DE3804430C2 - Einrichtung zur Trennung molekularer Komponenten aus flüssigen Gemischen - Google Patents
Einrichtung zur Trennung molekularer Komponenten aus flüssigen GemischenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft eine Einrichtung zur Trennung
molekularer Komponenten aus flüssigen Gemischen.
Bekanntlich finden bei derartigen Trennprozessen
Wechselwirkungen zwischen diesen Komponenten und
aktiven chemischen Substanzen statt, die an der Struk
tur von polymeren Membranen fixiert sind. Die Erfin
dung betrifft insbesondere Trennprozesse für analyti
sche oder präparative Zwecke. Die Erfindung betrifft
ferner chemische Reaktionen mit immobilisierten Enzy
men.
Die Trennung molekularer in einer Flüssigkeit enthal
tener Komponenten durch chromatographische Ver
fahren läuft generell in zwei Phasen ab. Zunächst wird
das Substanzgemisch mit dem Trennmedium in Verbin
dung gebracht, worauf sich die zu trennende Kompo
nente (nachstehend als Ligat bezeichnet) vorzugsweise
mit der aktiven Seite des Mediums verbindet. Das Sub
stanzgemisch wird danach durch ein Lösungsmittel er
setzt, das in der Regel eine Pufferlösung für das Ligat ist,
worauf das Ligat in das Lösungsmittel zum Abschluß
der Trennung freigesetzt wird. Einen Überblick über die
allgemein üblichen Verfahren der Liganden-Chromato
graphie gibt das Werk von Robert Scopes mit dem Titel
"Protein Purification Principles and Practice" (veröffent
licht im Springer-Verlag, New York, 1982, ISBN
0-387-90726-2). Im allgemeinen besteht ein Trennmedi
um aus einer aktiven Gruppe, nachstehend als Ligand
bezeichnet, die chemisch mit einem festen Trägermate
rial oder einer Matrix verbunden ist. Als Ligand läßt sich
jede chemische Substanz verwenden, die mit einer ande
ren molekularen Komponente spezifisch reagiert.
Bekannte aktive Gruppen oder Liganden sind La
dungsgruppen (z. B. Diäthylaminoäthyl, Carboxylme
thyl), Synthetikfarben, Alkyl und Arylverbindungen (wie
Phenylboronat, Actyl), Proteine, Lectine, Antikörper,
Antigene, Enzyme und usw. Ligate, d. h. Verbindungen,
die durch chromatographische Analyse trennbar sind,
umfassen eine Vielzahl von biochemischen Stoffen wie
Proteine, Enzyme, Peptide, Antikörper, Antigene, Lecti
ne, DNA, RNA (Desoxyribonucleinsäuren und Ribonu
cleinsäuren) Antibiotika usw. Die für die chromatogra
phische Analyse verwendeten Matrizen sind üblicher
weise Packungen oder Fasern, meist in Säulen oder Ko
lonnen geschichtet oder weniger häufig in Rührgefäßen,
an denen jeweils Mittel für die Zufuhr des zu analysie
renden Substanzgemisches und zum Austritt der isolier
ten Komponenten vorgesehen sind.
Vorgeschlagen wurde schon die Verwendung von mi
kroporösen polymeren Membranen als festes Träger
material anstelle der bisherigen Matrizen, wobei das
Ligand mit dem Membranmaterial verbunden ist und
daran verbleibt, wenn das Substanzgemisch die Mem
bran durchströmt. Allerdings ist noch keine Membran
vorrichtung bekannt, deren Leistung mit der eines guten
chromatographischen Apparates vergleichbar wäre.
Im Gegensatz zur Flüssig-Chromatographie wird bei
einer enzymatischen Analyse, d. h. bei einem Prozeß
durch Reaktion immobilisierter Enzyme das zu analysie
rende Substanzgemisch mit dem Reaktionsmedium in
Verbindung gebracht, worauf das Substrat in das ge
wünschte Produkt umgewandelt wird. Klargestellt sei,
daß das Reaktionsmedium aus dem Enzym besteht, das
an eine feste Matrix fixiert ist. Der Ausdruck "Substrat"
betrifft eine Komponente in dem zu analysierenden
Substanzgemisch, die durch das Enzym umgewandelt
werden muß. Generell lassen sich die Trägermaterialien
und die Säulen oder Gefäße, die man für die Flüssig-
Chromatographie verwendet auch für die enzymatische
Analyse verwenden. Hier sei auf den Band XLIV von
"Methods in Enzymology" - ("Immobilized Enzymes"),
herausgegeben von K. Mosbach, Academic Press, New
York, 1976, verwiesen.
Es ist also, wie bereits erwähnt, grundsätzlich be
kannt, ein Reaktionsmedium auf eine mikroporöse
Membran aufzubringen, doch ist die mit den bestehen
den Apparaturen erzielbare Leistung unzureichend.
Dementsprechend besteht in der Prozeßchromato
graphie ein Bedarf an Einrichtungen für Flüssig-Chro
matographie und Reaktionen mit immobilisierten Enzy
men. Demgemäß ist es Aufgabe der Erfindung eine Ein
richtung zu schaffen, die ein hohes Auflösungsvermögen
sowie gute Diffusionseigenschaften und eine hohe
Durchflußleistung aufweist und ohne Anwendung ho
hen Druckes auskommt und ohne daß hierbei verfah
renstechnische Nachteile entstehen.
Diese Aufgabe ist erfindungsgemäß durch die kenn
zeichnenden Merkmale des Patenanspruches 1 gelöst.
Weitere Merkmale der Erfindung ergeben sich aus
den Unteransprüchen.
Die erfindungsgemäße Einrichtung kann für die Flüs
sig-Chromatographie ohne großen Aufwand hergestellt
werden und kommt der Leistung herkömmlicher Säulen
gleich oder übertrifft sie sogar, obwohl der Aufbau ein
facher und kompakter ist als der herkömmlicher Säulen.
Apparate für die Flüssig-Chromatographie werden ge
nerell nach der Anzahl der theoretischen Böden, hier
mit N bezeichnet, eingeteilt. Die Höhe eines theoreti
schen Bodens ist dann HETP, die Protein-Bindefähig
keit und der Verdünnungsfaktor werden nachstehend
mit DF bezeichnet. Die erfindungsgemäßen Einrichtun
gen können leicht mit N gleich mindestens 100 gefertigt
werden; HETP beträgt weniger als 0,01 cm und DF ist
nicht größer als 6. Die Protein-Bindefähigkeit ist ohne
weiteres mit den herkömmlichen Säulen nach Masse an
Protein pro Volumeneinheit der Einrichtung vergleich
bar. Die Membraneinrichtungen bekannter Art erfüllen
keine der vorgenannten Forderungen, insbesondere be
sitzen sie eine sehr geringe Protein-Bindefähigkeit.
Die mikroporösen Membranen der erfindungsgemä
ßen Einrichtung weisen eine Porengröße von 0,05 bis 10
µ auf und werden im allgemeinen durch einen Phasen
umkehrprozeß hergestellt. Einen Überblick über Mem
branen und deren Herstellung gibt der Aufsatz "Synthe
tic Polymeric Membranes" von Kesting (veröffentlicht
von McGraw-Hill Book Company, New York, 1971).
Die Membraneinheit enthält vorzugsweise minde
stens 50 Membranlagen, vorzugsweise jedoch mehr als
100, wobei Ausführungen mit bis zu 10000 Lagen ange
strebt werden.
Es ist vorteilhaft, die Membraneinheit als einen Stapel
flacher aneinanderanliegender Membranen auszubilden
oder ein um einen porösen Kern in einer Vielzahl von
Lagen aufgewickeltes Membranband anzuordnen, wo
bei Dichtmittel vorzugsweise in Intervallen von fünf bis
zehn Membranen vorgesehen sind.
Bei den hier erwähnten Einrichtungen kann jedes mi
kroporöse Membranmaterial verwendet werden, sofern
dessen innere Struktur Zonen für die Fixierung von ak
tiven Liganden oder Enzymen aufweist.
Die Porengröße von mikroporösen Membranen liegt
zwischen 0,05 bis 10 µ, wobei jedoch Porengrößen zwi
schen 0,1 bis 10 µ bei der erfindungsgemäßen Einrich
tung besonders vorteilhaft sind, da hierdurch eine größere
(innere) Oberfläche entsteht und hohe Durchflußraten
bei sehr niedrigem Druck gegeben sind.
Das Membranmaterial für Einrichtungen zur Flüssig-
Chromatographie sollte keine nicht-spezifische Bindefä
higkeit aufweisen, also wilde Bindung von Substanzen,
und sollte auch die Ausbildung kovalenter Bindungen
von Liganden an seine Struktur zulassen. Nach den der
zeitigen Feststellungen können diese beiden Kriterien
gleichzeitig bei allen handelsüblichen mikroporösen
Membranen nur bei solchen aus regenerierter Cellulose
erfüllt werden. Der Ausdruck "regenerierte Cellulose
Membranen" gilt für Membranen, die aus Cellulose-
Estern, wie Celluloseacetat oder Cellulosenitrat gegos
sen wurden und die nach dem Phasenumkehrprozeß in
Cellulose durch Hydrolyse der Nitrat-/oder Acetat
gruppen umgewandelt werden. Diese Kriterien sind
selbstverständlich nur von den jeweils exponierten
Membranflächen zu erfüllen. Beispielsweise dürfte es
möglich sein, eine nicht aus Zellulose bestehende Mem
bran mit einem zelluloseähnlichen Stoff zu überziehen,
beispielsweise mit Dextran oder Polyhydroxyalkylalkyl
acrylat. Auf diese Weise wird ein für die Flüssig-Chro
matographie geeignetes mikroporöses Membran-Ver
bundmaterial aus zwei Stoffen geschaffen, die für sich
allein eine derartige Membran nicht bilden können.
Bei einer für die Ausbildung kovalenter Bindungen
geeigneten mikroporösen Membran sollte die exponier
te Fläche des Membran-Trägermaterials möglichst ei
nen Überschuß an Hydrolxylgruppen (OH) aufweisen.
Die Liganden können direkt oder indirekt über längere
Brückenglieder (spacer) oder ein Kopplungsmolekül
durch Reaktion mit den Hydrolxylgruppen gekoppelt
werden und mit dem Trägermaterial eine kovalente Bin
dung eingehen. Liganden oder Spacer, die in der be
schriebenen Weise an die Matrix gebunden werden, ent
halten im allgemeinen mindestens eine aus Halogen, Ep
oxid, Vinylsulfon, CDI (Carbonyldiimidazol) und CNBr
ausgewählte Gruppe.
Bei der Immobilisierung von Enzymen spielt die un
spezifische Bindung keine besondere Rolle. Der unspe
zifische Bindungsprozeß kann nämlich dort mit Vorteil
ausgenutzt werden, wo die chemische Beschaffenheit
der Membran-Oberfläche keine direkte Fixierung des
Enzymes durch kovalente Bindung zuläßt. Ein Bindema
terial kann dann in die Membran adsorbiert werden,
bildet dabei einen Überzug, so daß die kovalente Bin
dung zwischen dem Überzug und dem Enzym besteht.
Da weder die unspezifische Bindung noch die direkte
Fixierung an der Membran durch kovalente Bindung
wesentlich sind, kann praktisch jede mikroporöse Mem
bran verwendet werden. Im US-Patent 45 72 897
(Amotz et al) ist ein präparatives Verfahren für immobi
lisierte Enzyme beschrieben, bei dem ein inaktiver, stüc
kiger Füllstoff in der diskontinuierlichen Phase und in
der kontinuierlichen Phase ein inertes Dispersions-Bin
demittel Verwendung finden.
Jedes bekannte Bindematerial kann bei der Einrich
tung nach der Erfindung verwendet werden. Der Über
zug aus Bindematerial kann entweder vor oder gleich
zeitig mit dem Enzym aufgebracht werden. In allen Fäl
len muß der Bindeüberzug stabilisiert werden, d. h. ein
Auslaugen muß durch entsprechende Vernetzung ver
hindert werden. Das Enzym seinerseits ist gegenüber
dem Überzug durch die gleiche Vernetzung immobili
siert. Geeignete Vernetzungsmittel müssen mindestens
zwei funktionelle Gruppen enthalten, die beispielsweise
aus Halogen, Epoxyd, Vinylsuphone, wasserlöslichem
Carbodiimid und Aldehyde gewählt sind.
Die Erfindung wird nachstehend an einigen spezifi
schen Ausführungsformen von Einrichtungen für Flüs
sig-Chromatographie und für die Reaktion immobili
sierter Enzyme im einzelnen und als Beispiel für die
Erfindung in Verbindung mit den Zeichnungen näher
beschrieben.
Fig. 1 zeigt schematisch eine erste Ausführungsform
einer erfindungsgemäßen Einrichtung,
Fig. 2 zeigt schematisch eine zweite Ausführungs
form einer erfindungsgemäßen Einrichtung,
Fig. 3 ist eine schematische Darstellung einer dritten
Ausführungsform der erfindungsgemäßen Einrichtung,
Fig. 4 zeigt eine weitere Ansicht eines Teils der Ein
richtung nach Fig. 3,
Fig. 5 zeigt schematisch eine vierte Ausführungsform
der erfindungsgemäßen Einrichtung und
Fig. 6 zeigt eine weitere Ansicht eines Teils der Ein
richtung nach Fig. 5.
Eine in Fig. 1 gezeigte erfindungsgemäße Einrichtung
besteht aus einem zylindrischen Gehäuse 1 mit einer
Eintrittsöffnung 2 und einer Austrittsöffnung 3. Inner
halb des Gehäuses 1 ist eine Vielzahl von Membran
scheiben 4 übereinandergeschichtet angeordnet. Die
Membranscheiben sind über Zwischenlegscheiben 6 in
Gruppen unterteilt und die gesamte Anordnung ist über
zwei außenliegende Druckringe 5 zusammengepreßt.
Der obenliegende Druckring 5 dichtet darüber hinaus
die oberste Membran gegen die zugeordnete obere Ge
häusewand ab, während der untere Druckring 5 die un
terste Membran gegenüber der unteren Gehäusewand
abdichtet. Die Außenfläche jedes Druckringes und jeder
Zwischenlegscheibe liegen an der Innenmantelfläche
des Gehäuses an. Es hat sich herausgestellt, daß durch
diese Anordnung von Druckringen und in Verbindung
mit einer Zwischenlegscheibe bzw. mit mehreren Zwi
schenlegscheiben zur Trennung der Membranen in
Gruppen, wie in der Figur gezeigt, eine besonders wirk
same Abdichtung erreichbar ist und somit der gesamte
Flüssigkeitsstrom zwangsläufig die Membranscheiben
durchströmt und nicht zwischen Gehäusewand und dem
Umfang der Scheiben fließt.
Die Einrichtung nach Fig. 1 zeigt drei Gruppen von
Membranscheiben, wobei jeweils nebeneinanderliegen
de Gruppen durch eine Dichtscheibe getrennt sind. Die
Anzahl der Scheiben in einer Gruppe ist variabel, gene
rell weist jede Gruppe 5 bis 10 Scheiben auf. Selbstver
ständlich können mehr als drei Gruppen vorhanden
sein; so sind Einrichtungen mit bis zu 2000 Scheiben
hergestellt worden und Einrichtungen bis zu 10000
Scheiben werden angestrebt. Mit zunehmender Anzahl
von Scheiben ändert sich natürlich auch die jeweilige
Gehäusegröße.
Im Betrieb strömt die zu analysierende Flüssigkeit
über die Eintrittsöffnung 2 ein und strömt der Reihe
nach durch jede Scheibe im Stapel von oben nach unten,
ehe sie durch die Austrittsöffnung 3 abströmt. Ein radia
ler Durchfluß wird durch den am Umfang der Scheiben
durch die Druckringe 5 und die Dichtscheiben 6 aufge
brachten Druck unterbunden. Beim Durchströmen der
Membranmatrix wird die gewünschte molekulare Kom
ponente selektiv durch den an der Membran fixierten
Liganden markiert. Zur Extraktion der gewünschten
Komponente läßt man die Einrichtung von einer Puffer
lösung durchströmen, in die die Komponente freigesetzt
wird.
Handelt es sich bei dem Liganden um ein Enzym, wie
bei einer enzymatischen Analyse - immobilized enzy
me reaction -, findet eine chemische Umwandlung
statt, wenn Substratmolekül und Enzym zusammentref
fen. Das Umwandlungsprodukt bzw. die Umwandlungs
produkte wird bzw. werden in den Zulaufstrom zurück
geführt und treten über die Austrittsöffnung 3 aus.
In Fig. 2 ist eine gegenüber Fig. 1 geänderte Einrich
tung dargestellt. In diesem Ausführungsbeispiel weist
ein Gehäuse 6 eine Einlaßöffnung 7 und eine Austritts
öffnung 8 auf. Innerhalb des Gehäuses 6 ist eine Vielzahl
Membranscheiben 9 übereinandergeschichtet. Zwi
schen den einzelnen Scheiben und zwischen den Außen
kanten der Scheiben und dem Gehäusemantel angeord
nete Dichtungen 10 bewirken eine wirksame Abdich
tung. Zusätzlich können an der Einlaßöffnung und der
Austrittsöffnung 8 noch poröse Substrate 9A zur besse
ren Strömungsverteilung vorgesehen werden. Auch hier
kann die Anzahl der Membranscheiben beliebig sein.
Die Wirkungsweise des vorstehend beschriebenen
zweiten Ausführungsbeispiels ist die gleiche wie die des
ersten Ausführungsbeispiels.
Ein drittes Ausführungsbeispiel der Erfindung ist in
Fig. 3 dargestellt. Hier weist ein Gehäuse 1 eine Ein
tritts- bzw. Austrittsöffnung 12 bzw. 13 auf. Innerhalb
des Gehäuses 11 befindet sich eine auf einen porösen
Kern 14 aufgewickelte Membran 15, wie die Fig. 4 im
einzelnen zeigt, so daß je nach Anzahl der Umwicklun
gen jede beliebige Anzahl von Lagen herstellbar ist.
Eine Sperre 16 aus einem Dichtstoff dient zur Abdich
tung der Unterkante der Membran und des unteren
Endes des porösen Kerns 14. Eine weitere Sperre 16A
aus einem Dichtmittel dichtet die obere Kante der
Membran ab, ermöglicht aber den Durchtritt von Flüs
sigkeit zwischen dem porösen Kern 14 und der Aus
trittsöffnung 13.
Im Einsatz strömt das über die Eintrittsöffnung 12
eingeführte gelöste Stoffgemisch radial durch die
Schichten der Membranumwicklung und tritt durch den
porösen Kern 14 und danach durch die Austrittsöffnung
13 in Richtung entsprechend den in Fig. 3 angegebenen
Pfeilen aus.
Die Wirkung des Ligand oder des fixierten Enzyms
auf der mikroporösen Membran ist die gleiche wie für
das erste Beispiel beschrieben.
Fig. 5 zeigt eine anspruchsvollere Version der Ein
richtung nach Fig. 1. Das Gehäuse weist in diesem Aus
führungsbeispiel zwei Endplatten 26 und einen ringför
migen Abschluß 27 auf, der über ein Befestigungsmittel
30 angebracht ist. Zwei O-Ringe 31 dichten die drei
Gehäuseteile gegeneinander ab. Ferner ist eine Ein
tritts- und eine Austrittsöffnung 28 bzw. 29 vorgesehen.
Innerhalb des Gehäuses sind eine Vielzahl von Mem
branscheiben 32 übereinanderliegend angeordnet. Die
Membranscheiben und die obere und untere Substrat
schicht 34 sind an ihrem Umfang durch eine Vielzahl
von Packungen 33 abgedichtet, die von der oberen po
rösen Substratschicht 34 den Membranstapel bis zur
porösen unteren Substratschicht durchsetzen.
Unmittelbar unterhalb der Eintrittsöffnung 28 ist eine
Stahlumlenk- oder Dämpfungsplatte 35, desgleichen an
der Austrittsöffnung 29. Diese Dämpfungsplatten haben
die Aufgabe, den Flüssigkeitsstrom so zu bremsen, daß
er nicht mit hoher Geschwindigkeit auf die Membranen
auftrifft und regelmäßig aus der Einrichtung austritt.
Selbstverständlich können die Dämpfungsplatten auch
einstückig an die Endplatten 26 angeformt sein, wenn
sich hierdurch die Herstellung vereinfacht.
Fig. 6 zeigt einen Schnitt der Endplatten 26 entlang
der Linie X-X in Fig. 5. In jeder Endplatte 26 ist ein
Netzwerk von Kanälen 36 und 37 vorgesehen, die eine
gleichmäßige Verteilung der einströmenden Flüssigkeit
über den gesamten Querschnitt der Einrichtung bewir
ken. An der Austrittsöffnung bildet dasselbe Netzwerk
zusammen mit der Austrittsöffnung eine Sammelstelle,
die ein Vermischen der Flüssigkeit auf einem Minimum
hält.
Es hat sich gezeigt, daß für eine einwandfreie Strö
mungsverteilung in chromatographischen Säulen fol
gende Voraussetzungen gleichzeitig gegeben sein müs
sen:
- 1) Der Gesamthohlraum der Kanäle darf 1% des Säulenvolumens nicht übersteigen, vorzugsweise nicht mehr als 0,5%.
- 2) Die Strömungsbedingungen sollten vorzugswei se in allen Kanälen konstant sein, mit einer Rey noldszahl von nicht mehr als 1500 unter normalen Betriebsbedingungen. Vorzugsweise sollte die Rey noldszahl zwischen 5 und 500 betragen, wobei die Reynoldszahl definiert ist als der hydraulische Durchmesser des Kanals mal lineare Geschwindig keit geteilt durch die kinematische Viskosität des Fluids in jeder konsistenten Einheit.
- 3) Der direkte Abstand zwischen zwei benachbar ten Kanälen, d. h. die Summe der kürzesten Wege von jedem Punkt zu den beiden nächstliegenden Kanälen sollte nicht mehr als 1/10 des Säulendurch messers ausmachen; vorzugsweise weniger als 1/15 dieses Durchmessers.
Die Kanalanordnung in Fig. 9 ist eine aus einer Reihe
von Baumstrukturen, die die vorgenannten Anforderun
gen erfüllen. Eine Kanalanordnung in Baumstruktur
enthält mindestens drei Primärkanäle 36, die jeweils in
gleichem Abstand voneinander liegen, und Radien bil
den, deren Anfang entweder am Eingangs- oder Aus
gangspunkt der Einrichtung liegt, und mit Sekundärk
anälen 37, die davon unter einem Winkel kleiner 90
abzweigen. Vorzugsweise sollte der Winkel zwischen
Primär- und Sekundärkanal die Hälfte des Winkels be
tragen, den zwei nebeneinanderliegende Primärkanäle
einschließen. Bei einem Verteilerdurchmesser von mehr
als 15 cm sollte eine Anordnung tertiärer Kanäle zwecks
besserer Verteilung aufgenommen werden. Tertiäre
Kanäle sind Kanäle kleiner Abmessung, die von den
Sekundärkanälen unter einem Winkel kleiner 90° ab
zweigen und keinen anderen Kanal kreuzen.
Nachstehend werden einige Beispiele für den Einsatz
der beschriebenen Einrichtungen gegeben. In den Bei
spielen wird der Ausdruck "Membran" zur Bezeichnung
einer regenerierten Cellulose-Membran mit einer Po
rengröße von 0,45 µ oder 1,2 µ, sofern nichts anderes
angegeben ist, verwendet.
Die gemäß Fig. 2 realisierte Einrichtung enthält 2000
Membranscheiben, die durch Inkubation einer regene
rierten Cellulose-Membran in einer Lösung aus 1%
(Gewicht/Volumen) Cibacron blau F3G Reaktivfarb
stoff in Wasser von pH 10 mit 5% NaCl bei 200 über 12
Stunden präpariert wurden. Die Membran enthielt 15
Mikromol Farbstoff pro Kubikzentimeter Membran.
Die inkubierte Membran ist für Flüssig-Chromatogra
phie geeignet. Der Durchmesser der Scheiben beträgt
25 mm.
Die lichte Weite des Gehäuses beträgt 35 mm. Zwei
Scheiben aus gesintertem PTFE mit jeweils einer Po
rengröße von 40 µ und einer Dicke von 1 mm sowie
einem Durchmesser von 25 mm wurden als Verteiler am
Einlaß und Auslaß verwendet. Ein Dichtmittel auf Sili
konbasis wurde als Dichtung verwendet. Eine 100 ml
Lösung von 1 mg/ml Human-Serum Albumin (HSA) in
0,1 molarem Phosphatpuffer wurde der Einrichtung mit
einer peristaltischen Pumpe und einer Fördermenge
von 5 ml/Min. zugeführt. Als gebundene Proteinmenge
wurden 70 mg HSA ermittelt. Das gebundene Protein
wurde durch Einleiten einer 0,5 molaren KSCN enthal
tenden Pufferlösung isoliert. Das Trennungsvermögen
der erfindungsgemäßen Einrichtung betrug entspre
chend der bei einer Füllkörpersäule üblichen Methode
mindestens 1500 theoretische Platten.
Die in Fig. 3 gezeigte Einrichtung wurde mit einer
nach dem Beispiel 1 aufbereiteten Membran erstellt.
Die 10 cm breite Membran wurde um einen hohlen,
porösen Kern von 1 cm äußerem Durchmesser mit ins
gesamt 40 Wicklungen aufgewickelt. Als Dichtmittel
diente ein hitzegehärtetes Polyurethanharz.
Membran und Kern wurden in ein Röhrchen mit ei
nem Innendurchmesser von 2 cm eingesetzt. Die Ein
richtung wurde mit HSA wie in Beispiel 1 beschichtet,
wobei eine Gesamtmenge von 20 mg HSA gebunden
wurde.
Eine Einrichtung gemäß Fig. 1 wurde mit 10 Mem
branscheiben von 47 mm Durchmesser hergestellt. Die
Druckringe waren O-Ringe aus Gummi mit einem Au
ßendurchmesser von 47 mm und einer Dicke von 2 mm.
Die Membranscheiben für die Flüssig-Chromatogra
phie wurden durch regenerierte Cellulosemembranen
aufbereitet, die 3 Stunden bei 25°C mit einer Lösung
behandelt wurden, welche 1 Mol Chlordiethylaminoet
hyl und 2 Mol NaOH enthielt. Die Einrichtung wurde
mit Protein beschickt, indem 1 ml Kaninchen-Serum in
10-facher Verdünnung durch eine 0,05 molare
Phosphatpufferlösung von pH 6,5 durch die Einrichtung
hindurchgeleitet wurden. Hiervon wurden 150 mg Albu
min an der Membran gebunden. Das Protein wurde
durch Hindurchleiten der gleichen Pufferlösung mit ei
nem Zusatz von NaCl extrahiert, wobei die NaCl-Kon
zentration zunahm. Das gesamte Protein wurde bei ei
ner Konzentration von 0,2 Mol NaCl eluiert.
Das Beispiel 3 wurde mit einer Membran für Flüssig-
Chromatographie wiederholt, wozu regenerierte Cellu
losemembran mit einer Lösung aktiviert wurde, die 10%
1,4-Butandioldiglycidylether in einer 0,1 molaren wäßri
gen Natriumhydroxidlösung enthielt. Die Membran
wurde 20 Stunden bei 20°C mit einem Konjugat aus
einer Umsetzung von Cibacron blau F3G mit Diamino
hexan behandelt. Anstelle von Kaninchenserum wurde
Human-Plasma verwandt. An der Membran wurden
mg HSA gebunden und das Protein bei 1 M NaCl elu
iert.
Eine Einrichtung nach Fig. 1 wurde nach dem Beispiel
3 gebaut, jedoch mit einem an einer Membran fixierten
Enzyn. Die Membran wurde mit einer Lösung mit 1
mg/ml Trypsion in 0,1 molarem Phosphatpuffer von pH
7 drei Stunden bei 25°C aktiviert. Das gebundene En
zym besaß eine Aktivität von 2% der Aktivität in freiem
Zustand. Die zu analysierende Flüssigkeit enthielt 1 m
Mol Natriumbenzoyl-L-argininethylester in Tris/HCl-
Puffer von pH 8 und wurde durch die Einrichtung mit
einer Fördermenge von 1 ml/Min. gepumpt. Das Sub
strat wurde in Natriumbenzoyl-L-arginin und Ethanol
umgewandelt.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Einrichtun
gen ist aus den vorstehend beschriebenen Beispielen
eindeutig entnehmbar.
Claims (16)
1. Einrichtung zur Trennung molekularer Kompo
nenten aus flüssigen Gemischen, gekennzeichnet
durch ein Gehäuse (1), eine mehrlagige innerhalb
des Gehäuses vorgesehene mikroporöse Mem
braneinheit (4, 9, 15, 32), wobei die Kanten jeder
Membran der Einheit einer Sperre (10) benachbart
sind, durch Mittel, die im wesentlichen den Durch
fluß zwischen der Membraneinheit und der Sperre
verhindern, einen Einlaß (2) zur Zuführung der auf
zubringenden Flüssigkeit auf eine erste Fläche der
Membraneinheit und Austrittsmittel (3) zum Sam
meln und Abführen der aus einer zweiten Fläche
der Membraneinheit austretenden Flüssigkeit, wo
bei an dem die Membran bildenden Werkstoff ein
Ligand oder ein immobilisiertes Enzym fixiert ist.
2. Einrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekenn
zeichnet, daß die Membraneinheit (4, 9) mindestens
fünfzig Membranlagen umfaßt.
3. Einrichtung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch
gekennzeichnet, daß die Membraneinheit aus ei
nem Stapel aufeinanderliegender flacher Membra
nen (4) besteht.
4. Einrichtung nach Anspruch 3, dadurch gekenn
zeichnet, daß die Sperre durch die Seitenwandun
gen des Gehäuses (1, 26) gebildet ist, daß die den
Durchfluß zwischen den Membrankanten und den
Seitenwandungen weitgehend verhindernde Ab
dichtung aus einem ersten nachgiebigen Dichtungs
teil (5) zwischen der ersten Gehäusewand und dem
Umfang der ersten Membran des Stapels sowie aus
einem zweiten elastischen Dichtungsteil (5) zwi
schen der zweiten Gehäusewand und dem Umfang
der letzten Membran im Stapel besteht und daß
eine Vielzahl von nachgiebigen flachen Dichtele
menten (6), die den Stapel in Abständen durchset
zend am Umfang zwischen zwei benachbarten
Membranen vorgesehen sind, wobei die Dichtungs
teile und die Dichtungselemente jeweils an ihrem
Umfang mit der zugeordneten Gehäusewandung
korrespondierend ausgebildet sind.
5. Einrichtung nach Anspruch 4, dadurch gekenn
zeichnet, daß die flachen Dichtungselemente (6) im
Stapel jeweils in Abständen von fünf bis zehn
Membranen (14) vorgesehen sind.
6. Einrichtung nach Anspruch 4, dadurch gekenn
zeichnet, daß die Gehäusewandung ein Zylinder
mantel ist, daß die Membranen kreisförmige Schei
ben sind und daß die Dichtungsteile (5) und die
Dichtmittel (6) jeweils ringförmig ausgebildet sind.
7. Einrichtung nach Anspruch 3, dadurch gekenn
zeichnet, daß die Kanten der Membranen (9) an der
Gehäusewandung angrenzend vorgesehen sind,
daß die Abdichtung (9A, 10), die einen Durchfluß
zwischen Membranen und Gehäusewandung ver
hindert, eine Dichtmasse ist, die an der Gehäuse
wandung und im Bereich des Umfangs der Mem
branen im Stapel aufgebracht ist.
8. Einrichtung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch
gekennzeichnet, daß die Membraneinheit eine um
einen porösen Kern (14) in einer Vielzahl von
Wicklungen aufgebrachtes Membranband (15) ist.
9. Einrichtung nach Anspruch 8, dadurch gekenn
zeichnet, daß die Kanten der einzelnen Wicklungen
des Membranbandes (15) an einer Sperre (16, 16A)
anliegen, die aus einer mit den Kanten des Mem
branbandes verbundenen Dichtmasse besteht, wo
bei die Dichtmasse gleichzeitig das den Durchfluß
zwischen den Membrankanten und der Sperre ver
hindernde Mittel ist.
10. Einrichtung nach einem der vorhergehenden
Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Ein
laßmittel (2, 7, 12, 26) eine Verteilereinrichtung be
inhaltet, über welche die einströmende Flüssigkeit
vor ihrem Auftreffen auf die erste Fläche der Mem
braneinheit über eine größere Fläche des Gehäuses
verteilbar ist.
11. Einrichtung nach Anspruch 10, dadurch ge
kennzeichnet, daß die Verteilereinrichtung aus ei
ner oberhalb der ersten Fläche der Membranein
heit (37) angeordneten porösen Scheibe (34) be
steht, daß in der Scheibe ein geschlossener, nicht
poröser und koaxial zur Eintrittsöffnung liegender
Abschnitt (35) vorgesehen ist und eine Verteileran
ordnung zur Verteilung der einströmenden Flüssig
keit über die Oberfläche der porösen Scheibe.
12. Einrichtung nach Anspruch 11, dadurch gekenn
zeichnet, daß die Eintrittsöffnung (28) in einer eine
Gehäusewandung bildenden Kappe (26) ausgebil
det ist, wobei die Innenfläche der Kappe an einer
porösen Scheibe (35) anliegt, und daß die Verteile
ranordnung aus in der Innenfläche der Kappe vor
gesehenen zahlreichen Kanälen (36, 37) besteht.
13. Einrichtung nach Anspruch 12, dadurch gekenn
zeichnet, daß der Gesamthohlraum der Kanäle 1%
des Volumens der Membraneinheit nicht über
schreitet.
14. Einrichtung nach Anspruch 12 oder 13, dadurch
gekennzeichnet, daß die Strömungsbedingungen in
der Kanalanordnung (36, 37) im wesentlichen kon
stant sind und die Reynoldszahl unter normalen
Betriebsbedingungen 1500 nicht übersteigt.
15. Einrichtung nach den Ansprüchen 12 bis 14,
dadurch gekennzeichnet, daß die Kappe (26) kreis
förmig ist, daß die Eintrittsöffnung (28) im Mittel
punkt der Kappe liegt, und daß die Kanäle (36, 37)
eine dendritische Verästelung bilden, die vom Zen
trum (35) der Kappe radial nach außen verläuft.
16. Einrichtung nach Anspruch 15, dadurch gekenn
zeichnet, daß die Summe der kürzesten Entfernung
von jedem Punkt der Innenfläche der Kappe (26) zu
den zwei nächstgelegenen Kanälen (36) 1/10 des
Durchmessers der Membraneinheit nicht über
steigt.
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