DE3813015A1 - Stable, heat-sterilisable carbamazepine solution for parenteral administration - Google Patents
Stable, heat-sterilisable carbamazepine solution for parenteral administrationInfo
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Abstract
Description
Die Erfindung betrifft eine Carbamazepin-Lösung zur par enteralen Verabreichung, die hitzesterilisierbar und prak tisch unbegrenzt haltbar ist.The invention relates to a carbamazepine solution for par enteral administration that is heat sterilizable and practical table is indefinitely stable.
Carbamazepin findet derzeit in fester Verabreichungsform in breitem Maße Anwendung bei der therapeutischen Behand lung des Status epilepticus und der Trigeminus Neuralgie.Carbamazepine is currently in solid administration form widely used in therapeutic treatment Status epilepticus and trigeminal neuralgia.
Da gelöstes Carbamazepin gegenüber festem Carbamazepin aber sowohl über eine höhere Bioverfügbarkeit als auch eine schnellere Wirksamkeit verfügt, hat es nicht an Versuchen gefehlt, haltbare Carbamazepin-Lösungen herzu stellen.Because dissolved carbamazepine compared to solid carbamazepine but both about higher bioavailability as well has a quicker effectiveness, it doesn't wear There has been no attempt to use durable carbamazepine solutions put.
Aus R.H. Levy et al., J. Pharm. Sci. 64, 302 (1975) sind Lösungen des Carbamazepins bekannt, die bei Untersuchungen über die pharmakokinetischen Eigenschaften von Carbamazepin Affen parenteral verabreicht wurden. Aufgrund der sehr geringen Wasserlöslichkeit des Carbamazepins kam dabei als Lösungsmittelsystem ein Gemisch aus Propylenglykol, Ethanol und Wasser zum Einsatz. Die erhaltenen Lösungen wiesen allerdings lediglich eine Konzentration von 10 mg Carbamazepin/ml Lösung auf und waren zudem nicht stabil, da das Carbamazepin zum Auskristallisieren neigte.From R.H. Levy et al., J. Pharm. Sci. 64: 302 (1975) Solutions of carbamazepine known to be used in examinations on the pharmacokinetic properties of carbamazepine Monkeys were administered parenterally. Because of the very low water solubility of the carbamazepine came as Solvent system a mixture of propylene glycol, Ethanol and water are used. The solutions obtained however only showed a concentration of 10 mg Carbamazepine / ml solution and were also not stable, since the carbamazepine tended to crystallize.
Auch mit Hilfe anderer Lösungsmittelsysteme konnten diese Probleme nicht gelöst werden, so daß bis heute keine haltbaren Carbamazepin-Lösungen zur parenteralen Verabrei chung auf dem Markt sind.These could also be achieved with the help of other solvent systems Problems cannot be solved, so that to date none durable carbamazepine solutions for parenteral administration are on the market.
Damit stellt sich die Aufgabe, derartige Carbamazepin-Lö sungen zur Verfügung zu stellen. This creates the task of such carbamazepine sol to provide solutions.
Diese Aufgabe wird überraschenderweise durch eine Carbamazepin-Lösung gelöst, die Carbamazepin in einem Gemisch aus 60 bis 80 Vol.% Tetrahydrofurfurylalkoholpoly ethylenglykolether und 20 bis 40 Vol.% Wasser gelöst enthält. Dabei ist es möglich, bis zu 20 Vol.% des Tetrahydrofurfurylpolyethylenglykolethers durch ein an deres physiologisch verträgliches Lösungsmittel, insbeson dere Ethanol, Benzylalkohol, Phenylethylalkohol oder deren Mischungen zu ersetzen, ohne daß die Stabilität der erhaltenen Lösung beeinträchtigt wird. Dieser Ersatz kann vorzugsweise dann vorgenommen werden, wenn die Lösung mehr als 60 Vol.% des Ethers enthält. Mit der Bezeichnung Tetrahydrofurfurylalkoholpolyethylenglykolether sind Ether mit einer oder mehreren Ethylenoxy-Einheiten und deren Gemische gemeint. Handelsüblicher Tetrahydrofurfurylalkohol polyethylenglykolether ist z.B. unter den Bezeichnungen Glycofurol, Tetraglycol und Glycofurol 75 erhältlich.Vorzugs weise wird das als Glycofurol 75 bezeichnete Produkt verwendet, das zu gleichen Teilen aus Tetrahydrofurfurylethy lenglycolether und Tetrahydrofurfuryldiethylenglycolether besteht. Die Konzentration an Carbamazepin im Lösungsmittel gemisch kann bei 1 bis 20 mg/ml liegen.This task is surprisingly accomplished by a Carbamazepine solution solved, the carbamazepine in one Mixture of 60 to 80 vol.% Tetrahydrofurfurylalkolypoly ethylene glycol ether and 20 to 40 vol.% Water dissolved contains. It is possible to use up to 20 vol.% Of the Tetrahydrofurfurylpolyethylene glycol ether by one deres physiologically compatible solvent, in particular ethanol, benzyl alcohol, phenylethyl alcohol or their To replace mixtures without the stability of the obtained solution is impaired. This replacement can preferably be made when the solution is more contains 60% by volume of the ether. With the label Tetrahydrofurfuryl alcohol polyethylene glycol ethers are ethers with one or more ethyleneoxy units and their Mixtures meant. Commercial tetrahydrofurfuryl alcohol polyethylene glycol ether is e.g. under the labels Glycofurol, Tetraglycol and Glycofurol 75 available. Preferred the product called Glycofurol 75 becomes wise used, the equal parts from tetrahydrofurfurylethy lenglycol ether and tetrahydrofurfuryl diethylene glycol ether consists. The concentration of carbamazepine in the solvent mixture can range from 1 to 20 mg / ml.
Aus der DE-PS 16 17 433 ist die Verwendung von Tetra hydrofurfurylalkoholpolyethylenglykolether als Lösungsmittel zur Herstellung von haltbaren wäßrigen 5,5-Diphenylhydan toin-Natrium-Lösungen bekannt. Jedoch kann daraus nicht die Lehre entnommen werden, daß Tetrahydrofurfurylalkohol polyethylenglykolether ebenso als Lösungsmittel zur Her stellung von haltbaren wäßrigen Carbamazepin-Lösungen ge eignet ist, da schon die chemische Struktur beider Verbin dungen, die maßgeblich das Lösungsverhalten beeinflußt, völlig unterschiedlich ist. From DE-PS 16 17 433 is the use of tetra hydrofurfuryl alcohol polyethylene glycol ether as solvent for the production of durable aqueous 5,5-diphenylhydane known toin sodium solutions. However, it cannot the teaching can be taken that tetrahydrofurfuryl alcohol polyethylene glycol ether as a solvent for the manufacture provision of durable aqueous carbamazepine solutions is suitable because the chemical structure of both compounds solutions that significantly influence the solution behavior, is completely different.
Trotz der Kenntnis über die Eignung dieses Lösungsmittels für 5,5-Diphenylhydantoin-Natrium konnte die Fachwelt das seit über 15 Jahren bestehende Bedürfnis nach haltbaren Carbamazepin-Lösungen bisher nicht befriedigen. Erst durch Auswahl der verwendeten Lösungsmittelgemische aus einer praktisch unbegrenzten Zahl von Lösungsmitteln und Lösungs mittelgemischen konnte die dieser Erfindung zugrundeliegen de Aufgabe letztlich gelöst werden.Despite the knowledge of the suitability of this solvent For 5,5-diphenylhydantoin sodium, experts were able to do this need for durable for over 15 years So far, carbamazepine solutions have not been satisfactory. Only by Selection of the solvent mixtures used from a practically unlimited number of solvents and solvents mixed mixtures could be the basis of this invention de task will ultimately be solved.
Die erfindungsgemäßen, durch Erhitzen leicht sterilisier baren, wäßrigen Carbamazepin-Lösungen sind wenigstens 2 Jahre lang haltbar, ohne daß es z.B. zur Kristallisation oder Zersetzung des Carbamazepins kommt und können zudem mit bis zu 20 mg/ml Lösungsmittel eine doppelt so hohe Kon zentration an Carbamazepin wie bekannte Lösungen aufwei sen. Damit können trotz kleiner Volumina an applizierter Carbamazepin-Lösung gewünschte hohe Wirkstoffkonzentrationen im Blut erzielt werden.The inventive, easily sterilized by heating Aqueous carbamazepine solutions are at least 2 Stable for years without, e.g. for crystallization or decomposition of the carbamazepine comes and can also with up to 20 mg / ml solvent a con concentration of carbamazepine as known solutions sen. This means that despite small volumes of applied Carbamazepine solution desired high drug concentrations be achieved in the blood.
Der Vorteil der erfindungsgemäßen Lösung gegenüber be kannten Lösungen liegt weiter darin, daß mit ihr jederzeit eine parenteral verabreichbare Carbamazepin-Lösung zur Verfügung steht, was z.B. für die Behandlung von Notfällen wichtig ist. Die Zubereitung einer frischen Lösung im Bedarfsfalle entfällt damit. Besonders in der Klinik ist die erfindungsgemäße Carbamazepin-Lösung auch vorteilhaft gegenüber der beim Status epilepticus im Kindesalter weniger gern verwendeten Phenytoinlösung.The advantage of the solution according to the invention over be Known solutions lies in the fact that with her at all times a parenterally administrable carbamazepine solution for What is available, e.g. for the treatment of emergencies important is. The preparation of a fresh solution in the So there is no need trap. Especially in the clinic the carbamazepine solution according to the invention is also advantageous compared to that in childhood epilepticus less popular phenytoin solution.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele noch näher erläutert:The invention is further illustrated by the following examples explained in more detail:
100 mg Carbamazepin wurden in einer Mischung aus 3 ml Tetrahydrofurfurylalkoholpolyethylenglykolether und 2 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde keimfrei filtriert, in Ampullen abgefüllt und in den verschlossenen Ampullen 20 Min. lang bei 120°C sterilisiert. Die Lösung erwies sich als mindestens 2 Jahre lang bei 20°C haltbar.100 mg carbamazepine were mixed in a mixture of 3 ml Tetrahydrofurfuryl alcohol polyethylene glycol ether and 2 ml Water dissolved. The solution was filtered aseptically, in Ampoules filled and in the sealed ampoules Sterilized at 120 ° C for 20 minutes. The solution proved keep for at least 2 years at 20 ° C.
Wie in Beispiel 1 ausgeführt wurde eine haltbare wäßrige Lösung hergestellt, die auf 100 mg Carbamazepin 4 ml Tetrahydrofurfurylalkoholpolyethylenglykolether und 1 ml Wasser enthielt.As outlined in Example 1, a durable aqueous was made Solution made up of 100 mg carbamazepine 4 ml Tetrahydrofurfuryl alcohol polyethylene glycol ether and 1 ml Contained water.
Wie in Beispiel 1 beschrieben wurde eine haltbare wäßrige Lösung hergestellt, die auf 100 mg Carbamazepin 2,8 ml Tetrahydrofurfurylalkoholpolyethylenglykolether, 0,7 ml Benzylakohol und 1,5 ml Wasser enthielt.As described in Example 1, a durable aqueous Solution made up to 100 mg carbamazepine 2.8 ml Tetrahydrofurfuryl alcohol polyethylene glycol ether, 0.7 ml Contained benzyl alcohol and 1.5 ml of water.
Wie in Beispiel 1 beschrieben wurde eine haltbare wäßrige Lösung hergestellt, die auf 75 mg Carbamazepin 2,5 ml Tetrahydrofurfurylalkoholpolyethylenglykolether, 0,5 ml Ethanol und 2 ml Wasser enthielt.As described in Example 1, a durable aqueous Solution made up of 75 mg carbamazepine 2.5 ml Tetrahydrofurfuryl alcohol polyethylene glycol ether, 0.5 ml Contained ethanol and 2 ml of water.
Wie in Beispiel 1 beschrieben wurde eine haltbare wäßrige Lösung hergestellt, die auf 100 mg Carbamazepin 2,5 ml Tetrahydrofurfurylalkoholpolyethylenglykolether, 0,25 ml Benzylalkohol, 0,25 ml Phenylethylalkohol, 0,5 ml Ethanol und 1,5 ml Wasser enthielt.As described in Example 1, a durable aqueous Solution made up to 100 mg carbamazepine 2.5 ml Tetrahydrofurfuryl alcohol polyethylene glycol ether, 0.25 ml Benzyl alcohol, 0.25 ml phenylethyl alcohol, 0.5 ml ethanol and contained 1.5 ml of water.
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0435826A1 (en) * | 1989-12-27 | 1991-07-03 | Ciba-Geigy Ag | Intravenous solutions for epilepsy |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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DE1617433C (en) * | 1971-07-08 | Desitin Werk Carl Klinke GmbH, 2000 Hamburg | Process for the preparation of 5.5 Diphenyl hydantoin sodium solutions for injections |
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1988
- 1988-04-19 DE DE19883813015 patent/DE3813015A1/en active Granted
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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DE1617433C (en) * | 1971-07-08 | Desitin Werk Carl Klinke GmbH, 2000 Hamburg | Process for the preparation of 5.5 Diphenyl hydantoin sodium solutions for injections |
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CA 90: 115 140 w, 1979 * |
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EP0435826A1 (en) * | 1989-12-27 | 1991-07-03 | Ciba-Geigy Ag | Intravenous solutions for epilepsy |
Also Published As
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DE3813015C2 (en) | 1991-01-10 |
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