DE3810874A1 - Substituierte 1,3-dioxolan- und 1,3-dioxan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung - Google Patents

Substituierte 1,3-dioxolan- und 1,3-dioxan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

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Description

Die Erfindung betrifft substituierte, insbesondere 2-meta- oder 2-para-Tolyl-2-tertiär Kohlenwasserstoff substituierte 1,3-Dioxo­ lan- und 1,3-Dioxanderivate, diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und ihre Anwendung als Pharmazeutika, insbe­ sondere als antidiabetische Wirkstoffe.
Im einzelnen sieht die Erfindung pharmazeutische Zusammen­ setzungen vor, die eine Verbindung der Formel I
enthält,
worin
m 1 oder 2, n 1 oder 2 bedeutet,
-C(C₂H₅)₃ oder Adamantyl;p0 bis 4,q1 bis 4 bedeutet und R₂Wasserstoff, Methyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet und
die Methylgruppe des Tolylsubstituenten sich in meta- oder para- Stellung befindet, zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsmittel oder Träger.
Die Verbindungen der Formel I zeigen pharmakologische, insbe­ sondere antidiabetische Wirkung, wie durch akute und durch chronische hypoglykämische Tests an männlichen Sprague-Dawley Ratten bei der oralen Verabreichung von 10 bis 100 mg/kg des Arzneimittels aufgezeigt wird. Die zwei bis drei Monate alten Ratten mit einem Gewicht von 250 bis 280 Gramm werden in einem Raum bei einer kontrollierten Umwelttemperatur von 72°F und in einem 12/12 Stunden Licht/dunkel Zyklus gehalten. Purina-Futter und Wasser sind "ad libitum" erhältlich und im gefütterten Zustand werden 40 mg Streptozoticin/kg Körpergewicht in die Schwanzvene injiziert. Eine Woche später werden solche Ratten als diabetisch betrachtet, die eine gefütterte Blutglukose von mehr als 200 mg/dl aufweisen. Die Blutglukose wird mit einem YSI Glukose-Analysierer bestimmt. Die akuten und chronischen Versuchstests werden wie folgt aufgeführt:
1. Akut
Am Tag 1 wird den Ratten das Futter um 7.00 Uhr vor­ mittags entzogen; und nachdem eine anfängliche Blutglukose­ messung via der Schwanzvene vorgenommen wurde, wurde das Vehikel (Kontrolle) oder die Verbindung (6 Ratten/Behandlung) oral verabreicht. Sechs Stunden später wird der Blutglukose­ spiegel gemessen und unmittelbar darauf eine zweite Dose der Verbindung verabreicht. Ein dritter Glukosespiegel wird 1,5 Stunden später, das sind 7,5 Stunden nach der ersten Ver­ abreichung der Verbindung, bestimmt.
2. Chronisch
Den gleichen Ratten wird entweder Vehikel oder Arzneimittel zweimal täglich während drei sich folgenden Tagen gegeben. Die Blutglukose wird dann nach 7stündigem Fasten am Tag 5 bestimmt.
Die ED₅₀-Werte werden berechnet als die benötigte Menge der Ver­ bindung zur Erzeugung einer 50% Reduktion am Tag 5 der durch­ schnittlichen durch Streptozoticin induzierten Zunahme des Blut­ glukosespiegels.
Die Verbindungen der Formel I sind deshalb indiziert zur Anwen­ dung als Pharmazeutika, insbesondere als antidiabetische Wirk­ stoffe. Eine indizierte, geeignete tägliche Dosierung für diese Indikation geht von ca. 200 bis ca. 2000 mg 2 bis 4mal täglich verabreicht in Einzeldosen, enthaltend 50 bis 1000 mg des Wirk­ stoffes, oder in einer kontrollierten Freigabeform.
Die Erfindung betrifft deshalb auch eine Methode zur Behandlung der Diabetes, welche die Verabreichung einer antidiabetisch wirk­ samen Menge einer Verbindung der Formel I an einen Patienten um­ faßt, der eine solche Behandlung benötigt, wie auch Verbindungen der Formel I zur Anwendung als Pharmazeutika, insbesondere als antidiabetische Wirkstoffe und die Anwendung von Verbindungen der Formel I zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung der Diabetes.
Für die obige Anwendung können die Verbindungen der Formel I oral oder parenteral als solche oder vermischt mit konventionellen, pharmazeutisch akzeptablen Trägern verabreicht werden. Sie können oral verabreicht werden in Form von Tabletten, streubaren Pul­ vern, Granulaten, Kapseln, Sirupen und Elixieren und parenteral als Lösungen oder Emulsionen. Die Zusammensetzungen für die orale Anwendung können einen oder mehrere konventionelle Adjuvantien enthalten wie Süßstoffe, um eine schmackhafte Zubereitung zu er­ halten. Tabletten können die aktiven Ingredienzien in Mischung mit konventionellen pharmazeutisch akzeptablen Excipientia ent­ halten, z. B. inerte Verdünnungsmittel, wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Laktose und Talk, granulierende und auflösende Wirkstoffe, z. B. Stärke und Alginsäure, bindende Wirkstoffe, z. B. Magnesiumstearat, Stearinsäure und Talk. Der Überzug der Tablet­ ten kann nach bekannten Methoden zur Verzögerung der Auflösung und Absorption im Gastrointestinaltrakt erhalten werden und damit eine verzögernde Wirkung über eine längere Zeitperiode vorzu­ sehen. Gleichermaßen können Suspensionen, Sirupe und Elixiere den aktiven Wirkstoff in Beimischung mit irgendwelchen der bei der Zubereitung der konventionellen Exipientia, die bei der Her­ stellung solcher Zusammensetzungen verwendet werden, enthalten, z. B. suspendierende Wirkstoffe wie Methylcellulose, Tragant und Natriumalginat, netzende Mittel wie Lecithin, Polyoxymethylen­ stearat und Polyoxyäthylensorbitanmonooleat und Konservierungs­ mittel wie Äthyl-p-hydroxybenzoat. Kapseln können die aktiven Bestandteile allein oder als Mischung mit einem inerten festen Verdünnungsmittel, z. B. Calciumcarbonat, Calciumphosphat und Kaolin enthalten. Die injizierbaren Zusammensetzungen sind auf an sich bekannte Weise formuliert. Diese pharmazeutischen Präparate können bis ca. 90% des aktiven Bestandteils in Kombination mit einem Träger oder Adjuvans enthalten.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, worin m, n, R₁ und q obige Bedeutung haben, p 0, 1 oder 2 und R₂ Wasserstoff oder Methyl bedeuten.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, worin m 2, n und R₁ obige Bedeutung haben, p 0, q 1, R₂ Wasserstoff oder Methyl bedeuten, und die Methylgruppe des Tolyls sich in para- Stellung befindet.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen, worin m 2, R₁ tertiäres Butyl oder Cyclopropyl, R₂ Wasserstoff oder Methyl bedeuten und die Methylgruppe des Tolyls sich in para-Stellung befindet.
Eine besonders bevorzugte Verbindung ist 2-(t-Butyl)-2-(p-tolyl)- 1,3-dioxolan.
Die Verbindung der Formel I, worin n 1, R₁ tert-Butyl, R₂ Wasser­ stoff und die Methylgruppe des Tolylsubstituenten sich in para- Stellung befinden, ist bekannt. Die übrigen Verbindungen der Formel I sind neu und bilden ebenfalls einen Teil der Erfindung.
Ferner sieht deshalb die Erfindung Verbindungen der Formel I wie oben definiert vor, mit der Maßgabe, daß, wenn n 1 bedeutet, R₂ für Wasserstoff steht, die Methylgruppe des Tolylsubstituenten sich in para-Stellung befindet, dann ist R₁ von t-Butyl verschie­ den (Verbindungen Ia).
Wenn m 2 bedeutet, dann können die R₂-Substituenten die gleichen oder verschiedene Stellungen im Dioxalan-/Dioxan-Ring der For­ meln I oder Ia besetzen, vorzugsweise verschiedene Stellungen, wenn n 1 bedeutet.
Die Verbindungen der Formel I einschließlich Verbindungen Ia können durch Reaktion einer Verbindung der Formel II
mit einer Verbindung der Formel III,
worin m, n, R₁ und R₂ obige Bedeutung besitzen, hergestellt werden.
Die Reaktion wird in Gegenwart eines sauren Katalysators ausge­ führt. Beim Katalysator kann es sich um irgend einen sauren Kata­ lysator handeln, doch wird p-Toluolsulfonsäure bevorzugt. Obwohl ein Lösungsmittel nicht erforderlich ist, können inerte Lösungs­ mittel wie aromatische Kohlenwasserstoffe wie zum Beispiel Benzol oder Toluol oder nicht aromatische Kohlenwasserstoffe wie zum Beispiel Cyclohexan verwendet werden. Vorzugsweise wird Benzol verwendet. Das Glykol der Formel III oder ein Überschuß davon kann auch als Lösungsmittel verwendet werden. Die Temperatur, bei der die Reaktion verläuft, ist nicht kritisch. Vorzugsweise wird die Reaktion jedoch zwischen ca. 50°C bis 150°C, vorzugsweise am Rückfluß, wenn ein Lösungsmittel verwendet wird, ausgeführt, oder bei 80°C bis 120°C, wenn die Reaktion in einem Glykol der Formel III erfolgt. Vorzugsweise wird die Reaktion in einer inerten Atmosphäre wie Argon, Helium oder Stickstoff, vorzugs­ weise Stickstoff, ausgeführt.
Die Verbindungen der Formel I können auch an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt werden.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen Ia bildet auch einen Teil der Erfindung.
Zahlreiche Verbindungen der Formel II und III sind bekannt und in der Literatur beschrieben. Die Verbindungen der Formel II, die nicht spezifisch vorbekannt sind, können aus bekannten meta- und para-Tolyl Grignard-Reagentien und bekannten Säurehaliden von R₁ unter Verwendung von Standardverfahren hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel III, die nicht spezifisch in der Litera­ tur offenbart sind, können ausgehend von bekannten Standard­ materialien unter Verwendung von Standardverfahren hergestellt werden.
Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 2-(t-Butyl)-2-(p-tolyl)-1,3-dioxolan
Eine Mischung von 105 Gramm (0,595 m) p-Pivaloyltoluol, 43,4 Gramm (0,70 m) Äthylenglykol und 0,5 Gramm p-Toluolsulfon­ säure werden in 1400 Milliliter Benzol unter Stickstoff am Rück­ fluß behandelt, wobei ein Dean-Stark Abscheider zur Entfernung des gebildeten Wassers gebraucht wird. Die Mischung wird 16- 20 Stunden am Rückfluß behandelt, gekühlt und mit Wasser und Sole gewaschen. Sie wird dann über Magnesium getrocknet, filtriert und eingedampft. Das resultierende Öl wird aus Äther bei -60°C kristallisiert, wobei 2-(t-Butyl)-2-(p-tolyl)- 1,3-dioxolan (Smp. 65-67°C) erhalten wird.
Wird die obige Reaktion ausgeführt und eine äquivalente Menge von
a)1,1-Dimethylbutyl-p-tolyl-keton; b)1-Methylcyclohexyl-p-tolyl-keton; c)1-Methylcyclopropyl-p-tolyl-keton; d)1,1-Dimethylpropyl-p-tolyl-keton; e)Adamantyl-p-tolyl-keton; f)1,1-Diethylpropyl-p-tolyl-keton, oder g)t-Butyl-m-tolyl-keton
für p-Pivalyltoluol in der Reaktion ersetzt, so werden
a)2-(1,1-Dimethylbutyl)-2-(p-tolyl)-1,3-dioxolan; b)2-(1-Methylcyclohexyl)-2-(p-tolyl)-1,3-dioxolan (67-68°C); c)2-(1-Methylcyclopropyl)-2-(p-tolyl)-1,3-dioxolan; d)2-(1,1-Dimethylpropyl)-2-(p-tolyl)-1,3-dioxolan (45-46°C); e)2-Adamantyl-2-(p-tolyl)-1,3-dioxolan (122,5-123°C); f)2-(1,1-Diethylpropyl)-2-(p-tolyl)-1,3-dioxolan; oder g)2-(t-Butyl)-2-(m-tolyl)-1,3-dioxolan (97-99°C)
erhalten.
Gleichermaßen wird, wenn die obige Reaktion ausgeführt wird und eine äquivalente Menge von
h)2,2-Dimethylpropylenglykol; i)Propylenglykol; j)1,2-Dimethyläthylenglykol; oder k)1-Methyläthylenglykol
anstelle von Äthylenglykol bei der Reaktion verwendet wird, so werden
h)2-(t-Butyl)-2-(p-tolyl)-5,5-dimethyl-1,3-dioxan (106-107°C); i)2-(t-Butyl)-2-(p-tolyl)-1,3-dioxan (74-75°C); j)2-(t-Butyl)-2-(p-tolyl)-4,5-dimethyl-1,3-dioxolan (64-65°C); oder k)2-(t-Butyl)-2-(p-tolyl)-4-methyl-1,3-dioxolan (29-31°C)
erhalten.
NMR: (200 mHz gegen Tetramethylsilan; in CDCl₃)
Beispiel 2 Tabletten und Kapseln geeignet zur oralen Verabreichung
Tabletten und Kapseln, die die weiter unten angegebenen Bestandteile enthalten, können nach konventionellen Methoden hergestellt werden.
Gleichermaßen können Tabletten und Kapseln hergestellt werden, wobei die obigen Verbindungen a bis k anstelle von 2-(t-Butyl)- 2-(p-tolyl)-1,3-dioxolan verwendet werden.
Beispiel 3 Sterile Emulsion für Injektion und orale flüssige Emulsion
Die folgenden pharmazeutischen Zusammensetzungen werden formu­ liert mit der angegebenen Menge an aktivem Wirkstoff, wobei kon­ ventionelle Methoden verwendet werden. Die injiziebare Emulsion und die orale flüssige Emulsion stellen Formulierungen dar, die nützlich sind als Einzeldosen und bei der Behandlung der Diabetes verabreicht werden können.
Ähnliche injizierbare Emulsionen und orale flüssige Emulsionen zur Anwendung bei der Behandlung der Diabetes können nach kon­ ventionellen Methoden bei Verwendung der Verbindungen a bis k anstelle von 2-(t-Butyl)-2-(p-tolyl)-1,3-dioxolan hergestellt werden.
Vom Standpunkt der Herstellung und der Leichtigkeit der Verab­ reichung sind die bevorzugten pharmazeutischen Zusammensetzungen Tabletten oder Kapseln, die ca. 250 bis 1000 Milligramm aktive Wirksubstanz enthalten.

Claims (12)

1. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel I enthält,
worinm1 oder 2,n1 oder 2 bedeutet, -C(C₂H₅)₃ oder Adamantyl;p0 bis 4,q1 bis 4 bedeutet und R₂Wasserstoff, Methyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet unddie Methylgruppe des Tolylsubstituenten sich in meta- oder para-Stellung befindet, zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsmittel oder Träger.
2. Eine pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, da­ durch gekennzeichnet, daß es sich um eine pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Verabreichung oder um eine sterile pharmazeutische Zusammensetzung zur parenteralen Verabreichung handelt.
3. Eine pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 2, da­ durch gekennzeichnet, daß sie in Form einer Tablette, streubaren Pulvers, Granulat, einer Kapsel, Sirup, Elixier oder steriler Emulsion vorliegt.
4. Eine Methode zur Behandlung der Diabetes, welche die Verab­ reichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der For­ mel I, wie in Anspruch 1 definiert, an einem Patienten, der eine solche Behandlung benötigt, umfaßt.
5. Eine Verbindung der Formel I, wie in Anspruch 1 definiert, zur Anwendung als ein Pharmazeutikum.
6. Eine Verbindung der Formel I, wie in Anspruch 1 definiert, zur Anwendung als ein antidiabetischer Wirkstoff.
7. Die Anwendung einer Verbindung der Formel I, wie in An­ spruch 1 definiert, zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung der Diabetes.
8. Eine pharmazeutische Zusammensetzung in Übereinstimmung mit einem der Ansprüche 1 bis 3, eine Methode in Übereinstim­ mung mit Anspruch 4 oder die Anwendung in Übereinstimmung mit einem der Ansprüche 5 bis 7, in welcher die Verbindung 2-(t-Butyl)-2-(p-tolyl)-1,3-dioxolan sich befindet.
9. Eine Verbindung der Formel I, wie in Anspruch 1 definiert, mit der Maßgabe, daß wenn n 1 ist, R₂ Wasserstoff be­ deutet, das Methyl des Tolylsubstituenten sich in para-Stel­ lung befindet und R₁ verschieden von t-Butyl ist.
10. Eine Verbindung nach Anspruch 9, welche ausgewählt ist aus 2-(1,1-Dimethylbutyl)-2-(p-tolyl)-1,3-dioxolan;
2-(1-Methylcyclohexyl)-2-(p-tolyl)-1,3-dioxolan;
2-(1-Methylcyclopropyl)-2-(p-tolyl)-1,3-dioxolan;
2-(1,1-Dimethylpropyl)-2-(p-tolyl)-1,3-dioxolan;
2-Adamantyl-2-(p-tolyl)-1,3-dioxolan;
2-(1,1-Diethylpropyl)-2-(p-tolyl)-1,3-dioxolan;
2-(t-Butyl)-2-(m-tolyl)-1,3-dioxolan;
2-(t-Butyl)-2-(p-tolyl)-5,5-dimethyl-1,3-dioxan;
2-(t-Butyl)-2-(p-tolyl)-1,3-dioxan;
2-(t-Butyl)-2-(p-tolyl)-4,5-dimethyl-1,3-dioxolan; oder
2-(t-Butyl)-2-(p-tolyl)-4-methyl-1,3-dioxolan.
11. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung in Überein­ stimmung mit Anspruch 9, welches umfaßt die Reaktion einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III, worin m, n, R₁ und R₂ wie in Anspruch 9 definiert sind.
12. Ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusam­ mensetzung in Übereinstimmung mit Anspruch 1, dadurch ge­ kennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I, wie in Anspruch 1 definiert, mit einem pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsmittel oder Träger mischt.
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