O, Rf = 0.60, UV and PMA.

F. (S)-4-[[[4′-Fluor-3,3′-5-trimethyl-[1,1′-biphenyl]-2-yl]- methoxyphosphinyl]-3-tert.-butyldiphenylsilyloxybuttersäure- methylesterF. (S) -4 - [[[4'-fluoro-3,3'-5-trimethyl- [1,1'-biphenyl] -2-yl] - methoxyphosphinyl] -3-tert-butyldiphenylsilyloxybuttersäure- methylester

5,595 g (etwa 14,7 mMol) roher Phosphonsäuremonomethylester von Teil F werden in 30 ml trockenes CH₂Cl₂ gelöst, mit 5,60 ml (29,4 mMol, 2,0 Äq.) destilliertes Trimethylsilyldiäthylester behandelt und 1 Stunde unter Argon bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft, mit 30 ml Benzol aufgenommen und unter vermindertem Druck getrocknet. Das hellgelbe zähe Öl wird in 30 ml CH₂Cl₂ und 2 Tropfen über 4-Å-Sieb getrocknetes DMF gelöst, die klare Lösung wird im Salz/Eis-Bad auf -10°C abgekühlt und tropfenweise durch eine Spritze mit 1,41 ml (16,2 mMol, 1,1 Äq.) destilliertes Oxalylchlorid behandelt. Es zeigt sich starke Gasentwicklung, und die Lösung bekommt eine stärker gelbe Färbung. Das Gemisch wird unter Argon 15 Minuten bei -10°C gerührt und dann bei Raumtemperatur 1 Stunde weiter gerührt. Dann wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft, mit 30 ml Benzol aufgenommen, wieder eingedampft und unter vermindertem Druck zum rohen Phosphonochloridat als gelbes Öl getrocknet.5.595 g (about 14.7 mmol) of crude phosphonic acid monomethyl ester of Part F are dissolved in 30 ml of dry CH₂Cl₂, with 5.60 ml (29.4 mmol, 2.0 eq.) Of distilled trimethylsilyl diethyl ester treated and 1 hour under argon at room temperature touched. Then the mixture is concentrated under reduced pressure Pressured, taken up with 30 ml of benzene and placed under dried under reduced pressure. The pale yellow viscous oil is in 30 ml of CH₂Cl₂ and 2 drops of 4 Å sieve dried DMF dissolved, the clear solution is cooled to -10 ° C in a salt / ice bath and dropwise through a syringe of 1.41 ml (16.2 mmol, 1.1 eq.) Of distilled oxalyl chloride. It shows strong gas evolution, and the solution gets a more yellow color. The mixture is under argon Stirred for 15 minutes at -10 ° C and then at room temperature Stirred for 1 hour. Then the mixture is concentrated under reduced pressure Concentrated by evaporation, taken up with 30 ml of benzene, re-evaporated and reduced to crude under reduced pressure Phosphonochloridat dried as a yellow oil.

Eine Lösung aus etwa 14,7 mMol rohes Phosphonochloridat in 10 ml wasserfreies CH₂Cl₂ wird tropfenweise mit einer Lösung von 2,06 g (8,43 mMol) Biphenylalkohol von Teil D in 15 ml wasserfreies Pyridin versetzt und das erhaltene Gemisch 16 Stunden unter Argon bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird zur Trockene eingedampft und der erhaltene Rückstand zwischen 5% KHSO₄-Lösung und Äthylacetat verteilt. Die organische Phase wird mit gesättigter NaHCO₃-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 8,290 g braunes Öl erhalten werden. Das Rohprodukt wird durch Blitzchromatographie auf 370 g Kieselgel und Elution mit Hexan-Aceton (70 : 30) gereinigt. Produktfraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute: 3,681 g (66%) der gewünschten Phosphonat-Titelverbindung als blaßgelbes Öl.
TLC (3 : 2) Hexan-Aceton, R_f=0,59, UV und PMA.A solution of about 14.7 mmol crude Phosphonochloridat in 10 ml of anhydrous CH₂Cl₂ is added dropwise with a solution of 2.06 g (8.43 mmol) of biphenyl alcohol of Part D in 15 ml of anhydrous pyridine and the resulting mixture for 16 hours under argon at Room temperature stirred. The mixture is evaporated to dryness and the residue obtained is partitioned between 5% KHSO₄ solution and ethyl acetate. The organic phase is washed with saturated NaHCO solution and brine, dried over anhydrous Na₂SO₄ and evaporated under reduced pressure to give 8.290 g of brown oil. The crude product is purified by flash chromatography on 370 g of silica gel and elution with hexane-acetone (70:30). Product fractions are combined and evaporated. Yield: 3.681 g (66%) of the desired phosphonate title compound as a pale yellow oil.
TLC (3: 2) hexane-acetone, R _f = 0.59, UV and PMA.

G. (S)-4-[[[4′-Fluor-3,3′,5-trimethyl-[1,1′-biphenyl]-2-yl]- methoxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-methylesterG. (S) -4 - [[[4'-fluoro-3,3 ', 5-trimethyl- [1,1'-biphenyl] -2-yl] - methoxyphosphinyl] -3-hydroxybutyric acid methylester

Ein Gemisch aus 1,103 g (1,66 mMol) Silyläther von Teil F in 20,0 ml wasserfreies THF wird mit 380 µl (6,64 mMol, 4,0 Äq.) Eisessig und 4,98 ml (4,98 mMol, 3,0 Äq.) 1,0 m Tetrabutylammoniumfluoridlösung behandelt und die klare gelbe Lösung unter Argon etwa 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird zwischen kaltem Wasser und Diäthyläther verteilt, die organische Phase mit gesättigter NaHCO₃-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft, wobei 1,174 g zähes gelbes Öl erhalten werden. Das rohe Öl wird durch Blitzchromatographie auf 47 g Kieselgel und Elution mit CH₂Cl₂-Aceton (85 : 15) gereinigt. Die Produktfraktionen werden eingedampft. Ausbeute: 679 mg (93,1%) der gewünschten Alkohol-Titelverbindung als klares, viskoses Öl.
TLC (1 : 1) Hexan-Aceton, R_f=0,41, UV und PMA.A mixture of 1.103 g (1.66 mmol) of Silyl Ether of Part F in 20.0 mL of anhydrous THF is added with 380 μL (6.64 mmol, 4.0 eq.) Of glacial acetic acid and 4.98 mL (4.98 mmol, 3.0 eq.) Was treated with 1.0 M tetrabutylammonium fluoride solution and the clear yellow solution stirred under argon for about 15 hours at room temperature. The mixture is partitioned between cold water and diethyl ether, the organic phase washed with saturated NaHCO solution and brine, dried over anhydrous Na₂SO₄ and evaporated to give 1.174 g of a viscous yellow oil. The crude oil is purified by flash chromatography on 47 g of silica gel eluting with CH₂Cl₂-acetone (85:15). The product fractions are evaporated. Yield: 679 mg (93.1%) of the desired alcohol title compound as a clear, viscous oil.
TLC (1: 1) hexane-acetone, R _f = 0.41, UV and PMA.

H. (S)-4-[[[4′-Fluor-3,3′,5-trimethyl-[1,1′-biphenyl]-2-yl]- methoxy]-methoxyphosphinyl]-3-hydroxy-buttersäure-monolithiumsalzH. (S) -4 - [[[4'-fluoro-3,3 ', 5-trimethyl- [1,1'-biphenyl] -2-yl] - methoxy] -methoxyphosphinyl] -3-hydroxy-butyric acid mono lithium salt

Eine Lösung von 184 mg (0,42 mMol) Methylester von Teil G in 5,0 ml Dioxan wird mit 0,50 ml (1,2 Äq. 1,0 N Lithiumhydroxid behandelt und das Gemisch unter Argon 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit Wasser verdünnt, durch eine 0,4 µm Polycarbonatmembran filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 75 ml Wasser gelöst, eingefroren und lyophilisiert. Die rohe Säure wird in der Mindestmenge Wasser gelöst und auf einem 100-ml-Bett aus Harz CHP-20 chromatographisch aufgetrennt, wobei mit einem linearen Gradienten Wasser/CH₃CN eluiert wird. Die Produktfraktionen werden eingedampft, der Rückstand in 50 ml Wasser gelöst, durch eine 0,4 µm Polycarbonatmembran filtriert und lyophilisiert. Ausbeute 174 mg (89,1%, bezogen auf das Gewicht des Hydrats) der gewünschten Monolithiumsalz-Titelverbindung als weißer Feststoff.
TLC (7 : 2 : 1) iPrOH-NH₄OH-H₂O, R_f=0,58, UV und PMA.A solution of 184 mg (0.42 mmol) of methyl ester of Part G in 5.0 ml of dioxane is treated with 0.50 ml (1.2 eq of 1.0 N lithium hydroxide and the mixture stirred under argon for 3 hours at room temperature. The mixture is diluted with water, filtered through a 0.4 μm polycarbonate membrane and evaporated under reduced pressure The residue obtained is dissolved in 75 ml of water, frozen and lyophilized The crude acid is dissolved in the minimum amount of water and 100 ml Resin CHP-20 chromatographically separated, eluting with a linear gradient of water / CH₃CN The product fractions are evaporated, the residue dissolved in 50 ml of water, filtered through a 0.4 micron polycarbonate membrane and lyophilized Yield 174 mg (89 , 1%, by weight of the hydrate) of the desired monolithium salt title compound as a white solid.
TLC (7: 2: 1) iPrOH-NH₄OH-H₂O, R _f = 0.58, UV and PMA.

Analyse für C₂₁H₂₅O₆PFLi + 1,95 Mol H₂O (MW 465,46):
Ber.: C 54,19 H 6,26 F 4,08 P 6,65;
gef.: C 54,19 H 6,21 F 4,29 P 6,43.Analysis for C₂₁H₂₅O₆PFLi + 1.95 moles H₂O (MW 465.46):
Calc .: C 54.19 H 6.26 F 4.08 P 6.65;
Found .: C 54.19 H 6.21 F 4.29 P 6.43.

H¹ NMR (400 HMz):
δ 1,74-2,08 ppm (2 H, m, -PO(OCH₃)CH₂)
2,30 (3 H, s, aromatische Methylgruppe)
2,32 (3 H, d, aromatische Methylgruppe in α-Stellung zum Fluoratom, J_HF 2,2 Hz)
2,35-2,62 (2 H, m, -CH₂CO₂Li)
2,46 (3 H, s, aromatische Methylgruppe)
3,57 & 3,63 (3 H, 2 Dubletts, -OP(OCH₃)-, 2 Diastereomere, J_H-p=10,3 Hz)
4,28 (1 H, m -CH₂CH(OH)CH₂CO₂Li)H 1 NMR (400 HMz):
δ 1.74-2.08 ppm (2 H, m, -PO (OCH₃) CH₂)
2.30 (3 H, s, aromatic methyl group)
2.32 (3 H, d, aromatic methyl group in α-position to the fluorine atom, J _HF 2.2 Hz)
2.35 to 2.62 (2 H, m, - CH ₂CO₂Li)
2.46 (3 H, s, aromatic methyl group)
3.57 & 3.63 (3 H, 2 doublets, -OP (OCH₃) -, 2 diastereomers, J _Hp = 10.3 Hz)
4.28 (1 H, m -CH₂ CH (OH) CH₂CO₂Li)

6,87-7,25 (5 H, m, aromatische H's)6.87-7.25 (5H, m, aromatic H's)

Beispiel 2example 2 (S)-4-[[[4′-Fluor-3,3′,5-trimethyl-[1,1′-biphenyl]-2-yl]- methoxy]-hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-dilithiumsalz(S) -4 - [[[4'-fluoro-3,3 ', 5-trimethyl- [1,1'-biphenyl] -2-yl] - methoxy] -hydroxyphosphinyl] -3-hydroxybutyric acid dilithium salt

Eine Lösung von 374 mg (0,853 mMol) Diester von Beispiel 1 in 8,0 ml Dioxan wird mit 2,6 ml (3,0 Äq. 1,0 N Lithiumhydroxid behandelt und unter Argon 5 Stunden im Ölbad auf 50°C erhitzt. Dabei zeigt sich ein weißer Niederschlag. Das Gemisch wird mit Wasser verdünnt und filtriert. Die wäßrige Lösung wird einmal mit Diäthyläther extrahiert, durch eine 0,4 µm Polycarbonatmembran filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wird chromatographisch an Harz CHP-20 (100-ml-Bett) aufgetrennt, wobei mit einem linearen Gradienten H₂O/CH₃CN eluiert wird. Die Produktfraktionen werden unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in 50 ml Wasser aufgenommen, durch eine 0,4 µm Polycarbonatmembran filtriert und lyophilisiert. Ausbeute 260 mg (67,1%, bezogen auf das Gewicht des Hydrats) der gewünschten Dilithiumsalz-Titelverbindung als weißer Feststoff.
TLC (7 : 2 : 1), PrOH-NH₄OH-H₂O, R_f=0,47, UV und PMA.A solution of 374 mg (0.853 mmol) of the diester of Example 1 in 8.0 ml of dioxane is treated with 2.6 ml (3.0 eq of 1.0 N lithium hydroxide and heated to 50 ° C under argon in an oil bath for 5 hours. The mixture is diluted with water and filtered, and the aqueous solution is extracted once with diethyl ether, filtered through a 0.4 μm polycarbonate membrane, and evaporated under reduced pressure The crude product is chromatographed on CHP-20 resin (100 The product fractions are evaporated under reduced pressure, the residue taken up in 50 ml of water, filtered through a 0.4 micron polycarbonate membrane and lyophilized Yield 260 mg (67 .M. , 1% by weight of the hydrate) of the desired dilithium salt title compound as a white solid.
TLC (7: 2: 1), PrOH-NH₄OH-H₂O, R _f = 0.47, UV and PMA.

Analyse für C₂₀H₂₂O₆PFLi₂ + 1,77 Mol H₂O:
Ber.: C 52,88 H 5,67 F 4,18 P 6,82;
gef.: C 52,88 H 5,26 F 4,24 P 6,43.Analysis for C₂₀H₂₂O₆PFLi₂ + 1.77 moles H₂O:
Calc .: C, 52.88, H, 5.67, F, 4.18, P, 6.82;
Found: C, 52.88, H, 5.26, F, 4.24, P, 6.43.

H¹ NMR (400 MHz, CD₃OD):H¹ NMR (400 MHz, CD₃OD):

2.26-2.42 (2 H, m, CH₂CO₂Li)
2.30 (3 H, s, aromatische Methylgruppe)
2.31 (3 H, d, aromatische Methylgruppe in α-Stellung zum Fluoratom, J_HF=1,9 Hz)
2.38 (3 H, s, aromatische Methylgruppe)
4.22 (1 H, m, -CH(OH)CH₂-)2:26 to 2:42 (2 H, m, CH ₂CO₂Li)
2.30 (3 H, s, aromatic methyl group)
2.31 (3 H, d, aromatic methyl group in α-position to the fluorine atom, J _HF = 1.9 Hz)
2.38 (3 H, s, aromatic methyl group)
4.22 (1 H, m, - CH (OH) CH₂-)

6.86-7.23 (5 H, m, aromatische Protonen)6.86-7.23 (5 H, m, aromatic protons)

Beispiel 3example 3 (3S)-4-[[[4′-Fluor-3,3′,5-trimethyl-[1,1′-biphenyl]-2-yl]-methoxy]- methylphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-monolithiumsalz(3S) -4 - [[[4'-fluoro-3,3 ', 5-trimethyl- [1,1'-biphenyl] -2-yl] methoxy] - methylphosphinyl] -3-hydroxybutyric acid monolithium salt A. (S)-4-[(Chlor)-methylphosphinyl]-3-[[(1,1-dimethyläthyl)- diphenylsilyl]-oxy]-buttersäure-methylesterA. (S) -4 - [(chloro) -methylphosphinyl] -3 - [[(1,1-dimethylethyl) - butyldiphenylsilyl] oxy] butyric acid methylester

Die Phosphinchloridat-Titelverbindung wird nach den drei ersten Absätzen von Beispiel 6 Teil B hergestellt.The phosphinium chloride title compound becomes the first three Paragraphs of Example 6 Part B produced.

B. (3S)-4-[[[4′-Fluor-3,3′,5-trimethyl-[1,1′-biphenyl]-2-yl]- methoxy]-methylphosphinyl]-3-tert.-butyldiphenylsilyloxybuttersäure-- methylesterB. (3S) -4 - [[[4'-fluoro-3,3 ', 5-trimethyl- [1,1'-biphenyl] -2-yl] - methoxy] -methylphosphinyl] -3-tert-butyldiphenylsilyloxybuttersäure-- methylester

Eine im Eisbad auf 0°C abgekühlte Lösung von etwa 2,2 mMol Phosphinchloridat von Teil A und 429 mg (2,2 mMol, 1,0 Äq.) Biphenylalkohol von Beispiel 1, Teil C in 10 ml wasserfreies CH₂Cl₂ wird mit 425 µl (3,04 mMol, 1,4 Äq. Et₃N und 27 mg (0,22 mMol) 4-DMAP behandelt. Die orangefarbene Lösung wird unter Argon etwa 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Gemisch zwischen 5% KHSO₄-Lösung und Äthylacetat verteilt und die organische Schicht mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft, wobei 1,1 g orangefarbenes Öl erhalten werden. Das rohe Öl wird durch Blitzchromatographie auf 44 g Kieselgel LSP-1 und Elution mit Äthylacetat : Hexan (1 : 1) gereinigt. Die Produktfraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute: 298 mg (21%) der gewünschten gekoppelten Titelverbindung als blaßgelbes Öl. Ebenfalls werden 460 mg (67% korrigierte Ausbeute) Biphenylalkohol-Ausgangsverbindungen von Beispiel 1, Teil C (2) zurückgewonnen.
TLC (1 : 1) Äthylacetat : Hexan, R_f=0,18, UV und PMA.A cooled in an ice bath to 0 ° C solution of about 2.2 mmol Phosphinchloridat of Part A and 429 mg (2.2 mmol, 1.0 eq) of biphenyl alcohol of Example 1, Part C in 10 ml of anhydrous CH₂Cl₂ with 425 ul The orange solution is stirred under argon for about 15 hours at room temperature, then the mixture is partitioned between 5% KHSO₄ solution and (3) (3.40 mmol, 1.4 eq) Et₃N and 27 mg (0.22 mmol) 4-DMAP Ethyl acetate and the organic layer washed with brine, dried over anhydrous Na₂SO₄ and evaporated to give 1.1 g of orange oil The crude oil is purified by flash chromatography on 44 g of silica gel LSP-1 and elution with ethyl acetate: hexane (1: 1 The product fractions are combined and evaporated Yield: 298 mg (21%) of the desired coupled title compound as a pale yellow oil Also 460 mg (67% corrected yield) of biphenyl alcohol starting compounds of Example 1, part C (2) are recirculated kgewonnen.
TLC (1: 1) ethyl acetate: hexane, R _f = 0.18, UV and PMA.

C. (3S)-4-[[[4′-Fluor-3,3′,5-trimethyl-[1,1′-biphenyl]-2-yl]- methoxy]-methylphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-methylesterC. (3S) -4 - [[[4'-fluoro-3,3 ', 5-trimethyl- [1,1'-biphenyl] -2-yl] - methoxy] -methylphosphinyl] -3-hydroxybutyric acid methylester

Eine Lösung von 298 mg (0,46 mMol) Silyläther von Teil B in 6,0 ml wasserfreies THF wird mit 110 µl (1,84 mMol, 4,0 Äq.) Eisessig und 1,43 ml (3,1 Äq.) 1,0 M Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in THF behandelt. Die erhaltene Lösung wird unter Argon etwa 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird dann zwischen kaltem Wasser und Äthylacetat aufgeteilt, und die organische Phase wird mit gesättigter NaHCO₃- Lösung und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft, wobei 273 mg gelbes Öl erhalten werden. Das rohe Öl wird durch Blitzchromatographie an 11 g Kieselgel LPS-1 und Elution mit Hexan-Aceton (2 : 2) gereinigt. Die Produktfraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute: 150 mg (80%) gewünschte Alkohol-Titelverbindung als zähes Öl.
TLC (1 : 1) Hexan : Aceton, R_f=0,23, UV und PMA.A solution of 298 mg (0.46 mmol) of Part B silyl ether in 6.0 mL of anhydrous THF is added with 110 μL (1.84 mmol, 4.0 eq.) Of glacial acetic acid and 1.43 mL (3.1 eq. ) 1.0 M solution of tetrabutylammonium fluoride in THF. The resulting solution is stirred under argon for about 15 hours at room temperature. The mixture is then partitioned between cold water and ethyl acetate and the organic phase is washed with saturated NaHCO₃ solution and brine, dried over anhydrous Na₂SO₄ and evaporated to give 273 mg of yellow oil. The crude oil is purified by flash chromatography on 11 g of silica gel LPS-1 and elution with hexane-acetone (2: 2). The product fractions are combined and evaporated. Yield: 150 mg (80%) of desired title alcohol compound as a viscous oil.
TLC (1: 1) hexane: acetone, R _f = 0.23, UV and PMA.

D. (3S)-4-[[[4′-Fluor-3,3′,5-trimethyl-[1,1′-biphenyl]-2-yl]- methoxy]-methylphosphinyl]-3-hdroxybuttersäure-monolithiumsalzD. (3S) -4 - [[[4'-fluoro-3,3 ', 5-trimethyl- [1,1'-biphenyl] -2-yl] - methoxy] -methylphosphinyl] -3-hdroxybuttersäure mono-lithium salt

Eine Lösung von 150 mg (0,367 mMol) Methylester von Teil C in 3,0 ml Dioxan wird mit 0,44 ml (1,2 Äq. 1,0 N Lithiumhydroxid behandelt und die erhaltene weiße Suspension 2 Stunden unter Argon bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit Wasser verdünnt, durch eine 0,4-µm-Polycarbonatmembran filtriert und unter vermindertem Druck zu einem farblosen glasartigen Material eingedampft.A solution of 150 mg (0.367 mmol) of methyl ester of part C in 3.0 ml of dioxane is mixed with 0.44 ml (1.2 eq of 1.0 N lithium hydroxide treated and the resulting white suspension for 2 hours Argon stirred at room temperature. The mixture is water diluted, filtered through a 0.4 micron polycarbonate membrane and under reduced pressure to a colorless glassy material evaporated.

Das Rohprodukt wird in der Mindestmenge Wasser aufgenommen und chromatographisch auf HP-20 (100-ml-Bett) aufgetrennt, womit einem linearen Gradienten H₂O/CH₃CN eluiert wird. Die Produktfraktionen werden eingedampft, der Rückstand in 50 ml Wasser aufgenommen, durch eine 0,4-µm-Polycarbonatmembran filtriert und lyophilisiert. Ausbeute: 130 mg (79%, bezogen auf das Gewicht des Hydrats) der gewünschten Lithiumsalz-Titelverbindung als weißer Feststoff.
TLC (8 : 1 : 1) CH₂Cl₂-CH₃OH-HOAc, R_f=0,52, UV und PMA.The crude product is taken up in the minimum amount of water and chromatographed on HP-20 (100 ml bed) separated, whereby a linear gradient H₂O / CH₃CN is eluted. The product fractions are evaporated, the residue taken up in 50 ml of water, filtered through a 0.4 micron polycarbonate membrane and lyophilized. Yield: 130 mg (79% by weight of the hydrate) of the desired lithium salt title compound as a white solid.
TLC (8: 1: 1) CH₂Cl₂-CH₃OH-HOAc, R _f = 0.52, UV and PMA.

Analyse für C₂₁H₂₅O₅FLiP + 1,73 Mol H₂O (MW 445,49):
Ber.: C 56,61 H 6,44 F 4,26 P 6,95;
gef.: C 56,67 H 6,36 F 4,31 P 7,43.Analysis for C₂₁H₂₅O₅FLiP + 1.73 moles H₂O (MW 445.49):
Calcd .: C, 56.61, H, 6.44, F, 4.26, P, 6.95;
Found: C, 56.67, H, 6.36, F, 4.31, P, 7.43.

H¹ NMR (400 MHz):H¹ NMR (400 MHz):

2.27-2.40 (2 H, m, CH₂CO₂Li)
2.30 (6 H, s, aromatische Methylgruppen)
2.44 (3 H, s, aromatische Methylgruppe) 4.26 (1 H, m, -CH₂CH(OH)CH₂CO₂Li)2:27 to 2:40 (2 H, m, CH ₂CO₂Li)
2.30 (6 H, s, aromatic methyl groups)
2:44 (3H, s, aromatic methyl) 4.26 (1 H, m, -CH₂ CH (OH) CH₂CO₂Li)

6.90-7.20 (5 H, m, aromatische Protonen)
6,86-7,23 (5 H, m, aromatische Protonen)6.90-7.20 (5 H, m, aromatic protons)
6.86-7.23 (5 H, m, aromatic protons)

Beispiel 4example 4 (S)-4-[[[2,4-Dichlor-6-[(4-fluorphenyl)-methoxy]-phenyl]- methoxy]-methoxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-monolithiumsalz(S) -4 - [[[2,4-dichloro-6 - [(4-fluorophenyl) methoxy] phenyl] - methoxy] -methoxyphosphinyl] -3-hydroxybutyric acid-mono lithium salt A. 2,4-Dichlor-6-(4-fluorphenylmethoxy)-benzaldehydA. 2,4-dichloro-6- (4-fluorphenylmethoxy) benzaldehyde

J. Med. Chem., 29 (1986), 167J. Med. Chem., 29 (1986), 167

Eine Lösung von 13,77 g (72,5 mMol) 4,6-Dichlor-2-hydroxybenzaldehyd in 100 ml DMF wird unter Rühren mit 12,02 g (87 mMol) K₂CO₃ versetzt. Das Gemisch wird 60 Minuten auf etwa 70°C erhitzt und dann mit 11,7 ml 4-Fluorbenzylbromid versetzt. Die erhaltene Lösung wird 3½ Stunden bei 70°C gerührt und dann auf 1,5 Liter Eiswasser gegossen, filtriert, mit Wasser gewaschen und aus Diäthyläther/Petroläther umkristallisiert. Ausbeute: 17,88 g (83%) weißliche Kristalle vom F. 107 bis 108°C.A solution of 13.77 g (72.5 mmol) of 4,6-dichloro-2-hydroxybenzaldehyde in 100 ml of DMF is added with stirring 12.02 g (87 mmol) K₂CO₃. The mixture is heated to about 60 minutes Heated to 70 ° C and then treated with 11.7 ml of 4-fluorobenzyl bromide. The resulting solution is stirred for 3½ hours at 70 ° C and then poured onto 1.5 liters of ice water, filtered, with Washed water and recrystallized from diethyl ether / petroleum ether. Yield: 17.88 g (83%) of whitish crystals of mp 107 up to 108 ° C.

B. 2,4-Dichlor-6-[(4-fluorphenyl)-methoxybenzolmethanolB. 2,4-dichloro-6 - [(4-fluorophenyl) -methoxybenzolmethanol

10,0 ml im Eisbad auf 0°C abgekühlter Diäthyläther werden mit 158 mg (4,16 mMol, 0,6 Äq.) LiAlH₄ versetzt und die graue Suspension durch tropfenweise Zugabe einer Lösung von 2,06 g (6,39 mMol) Aldehyd von Teil A in 10 ml wasserfreies THF behandelt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und unter Argon 1 Stunde gerührt. Dann wird das Gemisch wieder im Eisbad auf 0°C abgekühlt und die Umsetzung durch tropfenweise aufeinanderfolgende Zugabe von 160 µl Wasser, 160 µl 15% NaOH und 475 µl Wasser abgebrochen. Die ausgefallenen Salze werden durch wasserfreies Na₂SO₄ über 1/4′′ Kieselgur abfiltriert. Das klare Filtrat wird eingedampft, wobei 2,052 g (98,9%) roher Alkohol als weiße Kristalle erhalten werden. Einmaliges Zerreiben mit kaltem Hexan ergibt 1,892 g (91,2%) reine Alkohol-Titelverbindung als weißer kristalliner Feststoff vom F. 72 bis 73°C.
TLC (4 : 1) Hexan-Aceton, R_f=0,31, UV und PMA.10.0 ml in an ice bath at 0 ° C cooled diethyl ether are added with 158 mg (4.16 mmol, 0.6 eq.) LiAlH₄ and the gray suspension by dropwise addition of a solution of 2.06 g (6.39 mmol) Aldehyde from Part A in 10 ml of anhydrous THF. The mixture is warmed to room temperature and stirred under argon for 1 hour. Then the mixture is again cooled in an ice bath to 0 ° C and the reaction stopped by dropwise successive addition of 160 ul of water, 160 ul 15% NaOH and 475 ul water. The precipitated salts are filtered through anhydrous Na₂SO₄ over 1/4 '' diatomaceous earth. The clear filtrate is evaporated to give 2.052 g (98.9%) of crude alcohol as white crystals. Single trituration with cold hexane gives 1.892 g (91.2%) of pure alcohol title compound as a white crystalline solid, mp 72-73 ° C.
TLC (4: 1) hexane-acetone, R _f = 0.31, UV and PMA.

Analyse für C₁₄H₁₁O₂Cl₂F (MW 301, 142):
Ber.: C 55,84 H 3,68 Cl 23,55 F 6,31;
gef.: C 55,97 H 3,71 Cl 23,42 F 6,30. Analysis for C₁₄H₁₁O₂Cl₂F (MW 301, 142):
Calcd .: C, 55.84, H, 3.68, Cl, 23.55, F, 6.31;
Found: C 55.97 H 3.71 Cl 23.42 F 6.30.

C. (S)-4-[[[2,4-Dichlor-6-[(4-fluorphenyl)-methoxy]-phenyl]- methoxy]-methoxyphosphinyl]-3-tert.-butyldiphenylsilyloxybuttersäure-- methylesterC. (S) -4 - [[[2,4-dichloro-6 - [(4-fluorophenyl) methoxy] phenyl] - methoxy] -methoxyphosphinyl] -3-tert-butyldiphenylsilyloxybuttersäure-- methylester

Eine Lösung von etwa 3,84 mMol Methylester von Beispiel 1, Teil E (6), in 10 ml wasserfreies CH₂Cl₂ wird mit 1,46 ml (7,68 mMol, 2,0 Äq.) destilliertes Trimethylsilyldiäthylamin behandelt und die erhaltene Lösung bei Raumtemperatur unter Argon 1 Stunde gerührt. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft, einmal mit 20 ml Benzol azeotrop destilliert und der Rückstand unter vermindertem Druck getrocknet. Es wird roher silylierter Phosphonsäuremonomethylester als farbloses Öl erhalten.A solution of about 3.84 mmol of methyl ester of Example 1, Part E (6), in 10 ml of anhydrous CH₂Cl₂ with 1.46 ml (7.68 mmol, 2.0 eq.) Of distilled trimethylsilyl diethylamine treated and the resulting solution at room temperature Argon stirred for 1 hour. The mixture is concentrated under reduced pressure Pressure, once azeotropically distilled with 20 ml of benzene and the residue dried under reduced pressure. It will crude silylated phosphonic acid monomethyl ester as a colorless oil receive.

Eine Lösung von etwa 3,84 mMol des rohen Esters in 10 ml wasserfreies CH₂Cl₂ und 1 Tropfen wasserfreies DMF wird im Eis/ Salz-Bad auf -10°C abgekühlt und tropfenweise mit 368 µl (4,22 mMol, 1,1 Äq.) destilliertes Oxalylchlorid versetzt. In dem klaren gelben Gemisch zeigt sich Gasentwicklung. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 1 Stunde unter Argon gerührt, dann unter vermindertem Druck eingedampft und zweimal mit 20 ml Benzol azeotrop destilliert, wobei rohes Phosphonochlorid als zähes gelbes Öl erhalten wird.A solution of about 3.84 mmol of the crude ester in 10 ml of anhydrous CH₂Cl₂ and 1 drop of anhydrous DMF is in the ice / Salt bath cooled to -10 ° C and dropwise with 368 ul (4.22 mmol, 1.1 eq.) Of distilled oxalyl chloride. In The clear yellow mixture shows gas evolution. The mixture is stirred at room temperature for 1 hour under argon, then evaporated under reduced pressure and twice with 20 ml of benzene azeotropically distilled, using crude phosphonochloride is obtained as a tough yellow oil.

Etwa 3,84 mMol rohes Phosphonochloridat in 10 ml wasserfreies CH₂Cl₂ wird bei 0°C im Eisbad mit 1,15 g (3,84 mMol, 1,0 Äq.) Alkohol von Teil B und dann mit 805 µl (5,76 mMol, 1,5 Äq.) Et₃N und 47 mg (0,384 mMol, 0,1 Äq.) 4-DMAP behandelt und das braune Gemisch etwa 15 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Das Gemisch wird zwischen 5% KHSO₄-Lösung und Äthylacetat verteilt, die organische Phase mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft, wobei 3,197 g dunkelbraunes Öl erhalten werden. Das Rohprodukt wird durch Blitzchromatographie auf 160 g Kieselgel und Elution mit Hexan-Äthylacetat (7 : 3) gereinigt. Die Produktfraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute: 594 mg (21,1%) gewünschte Phosphonat-Titelverbindung als gelbes Öl. Zusätzlich werden 688 mg (52,4% korrigierte Ausbeute) Alkohol-Ausgangsverbindung von Teil B zurückerhalten.
TLC (1 : 1) Hexan-Aceton, R_f=0,29, UV und PMA.About 3.84 mmol of crude Phosphonochloridat in 10 ml of anhydrous CH₂Cl₂ is at 0 ° C in an ice bath with 1.15 g (3.84 mmol, 1.0 eq.) Alcohol of Part B and then with 805 .mu.l (5.76 mmol , 1.5 eq.) Of Et₃N and 47 mg (0.384 mmol, 0.1 eq.) Of 4-DMAP and the brown mixture stirred for about 15 hours at room temperature under argon. The mixture is partitioned between 5% KHSO₄ solution and ethyl acetate, the organic phase washed with brine, dried over anhydrous Na₂SO₄ and evaporated to give 3.197 g of dark brown oil. The crude product is purified by flash chromatography on 160 g of silica gel and elution with hexane-ethyl acetate (7: 3). The product fractions are combined and evaporated. Yield: 594 mg (21.1%) of the desired phosphonate title compound as a yellow oil. In addition, 688 mg (52.4% corrected yield) of the starting alcohol compound of Part B is recovered.
TLC (1: 1) hexane-acetone, R _f = 0.29, UV and PMA.

D. (S)-4-[[[2,4-Dichlor-6-[(4-fluorphenyl)-methoxy]-phenyl]- methoxy]-methoxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-methylesterD. (S) -4 - [[[2,4-dichloro-6 - [(4-fluorophenyl) methoxy] phenyl] - methoxy] -methoxyphosphinyl] -3-hydroxybutyric acid methylester

Eine Lösung von 578 mg (0,788 mMol) Silylester von Teil C in 8 ml wasserfreies THF wird mit 180 µl (3,2 mMol, 4,0 Äq.) Eisessig und dann mit 2,36 ml (2,36 mMol, 3,0 Äq.) 1,0-M-Lösung von n-Bu₄NF in THF behandelt und die erhaltene blaßgelbe Lösung etwa 15 Stunden unter Argon bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird dann in kaltes Wasser gegossen und zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter NaHCO₃-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft, wobei 625 mg gelbes Öl erhalten werden. Das Rohprodukt wird durch Blitzchromatographie auf 31 g Kieselgel und Elution mit Hexan-Aceton (7 : 3) gereinigt. Die Produktfraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute: 339 mg (86,9%) der gewünschten Alkohol- Titelverbindung als klares, farbloses, zähes Öl.
TLC (1 : 1) Hexan-Aceton, R_f=0,25, UV und PMA.A solution of 578 mg (0.788 mmol) of Part C silyl ester in 8 mL of anhydrous THF is added with 180 μL (3.2 mmol, 4.0 eq) of glacial acetic acid and then with 2.36 mL (2.36 mmol, 3, 0 eq.) 1.0 M solution of n-Bu₄NF in THF and the resulting pale yellow solution stirred for about 15 hours under argon at room temperature. The mixture is then poured into cold water and extracted twice with ethyl acetate. The organic phase is washed with saturated NaHCO solution and brine, dried over anhydrous Na₂SO₄ and evaporated to give 625 mg of yellow oil. The crude product is purified by flash chromatography on 31 g of silica gel and elution with hexane-acetone (7: 3). The product fractions are combined and evaporated. Yield: 339 mg (86.9%) of the desired alcohol title compound as a clear, colorless, viscous oil.
TLC (1: 1) hexane-acetone, R _f = 0.25, UV and PMA.

E. (S)-4-[[[2,4-Dichlor-6-[(4-fluorphenyl)-methoxy]-phenyl]- methoxy]-methoxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-monolithiumsalzE. (S) -4 - [[[2,4-dichloro-6 - [(4-fluorophenyl) methoxy] phenyl] - methoxy] -methoxyphosphinyl] -3-hydroxybutyric acid-mono lithium salt

Eine Lösung von 132 mg (0,267 mMol) Phosphonat von Teil D in 2,5 ml Dioxan wird mit 0,32 ml (1,2 Äq.) 1,0 N Lithiumhydroxid behandelt und das Gemisch unter Argon bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt. Dabei entsteht ein weißer Niederschlag. Das Gemisch wird mit Wasser verdünnt, filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird an Harz HP-20 (100-ml-Bett) chromatographiert und mit einem linearen Gradienten H₂O/CH₃CN eluiert. Die Produktfraktionen werden vereinigt und eingedampft, der Rückstand in Wasser aufgenommen, durch eine 0,4-µm-Polycarbonatmembran filtriert und lyophilisiert. Ausbeute: 108 mg (79%, bezogen auf das Gewicht des Hydrats) der gewünschten Lithiumsalz-Titelverbindung als weißer Feststoff.
TLC (20 : 1 : 1) CH₂Cl₂-CH₃OH-HOAc, R_f=0,31, UV und PMA.A solution of 132 mg (0.267 mmol) of Part D phosphonate in 2.5 ml of dioxane is treated with 0.32 ml (1.2 eq.) Of 1.0 N lithium hydroxide and the mixture stirred under argon at room temperature for 4 hours. This produces a white precipitate. The mixture is diluted with water, filtered and the filtrate evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is chromatographed on resin HP-20 (100 ml bed) and eluted with a linear gradient H₂O / CH₃CN. The product fractions are combined and evaporated, the residue taken up in water, filtered through a 0.4 μm polycarbonate membrane and lyophilized. Yield: 108 mg (79%, by weight of the hydrate) of the desired lithium salt title compound as a white solid.
TLC (20: 1: 1) CH₂Cl₂-CH₃OH-HOAc, R _f = 0.31, UV and PMA.

Analyse für C₁₉H₁₈O₇Cl₂FLi₂P + 1,42 Mol H₂O (MW 511,72):
Ber.: C 44,59 H 4,10 Cl 13,86 F 3,71 P 6,05;
gef.: C 44,22 H 4,09 Cl 13,91 F 3,72 P 6,11.
H¹ NMR (400 MHz):Analysis for C₁₉H₁₈O₇Cl₂FLi₂P + 1.42 moles H₂O (MW 511.72):
Calc .: C 44.59 H 4.10 Cl 13.86 F 3.71 P 6.05;
Found: C 44.22 H 4.09 Cl 13.91 F 3.72 P 6.11.
H¹ NMR (400 MHz):

2.26-2.45 ppm (2H, m, -CH(OH)CH₂CO₂Li)2:26 to 2:45 ppm (2H, m, -CH (OH) CH ₂CO₂Li)

4.23 (1H, m, (-CH₂CH(OH)CH₂CO₂Li)
5.16 (2H, s, F-PhCH₂O)
5.24 (2H, d, ArCH₂OP, J_HP=6.2 Hz)
7.13-7.53 (6H, m, aromatische H's)4.23 (1H, m, (-CH₂ CH (OH) CH₂CO₂Li)
5.16 (2H, s, F-Ph CH ₂O)
5.24 (2H, d, Ar CH ₂OP, J _HP = 6.2 Hz)
7.13-7.53 (6H, m, aromatic H's)

Beispiel 5example 5 (3S)-4-[[[2,4-Dichlor-6-[(4-fluorphenyl)-methoxy]-phenyl]- methoxy]-hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-dilithium­ salz(3S) -4 - [[[2,4-dichloro-6 - [(4-fluorophenyl) methoxy] phenyl] - methoxy] -hydroxyphosphinyl] -3-hydroxybutyric acid dilithium salt

Ein Gemisch von 210 mg (0,424 mMol) Diester von Teil D in 4,0 ml Dioxan wird mit 1,30 ml (3,0 Äq.) 1,0 N Lithiumhydroxid behandelt und die farblose Lösung 3,5 Stunden im Ölbad unter Argon auf 50°C erhitzt. Nach 15 Minuten zeigt sich ein weißer Niederschlag. Das Gemisch wird mit Wasser verdünnt, filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in der Minimalmenge Wasser gelöst und an Harz HP-20 (100-ml-Bett) chromatographiert und mit einem linearen Gradienten H₂O/CH₃CN eluiert. Die Produktfraktionen werden vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Wasser aufgenommen, durch eine 0,4 µm Polycarbonatmembran filtriert und lyophilisiert. Ausbeute: 175 mg (81%), bezogen auf das Gewicht des Hydrats der gewünschten Dilithiumsalz-Titelverbindung als weißer Feststoff.
TLC (8 : 1 : 1) CH₂Cl₂-CH₃OH-HOAc, R_f=0,07, UV und PMA.A mixture of 210 mg (0.424 mmol) of Part D diester in 4.0 ml of dioxane is treated with 1.30 ml (3.0 eq.) 1.0 N lithium hydroxide and the colorless solution is treated under argon in an oil bath for 3.5 hours heated to 50 ° C. After 15 minutes, a white precipitate appears. The mixture is diluted with water, filtered and the filtrate evaporated under reduced pressure. The residue is dissolved in the minimum amount of water and chromatographed on resin HP-20 (100 ml bed) and eluted with a linear gradient H₂O / CH₃CN. The product fractions are combined and evaporated. The residue is taken up in 50 ml of water, filtered through a 0.4 micron polycarbonate membrane and lyophilized. Yield: 175 mg (81%) based on the weight of the hydrate of the desired dilithium salt title compound as a white solid.
TLC (8: 1: 1) CH₂Cl₂-CH₃OH-HOAc, R _f = 0.07, UV and PMA.

Analyse für C₁₈H₁₆O₇Cl₂FLi₂P+1,70 Mol H₂O (MW 509,62):
Ber.: C 42,42 H 3,84 F 3,73 Cl 13,91 P 6,08
gef.: C 42,46 H 3,90 F 3,93 Cl 13,42 P 5,66Analysis for C₁₈H₁₆O₇Cl₂FLi₂P + 1.70 moles H₂O (MW 509.62):
Calc .: C 42.42 H 3.84 F 3.73 Cl 13.91 P 6.08
Found: C 42.46 H 3.90 F 3.93 Cl 13.42 P 5.66

H¹NMR (400 MHz):H NMR (400 MHz):

2.27 (1H, dd, -CH(OH)CH₂CO₂Li, J_HH=8.8 Hz)
2.39 (1H, dd, -CH(OH)CH₂CO₂Li, J_HH=4.4 Hz)
4.26 (1H, m, CH₂CH(OH)CH₂CO₂Li)
5.08 (2H, s, F-Ph-CH₂OAr)
7.03-7.53 (6H, m, aromatische H's)2.27 (1H, dd, -CH (OH) CH ₂CO₂Li, J _HH = 8.8 Hz)
2.39 (1H, dd, -CH (OH) CH ₂CO₂Li, J _HH = 4.4 Hz)
4.26 (1H, m, CH₂ CH (OH) CH₂CO₂Li)
5.08 (2H, s, F-Ph-CH₂OAr)
7.03-7.53 (6H, m, aromatic H's)

Beispiel 6example 6 (3S)-4-[[2,4-Dichlor-6-[(4-fluorphenyl)-methoxy]-phenyl]- methoxy]-methylphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-methylester(3S) -4 - [[2,4-dichloro-6 - [(4-fluorophenyl) methoxy] phenyl] - methoxy] -methylphosphinyl] -3-hydroxybutyric acid methylester A. (S)3-[[(1,1-Dimethyläthyl)-diphenylsilyl]-oxy]-4-(äth­ oxymethylphosphinyl)-buttersäure-methylesterA. (S) 3 - ([[(1,1-dimethylethyl) diphenylsilyl] oxy] -4-eth oxymethylphosphinyl) -butyric acid methylester

Ein Gemisch von 4,68 g (9,18 mMol) Jodid von Beispiel 1, Teil E (3) in 5,0 g (36,7 mMol) Methyldiäthoxyphosphin (Strem Chemicals) wird 2,5 Stunden im Ölbad auf 100°C und dann weitere 3 Stunden unter Argon auf 150°C erhitzt. In der gelben Lösung bildet sich langsam ein weißer Niederschlag. Überschüssiges Phosphin wird unter vermindertem Druck (0,5 mm Hg) abdestilliert und das Rohprodukt durch Blitzchromatographie an Kieselgelelution mit Hexan-Aceton (65 : 35) gereinigt. Die Produktfraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute: 1,590 g (38%) gewünschte Phosphinester-Titelverbindung (Diastereomerengemisch) als klares, zähes Öl.
TLC (3 : 2) Hexan-Aceton, R_f (2-Diastereomere)=0,19 und 0,22, UV und PMA.A mixture of 4.68 g (9.18 mmol) of iodide from Example 1, part E (3) in 5.0 g (36.7 mmol) of methyl diethoxyphosphine (Strem Chemicals) is heated to 100 ° C for 2.5 hours in an oil bath and then heated to 150 ° C under argon for a further 3 hours. The yellow solution slowly forms a white precipitate. Excess phosphine is distilled off under reduced pressure (0.5 mm Hg) and the crude product is purified by flash chromatography on silica gel elution with hexane-acetone (65:35). The product fractions are combined and evaporated. Yield: 1.590 g (38%) of the desired phosphine ester title compound (mixture of diastereomers) as a clear, viscous oil.
TLC (3: 2) hexane-acetone, R _f (2-diastereomers) = 0.19 and 0.22, UV and PMA.

B. (3S)-4-[[2,4-Dichlor-6-[(4-fluorphenyl)-methoxy]-phenyl]- methoxy]-methylphosphinyl]-3-tert.-butyldiphenylsilyl­ buttersäure-methylesterB. (3S) -4 - [[2,4-dichloro-6 - [(4-fluorophenyl) methoxy] phenyl] - methoxy] -methylphosphinyl] -3-tert-butyldiphenylsilyl butyric acid methylester

Eine Lösung von 605 mg (1,3 mMol) Phosphinester von Teil A in 6,0 ml wasserfreies CH₂Cl₂ wird mit 280 µl (1,05 mMol, 0,8 Äq.) Bis-(trimethylsilyl)-trifluoracetamid (BSTFA) und 210 µl (1,57 mMol, 1,2 Äq.) Trimethylsilylbromid (TMSBr) behandelt und die erhaltene Lösung bei Raumtemperatur unter Argon etwa 15 Stunden gerührt. Dann werden 15 ml 5% KHSO₄-Lösung zugegeben und das Gemisch mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei rohe Phosphinsäure als farbloses Öl erhalten wird.A solution of 605 mg (1.3 mmol) of phosphine ester from Part A in 6.0 ml of anhydrous CH₂Cl₂ is mixed with 280 ul (1.05 mmol, 0.8 eq.) Bis (trimethylsilyl) trifluoroacetamide (BSTFA) and 210 μl (1.57 mmol, 1.2 eq.) Of trimethylsilyl bromide (TMSBr) and the resulting solution at room temperature Argon stirred for about 15 hours. Then 15 ml of 5% KHSO₄ solution added and the mixture extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with brine, over dried anhydrous Na₂SO₄ and under reduced pressure evaporated to give crude phosphinic acid as a colorless oil becomes.

Eine Lösung von etwa 1,3 mMol rohe Phosphinsäure in 6,0 ml wasserfreies CH₂Cl₂ wird mit 270 µl (1,44 mMol, 1,1 Äq.) destilliertes Trimethylsilyldiäthylamin behandelt und das klare Gemisch bei Raumtemperatur 1 Stunde unter Argon gerührt. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft, einmal mit 15 ml Benzol azeotrop destilliert und der Rückstand unter vermindertem Druck getrocknet.A solution of about 1.3 mmol crude phosphinic acid in 6.0 ml anhydrous CH₂Cl₂ is treated with 270 μl (1.44 mmol,  1.1 eq.) Distilled Trimethylsilyldiäthylamin treated and the clear mixture stirred at room temperature for 1 hour under argon. The mixture is evaporated under reduced pressure, once with Distilled 15 ml of benzene azeotropically and the residue under reduced Pressure dried.

Eine im Eisbad auf 0°C gekühlte Lösung von etwa 1,3 mMol rohe silylierte Phosphinsäure in 6,0 ml wasserfreies CH₂Cl₂ und 1 Tropfen DMF wird tropfenweise über eine Spritze mit 130 µl (1,44 mMol, 1,1 Äq.) destilliertes Oxalylchlorid behandelt. Es zeigt sich Gasentwicklung. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur unter Argon 1 Stunde gerührt und dann unter vermindertem Druck eingedampft, zweimal mit 15 ml Benzol azeotrop destilliert und der Rückstand unter vermindertem Druck getrocknet, wobei rohes Phosphinochloridat als gelbes Öl erhalten wird.A cooled in an ice bath to 0 ° C solution of about 1.3 mmol crude silylated phosphinic acid in 6.0 ml of anhydrous CH₂Cl₂ and 1 drop of DMF is added dropwise via syringe with 130 μl (1.44 mmol, 1.1 eq.) Of distilled oxalyl chloride. It shows gas evolution. The mixture is at room temperature stirred under argon for 1 hour and then under reduced pressure evaporated, azeotropically distilled twice with 15 ml of benzene and the residue is dried under reduced pressure, giving crude Phosphinochloridat is obtained as a yellow oil.

Eine im Eisbad auf 0°C abgekühlte Lösung von etwa 1,3 mMol) Phosphinochloridat und 392 mg (1,3 mMol) Alkohol von Beispiel 1, Teil E (6) in 6,0 ml wasserfreies CH₂Cl₂ wird mit 275 µl (1,97 mMol, 1,5 Äq.) Et₃N und 16 mg (0,13 mMol, 0,1 Äq.) 4-DMAP behandelt und das erhaltene gelbe Gemisch unter Argon bei Raumtemperatur etwa 15 Stunden gerührt. Das Gemisch wird zwischen 5% KHSO₄-Lösung und Äthylacetat verteilt, die organische Phase mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft, wobei 908 mg Rohprodukt als dunkelgelbes Öl erhalten werden. Das Rohprodukt wird durch Blitzchromatographie an 45 g Kieselgel und Elution mit Hexan-Äthylacetat (3 : 2) gereinigt. Die Produktfraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute: 266 mg (28,3% gewünschte Titelverbindung als klares, farbloses Öl). Ferner werden 197 mg (57% korrigierte Ausbeute) Alkohol-Ausgangsverbindung zurückerhalten.A solution of about 1.3 mmol cooled to 0 ° C. in an ice bath) Phosphinochloridate and 392 mg (1.3 mmol) of alcohol from example 1, Part E (6) in 6.0 ml of anhydrous CH₂Cl₂ is with 275 μl (1.97 mmol, 1.5 eq.) Of Et₃N and 16 mg (0.13 mmol, 0.1 eq.). Treated 4-DMAP and the resulting yellow mixture under argon stirred at room temperature for about 15 hours. The mixture is distributed between 5% KHSO₄ solution and ethyl acetate, the organic Phase washed with saline, over anhydrous Na₂SO₄ dried and evaporated, with 908 mg of crude product as dark yellow oil are obtained. The crude product is through Flash chromatography on 45 g of silica gel and elution with hexane-ethyl acetate (3: 2) cleaned. The product fractions are combined and evaporated. Yield: 266 mg (28.3% desired Title compound as a clear, colorless oil). Further, 197 mg (57% corrected yield) Alcohol starting compound recovered.

C. (3S)-4-[[2,4-Dichlor-6-[(4-fluorphenyl)-methoxy]-phenyl]- methoxy]-methylphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-methylesterC. (3S) -4 - [[2,4-dichloro-6 - [(4-fluorophenyl) methoxy] phenyl] - methoxy] -methylphosphinyl] -3-hydroxybutyric acid methylester

Eine Lösung von 275 mg (0,38 mMol) Silylester von Teil B in 6,0 ml wasserfreies THF wird mit 90 µl (1,53 mMol, 4,0 Äq.) Eisessig und 1,2 ml (3,1 Äq.) 1,0 M Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in THF behandelt. Die erhaltene Lösung wird unter Argon etwa 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Gemisch zwischen kaltem Wasser und Äthylacetat verteilt, die organische Phase mit gesättigter NaHCO₃-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft, wobei 258 mg gelbes Öl erhalten werden. Das Rohprodukt wird durch Blitzchromatographie an 8 g Kieselgel LPS-1 und Elution mit Hexan-Aceton (1 : 1) gereinigt. Die Produktfraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute: 142 mg (77%) gewünschte Alkohol-Titelverbindung als klares, farbloses Öl.
TLC (1 : 1) Hexan-Aceton, R_f=0,20, UV und PMA.A solution of 275 mg (0.38 mmol) of Part B silyl ester in 6.0 mL of anhydrous THF is added with 90 μL (1.53 mmol, 4.0 eq.) Of glacial acetic acid and 1.2 mL (3.1 eq. ) 1.0 M solution of tetrabutylammonium fluoride in THF. The resulting solution is stirred under argon for about 15 hours at room temperature. Then, the mixture is partitioned between cold water and ethyl acetate, the organic phase washed with saturated NaHCO solution and brine, dried over anhydrous Na₂SO₄ and evaporated to give 258 mg of yellow oil. The crude product is purified by flash chromatography on 8 g of silica gel LPS-1 and elution with hexane-acetone (1: 1). The product fractions are combined and evaporated. Yield: 142 mg (77%) of the desired alcohol title compound as a clear, colorless oil.
TLC (1: 1) hexane-acetone, R _f = 0.20, UV and PMA.

D. (3S)-4-[[2,4-Dichlor-6-[(4-fluorphenyl)-methoxy]-phenyl]- methoxy]-methylphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-mono­ lithiumsalzD. (3S) -4 - [[2,4-dichloro-6 - [(4-fluorophenyl) methoxy] phenyl] - methoxy] -methylphosphinyl] -3-hydroxybutyric acid-mono lithium salt

Eine Lösung von 142 mg (0,296 mMol) Methylester von Teil C in 3,0 ml Dioxan wird mit 0,36 ml (1,2 Äq.) 1,0 N Lithiumhydroxid behandelt und die erhaltene weiße Suspension unter Argon 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit Wasser verdünnt, durch eine 0,4 µm Polycarbonatmembran filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wird in der Mindestmenge Wasser gelöst und auf Harz HP-20 (100-ml-Bett) chromatographiert und mit einem linearen Gradienten H₂O/CH₃CN eluiert. Die Produktfraktionen werden vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, durch eine Polycarbonatmembran filtriert und lyophilisiert. Ausbeute: 93 mg (63%, bezogen auf das Gewicht des Hydrats) der gewünschten Lithiumsalz-Titelverbindung als weißer Feststoff.
TLC (8 : 1 : 1) CH₂Cl₂-CH₃OH-HOAc, R_f=0,51, UV und PMA.A solution of 142 mg (0.296 mmol) of methyl ester of Part C in 3.0 ml of dioxane is treated with 0.36 ml (1.2 eq.) Of 1.0 N lithium hydroxide and the resulting white suspension is stirred under argon for 2 hours at room temperature , The mixture is diluted with water, filtered through a 0.4 μm polycarbonate membrane, and the filtrate is evaporated under reduced pressure. The crude product is dissolved in the minimum amount of water and chromatographed on resin HP-20 (100 ml bed) and eluted with a linear gradient H₂O / CH₃CN. The product fractions are combined and evaporated. The residue is taken up in water, filtered through a polycarbonate membrane and lyophilized. Yield: 93 mg (63% by weight of the hydrate) of the desired lithium salt title compound as a white solid.
TLC (8: 1: 1) CH₂Cl₂-CH₃OH-HOAc, R _f = 0.51, UV and PMA.

Analyse für C₁₉H₁₉O₇Cl₂FLiP+1,38 Mol H₂O (MW 495,94):
Ber.: C 46,01 H 4,42 F 3,83 Cl 14,30 P 6,24
gef.: C 46,10 H 4,49 F 3,82 Cl 14,32 P 6,43Analysis for C₁₉H₁₉O₇Cl₂FLiP + 1.38 moles H₂O (MW 495.94):
Calc .: C 46.01 H 4.42 F 3.83 Cl 14.30 P 6.24
Found: C 46.10 H 4.49 F 3.82 Cl 14.32 P 6.43

H¹ NMR (400 MHz)H¹ NMR (400 MHz)

2.27 (1H, dd, -CH(OH)CH₂CO₂Li, J_H-H=8.4 Hz, J_H-P=1.1 Hz)
2.38 (1H, dd, -CH(OH)CH₂CO₂Li, J_H-H=4.7 Hz, J_H-P=1.1 Hz)
4.29 (1H, m, -CH₂CH(OH)CH₂CO₂Li)
5.16+5.18 (4H, m, ArCH₂OP and F-PhCH₂O)-)
7.11-7.52 (6H, m, aromatisch). 2.27 (1H, dd, -CH (OH) CH ₂CO₂Li, J _HH = 8.4 Hz, J _HP = 1.1 Hz)
2:38 (1H, dd, -CH (OH) CH ₂CO₂Li, J _HH = 4.7 Hz, J _HP = 1.1 Hz)
4.29 (1H, m, -CH₂ CH (OH) CH₂CO₂Li)
5.16 + 5.18 (4H, m, Ar CH ₂OP and F-Ph CH ₂O) -)
7.11-7.52 (6H, m, aromatic).

Beispiel 7example 7 (S)-4-[[[4′-Fluor-3,3′,5-trimethyl-[1,1′-biphenyl-2-yl]- methyl]-amino]-methoxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure- monolithiumsalz(S) -4 - [[[4'-fluoro-3,3 ', 5-trimethyl- [1,1'-biphenyl-2-yl] - methyl] amino] -methoxyphosphinyl] -3-hydroxybutyric acid monolithium salt A. 4′-Fluor-3,3′,5-trimethyl-[1,1′-biphenyl]-2-carbonsäureA. 4'-Fluoro-3,3 ', 5-trimethyl- [1,1'-biphenyl] -2-carboxylic acid

Eine Lösung von 1,0 g (4,13 mMol) Aldehyd von Beispiel 1, Teil C (2) in 10 ml Aceton wird im Eisbad bei 0°C tropfenweise mit 4,1 ml (8,0 N, Überschuß) Jones Reagens versetzt. Die erhaltene grün-braune Suspension wird unter Argon 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Überschüssiges Oxidationsmittel wird durch Zugabe von 10,0 ml Isopropanol abgebaut, und ausgefallene Chromsalze werden entfernt, indem die Suspension durch ¼″ Kieselgur filtriert wird. Das Filtrat wird eingedampft, in EtOAc aufgenommen, zweimal mit 1,0 N HCl, zweimal mit gesättigtem NH₄Cl und Kochsalzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 1,011 g eines grünen Feststoffs vom F. 153 bis 154°C. Die rohe Säure wird über das Dicyclohexylaminsalz gereinigt. Zu einer Lösung von 5,0 ml roher Säure in EtOAc werden 823 µl (1,0 Äq.) Dicyclohexylamin (DCHA) gegeben. Die Lösung wird mit Hexan verdünnt und das ausgefallene kristalline Salz gesammelt. Ausbeute: 997 mg (55% aus dem Aldehyd, F. 181-183°C) des gewünschten Produktes als eierschalenfarbenes, kristallines DCHA-Salz.A solution of 1.0 g (4.13 mmol) aldehyde from Example 1, Part C (2) in 10 ml of acetone is added dropwise in an ice bath at 0 ° C with 4.1 ml (8.0 N, excess) of Jones reagent. The resulting green-brown suspension is under argon for 15 hours stirred at room temperature. Excess oxidant is degraded by the addition of 10.0 ml of isopropanol, and precipitated Chromium salts are removed by adding the suspension filtered through ¼ "diatomaceous earth. The filtrate is evaporated, taken up in EtOAc, twice with 1.0 N HCl, twice washed with saturated NH₄Cl and brine, then over dried anhydrous Na₂SO₄ and evaporated. Yield: 1.011 g of a green solid, mp 153-154 ° C. The raw one Acid is purified via the dicyclohexylamine salt. To a Solution of 5.0 ml of crude acid in EtOAc add 823 μl (1.0 eq) Dicyclohexylamine (DCHA) given. The solution is mixed with hexane diluted and collected the precipitated crystalline salt. Yield: 997 mg (55% from the aldehyde, mp 181-183 ° C) of the desired Product as eggshell-colored, crystalline DCHA salt.

Die freie Säure der Titelverbindung wird aus dem DCHA-Salz wiedergewonnen, indem das Salz zwischen 5% KHSO₄ und EtOAc aufgeteilt wird. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute: 554 mg (52% aus dem Aldehyd) der gewünschten Säure-Titelverbindung.
TLC (9 : 1) CH₂Cl₂-CH₃OH, R_f=0,37, UV und PMA.The free acid of the title compound is recovered from the DCHA salt by partitioning the salt between 5% KHSO₄ and EtOAc. The organic phase is washed with brine, dried over anhydrous Na₂SO₄ and evaporated under reduced pressure. Yield: 554 mg (52% from the aldehyde) of the desired acid title compound.
TLC (9: 1) CH₂Cl₂-CH₃OH, R _f = 0.37, UV and PMA.

B. 4′-Fluor-3,3′-5-trimethyl-[1,1′-biphenyl]-2-carboxamidB. 4'-fluoro-3,3'-5-trimethyl- [1,1'-biphenyl] -2-carboxamide

Eine Lösung von 554 mg (2,14 mMol) Säure von Teil A in 6,0 ml trockenes CH₂Cl₂ und trockenes (1 Tropfen) DMF wird im Eisbad (0°C) tropfenweise über eine Spritze mit 205 µl (2,35 mMol, 1,1 Äq.) destilliertem Oxalylchlorid versetzt. Die klare gelbe Lösung wird unter Argon 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird unter vermindertem Druck eingedampft, zweimal mit Benzol azeotrop destilliert und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei rohes Säurechlorid als gelbes Öl erhalten wird.A solution of 554 mg (2.14 mmol) acid of Part A in 6.0 ml dry CH₂Cl₂ and dry (1 drop) DMF is in an ice bath (0 ° C) dropwise via a syringe with 205 ul (2.35 mmol, 1.1 eq.) Of distilled oxalyl chloride. The clear yellow solution is added under argon for 1 hour at room temperature touched. The mixture is evaporated under reduced pressure, distilled twice with benzene azeotropically and under dried under reduced pressure, using crude acid chloride as yellow oil is obtained.

Ein im Eisbad (0°C) gekühltes Gemisch von 3,0 ml THF und 2,0 ml (Überschuß) konzentriertes NH₄OH wird tropfenweise mit 3,0 ml einer THF-Lösung des rohen Säurechlorids versetzt. Die hellorange Lösung wird unter Argon 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird zwischen Wasser und EtOAc aufgeteilt, die organische Phase mit gesättigter NaHCO₃-Lösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 528 mg (96,1%) rohes Amid als helloranger Feststoff. Nach einmaliger Umkristallisation aus EtOAc-Hexan werden 435 mg (79,1%) der gereinigten Amid-Titelverbindung als schwachgelbe Nadeln von F. 197-198°C erhalten. TLC (1 : 1) Et₂O-Aceton, R_f=0,83, UV und PMA.A cooled in an ice bath (0 ° C) mixture of 3.0 ml of THF and 2.0 ml (excess) of concentrated NH₄OH is added dropwise with 3.0 ml of a THF solution of the crude acid chloride. The light orange solution is stirred under argon for 1 hour at room temperature. The mixture is partitioned between water and EtOAc, the organic phase washed with saturated NaHCO solution, water and brine, then dried over anhydrous Na₂SO₄ and evaporated. Yield: 528 mg (96.1%) of crude amide as a bright orange solid. After a single recrystallization from EtOAc-hexane, 435 mg (79.1%) of the purified amide title compound are obtained as pale yellow needles of mp 197-198 ° C. TLC (1: 1) Et₂O acetone, R _f = 0.83, UV and PMA.

C. 4′-Fluor-3,3′,5-trimethyl-[1,1′-biphenyl]-2-methanaminC. 4'-Fluoro-3,3 ', 5-trimethyl- [1,1'-biphenyl] -2-methanamine

5,0 ml trockenes, im Wasserbad (0°C) gekühltes THF wird mit 125 mg (3,3 mMol) festen LiAlH₄ versetzt. Die graue Suspension wird tropfenweise innerhalb von 5 Minuten mit einer Lösung von 424 mg (1,65 mMol) Amid von Teil B in 5,0 ml THF versetzt. Die erhaltene Suspension wird unter Argon 2½ Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann 45 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird im Eisbad auf 0°C abgekühlt und durch die tropfenweise aufeinanderfolgende Zugabe von 125 µl H₂O, 125 µl 15prozentiger NaOH-Lösung und 375 µl H₂O beendet. Ausgefallene Aluminiumsalze werden durch Filtration durch wasserfreies Na₂SO₄ über Kieselgur entfernt. Das klare Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft, und es wird rohes Amin als klares Öl erhalten.
TLC (7 : 3) Et₂O-Aceton, R_f=0,60, UV und PMA. Das Amin wird als das HCl-Salz gereinigt.5.0 ml of dry, in a water bath (0 ° C) cooled THF is mixed with 125 mg (3.3 mmol) of solid LiAlH₄. The gray suspension is added dropwise over 5 minutes with a solution of 424 mg (1.65 mmol) of Part B amide in 5.0 ml of THF. The suspension obtained is stirred under argon for 2½ hours at room temperature and then heated for 45 minutes under reflux. The mixture is cooled in an ice bath to 0 ° C and terminated by the dropwise successive addition of 125 ul H₂O, 125 ul 15prozentiger NaOH solution and 375 ul H₂O. Precipitated aluminum salts are removed by filtration through anhydrous Na₂SO₄ on kieselguhr. The clear filtrate is evaporated under reduced pressure and crude amine is obtained as a clear oil.
TLC (7: 3) Et₂O acetone, R _f = 0.60, UV and PMA. The amine is purified as the HCl salt.

Eine Lösung (etwa 1,65 mMol) des rohen Amins in 8,0 ml absolutes EtOH wird mit 152 µl (1,82 mMol) konzentrierter HCl versetzt. Das Gemisch wird unter Argon 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck zu einem weißen, kristallinen Feststoff eingedampft. Der Feststoff wird mit kalten Et₂O zerrieben, durch Filtration gesammelt und unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute: 426 mg (92,4%) der Amin-HCl-Titelverbindung als feine weiße Kristalle.A solution (about 1.65 mmol) of the crude amine in 8.0 ml absolute EtOH is added with 152 μl (1.82 mmol) concentrated HCl. The mixture is stirred under argon for 15 minutes at room temperature touched. The mixture is added under reduced pressure evaporated a white, crystalline solid. The solid is triturated with cold Et₂O, collected by filtration and dried under reduced pressure. Yield: 426 mg (92.4%) of the amine-HCl title compound as a fine white Crystals.

D. (S)-4-[[[[4′-Fluor-3,3′-5-trimethyl-[1,1′-biphenyl]-2-yl]- methyl]-amino]-methoxyphosphinyl]-3-tert.-butyldiphenyl­ silyloxybuttersäure-methylesterD. (S) -4 - [[[[4'-fluoro-3,3'-5-trimethyl- [1,1'-biphenyl] -2-yl] - methyl] amino] -methoxyphosphinyl] -3-t-butyldiphenyl silyloxybuttersäure-methylester

Eine Lösung von etwa 2,0 mMol Methylester von Beispiel 1, Teil E (6) in 5,0 ml trockenes CH₂Cl₂ wird mit 758 µl (4,0 mMol, 2,0 Äq.) destilliertes Trimethylsilyldiäthylamin versetzt. Das klare Gemisch wird unter Argon 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird unter vermindertem Druck eingedampft, einmal mit 15 ml Benzol azeotrop destilliert und unter vermindertem Druck getrocknet.A solution of about 2.0 mmol of methyl ester of Example 1, Part E (6) in 5.0 ml of dry CH₂Cl₂ is charged with 758 μl (4.0 mmol, 2.0 eq.) Of distilled trimethylsilyldiäthylamin added. The clear mixture is stirred under argon for 1 hour at room temperature. The mixture is evaporated under reduced pressure, distilled azeotropically with 15 ml of benzene and concentrated under reduced pressure Pressure dried.

Eine gekühlte (0°C) Lösung von rohem Silylphosphonat in 7,0 ml trockenes CH₂Cl₂ und DMF (1 Tropfen) wird tropfenweise mit 192 µl (2,2 mMol, 1,1 Äq.) destilliertes Oxalylchlorid versetzt. Es zeigt sich Gasentwicklung aus dem klaren gelben Gemisch. Die Lösung wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, unter vermindertem Druck eingedampft, zweimal mit 15 ml Benzol azeotrop destilliert und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei rohes Phosphonchloridat als gelbes viskoses Öl erhalten wird. A cooled (0 ° C) solution of crude silylphosphonate in 7.0 ml Dry CH₂Cl₂ and DMF (1 drop) is added dropwise 192 μl (2.2 mmol, 1.1 eq.) Of distilled oxalyl chloride are added. It shows gas evolution from the clear yellow mixture. The solution is stirred for 1 hour at room temperature, evaporated under reduced pressure, twice with 15 ml of benzene distilled azeotropically and dried under reduced pressure, wherein crude phosphonochloridate is obtained as a yellow viscous oil becomes.  

Eine gekühlte (0°C) Lösung von Phosphonchloridat und 416 mg (1,49 mMol) Biphenylamin · HCl von Teil C in 10 ml trockenes CH₂Cl₂ wird mit 641 µl (4,6 mMol, 2,3 Äq.) Et₃N und 24 mg (0,2 mMol, 0,1 Äq.) 4-DMAP versetzt. Das klare gelbe Gemisch wird unter Argon 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird zwischen 5% KHSO₄ und EtOAc aufgeteilt, die organische Phase mit Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute: 1,19 g gelbes Öl. Das rohe Produkt wird durch Flash-Chromatographie an 60 g Kieselgel gereinigt und mit Hexan-Aceton (7 : 3) eluiert. Die Produktfraktionen werden eingedampft. Ausbeute: 588 mg (59,5%) der Phosphonamid-Titelverbindung als schwachgelbes, viskoses Öl.
TLC (7 : 3) Hexan-Aceton, R_f=0,20 UV und PMA.A cooled (0 ° C) solution of phosphonochloridate and 416 mg (1.49 mmol) of biphenylamine · HCl from part C in 10 ml of dry CH₂Cl₂ is charged with 641 μl (4.6 mmol, 2.3 eq) of Et₃N and 24 mg (0.2 mmol, 0.1 eq.) 4-DMAP. The clear yellow mixture is stirred under argon for 15 hours at room temperature. The mixture is partitioned between 5% KHSO₄ and EtOAc, the organic phase washed with brine and then dried over anhydrous Na₂SO₄ and evaporated under reduced pressure. Yield: 1.19 g of yellow oil. The crude product is purified by flash chromatography on 60 g of silica gel and eluted with hexane-acetone (7: 3). The product fractions are evaporated. Yield: 588 mg (59.5%) of the phosphonamide title compound as a pale yellow, viscous oil.
TLC (7: 3) hexane-acetone, R _f = 0.20 UV and PMA.

E. (S)-4-[[[[4′-Fluor-3,3′,5-trimethyl-[1,1′-biphenyl]-2- yl]-methyl]-amino]-methoxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure- methylesterE. (S) -4 - [[[[4'-fluoro-3,3 ', 5-trimethyl- [1,1'-biphenyl] -2- yl] methyl] amino] -methoxyphosphinyl] -3-hydroxybutyric acid methylester

Eine Lösung von 588 mg (0,888 mMol) Silyläther von Teil D in trockenes 10,0 ml THF wird mit 203 µl (3,55 mMol, 4,0 Äq.) Eisessig und 2,66 ml (2,66 mMol, 3,0 Äq.) einer 1,0 M Tetrabutylammoniumfluorid enthaltenden THF-Lösung versetzt. Die erhaltene Lösung wird unter Argon 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird in kaltes H₂O gegossen und mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter NaHCO₃-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute: 605 mg oranges Öl. Das rohe Produkt wird durch Flash-Chromatographie an 36 g Kieselgel gereinigt und mit Hexan-Aceton (1 : 1) eluiert. Produktfraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute: 196 mg (50,4%) der Alkohol-Titelverbindung als helloranges Öl. TLC (1 : 1) Hexan-Aceton, R_f=0,16, UV und PMA.A solution of 588 mg (0.888 mmol) of Silyl Ether of Part D in dry 10.0 ml of THF is added with 203 μl (3.55 mmol, 4.0 eq.) Of glacial acetic acid and 2.66 ml (2.66 mmol, 3, 0 eq.) Of a THF solution containing 1.0 M tetrabutylammonium fluoride. The resulting solution is stirred under argon for 15 hours at room temperature. The mixture is poured into cold H₂O and extracted with EtOAc. The organic phase is washed with saturated NaHCO solution and brine, then dried over anhydrous Na₂SO₄ and evaporated under reduced pressure. Yield: 605 mg of orange oil. The crude product is purified by flash chromatography on 36 g silica gel and eluted with hexane-acetone (1: 1). Product fractions are combined and evaporated. Yield: 196 mg (50.4%) of the title alcohol compound as a light orange oil. TLC (1: 1) hexane-acetone, R _f = 0.16, UV and PMA.

F. (S)-4-[[[[4′-Fluor-3,3′,5-trimethyl-[1,1′-biphenyl]-2-yl]- methyl]-amino]-methoxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure- monolithiumsalzF. (S) -4 - [[[[4'-fluoro-3,3 ', 5-trimethyl- [1,1'-biphenyl] -2-yl] - methyl] amino] -methoxyphosphinyl] -3-hydroxybutyric acid monolithium salt

Eine Lösung von 105 mg (0,240 mMol) Diester von Teil E in 2,0 ml Dioxan wird mit 288 µl (1,2 Äq.) 1,0 N LiOH versetzt. Die weiße Suspension wird 4 Stunden unter Argon bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit H₂O verdünnt, filtriert, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an Harz HP-20 (100-ml-Bett) chromatographiert und mit einem linearen Gradienten H₂O/CH₃CN eluiert. Die Produktfraktionen werden vereinigt und eingedampft.A solution of 105 mg (0.240 mmol) of diester from part E in To 2.0 ml of dioxane is added 288 μl (1.2 eq.) Of 1.0 N LiOH. The white suspension is left under argon at room temperature for 4 hours touched. The mixture is diluted with H₂O, filtered, and the filtrate is evaporated under reduced pressure. The Residue is chromatographed on resin HP-20 (100 ml bed) and eluted with a linear gradient H₂O / CH₃CN. The product fractions are combined and evaporated.

Der Rückstand wird in 50 ml H ¥O aufgenommen, durch eine 0,4 µm Polycarbonatmembran filtriert und lyophilisiert. Ausbeute: 70 mg (62,7% auf der Basis des Hydratgewichtes) der Lithiumsalz-Titelverbindung als weißer Feststoff.
TLC (20 : 1 : 1) CH₂Cl₂-CH₃OH-HOAc, R_f=0,19, UV und PMA.The residue is taken up in 50 ml H 2 O, filtered through a 0.4 μm polycarbonate membrane and lyophilized. Yield: 70 mg (62.7% on a hydrate weight basis) of the lithium salt title compound as a white solid.
TLC (20: 1: 1) CH₂Cl₂-CH₃OH-HOAc, R _f = 0.19, UV and PMA.

Analyse für C₂₁H₂₆NO₅PFLi+2,41 Mol H₂O (MW 472,75):
Ber.: C 53,35 H 6,57 N 2,96 F 4,02 P 6,55
gef.: C 53,35 H 6,52 N 2,98 F 4,05 P 6,59.Analysis for C₂₁H₂₆NO₅PFLi + 2.41 moles H₂O (MW 472.75):
Calcd .: C, 53.35, H, 6.57, N, 2.96, F, 4.02, P, 6.55
Found: C 53.35 H 6.52 N 2.98 F 4.05 P 6.59.

H¹ NMR (400 MHz):H¹ NMR (400 MHz):

2.26-2.44 ppm (2H, m, -CH₂CO₂Li)
2,29 (3H, s, aromatische Methylgruppe)
2,31 (3H, d, aromatische Methylgruppe in α-Stellung zum Fluoratom J_HF=1,4 Hz)
2,47 (3H, aromatische Methylgruppe)
3,46 und 3,50 (3H, 2 Dubletts, 2 Diastereomere, J_HP=10,5 Hz)2.26-2.44 ppm (2H, m, -CH₂CO₂Li)
2.29 (3H, s, aromatic methyl group)
2.31 (3H, d, aromatic methyl group in the α-position to the fluorine atom J _HF = 1.4 Hz)
2,47 (3H, aromatic methyl group)
3.46 and 3.50 (3H, 2 doublets, 2 diastereomers, J _HP = 10.5 Hz)

4.17 (1H, m, (-CH₂CH(OH)CH₂CO₂Li)
6,84-7,21 (5H, M, aromatische Protonen).4.17 (1H, m, (-CH₂ CH (OH) CH₂CO₂Li)
6.84-7.21 (5H, M, aromatic protons).

Beispiele 8 bis 20Examples 8 to 20

Nach den vorstehend beschriebenen Verfahren können auch die folgenden zusätzlichen Verbindungen hergestellt werden.According to the methods described above, the following additional compounds are prepared.

< 05851 00070 552 001000280000000200012000285910574000040 0002003817375 00004 05732EMI ID=33/1 HE=220 WI=168 TI=TAB< <05851 00070 552 001000280000000200012000285910574000040 0002003817375 00004 05732EMI ID = 33/1 HE = 220 WI = 168 TI = TAB <

Beispiel 21example 21 (S)-4-Diisopropyloxyphosphinyl)-3-[[(1,1-dimethyläthyl)-di­ phenylsilyl]-oxy]-buttersäure-methylester(S) -4-Diisopropyloxyphosphinyl) -3 - [[(1,1-dimethylethyl) di phenylsilyl] oxy] butyric acid methylester

21,70 g (45,1 mMol) Jodid von Beispiel 1 Teil E (3) werden 30 Minuten unter stark vermindertem Druck gerührt. 93,92 g (0,451 Mol, 113,37 ml) frisch destilliertes Triisopropylphosphit werden auf einmal zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird 16½ Stunden unter Argon bei 155°C im Ölbad erhitzt. Das Gemisch wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Überschüssiges Triisopropylphosphit und flüchtige Reaktionsprodukte werden durch Kurzwegdestillation (10 mm Hg) und anschließend innerhalb von 8 Stunden bei 100°C durch Kugelrohrdestillation (0,50 mm Hg) entfernt. Das Produkt wird ferner durch Flash-Chromatographie (Säule mit 95 mm Durchmesser) an Kieselgel (6″ Merck) gereinigt und mit Hexan/Aceton/Toluol (6 : 3 : 1) in 50 ml Fraktionen (2″/Minute Flußrate) eluiert. Es werden 17,68 g (33,96 mMol, 75% Ausbeute) der Isopropylphosphonat-Titelverbindung als klares viskoses Öl erhalten.
TLC: Silicagel R_f=0,32 (6 : 3 : 1 Hexan-Aceton-Toluol).21.70 g (45.1 mmol) of iodide from Example 1 part E (3) are stirred for 30 minutes under greatly reduced pressure. 93.92 g (0.451 mole, 113.37 mL) of freshly distilled triisopropyl phosphite are added all at once and the reaction is heated at 155 ° C for 16½ hours in an oil bath under argon. The mixture is then cooled to room temperature. Excess triisopropyl phosphite and volatile reaction products are removed by short path distillation (10 mm Hg) followed by stirring by Kugelrohr (0.50 mm Hg) at 100 ° C for 8 hours. The product is further purified by flash chromatography (95 mm diameter column) on silica gel (6 "Merck) and eluted with hexane / acetone / toluene (6: 3: 1) in 50 ml fractions (2" / minute flow rate). There are obtained 17.68 g (33.96 mmol, 75% yield) of the title isopropylphosphonate as a clear, viscous oil.
TLC: silica gel R _f = 0.32 (6: 3: 1 hexane-acetone-toluene).

¹HNMR: (270 MH_z, CDCl₃)
δ 7.70-7.65 (m, 4H)
7.45-7.35 (m, 6H)
4.57-4.44 (m, 3H)
3.59 (s, 3H)
2.94 und 2.88 (2xd, 1H J=3.7 Hz)
2.65 und 2.60 (2xd, 1H J=7.4 Hz)
2.24-1.87 (Series of m, 2H)
1.19 und 1.12 (2xd, 12H J=6.3 Hz)
1.01 (s, 9H).1 HNMR: (270 MH _z , CDCl 3)
δ 7.70-7.65 (m, 4H)
7.45-7.35 (m, 6H)
4.57-4.44 (m, 3H)
3.59 (s, 3H)
2.94 and 2.88 (2xd, 1H J = 3.7 Hz)
2.65 and 2.60 (2xd, 1H J = 7.4 Hz)
2.24-1.87 (Series of m, 2H)
1.19 and 1.12 (2xd, 12H J = 6.3 Hz)
1.01 (s, 9H).

Beispiel 22example 22 (S)-4-(Hydroxymethoxyphosphinyl)-3-[[(1,1-dimethyläthyl)-di­ phenylsilyl]-oxy]-buttersäure-methylester-dicyclohexylamin (1 : 1) Salz(S) -4- (Hydroxymethoxyphosphinyl) -3 - [[(1,1-dimethylethyl) -di phenylsilyl] oxy] butyric acid methylester dicyclohexylamine (1: 1) salt

10,66 g (30,5 mMol) Isopropylphosphonat aus Beispiel 21 wird in 80 ml trockenes CH₂Cl₂ unter Argon bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird tropfenweise innerhalb von 5 Minuten mit 8,44 g (32,8 mMol, 8,71 ml) Bistrimethylsilyltrifluoracetamid (BSTFA) und anschließend tropfenweise innerhalb von 10 Minuten mit 7,84 g (51,3 mMol, 6,75 ml) Trimethylsilylbromid (TMSBr) versetzt. Nach 20stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird die Reaktion durch Zugabe von 200 ml 5prozentiger wäßriger KHSO₄ abgebrochen, und das Reaktionsgemisch wird weitere 15 Minuten stark gerührt. Die wäßrige Phase wird dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, einmal mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rest wird zweimal mit 50 ml Toluol azeotrop destilliert. Der gebildete Niederschlag wird in Toluol suspendiert und anschließend filtriert. Das Filtrat wird konzentriert und erneut azeotrop destilliert und filtriert. Das erhaltene Filtrat wird zunächst unter vermindertem Druck und dann 5 Stunden unter stark vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene viskose klare Öl wird in 50 ml trockenes Pyridin unter Argon bei Raumtemperatur gerührt. Dieser Lösung werden auf einmal 4,65 g (22,6 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) und anschließend 1,31 g (41,0 mMol, 1,67 ml) Methanol zugegeben. Nach 20stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch durch in einem Glastrichter befindliches Kieselgur filtriert. Das Kieselgur wird mit Äthylacetat gewaschen, und die vereinigten Filtrate werden unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird erneut in Äthylacetat gelöst und zweimal mit 5prozentigem wäßrigem KHSO₄ und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen. Der organische Extrakt wird über Na₂SO₄ getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird konzentriert und zweimal mit Toluol azeotrop destilliert, anschließend in Toluol aufgenommen und filtriert. Das erhaltene Filtrat wird erneut konzentriert, azeotrop destilliert, filtriert und zunächst unter vermindertem Druck und dann 6 Stunden unter stark vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute: 10,2 g (mehr als 100% Ausbeute) Phosphonatmonoester als klares viskoses Öl. TLC: Silicagel R_f=0,50 (7 : 2 : 1 nPrOH/HN₄OH/H₂O). 1,21 g Phosphonatmonoester werden 4 Stunden unter stark vermindertem Druck eingedampft, wobei 1,16 g (2,57 mMol) erhalten werden, die dann in 10 ml trockenes Äthyläther gelöst werden und anschließend tropfenweise mit 0,481 g (2,65 mMol, 0,528 ml) Dicyclohexylamin versetzt werden. Die erhaltene homogene Lösung wird 7 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, wodurch eine signifikante Kristallbildung eintritt. Das Gemisch wird 16 Stunden bei -20°C aufbewahrt und dann auf Raumtemperatur erwärmt und filtriert. Die Kristalle werden mit kaltem, trockenem Äthyläther gewaschen und dann 18 Stunden unter stark vermindertem Druck über P₂O₅ eingedampft. Die Kristalle werden anschließend unter stark vermindertem Druck 4 Stunden bei 45°C eingedampft, und es werden 1,25 g (1,98 mMol, 77% Ausbeute) der Dicyclohexylaminsalz-Titelverbindung als weißer pudriger Feststoff vom F. 155-156°C erhalten.
TLC: Silicagel R_f=0,57 (20% MeOH(CH₂Cl₂) ′H NMR: (270 MH₂, CDCl₃).10.66 g (30.5 mmol) of isopropyl phosphonate from Example 21 is stirred in 80 ml of dry CH₂Cl₂ under argon at room temperature. The solution is added dropwise over 5 minutes with 8.44 g (32.8 mmol, 8.71 ml) of bistrimethylsilyltrifluoroacetamide (BSTFA) followed by dropwise addition over 10 minutes of 7.84 g (51.3 mmol, 6.75 ml ) Trimethylsilyl bromide (TMSBr). After 20 hours of stirring at room temperature, the reaction is stopped by adding 200 ml of 5 percent aqueous KHSO₄, and the reaction mixture is stirred vigorously for a further 15 minutes. The aqueous phase is extracted three times with ethyl acetate. The organic extracts are combined, washed once with brine, dried over Na₂SO₄ and concentrated under reduced pressure. The resulting residue is azeotroped twice with 50 ml of toluene. The precipitate formed is suspended in toluene and then filtered. The filtrate is concentrated and distilled azeotropically again and filtered. The resulting filtrate is first evaporated under reduced pressure and then for 5 hours under high reduced pressure. The resulting viscous clear oil is stirred in 50 ml of dry pyridine under argon at room temperature. 4.65 g (22.6 mmol) of dicyclohexylcarbodiimide (DCC) and then 1.31 g (41.0 mmol, 1.67 ml) of methanol are added all at once to this solution. After stirring for 20 hours at room temperature, the reaction mixture is filtered through diatomaceous earth in a glass funnel. The diatomaceous earth is washed with ethyl acetate and the combined filtrates are evaporated under reduced pressure. The residue is redissolved in ethyl acetate and washed twice with 5% aqueous KHSO₄ and once with brine. The organic extract is dried over Na₂SO₄ and filtered. The filtrate is concentrated and azeotroped twice with toluene, then taken up in toluene and filtered. The resulting filtrate is concentrated again, distilled azeotropically, filtered and evaporated first under reduced pressure and then for 6 hours under high reduced pressure. Yield: 10.2 g (more than 100% yield) Phosphonate monoester as a clear, viscous oil. TLC: silica gel R _f = 0.50 (7: 2: 1 nPrOH / HN₄OH / H₂O). 1.21 g of phosphonate monoester are evaporated under strongly reduced pressure for 4 hours to give 1.16 g (2.57 mmol), which are then dissolved in 10 ml of dry ethyl ether, followed by dropwise addition of 0.481 g (2.65 mmol, 0.528 mmol) ml) of dicyclohexylamine are added. The resulting homogeneous solution is allowed to stand for 7 hours at room temperature, whereby significant crystal formation occurs. The mixture is kept for 16 hours at -20 ° C and then warmed to room temperature and filtered. The crystals are washed with cold, dry ethyl ether and then evaporated for 18 hours under highly reduced pressure over P₂O₅. The crystals are then evaporated at high pressure for 4 hours at 45 ° C to give 1.25 g (1.98 mmol, 77% yield) of the dicyclohexylamine salt title compound as a white powdery solid, mp 155-156 ° C ,
TLC: silica gel R _f = 0.57 (20% MeOH (CH₂Cl₂) 'H NMR: (270 MH₂, CDCl₃).

7.71-7.65 (m, 4H)
7.40-7.32 (m, 6H)
4.02 (m, 1H)
3.52 (s, 3H)
3.28 und 3.22 (m, 1H)
3.11 (d, 3H J=11 Hz)
2.77-2.64 (m, 2H)
2.62-2.56 (m, 1H)
1.92-1.08 (Serien von m, 22H)
1.00 (S, 9H)7.71-7.65 (m, 4H)
7.40-7.32 (m, 6H)
4.02 (m, 1H)
3.52 (s, 3H)
3.28 and 3.22 (m, 1H)
3.11 (d, 3H J = 11 Hz)
2.77-2.64 (m, 2H)
2.62-2.56 (m, 1H)
1.92-1.08 (series from m, 22H)
1.00 (S, 9H)

Massen-Spektrum: (FAB) 632 (M)⁺
IR: (KBr) 3466-3457 (breit), 3046, 3016, 2997, 2937, 2858, 2836, 2798, 2721, 2704, 2633, 2533, 2447, 1736, 1449, 1435, 1426, 1379, 1243, 1231, 1191, 1107, 1074, 1061, 1051, 820 CM-1Mass Spectrum: (FAB) 632 (M) ⁺
IR: (KBr) 3466-3457 (broad), 3046, 3016, 2997, 2937, 2858, 2836, 2798, 2721, 2704, 2633, 2533, 2447, 1736, 1449, 1435, 1426, 1379, 1243, 1231, 1191, 1107, 1074, 1061, 1051, 820 CM-1

Analyse für C₂₂H₃₁O₆PSi · C₁₂H₂₃N:Analysis for C₂₂H₃₁O₆PSi · C₁₂H₂₃N:

Ber.: C 64,63 H 8,61 N 2,22
Gef.: C 64,51 H 8,49 N 2,18.Calc .: C 64.63 H 8.61 N 2.22
Found .: C 64.51 H 8.49 N 2.18.

Claims (7)

1. Phosphorhaltige Verbindungen, welche das Enzym 3-Hydroxy- 3-methylglutaryl-Coenzym A Reduktase (HMG-CoA-Reduktase) hemmen und die Struktureinheit in der R eine Hydroxylgruppe oder einen Niederalkoxy- oder Niederalkylrest darstellt,
R^x ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest bedeutet,
X ein Sauerstoffatom oder die Gruppe -NH- ist,
n den Wert 1 oder 2 hat, und
Z einen hydrophoben Anker darstellt, nämlich einen der Reste der allgemeinen Formeln (die gepunkteten Linien sind mögliche Doppelbindungen)
in denen R¹, R², R^2a und R^2b gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff- oder Halogenatome, Niederalkyl-, Halogenalkyl-, Phenyl- oder substituierte Phenylreste oder Reste der Formel OR^y bedeuten, wobei R^y ein Wasserstoffatom, einen Alkanoyl-, Benzoyl-, Phenyl-, Halogenphenyl-, Phenyl-niederalkyl-, Niederalkyl-, Cinnamyl-, Halogenalkyl-, Allyl-, Cycloalkyl-niederalkyl-, Adamantyl- niederalkyl- oder substituierten Phenyl-niederalkylrest dar­ stellt;
wenn Z den Rest der allgemeinen Formel bedeutet, die Reste R⁵ und R^5′ gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Niederalkylreste oder Hydroxylgruppen bedeuten, oder ArylCH₂- ist,
R^6a einen Niederalkylrest, eine Hydroxyl- oder Oxogruppe oder ein Halogenatom bedeutet,
q 0, 1, 2 oder 3 ist,
in Form der freien Säure oder in Form eines physiologisch hydrolysierbaren und verträglichen Esters oder Salzes.1. Phosphorus-containing compounds which inhibit the enzyme 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase (HMG-CoA reductase) and the structural unit in which R represents a hydroxyl group or a lower alkoxy or lower alkyl radical,
R ^{x represents} a hydrogen atom or a lower alkyl radical,
X is an oxygen atom or the group -NH-,
n has the value 1 or 2, and
Z represents a hydrophobic anchor, namely one of the radicals of the general formulas (the dotted lines are possible double bonds)
in which R¹, R², R ^2a and R ^{2b are the} same or different and independently of one another are hydrogen or halogen atoms, lower alkyl, haloalkyl, phenyl or substituted phenyl radicals or radicals of the formula OR ^y , where R ^{y is} a hydrogen atom, an alkanoyl -, benzoyl, phenyl, halophenyl, phenyl-lower alkyl, lower alkyl, cinnamyl, haloalkyl, allyl, cycloalkyl-lower alkyl, adamantyl, lower alkyl or substituted phenyl-lower alkyl;
if Z is the remainder of the general formula the radicals R⁵ and R ^{5 'are} identical or different and denote hydrogen atoms, lower alkyl radicals or hydroxyl groups, or aryl CH₂-,
R ^{6a is} a lower alkyl radical, a hydroxyl or oxo group or a halogen atom,
q is 0, 1, 2 or 3,
in the form of the free acid or in the form of a physiologically hydrolyzable and compatible ester or salt. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X ein Sauerstoffatom ist, R ein Niederalkoxyrest ist und Z die Struktur hat 2. Compounds according to claim 1, characterized in that X is an oxygen atom, R is a Niederalkoxyrest and Z has the structure 3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X die Gruppe -NH- ist, R ein Niederalkoxyrest ist und (CH₂)_n CH₂ ist und Z die Struktur hat 3. Compounds according to claim 1, characterized in that X is the group -NH-, R is a Niederalkoxyrest and (CH₂) _n CH₂ and Z has the structure 4. Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 3 der allgemei­ nen Formel I, nämlich:
(S)-4-[[[4′-Fluor-3,3′,5-trimethyl-[1,1′-biphenyl]-2-yl]- methoxy]-methoxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-methylester oder ihr Monolithiumsalz,
(S)-4-[[[4′-Fluor-3,3′,5-trimethyl-[1,1′-biphenyl]-2-yl]- methoxy]-hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-dilithiumsalz,
(3S)-4-[[[4′-Fluor-3,3′,5-trimethyl-[1,1′-biphenyl]-2-yl]- methoxy]-methylphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-monolithiumsalz,
(S)-4-[[[2,4′-Dichlor-6-[(4-fluorphenyl)-methoxy]-phenyl]- methoxy]-methoxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-monolithiumsalz,
(3S)-4-[[[2,4′-Dichlor-6-[(4-fluorphenyl)-methoxy]-phenyl]- methoxy]-hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-dilithiumsalz,
(3S)-4-[[2,4′-Dichlor-6-[(4-fluorphenyl)-methoxy]-phenyl]- methoxy]-methylyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure oder ihr Methylester oder
(S)-4-[[[[4′-Fluor-3,3′,5-trimethyl-[1,1′-biphenyl-2-yl]- methyl]-amino]-methoxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure- monolithiumsalz.4. Compounds according to claims 1 to 3 of the general formula I, namely:
(S) -4 - [[[4'-fluoro-3,3 ', 5-trimethyl- [1,1'-biphenyl] -2-yl] -methoxy] -methoxyphosphinyl] -3-hydroxybutyric acid methyl ester or its mono lithium salt
(S) -4 - [[[4'-fluoro-3,3 ', 5-trimethyl- [1,1'-biphenyl] -2-yl] -methoxy] -hydroxyphosphinyl] -3-hydroxybutyric acid dilithium salt,
(3S) -4 - [[[4'-fluoro-3,3 ', 5-trimethyl- [1,1'-biphenyl] -2-yl] -methoxy] -methylphosphinyl] -3-hydroxybutyric acid monolithium salt,
(S) -4 - [[[2,4'-dichloro-6 - [(4-fluorophenyl) -methoxy] -phenyl] -methoxy] -methoxyphosphinyl] -3-hydroxybutyric acid monolithium salt,
(3S) -4 - [[[2,4'-dichloro-6 - [(4-fluorophenyl) -methoxy] -phenyl] -methoxy] -hydroxyphosphinyl] -3-hydroxybutyric acid dilithium salt,
(3S) -4 - [[2,4'-dichloro-6 - [(4-fluorophenyl) -methoxy] -phenyl] -methoxy] -methylphosphinyl] -3-hydroxybutyric acid or its methyl ester or
(S) -4 - [[[[4'-fluoro-3,3 ', 5-trimethyl- [1,1'-biphenyl-2-yl] -methyl] -amino] -methoxyphosphinyl] -3-hydroxybutyric acid monolithium salt. 5. Verbindungen der allgemeinen Formel in der Ra ein Niederalkyl- oder Niederalkoxyrest ist, sowie alle ihre Stereoisomere.5. Compounds of the general formula in which Ra is a lower alkyl or lower alkoxy radical, and all their stereoisomers. 6. Verbindung der allgemeinen Formel in der R^a′ ein Niederalkylrest oder eine Hydroxylgruppe ist, sowie alle ihre Stereoisomere.6. Compound of the general formula in which R ^{a 'is} a lower alkyl radical or a hydroxyl group, and all their stereoisomers. 7. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 als Arzneistoff bei der Hemmung der Cholesterin- Biosynthese.7. Use of a compound according to any one of claims 1 to 6 as a drug in the inhibition of cholesterol Biosynthesis.