DE3790291C2 - Für Gewebeimplantation brauchbares Material, Verfahren zu dessen Herstellung und Verwendung - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein für die Gewebeinplantation brauchbares Material, das aus einer Vielzahl von miteinander verbundenen, biologisch kompatiblen Teilchen besteht.

Eine Reihe von Materialien ist für den medizinischen, zahnmedizinischen, biotechnischen oder tiermedizinischen Gebrauch geeignet, weil sie in dem Sinne biologisch kompatibel sind, daß sie keine schwerwiegende abstoßende Reaktion verursachen, wenn sie als biologisches Implantat, als Prothese oder in vivo oder in vitro als ein Wachstumssubstrat verwendet werden. Ein Problem im Zusammenhang mit der Verwendung solcher Materialien im tiermedizinischen, zahnmedizinischen oder chirurgischen Gebrauch stammt daher, daß viele solcher Materialien, einschließlich Keramikstoffe, Metalle, Plastikstoffe und zusammengesetzte Materialien, steif und hart sind. In vielen Fällen muß deshalb die Prothese oder das Implantat während des chirurgischen Eingriffs durch Schleifen, Sägen, oder auf sonstige Weise geformt werden, um eine richtige Paßform sicherzustellen (E. Fischer-Brandies, "The Resorption of the Alveolar Ridge", Quintessence International, Band 12, 1985, S. 827-831). Alternativ kann auch eine Vielzahl von Implantaten oder Prothesen in verschiedenen Größen und Formen bereitgestellt werden, so daß der Chirurg nach Operationsbeginn die benötigte Größe und Größe und Paßform auswählen kann. Dies bedeutet im allgemeinen ein zusätzliches chirurgisches Risiko und höhere Kosten, da der chirurgische Eingriff durch das Formen oder die Auswahl des Implantats oder der Prothese verlängert wird.

Um die Nachteile des nachträglichen Formens oder Auswählens von Implantaten zu vermindern, verwendet man für bestimmte zahnmedizinische oder chirurgische Eingriffe als Implantate oder Prothesen eine Vielzahl keramischer Teilchen zusammen mit einem trocknenden oder erhärtenden Material, wie beispielsweise einem polymerisierbaren Bindemittel, das nach der Implantation zusammen mit den Teilchen einen harten Körper bildet. Die Größe der Teilchen liegt in einem Bereich von einigen Mikrometern bis einigen Millimetern. Ein solches Implantat ist jedoch dann ungeeignet, wenn es für eine größere Anzahl von Stellen vorgesehen ist, an denen es sofort für das Einwachsen von Knochen oder Gewebe zur Verfügung stehen soll, wenn das Implantat eine gewisse Biegsamkeit aufweisen soll oder wenn ein Schrumpfen oder Zusammenpressen des Implantats während der Zersetzung oder Resorption des Bindemittels minimiert oder verhindert werden soll. Ein hartes Implantat kann besonders unter Beanspruchung wie sie z. B. beim Kauen auftritt, zum Reißen des umgebenden, weichen Gewebes führen und dadurch Infektionen und Bakterienwachstum fördern. Bei einer anderen Implantationsmethode werden die Teilchen ohne ein trocknendes oder erhärtbares Bindemittel an die gewünschte Stelle gebracht, wo das Wirtsgewebe in das eingebrachte Material hineinwachsen kann und diesem dadurch strukturelle Festigkeit verleiht. Die in der Regel keramischen, häufig aus Hydroxylapatit bestehenden Teilchen können nach entsprechender chirurgischer Vorbereitung, vorzugsweise in einer Blut- oder Salzlösung, mit einer Spritze an den Implantationsort injiziert werden. Dies ist deshalb möglich, weil die Teilchen so klein sind, daß sie fließfähige Eigenschaften aufweisen. Dies ermöglicht auch das Formen der Keramikteilchen am Implantationsort. Der flüssigkeitsähnliche Charakter dieses Materials birgt jedoch die besondere Gefahr der Partikelwanderung an eine nicht vorgesehene Stelle. Dies stellt besonders dann ein Problem dar, wenn die Implantationsstelle mechanischer Beanspruchung ausgesetzt ist. Da das Einwachsen des Wirtsgewebes in das Implantations­ material einige Zeit dauert, darf der Patient das flüssigkeitsähnliche Implantat keiner Beanspruchung unterwerfen und muß dieses für einen längeren Zeitraum ruhigstellen.

Bei einem anderen Implantationsverfahren wird versucht, eine Teilchenwanderung dadurch zu verringern, daß die Teilchen in ein röhrenartiges Gebilde eingekapselt werden. Dies hat jedoch den Nachteil, daß zwischen den Teilchen und dem Wirtsgewebe eine Schranke errichtet wird, die beim Einwachsen des Gewebes ein erhebliches Hindernis darstellt und zu einer Verzögerung beim Einwachsen des Gewebes in die Teilchenmasse führen kann. Der Chirurg muß das röhrenartige Gebilde vor oder während des Eingriffs abdichten und verschiedene verpackte Implantate zur Verfügung haben, um während des Eingriffs die richtige Größe auswählen zu können.

Um zu ermöglichen, daß das Gewebe nicht lediglich an den Außenseiten des Implantations­ materials anwachsen, sondern in dieses einwachsen kann, wurden Keramikteilchen mit Poren als Gewebeeinwuchsstellen verwendet. Solche Poren wirkten sich jedoch nachteilig auf die Haltbarkeit des Materials aus. Die US-Patente 3 890 107 und 3 929 971 beschreiben Keramikteilchen mit einer Vielzahl von Poren. Die Teilchen besitzen eine typische Druckfestig­ keit von etwa 0,4 kg bei einer Maschenweite von 20 bis 25. Diese Druckfestigkeit liegt damit erheblich unter der von Teilchen mit nicht so hohem makroporösem Aufbau, deren Druckfestigkeit typischerweise im Bereich von 2,3 kg bis 6,8 kg und darüber liegt. Derartige Materialien sind zur Verhinderung der Implantatwanderung nicht geeignet.

Das US-Patent 4 503 1 57 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung mikroporöser Keramik­ stoffe, das jedoch nicht zur Herstellung jeder gewünschten Porengestalt oder -größe und zur Beeinflussung der Poreneigenschaften geeignet ist, ohne gleichzeitig andere Keramikeigen­ schaften, wie z. B. die Kristallgröße, ebenfalls zu beeinflussen.

Eine weitere Methode für die Bereitstellung von Porosität ist das Schleudern der Partikel, um die Partikel vor der Sinterung zusammenzuballen. Bei dieser Methode ist es besonders schwierig, eine ausreichende Kontrolle über Porengröße und -dichte zu erreichen.

Die DE 26 20 890 A1 beschreibt ein implantierbares, resorbierbares Material in Form einer knetbaren plastischen Masse, die von einer Mischung von Calciumphosphatteilchen in einem plastischen Polymer gebildet wird. Das Calciumphosphatmaterial ist gemahlen, zu einer bestimmten Größe gesiebt und in dieser Form in das Polymermaterial eingearbeitet. Die implantierbare Masse hat den Nachteil, daß sich während oder nach der Implantation Calciumphosphatteilchen von der Masse absondern und zu unerwünschten Bereichen des Organismus wandern können.

Die DE 26 20 891 A1 beschreibt ein Implantationsmaterial in Blockform, das ebenfalls aus Calciumphosphat besteht und dessen Poren mit einem biologisch abbaubaren Polymer gefüllt sind. Zur Herstellung dieses Materials wird ein Calciumphosphatblock durch Einsaugen unter Vakuum mit einer Monomerlösung gefüllt, die dann in den Poren polymerisiert wird. Ein solches Material ist starr und läßt sich während der Implantation nicht modellieren, sondern muß vorher durch Sägen, Schneiden, Bohren oder Fräsen in die erwünschte Form gebracht werden.

Die DE 36 19 197 A1 betrifft ein polsterartiges Implantat aus einer kissenförmigen oder Schlauchförmigen, allseitig geschlossenen Außenhülle, die mit einer Füllung aus Fäden, Filamenten, Flocken oder Schnitzeln gefüllt ist. Die Füllungsteilchen sind nicht miteinander verbunden und werden nur durch die Außenhülle zusammengehalten. Ein solches kissenförmi­ ges Implantatmaterial kann praktisch nicht bei der Implantation modelliert werden. Reißt die Hülle des Implantats unter mechanischer Beanspruchung an einer Stelle, so besteht erhebliche Gefahr, daß das Füllungsmaterial in urerwünschter Weise von der Implantationsstelle abwandert.

Die der vorliegenden Erfindung zugrundeliegende Aufgabe bestand darin, ein für Gewebeim­ plantation brauchbares Material zu bekommen, das bei der Implantation leicht modelliert und geformt werden kann und eine Abwanderung von Teilchen von der Implantationsstelle verhindert.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß die biologisch kompatiblen Teilchen jeweils wenigstens ein Loch besitzen und jedes der Teilchen mit Hilfe eines diese Löcher durchdringenden Verbindungsmaterials mit mindestens einem anderen biologisch kompatiblen Teilchen flexibel verbunden ist.

Die biologisch kompatiblen Teilchen können beliebige, auch untereinander unterschiedliche Anzahl von Löchern aufweisen, bevorzugt ist es jedoch, wenn jedes der Teilchen genau ein einzelnes Loch besitzt.

Im folgenden sind die Ausdrücke Teilchen und Partikel gleichbedeutend zu verstehen. Die gegenseitige Verbindung der Teilchen untereinander begrenzt deren Bewegung relativ zueinander, so daß die Wanderung von Teilchen zu unerwünschten Stellen weg vom Implantationsort verhindert wird. Die einzelnen Teilchen und das aus einer Vielzahl miteinander verbundener Teilchen bestehende Material der Erfindung weist eine Reihe von Vorteilen auf. Die Teilchen besitzen eine hohe Druckfestigkeit, die bisher nur in nicht porösen, nicht durchlochten Teilchen erreicht wurde, und weisen ein oder mehrere Löcher in bestimmten Größen auf, die für das gewünschte Ausmaß, die Durchdringung, die Geschwindigkeit und die gewünschte Art des Gewebeeinwuchses geeignet sind. Dadurch, daß sowohl eine äußere als auch eine innere Oberfläche vorhanden ist, weisen die Teilchen zusätzliche Stellen für einen Gewebeeinwuchs auf und ermöglichen das Durchwachsen des Gewebes durch die Teilchen, was gegenüber bisherigen dichten Teilchen zu einer widerstandsfähigeren Implantateinheit und einer geringeren Tendenz zum Abwandern von der Implantationsstelle führt.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung enthalten die Teilchen des Materials Calciumphosphat, bevorzugt Hydroxylapatit, Tricalciumphosphat oder ein Gemisch davon. Hydroxylapatit ist besonders für nicht resorbierbare Anwendungen, wie beispielsweise bei der Augmentation des Alveolarwulstes, der Behandlung von Knochenzyststellen oder bei anderen Knochendefekten, wie solchen, die durch Krankheit, Trauma oder erbliche Abnormitäten verursacht werden, geeignet. Hydroxylapatit ist biologisch besonders kompatibel, strahlenun­ durchlässig und kann zu einem polykristallinen Teilchen hoher Dichte und hoher Reinheit geformt werden. Tricalciumphosphat eignet sich besonders für resorbierbare Anwendungen, wie beispielsweise bei parodontalen Defekten, bei denen anschließender Knocheneinwuchs dem Implantat Unterstützung verleiht. Andere besonders geeignete Materialien, die erfindungsgemäß verwendet werden können, sind Calciumpyrophosphat, Octacalcium­ phosphat, Calciumfluorapatit, Tetracalciumphosphat, Calciumcarbonat, Calciumsulphat, Aluminiumoxid, Zirconia, Calciumphosphatglas, glasartige oder pyrolytische Kohlenstoffe, Bioglas, verschiedene Karbide, wie beispielsweise Siliciumkarbid, und/oder Nitride, wie Siliciumnitrid und andere. Es sind auch andere keramische Materialien oder Gemische aus den vorgenannten Materialien geeignet.

Bevorzugt ist es auch, wenn die erfindungsgemäßen Teilchen aus biologisch kompatiblem Metall, Polymeren oder einer Kombination davon bestehen, was auch eine Kombination mit dem vorgenannten, biologisch kompatiblen Keramikmaterial umfaßt. Besonders geeignete, nichtkeramische Polymere sind beispielsweise Polymethylmethacrylat, Polypropylen, Polyurethan, Polyethylen, Polylaktidpolymer, Polyethylenterephthalat, Polyoxymethylen, harzartige Polymere, Nylon oder natürliches, präpariertes oder modifiziertes Kollagen oder Gemische davon. Als biologisch kompatible Metalle eignen sich besonders Kobalt, Kobalt-Chrom-Legierungen, Titan und Titanlegierungen, Tantal und Tantallegierungen sowie rostfreier Stahl. Es können auch Kombinationen aus nichtkeramischen Materialien mit anderen nicht­ keramischen oder keramischen Materialien verwendet werden. Die verwendbaren harzartigen Polymere umfassen sämtliche Polymere dieser Art, die bei Zimmertemperatur in festem Zustand sind.

Die erfindungsgemäßen Teilchen sind aus einem biologisch kompatiblen Material hergestellt, da sie für den tiermedizinischen, biotechnischen, zahnmedizinischen und medizinischen Gebrauch vorgesehen sind, wie beispielsweise als Knochen- oder Zahnimplantate oder als Prothesen. "Biologisch kompatibel" bedeutet in diesem Zusammenhang einerseits, daß das Material hinsichtlich des Verwendungszwecks im wesentlichen keine gesundheitsschädliche Wirkung auf Lebewesen zeigt, und andererseits, daß es im Zusammenhang mit chirurgischen Eingriffen oder als Implantat im wesentlichen keine ernsthaften abstoßenden Reaktionen hervorruft.

Die erfindungsgemäßen Teilchen weisen jeweils wenigstens ein Loch oder einen maschinell hergestellten Durchgang auf, das bzw. der sich durch den gesamten Teilchenkörper erstreckt. Bei einer bevorzugten Ausführungsform weist jedes Teilchen die Form eines zylindrischen Körpers auf, der von zwei koaxialzylindrischen Oberflächen begrenzt ist. Die durchlochten Teilchen können aber auch wie eine Perle oder wie ein Drehkörper mit ringförmigem Querschnitt gestaltet sein. Die Löscher können vorteilhaft durch Trockenpressen, Extrusion, Gießen, isostatisches Pressen, Bohren, Anformen um ein entnehmbares Material herum oder maschinelle Bearbeitung nach dem Sintern hergestellt werden. Die Teilchen werden so hergestellt, daß sie die gewünschten Eigenschaften aufweisen, die mit den entsprechenden keramischen oder biologisch kompatiblen Materialien normalerweise assoziiert sind. Dies sind z. B. biologische Kompatibilität, Wärmebeständigkeit, chemische Widerstandsfähigkeit und Isolierfähigkeit gegen Wärme und Elektrizität.

Besonders vorteilhaft ist es, wenn das Material, aus dem die biologisch kompatiblen Teilchen bestehen, mehr als 90% seiner theoretischen Dichte, besser noch mehr als 95% seiner theoretischen Dichte aufweist. Ganz besonders günstig ist es, wenn das Material mehr als 98% seiner theoretischen Dichte besitzt. Die Divergenz zwischen theoretischer und tatsächlicher Dichte ergibt sich aus der Problematik im Zusammenhang mit der Dichtebestimmung, sowohl in Bezug auf die Definition als auch auf die Messung. Das Problem besteht darin, daß die Dichte eines Materials von dem Maßstab zur Bestimmung der Dichte beeinflußt wird. Zum Beispiel ergibt sich ein niedrigerer Wert für die Dichte mit einem Maßstab, bei dem ein absichtlich hergestelltes Loch in dem Teilchen bei der Masse und dem Volumen für die Dichtebestimmung berücksichtigt wird, im Vergleich zu einem Maßstab, der wesentlich unter der Größe des absichtlich hergestellten Loches liegt, so daß das Volumen und die Masse des Loches von der Dichtebestimmung ausgeschlossen werden können. Wenn dieser Maßstab nicht definiert wird, haben Dichtewerte in diesem Zusammenhang wenig Bedeutung. Falls nicht anders angegeben, wird die Dichte von einzelnen Teilchen hier mit einem Maßstab bestimmt, bei dem absichtlich hergestellte Löcher in der Masse und in dem Volumen für die Dichtebestimmung nicht berücksichtigt werden.

Ein erfindungsgemäßer Vorteil besteht darin, daß durch die Beeinflussung der Größe der Löcher oder Poren im Vergleich zu der Teilchengröße eine Beeinflussung der Dichte der Teilchen möglich ist. Die Dichte kann außerdem beeinflußt werden, indem die Teilchen zur Bestimmung des mittleren Volumens und der mittleren Gestalt der Teilchen in die gewünschte Form gebracht werden. Die theoretische Dichte eines keramischen Materials ist je nach seiner Zusammensetzung verschieden. Die theoretische Dichte reinen Hydroxylapatits beträgt etwa 3,15 g/cm³. Die Rütteldichte der Vielzahl der erfindungsgemäßen Hydroxylapatitmakroteilchen beträgt etwa 1,83 g/cm³, ist aber je nach der Teilchengestalt und Größenverteilung verschieden. Die Rütteldichte berücksichtigt die Masse und das Volumen von absichtlich hergestellten Löchern und Zwischenräumen zwischen den Teilchen.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung weist jedes Teilchen eine Länge von weniger als 3000 µm auf. Vorteilhaft ist besonders eine Länge zwischen 225 und 2000 µm, besser noch zwischen 300 und 1000 µm, wobei sich eine Länge von etwa 700 µm als besonders zweckmäßig erwiesen hat. Bei Teilchen mit zylindrischer Gestalt ist die Länge des Teilchens als die axiale Zylinderlänge definiert.

Der Durchmesser besonders geeigneter Teilchen beträgt zweckmäßigerweise weniger als 3000 µm, günstigerweise zwischen 425 und 2000 µm, besser noch zwischen 500 und 1000 µm. Als besonders geeignet hat sich ein Durchmesser von etwa 925 µm erwiesen.

Die Länge der Teilchen kann größer, kleiner oder gleichgroß wie der Durchmesser sein. Besonders günstig ist es, wenn das Verhältnis der Länge zu dem äußeren Durchmesser zwischen 0,5 und 1,5 und besonders vorteilhaft bei etwa 0,75 liegt. Die Teilchen fallen damit im allgemeinen in den Bereich einer Maschenweite von -18 bis +40. Teilchen in diesem Größenbereich besitzen bestimmte flüssigkeitsähnliche Eigenschaften.

Untersuchungen der optimalen Porengröße für Knochen- oder Zahnimplantatsmaterial haben gezeigt, daß eine Porengröße von mindestens 40 bis 100 µm erforderlich ist, um Osteoid­ wachstum zu erreichen. Andere Arbeiten haben gezeigt, daß für ein angemessenes Einwachsen von mineralisiertem Knochen eine Porengröße von mindestens 100 µm, vorzugsweise von mindestens 150 µm und besonders günstig von mehr als 200 µm erforderlich ist. Ein Vorteil der erfindungsgemäßen Teilchen besteht darin, daß die Größe der die Teilchen durchdringenden Löcher während der Herstellung nach dem weiter unten beschriebenen Verfahren beeinflußt werden kann. Eine besonders geeignete Ausführungsform der erfindungsgemäßen Teilchen weist demnach ein Loch oder Löcher mit einem Durchmesser von mehr als 150 µm, bevorzugt von mehr als 425 µm und besonders bevorzugt von weniger als 500 µm, auf. Solche Lochdurchmesser sind besonders dann günstig, wenn die erfindungs­ gemäßen Teilchen für eine Anwendung vorgesehen sind, wo das Einwachsen von mineralisier­ tem Knochen erwünscht ist. Sollte aus irgendeinem Grund ein Osteoideinwuchs ohne wesentliches Einwachsen von mineralisiertem Knochen erwünscht sein, dann kann der Lochdurchmesser unter 100 µm gehalten werden. Es ist beispielsweise auch möglich, Teilchen herzustellen mit einem Lochdurchmesser von etwa 5 bis 15 µm, wenn ein fibröses Einwachsen ohne Berücksichtigung eines Osteorideinwuchses erwünscht ist. Es wurde weiterhin festgestellt, daß die Geschwindigkeit des Gewebeeinwuchses bzw. das Ausmaß der Durchdringung des Gewebeeinwuchses von der Porengröße abhängt. Deshalb kann sowohl das Loch der Teilchen als auch die Gesamtgröße der Teilchen erfindungsgemäß so gewählt werden, daß es die Art, die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Durchdringung des Gewebeeinwuchses beeinflußt.

Neben einer Beeinflussung der Lochgröße erlaubt die Erfindung auch eine Beeinflussung der Gestalt, Anzahl und Verteilung der Löcher. Erfindungsgemäß können neben kreisförmigen Löchern auch Löcher mit nichtkreisförmigem Querschnitt, wie beispielsweise ovalem, viereckigem, dreieckigem, sechseckigem usw. Querschnitt hergestellt werden, und die Löcher können in ihrer Längenausdehnung gebogen oder gekrümmt sein. Wenigstens ein Loch in jedem einfindungsgemäßen Teilchen muß vorzugsweise so beschaffen sein, daß seine Größe und Gestalt das Durchführen eines Fadens oder eines anderen Verbindungsmaterials erlauben. Weisen die Teilchen mehr als ein Loch auf, so können die Löcher so beschaffen sein, daß sie sich in dem Teilchen schneiden oder völlig voneinander getrennt sind. Im Gegensatz hierzu ist die Beeinflussung der Porengröße, -anzahl und -unterscheidung bei der bisherigen Herstellung kleiner keramischer Teilchen von chemischen, biologischen oder physikalischen Vorgängen abhängig.

Die erfindungsgemäßen Teilchen besitzen gegenüber konventionellen porösen Teilchen größere Stärke. Bei einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung weist jedes Teilchen eine Druckfestigkeit von wenigstens 1,81 kg auf. Die Druckfestigkeit eines erfindungsgemäß aus Hydroxylapatit hergestellten Teilchens ist größer als 0,45 kg und liegt im allgemeinen zwischen 1,8 kg und 8,2 kg. Die Druckfestigkeit jedes einzelnen Teilchens ist hierbei je nach der räumlichen Lage des Teilchens etwas unterschiedlich. Die Druckfestigkeit eines Teilchens aus Hydroxylapatit unter größtenteils senkrecht zur zylindrischen Längsachse ausgeübtem Druck beträgt etwa 2,1 kg. Die Druckfestigkeit bei einer Kraft, die im wesentlichen parallel zu der zylindrischen Längsachse wirkt, ist etwa 7,9 kg. Solche Teilchen weisen demnach eine richtungsbezogene Druckfestigkeit auf.

Die effektive Druckfestigkeit einer Vielzahl von Teilchen, die wahllos angeordnet sind, liegt zwischen der senkrechten und parallelen Druckfestigkeit, d. h. für Hydroxylapatitteilchen, daß die Druckfestigkeit zwischen etwa 1,8 kg und 8,2 kg liegt. Wenn eine Vielzahl von Teilchen nicht wahllos angeordnet ist, dann besitzt diese Vielzahl von Teilchen eine Druckfestigkeit, die zu einem gewissen Maß von der Druckrichtung abhängig ist. Auf diese Weise können die Teilchen so beschaffen sein, daß sie die größte Festigkeit in der Richtung der zu erwartenden größten Beanspruchung besitzen. Die räumliche Lage des Loches kann auch so beschaffen sein, daß die Einwuchsgeschwindigkeit maximiert wird, was wiederum die Stärke vergrößert.

Die individuellen Werte für die Druckfestigkeit der Teilchen sind je nach verwendetem Material verschieden. Unabhängig davon, welches biologisch kompatible Material verwendet wird, besitzen die erfindungsgemäßen Teilchen gegenüber konventionellen porösen Teilchen aus demselben Material eine größere Druckfestigkeit und gegenüber konventionellen porösen oder nichtporösen, biologisch kompatiblen Teilchen aus ähnlichem Material eine richtungsbezogene Druckfestigkeit.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung sind die Teilchen durch Gesenkpressen oder durch Extrudieren geformt. Sie können aber auch durch isostatisches Pressen, Warmpressen oder Gießen hergestellt sein. Zusätzlich zu der Verbindung der Teilchen mit einem die Teilchen druchdringenden Verbindungsmaterial können die Teilchen zweckmäßiger­ weise auch eine ineinandergreifende Form aufweisen, die eine zusätzliche Verbindung ermöglicht. Geeignet sind hierfür beispielsweise eine C-Form, eine Hufeisenform, eine Angelhakenform, eine S-Form, eine L-Form oder eine Sternform. Das Verbindungsmaterial für die Teilchen ist zweckmäßigerweise ein Faden, und es ist besonders günstig, wenn wenigstens ein Faden durch wenigstens ein Loch in jedem Teilchen geführt ist. So lassen sich einzelne Teilchenketten auffädeln. Die Fäden können aber auch so geführt sein, daß flächige Teilchenanordnungen entstehen. Auch durch Fäden miteinander verknüpfte, mehrlagige Teilchenanordnungen mit mehr als einer Ebene von Teilchen, die durch Fäden miteinander verbunden sind, sind möglich. Wichtig ist, daß das die Teilchen durchdringende Verbindungs­ material biologisch kompatibel und flexibel ist.

Eine besonders bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist ein Material, bei dem das die Teilchen durchdringende Verbindungsmaterial einen Faden umfaßt, der unter Bildung eines Stranges von gegenseitig verbundenen Teilchen durch ein Loch in jedem Teilchen hindurch­ geführt ist.

Geeignet ist auch ein Material, das aus einer Vielzahl von Strängen besteht, von denen jeder eine Vielzahl von biologisch kompatiblen, durchlochten Teilchen aufweist, die durch ein erstes Verbindungsmaterial miteinander flexibel verbunden sind, und ein zweites Verbindungsmaterial die Stränge gegenseitig miteinander verbindet. Auch das zweite Verbindungsmaterial umfaßt günstigerweise einen Faden. Es kann auch je nach Anwendung vorteilhaft sein, wenn auch auf dem zweiten Verbindungsmaterial eine Vielzahl von biologisch kompatiblen, durchlochten Teilchen aufgereiht ist.

Ob das die Teilchen verbindende Material weich, flexibel, biegsam oder eher steif ist, hängt im wesentlichen von der vorgesehenen Anwendung der gegenseitig verbundenen Teilchen ab. "Biegsam" bedeutet in diesem Zusammenhang, daß das Material mit einem bestimmten Maß an Starrheit verformt werden kann, so daß die Vielzahl der Teilchen, die durch ein solches Verbindungsmittel miteinander verbunden sind, größtenteils formbar ist und so mit einem gewünschten Umriß in Übereinstimmung gebracht werden kann. Wenn z. B. ein Gegenstand, der aus einer Vielzahl von gegenseitig verbundenen Teilchen besteht, bei der Augmentation eines Alveolarwulstes verwendet werden soll, dann ist der Gegenstand formbar, wenn er durch normalen Druck, z. B. durch Druck mit dem Finger des Chirurgen, unelastisch verformt werden kann, so daß das Material an die Kontur des bestehenden Alveolarwulstes angepaßt wird und in engem Kontakt damit zu liegen kommt. Soll der Gegenstand beispielsweise für den Aufbau einer Augmentationsschicht auf einem traumatisierten Wangenknochen verwendet werden, dann ist für ein formbares Material eine nichtelastische Verformbarkeit erforderlich, da der Wangenknochen im typischen Fall etwas weniger gebogen ist als der Alveolarwulst. Das formbare Material kann als Streifen, als gewirkähnliches Material oder in der Form eines formbaren Blocks oder Pflocks aus biologisch kompatiblen, miteinander verbundenen Teilchen geliefert werden. Ein gewirkähnliches Material kann durch Aneinanderreihen, Stricken, Weben, Häkeln, Spinnen, Flechten, Schnüren oder ähnliche Vorgänge hergestellt sein. Als besonders geeignet hat sich ein Material erwiesen, bei dem die Teilchen einem Gewirk aus biologisch kompatiblem Material anhaften. Das gewirkähnliche Material verleiht Festigkeit gegen das Wandern keramischer Teilchen und ermöglicht ein Formen, Schneiden und Nähen, wodurch eine Anpassung des Materials an die Implantationsstelle vor und während eines chirurgischen Eingriffs möglich ist.

Als biologisch kompatibles Faden-, Zwirn- oder Garnmaterial eignen sich u. a. resorbierbares Nahtmaterial aus Darm, chromhaltigem Darm, andere auf Kollagen aufgebaute Materialien, polyglykolische Säure, polylaktische Säure, Polydioxanon und polygalactonische Säure. Unter den nichtresorbierbaren, zum Aneinanderreihen verwendbaren Materialien befinden sich Seide, Nylon, Polyethylen, rostfreier Stahl, Tantal und Tantallegierungen, Kobalt-Chrom-Legierungen, Polypropylen, Polyurethan, Polymethylmethacrylat, Polylactitpolymere, Polyethylenterepht­ halat, Polyoximethylen und ähnliche oder Gemische oder Kombinationen davon.

Das erfindungsgemäße Material kann auch hergestellt werden, indem die Teilchen in einen gewebten Gegenstand eingearbeitet werden, in dem ein Kett- oder ein Einschußfaden oder beide durch die Teilchen geführt sind. Ein Verfahren hierfür ist, Kett- und Einschußfäden zu liefern, die beide mit erfindungsgemäßen Teilchen bestückt sind. Hierbei kann das erfindungs­ gemäße Material in verschiedenen Webarten geliefert werden. So können beispielsweise mit Teilchen bestückte Stränge mit einem Material, wie Bandgarn oder einem zweiten Faden, verbunden werden, indem die Teilchen auf den Kettfäden so aufgereiht werden, daß die Einschußfäden durch die Teilchenlöcher geführt werden können. Bei einer weiteren Ausführungsform besitzt jedes Teilchen zwei Löcher, eines für die Kettfäden und das andere für die Einschußfäden. Das stoffähnliche Material ist vorzugsweise so gestaltet, daß es geschnitten oder anderweitig geformt werden kann, ohne wesentlich auszufransen oder Teilchenmaterial zu verlieren. Die Festigkeit der Strick- oder Webweise kann zur Beeinflussung der Massendichte des stoffähnlichen Materials und seiner Formbarkeit variiert werden. Ein relativ steifer Gegenstand, der dennoch schneid- und nähbar ist, kann durch eine festere Web- oder Strickart erhalten werden. Das stoffähnliche Material kann aus einer Einzelschicht oder aus mehreren Schichten von Teilchen bestehen. Ein aus mehreren Schichten bestehendes Material kann durch das Zusammenheften einer Reihe von gesondert geformten Einzel­ schichten von Teilchen gestaltet werden, wie z. B. durch den Gebrauch eines Haftmaterials, durch Nähen, chirurgische Nähte, Binden oder ähnliches, oder der Gegenstand kann zu einem einzigen, aus mehreren Schichten bestehenden Gegenstand gewebt oder gestrickt werden.

Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist das Material von einem Sockengebilde oder einer äußeren Haltestruktur umgeben. Als Sockenmaterial kann beispielsweise ein Polymer- oder Kollagentubus, vorzugsweise mit Lücken oder Öffnungen für besseren Gewebeeinwuchs dienen. Die biologisch kompatiblen Teilchen können hierbei als spiralförmig gegeneinander gedrehte Stränge in dem Sockengebilde angeordnet sein.

Neben der Verwendung als Implantat ist das erfindungsgemäße biologisch kompatible Material auch geeignet zur Verwendung als Substrat für Zellkulturen. Die Teilchenlöcher dienen dabei nicht nur der Verbindung der einzelnen Teilchen untereinander, sondern schaffen auch eine größere Oberfläche für die Anhaftung von Zellen, um die Art und das Durchdringen des Zelleneinwuchses in das Wachstumssubstrat zu beeinflussen oder um Wachstumsfaktoren zur Verfügung zu stellen. Insbesondere ist das erfindungsgemäße Material dazu geeignet, einen Zellenphänotyp aufrechtzuerhalten, während die Zellen mehrschichtig übereinanderwachsen.

Die erfindungsgemäßen Teilchen können auf verschiedene Arten hergestellt werden. Bevorzugt ist ein Verfahren, bei dem man eine Vielzahl von fließbaren, keramischen Vorläuferteilchen herstellt, diese in eine Gesenkvertiefung mit einem darin befindlichen lochformenden Dorn einführt, auf die Teilchen in der Gesenkvertiefung einen Druck von mehr als 6,89×10⁷ Pa ausübt, um einen grünen Körper herzustellen, und den grünen Körper bei einer Temperatur sintert, die ausreicht, um mindestens etwa 90% Verdichtung zu erzielen und das gewünschte Material herzustellen. Bei diesem Verfahren, bei dem vorzugsweise Hydroxylapatit verwendet wird, wird ein Zuführungsmaterial aus einem Brei hergestellt, der mit Additiven wie Plastizierern, Auslösemitteln, Dispersionsmitteln usw. gemischt werden kann. Solche Additive können Polyethylenglycol, Carbowax 8000, Polyphenylalkohol, Cellulosederivate, Calcium­ stearate, Sterinsäure, Ölsäure oder Wasser sein. Durch Zerstäubungstrocknung kann aus dem Brei eine feine Teilchenmasse hergestellt werden, die freifließend ist und Gesenkvertiefungen leicht ausfüllt. Um einen fließbaren Charakter zu gewährleisten und beispielsweise Partikelagglomeration zu minimieren, soll das Teilchenmaterial vorzugsweise in getrocknetem Zustand sein und einen Durchmesser von weniger als 100 µm besitzen. Dieses trockene, aus pulverförmigem Hydroxylapatit bestehende Teilchenmaterial wird anschließend mechanisch durch Einlegen in eine Gesenkvertiefung zu einem Körper mit einer bestimmten Form gepreßt. Die Gesenkvertiefung hat einen Dorn oder eine Kernstange, die in dem fertigen Produkt ein Loch erzeugt. Der grüne Körper ist etwas größer als die gewünschte Endgröße, um eine während des nachfolgenden Sintern auftretende Schrumpfung auszugleichen. Die Gesenkver­ tiefung hat daher einen Durchmesser, der den hergestellten grünen Körper nach dem Sintern zu einer Größe von unter 3 mm im Durchmesser schrumpfen läßt. Vorzugsweise hat die Gesenkvertiefung einen Durchmesser von weniger als 1,5 mm. Auf die gefüllte Vertiefung wird ein entsprechender Druck ausgeübt, um einen grünen Körper herzustellen, der verarbeitbar ist, wirkungsvoll gesintert werden kann und die gewünschte Endgestalt besitzt. Der Preßdruck ist von der für den grünen Körper gewünschten Dichte, von dem tolerierbaren Ausmaß der Sinterschrumpfung und von anderen in der Technik bekannten Faktoren abhängig. Das Pressen wird vorzugsweise bei einem Druck von mindestens 69.000 kPa ausgeführt. Es kann eine amboßähnliche Presse verwendet werden mit einer Schlaggeschwindigkeit von vorzugsweise 90 Schlägen pro Minute oder schneller. Es kann auch eine gegenläufige Stanze verwendet werden, um einen hohen Grad an Dichte zu erreichen. Ist ein Abrunden der Teilchenkanten erwünscht, so können die Teilchen in einer Trommel oder Kugellagermühle gerollt werden. Sind genügend Teilchen vorhanden, so ist ein Medium nicht erforderlich. Die abgerundeten, grünen Teilchen werden vor dem Sintern gewaschen und getrocknet. Das Abrunden kann aber auch nach dem Sintern durch Fräsen erfolgen, obwohl dann eine längere Fräszeit erforderlich ist.

Der grüne Körper wird anschließend aus dem Gesenk oder aus der Mühle entfernt und unter den entsprechenden Temperatur-, Druck-, zeitlichen und atmosphärischen Bedingungen gesintert, um eine Verdichtung von wenigstens 90% zu erreichen. Vor dem Sintern sollten die grünen Körper vorzugsweise gebrannt werden. Ein Anstieg auf 1.000°C für drei Stunden bei einer Stunde Brennzeit ist hierfür geeignet. Wird eine große Keramikmenge bearbeitet, so ist eine Erhitzung von 100°C pro Stunde auf 300°C, anschließendes Einziehenlassen für eine Stunde mit nachfolgendem Aufheizen auf 1.000°C für drei Stunden und ein weiteres Einziehenlassen für eine Stunde zweckmäßig. Das Sintern soll vorzugsweise bei etwa 1.000 bis 1.200°C mit einer Einziehzeit von 0,1 bis 10 Stunden durchgeführt werden. Werden andere Materialien als Hydroxylapatit verwendet, so sind die Einzelheiten der Trocken­ preßmethode, wie z. B. die Art der verwendeten Additive, der Gesenkdruck, die Sintertempera­ tur und -atmosphäre, Dichtungsmittel und Einziehzeit je nach den Eigenschaften der keramischen oder anderen Materialien verschieden. Durch Gesenkpressen können Teilchen hergestellt werden, die hinsichtlich ihrer Größe, Gestalt, Porosität, Dichte und anderen physikalischen Eigenschaften im wesentlichen einander gleich sind.

Bei einem weiteren bevorzugten Verfahren stellt man einen extrudierbaren Brei aus keramischem Vorläufermaterial her und formt daraus durch Extrudieren ein röhrenförmiges Gebilde, wobei dieses röhrenförmige Gebilde einen Durchmesser von weniger als 3 mm und im Mittelpunkt eine Vertiefung aufweist. Von dem röhrenförmigen Körper trennt man Abschnitte von weniger als 3 mm Länge ab. Das Abtrennen kann durch Schneiden oder Brechen erfolgen und entweder vor dem Erhitzen, nach dem Sintern durch Brennen oder nach dem eigentlichen Sintern geschehen. Geschieht es vorher, so werden die abgetrennten Abschnitte anschließend bei einer Temperatur und für eine Zeitspanne gesintert, die ausreichen, um das Vorläufermaterial in ein keramisches Material umzuwandeln und wenigstens 90% Verdichtung dieses keramischen Materials zu erzielen. Der hülsenförmige Körper aus dem keramischen Vorläufermaterial kann auch durch Gießen zu einem zylin­ drischen, hülsenförmigen Körper geformt werden. Stellt man einen Brei aus keramischem Vorläufermaterial her, der durch Injektion formbar ist, so kann man aus diesem Brei durch Injektion einen zylindrischen, hülsenförmigen grünen Körper mit einem Durchmesser von weniger als 3 mm formen und diesen bei einer Temperatur und für eine Zeitspanne sintern, die ausreichen, um ihn in ein keramisches Material umzuwandeln und wenigstens 90% Verdichtung dieses keramischen Materials zu erzielen.

Zur Herstellung einer grünen Faser ist es zweckmäßig, einen Brei, der Hydroxylapatit enthält, zu extrudieren und die geformte Faser bei einer Temperatur zu sintern, die ausreicht, um eine Faser mit wenigstens 90% theoretischer Dichte herzustellen.

Zur Herstellung eines implantierbaren Materials ist es zweckmäßig, eine Vielzahl von durchlochten, keramischen Teilchen mit einem Durchmesser von weniger als 3 mm anzufertigen, ein biegsames Material durch die Löcher dieser Teilchen hindurchzuführen, um einen Strang keramischer Teilchen zu formen, und den besagten Strang aus keramischen Teilchen zu einem gewirkähnlichen Gegenstand zu verarbeiten. Die Teilchen können auch auf ein Gewirk aus biegsamem, biologisch kompatiblem Material aufgebracht werden, um eine Lage auf dem Gewirk zu bilden, wobei die besagte Lage aus keramischen Teilchen an dem Gewirk aus biegsamem Material befestigt wird.

Weitere Vorteile, Merkmale und Anwendungsmöglichkeiten der vorliegenden Erfindung werden deutlich anhand der folgenden Beschreibung bevorzugter Ausführungsformen und der dazugehörigen Figuren. Es zeigen:

Fig. 1 eine perspektivische Ansicht eines einzelnen durchlochten Teilchens,

Fig. 2 einen horizontalen Querschnitt des Teilchens aus Fig. 1 entlang der Linie 2-2,

Fig. 3 einen vertikalen Querschnitt des Teilchens aus Fig. 1 entlang der Linie 3-3,

Fig. 4 eine perspektivische Ansicht eines gewebten Materials, bestehend aus einer Vielzahl von durchlochten, auf einem Strang aufgereihten Teilchen,

Fig. 5 eine Vorderseitenansicht eines schnurähnlichen Materials, bestehend aus einer Vielzahl von spiralförmig angeordneten Strängen gegenseitig verbundener Teilchen, und

Fig. 6 eine Vorderseitenansicht einer Vielzahl von Teilchen, die von einem sockenähn­ lichen Gebilde umgeben sind, wobei ein Teil des Sockens abgeschnitten ist, um die Teilchen sichtbar zu machen.

Fig. 1 zeigt ein bevorzugtes Teilchen 10 aus einem im wesentlichen zylindrischen Körper 12 mit einem Loch 14, das sich durch das Teilchen erstreckt. Das Teilchen hat eine Länge, die durch die Entfernung zwischen einer oberen Oberfläche 16 und einer unteren Oberfläche 18 des Teilchens begrenzt ist. Die Länge des Teilchens ist geringer als 3 mm, und liegt vorzugsweise zwischen 225 und 2.000 µm, besser noch zwischen 300 und 1.000 µm, wobei eine Länge von etwa 700 µm besonders bevorzugt ist. Der Durchmesser des Teilchens liegt unter 3 mm und vorzugsweise zwischen 425 und 2.000 µm, besser noch zwischen 500 und 1.000 µm und beträgt besonders bevorzugt etwa 925 µm. Das zylindrische Teilchen kann eine Länge haben, die größer, kleiner oder genauso groß wie der Durchmesser des Teilchens ist. Das Loch des Teilchens wird durch eine zylindrische Oberfläche 14 begrenzt, die im wesentlichen koaxial zu der äußeren zylindrischen Oberfläche 12 des Teilchens verläuft. Das Loch erstreckt sich vorzugsweise von der oberen Oberfläche 16 zu der unteren Oberfläche 18 des Teilchens.

Fig. 2 zeigt einen Querschnitt des Teilchens aus Fig. 1 entlang der Linie 2-2 von oben, und Fig. 3 zeigt einen Querschnitt durch das Teilchen aus Fig. 1 entlang der Linie 3-3 von der Seite durch die Mittelachse des Teilchens.

In Fig. 4 ist ein erfindungsgemäßes Material dargestellt, bei dem eine Vielzahl von durchlochten Teilchen 10 auf Fasern 20 aufgereiht sind. Die Stränge von aufgereihten Teilchen bilden sowohl den Kettfaden 22 als auch den Einschußfaden 24 eines stoffähnlichen Materials 26.

Fig. 5 zeigt einen erfindungsgemäß hergestellten, schnurähnlichen Gegenstand, bei dem eine Vielzahl gegenseitig verbindbarer Teilchen 30 linienförmig miteinander verbunden sind und auf diese Weise eine Gruppe von Strängen 32 bilden. Sechs solcher Stränge sind spiralförmig zusammengedreht und bilden einen Kern 34 mit einer rechtsläufigen Spirale. Eine zweite Gruppe von Strängen 32 ist in einer linksläufigen Spirale um den Kern 34 gewickelt und bildet so eine erste Deckschicht 36. Eine dritte Gruppe von Strängen 32 ist in einer rechtsläufigen Spirale um die erste Deckschicht 36 gewickelt und bildet so eine zweite Deckschicht 38. Darüber ist wiederum eine vierte Gruppe von Strängen 32 in einer linksläufigen Spirale um die zweite Deckschicht 38 gewickelt und bildet so eine dritte Deckschicht 40. Über dieser bildet eine fünfte Gruppe von Strängen 32 in einer rechtsläufigen Spirale um die dritte Deckschicht 40 eine vierte Deckschicht 42. Das Ende des schnurähnlichen Gegenstandes ist mehrere Male mit Nahtmaterial 46 umwickelt, um ein Ausfransen zu verhindern. Der Kern 34, die erste Deckschicht 36, die zweite Deckschicht 38 und die dritte Deckschicht 40 sind jeweils so abgebildet, daß sie aus dem Ende der ersten Deckschicht 36, der zweiten Deckschicht 38, der dritten Deckschicht 40 bzw. der vierten Deckschicht 42 hervorstehen, um die Anordnung zu verdeutlichen. Tatsächlich aber sind die Deckschichten 42, 40, 38 und 36 sowie der Kern 34 vorzugsweise gleich lang, so daß ein schnurähnlicher Gegenstand mit einem stumpfen Ende entsteht. Die Anzahl der Stränge im Kern 34 und der Deckschichten 36, 38, 40 und 42 sowie der Winkel und die Drehrichtung der spiralförmigen Stränge können variiert werden, um schnurähnliche Materialien mit verschiedenen Durchmessern herzustellen. Auch können mehrere schnurähnliche Gegenstände untereinander spiralförmig zusammengedreht werden, so wie es bei der Herstellung von Seilen üblich ist. Die Schnur kann in verschiedenen Längen hergestellt werden, vorzugsweise in Längen von 25 bis 100 mm mit Durchmessern von 4 bis 12 mm.

Fig. 6 zeigt ein erfindungsgemäßes Sockengebilde, wobei ein Teil des Sockens abgeschnitten ist, um die darin enthaltenen Teilchen sichtbar zu machen. Die Teilchen 50 sind gegenseitig miteinander verbunden, so daß mit Teilchen bestückte Streifen 52 entstehen. Die Streifen 52 sind zu einer spiralförmigen Konfiguration zusammengedreht. Außerhalb der spiralförmig gedrehten Stränge 52 ist ein im wesentlichen zylindrischer Socken 54 angeordnet, so daß ein socken- oder wurstähnliches Gebilde entsteht. Der Socken 54 ist aus einem oder mehreren spiralförmig gedrehten Fäden aus Nahtmaterial 56 hergestellt. Die Enden 58 des Nahtmaterials 56 sind zusammengezogen und mehrmals mit einem weiteren Strang von Nahtmaterial 60 umwickelt, um ein Ausfransen zu verhindern. Der Socken 54 kann durch mehrere spiralförmige Umwicklungen mit Nahtmaterial 56 erzeugt werden, oder er kann gewebt, gestrickt oder auf andere Weise, wie z. B. durch Verwendung eines Polymer- oder Kollagentubusses hergestellt sein. Für besseren Gewebeeinwuchs weist der Socken oder die Hülle vorzugsweise Lücken oder Öffnungen auf. Die biologisch kompatiblen Teilchen 50 müssen nicht in der gedrehten Spiralform angeordnet sein, sondern können beispielsweise auch so vorliegen, daß die einzelnen Teilchenstränge im wesentlichen parallel zueinander angeordnet sind. Der Socken sollte so gewebt oder gestrickt sein, daß er den gewünschten Gewebeeinwuchs durch den Socken 54 und um oder durch die biologisch kompatiblen Teilchen 50 erlaubt.

Beispiel 1

264 g sekundäres Ammoniumphosphat (Reagenzqualität) wurde zusammen mit 9 l von entionisiertem Wasser in einen 18 l-Plastikbehälter gegeben und bis zur Klärung gerührt. 2,5 l Salmiakgeist (Reagenzqualität) wurden dazugegeben und 3 Stunden lang weitergerührt.

798 g Calciumnitrattetrahydrat (Reagenzqualität) wurden mit 5,9 l entionisiertem Wasser in einen 18 l-Plastikbehälter gegeben und bis zur Klärung gerührt. Dann wurden 103 ml Salmiakgeist (Reagenzqualität) dazugegeben und weitere 30 Minuten gerührt. Nach dem Rühren wurde die Calciumnitratlösung durch einen quantitativen, langsamfilternden, feinen Niederschlagsfilter gefiltert und in einen 18 l-Reaktionsbehälter aus Plastik umgefüllt. Nach erfolgter Umfüllung wurde mit dem Rühren in dem Reaktionsbehälter begonnen.

Sofort nach Beendigung der dreistündigen Rührzeit der Ammoniumphosphatlösung wurde mit dem Umfüllen der Lösung in den Reaktionsbehälter begonnen. Das Umfüllen wurde tropfenweise über 3 Stunden ausgeführt. Das Rühren in dem Reaktionsbehälter wurde nach Beendigung des Umfüllens 21 Stunden lang fortgesetzt.

Nach Beendigung des Rührens in dem Reaktionsbehälter ließ man dem Hydroxylapatitbrei 6 Stunden stehen, um sich zu circa 1/3 seines ursprünglichen Volumens abzusetzen. Der klare Überstand wurde abgegossen, und der Brei wurde mit Wasser wieder zu seinem ursprüng­ lichen Volumen von 27,5 l aufgegossen. Dieses Absetzen und Abgießen wurde noch zweimal wiederholt, danach wurde der Brei in einer Centra-7 Zentrifuge, IEC-Modell, konzentriert. Der resultierende Kuchen bestand aus einer harten Paste mit einem Wassergehalt von ca. 85%. Sein Gesamtgewicht betrug ca. 380 g.

Der geschleuderte, gewaschene Brei wurde mit ca. 10 Gew.-% Entflocker (Darvan 821A) gemischt und daraus entstand eine Lösung mit einer Viskosität von ca. 500 Zentipoise, gemessen mit einem Brookfield-Viskosimeter. Nach gründlichem, ca. 15 Minuten langem Mischen mit einem nichtmetallischen Paddelrührer wurde der Lösung eine Bindelösung zugegeben. Das Bindemittel war Polyethylenglycol (Carbowax 8000), das mit destilliertem Wasser in einer Konzentration von 30% Festteilen gemischt war. Die Bindemittelkonzentration betrug 5% aufgrund des Gehalts an Festteilen des Hydroxylapatitbreies. Diese Bindelösung wurde mit der Breilösung mindestens 15 Minuten lang gründlich gemischt und in einem ver­ schlossenen Behälter bis zur Zerstäubungstrocknung aufbewahrt.

Der Brei wurde vor dem Zerstäubungstrocknen gründlich gemischt. Er wurde mit einer peristaltischen Pumpe in die Kammer auf den Drehatomisseur gepumpt, der sich mit einer Geschwindigkeit von 8.000 bis 12.000 U.p.M. drehte. Die Eingangstemperatur des Zerstäubungstrockners war ca. 180°C, und die Ausgangstemperatur war ca. 110°C. Das Produkt des Zerstäubungstrockners in der Kammer wurde bei einer Maschenweite von -200 bis +400 gesiebt. Das Pulver hatte eine Hall-Fließrate von ca. 45 Sekunden, und eine Hauptmengendichte von über 0,55 g pro cm³, mit einer mittleren Partikelgröße von 55 µm im typischen Fall. Das gesiebte, zerstäubungsgetrocknete Pulver wurde zu einer Mischung vermengt, die einen Gehalt von 1% eines Gesenkschmiermittels für die Pressezuführung hatte, das aus 50% Treiböl und 50% Mobil Comprex BPO bestand.

Das zerstäubungsgetrocknete Hydroxylapatit wurde in eine Gesenkvertiefung einer amboßähnlichen Presse gedrückt. Die Gesenkvertiefung hatte einen Außendurchmesser von ca. 1,17 mm und einen Dorn in der Mitte mit einem Durchmesser von 0,36 mm. Die Füllrate war ca. 3 : 1. Die grüne Dichte war ca. 55% der theoretischen Dichte von 3,15 g pro cm³.

Die Teilchen wurden in tonerdene Tiegel von hoher Reinheit gegeben, die vorher mit Säure gereinigt worden waren. Die Teilchen wurden für einen Zeitraum von drei Stunden zu einer Brenntemperatur von 1.000°C erhitzt und eine Stunde lang gesintert.

Das Sintern wurde mit einen dreistündigen Anstieg auf 1.100°C und einem 8-stündigen isothermischen Haltezustand durchgeführt.

Das erste Dichtemaß des durchlochten Gegenstandes wurde durch Messung des äußeren Durchmessers, der Stärke und der Masse des Gegenstandes und durch nachfolgende Errechnung der Dichte bestimmt, indem die Masse durch das Volumen dividiert wurde. Die anhand dieser Methode resultierende Dichte, die die Masse und das Volumen des absichtlich geformten Loches einschließt, war ca. 90% der theoretischen Dichte.

Ein zweites Dichtemaß wurde durch den Gebrauch der pyknometrischen Methode, ähnlich wie in ASTM C135, bestimmt. Die mit dieser Methode bestimmte Dichte war größer als ca. 98% der theoretischen Dichte.

Die Festigkeit der Teilchen wurde in zwei Richtungen ausgewertet, diametrischer Druck (senkrecht zu dem Loch) und einfacher Druck (parallel zu dem Loch). Die Tests wurden auf einem Kombinationsapparat für Zug und Druck mit einer Kreuzkopfgeschwindigkeit von 0,35 mm pro Minute ausgeführt. Die Teilchen wurden zwischen zwei flache Ambosse mit einem 0,2 mm dicken Belag aus Polyethylen zum Ausgleich eventueller Fehlausrichtung gelegt. Die Teile wurden belastet bis Bruch und die maximale Bruch kraft aufgezeichnet waren. Es wurden mindestens 10 Teilchen in jede Richtung getestet und eine mittlere Bruchfestigkeit errechnet.

Teilchen mit einem äußeren Durchmesser von 800 µm, einem Loch von 225 µm und einer Stärke von 650 µm hatten eine durchschnittliche diametrische Druckfestigkeit von ca. 2,1 kg und eine durchschnittliche einfache Druckfestigkeit von 7,9 kg.

Beispiel 2

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellte durchlochte Teilchen wurden mit Naht­ material aus Darm oder synthetischem Nahtmaterial so aneinandergereiht, daß ein Strang von Teilchen entstand.

Beispiel 3

Es wird ein Schnurgebilde hergestellt, das aus einem Kern aus 4 zusammengedrehten Strängen besteht, der von 6 in entgegengesetzter Richtung gedrehten Strängen umwickelt ist. Dieses Gebilde wird dann von 12 in entgegengesetzter Richtung gedrehten Strängen umwickelt, so daß eine gedrehte Schnur mit einem Durchmesser von 6 mm entsteht. Diese Schnur kann mit einem Durchmesser von 8 mm hergestellt werden, indem die Anzahl der Kernstränge erhöht oder eine vierte Lage von Strängen verwendet wird.

Beispiel 4

Ein röhrenförmiges Gebilde wird hergestellt, indem durchlochte Teilchen wie in Beispiel 2 beschrieben aneinandergereiht werden. Diese aneinandergereihten Teilchen werden dann durch ein Überweben mit reinem Nahtmaterial an Ort und Stelle gehalten.

Beispiel 5

Die mit dem unter Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellten Teilchen wurden auf ihre biologische Kompatibilität und ihre Zweckmäßigkeit als Gewebekultursubstrate im Gebrauch mit Fibroblasten und Chondrozyten ausgewertet. Die Teilchen wurden für den Gebrauch als Mikroträger gereinigt und sterilisiert. Fibroblasten bzw. Chondrozyten wurden in einem Wachstumsmedium aufgeschwemmt, das aus mit 10% (v/v) Pferdeserum und 1% Penizillin, Streptomyzin und Fungizon ergänztem Dulbeccos modifiziertem Adlermedium bestand. Ca. 100.000 Zellen wurden in Petrischalen von 60 mm × 15 mm Größe auf 500 mg von durchlochten Teilchen aufgebracht. 4 mm Wachstumsmedium wurden pro Schale zugegeben. Die Kulturen wurden in einem Kohlendioxid-Brutkasten gehalten und zweimal wöchentlich gespeist. Am Ende der zweiten Woche waren die Teilchen vollkommen mit Zellen bedeckt. Die Zellen wuchsen in mehrschichtiger Dicke, behielten aber ihren Phänotyp bei und vergrößerten sich zahlenmäßig mehr als hundertfach.

Beispiel 6

Faserextrudierung von Hydroxylapatit wurde bei einer 80%igen Feuchtigkeitszufuhr in einem Extrusionsgesenk aus rostfreiem Stahl mit einem Ausgang von 0,13 mm durchgeführt. Ein Hydroxylapatitbrei mit einem Feuchtigkeitsgehalt von 85% wurde, wie in Beispiel 1 beschrieben, präpariert. Das Extrusionsmaterial wurde präpariert, indem der zentrifugierte Hydroxylapatit bei 110° C zu einer Paste getrocknet wurde. Das Extrusionsgesenk, ein Zylinder mit einer Zufuhrkammer von 7,6 cm Länge und einem Durchmesser von 12,7 mm, wurde in eine Presse mit einer Kapazität von 1.814 kg eingesetzt. Sowohl das Extrusions­ gesenk als auch der Kolben waren aus rostfreiem Stahl, und der Dichtungsring für den Kolben war aus Gummi. Dem Gesenkausgang wurde eine modifizierte hypodermische Spritzennadel mit einer Länge von 5,1 mm und einem inneren Durchmesser von 0,13 mm angepaßt. Bei einem Zugabevolumen von 9 cm³, das unter einem Druck von ca. 9,1 kg extrudiert wurde, erhielt man beim Brennen bei 1.100°C 2 cm³ Hydroxylapatit mit einem Durchmesser von 50 µm.

Beispiel 7

Ein durchlochtes Teilchen wird hergestellt, indem durch Extrusion ein Hydroxylapatitbrei hergestellt und zu einem röhrenähnlichen Gebilde mit einem äußeren Durchmesser von ca. 1.000 µm und einem inneren Durchmesser von ca. 250 µm geformt wird. Das röhrenähnliche Gebilde wird in Längen von je 1.000 µm geschnitten. Die geschnittenen Längen werden gesintert, so daß gesinterte, durchlochte Hydroxylapatitteilchen mit einer theoretischen Dichte von mindestens ca. 90% entstehen.

Claims (41)

1. Für Gewebeimplantation brauchbares Material, bestehend aus einer Vielzahl von miteinander verbundenen biologisch kompatiblen Teilchen, dadurch gekennzeichnet, daß jedes der Teilchen mit mindestens einem anderen biologisch kompatiblen Teilchen mit Hilfe eines Löcher in den Teilchen durchdringenden Verbindungsmaterials flexibel verbunden ist.

2. Material nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß jedes der Teilchen ein einzelnes Loch hat.

3. Material nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Teilchen Calciumphosphat enthalten.

4. Material nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Calciumphosphat Hydroxylapatit, Tricalciumphosphat oder ein Gemisch daraus ist.

5. Material nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Teilchen Calciumpyrophosphat, Octacalciumphosphat, Calciumfluorapatit, Tetracalcium­ phosphat, Calciumcarbonat, Calciumsulphat, Aluminiumoxid, Zirconia, Calcium­ phosphatglas, glasartige oder pyrolytische Kohlenstoffe, Siliciumkarbid und/oder Siliciumnitrid enthalten.

6. Material nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß jedes Teilchen eine Dichte von mehr als 90% der theoretischen Dichte aufweist.

7. Material nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß jedes Teilchen eine Dichte von mehr als 95% der theoretischen Dichte aufweist.

8. Material nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet daß jedes Teilchen eine Dichte von mehr als 98% der theoretischen Dichte aufweist.

9. Material nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß jedes Teilchen eine Länge von weniger als 3000 µm aufweist.

10. Material nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß jedes Teilchen eine Länge von weniger als 1000 µm aufweist.

11. Material nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß jedes der Teilchen einen Durchmesser von weniger als 3000 µm aufweist.

12. Material nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß jedes Teilchen einen Durchmesser von weniger als 1000 µm aufweist.

13. Material nach einem der Ansprüche 1 bis 9, 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, daß jedes Teilchen eine Länge im Bereich von 225 bis 2000 µm aufweist.

14. Material nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß das Loch/die Löcher in jedem der Teilchen einen Durchmesser von mehr als 150 µm, bevorzugt mehr als 425 µm, besonders bevorzugt weniger als 500 µm aufweist/auf­ weisen.

15. Material nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnete daß jedes Teilchen eine Druckfestigkeit von wenigstens 1,81 kg aufweist.

16. Material nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß jedes Teilchen eine richtungsbezogene Druckfestigkeit aufweist.

17. Material nach einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Teilchen aus einem biologisch kompatiblen Keramikmaterial, Metall, Polymeren oder einer Kombination davon bestehen.

18. Material nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Teilchen aus Kobalt, einer Chromlegierung, Titan, einer Titanlegierung, Tantal, einer Tantallegierung oder rostfreiem Stahl besteht.

19. Material nach einem der Ansprüche 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Teilchen aus Polymethylmethacrylat, Polypropylen, Polyurethan, Polyethylen, Polylaktidpolymer, Polyethylenterephthalat, Kollagen oder Polyglycol bestehen.

20. Material nach einem der Ansprüche 17, dadurch gekennzeichnet, daß jedes Teilchen aus Keramikmaterial besteht und einen Durchmesser von weniger als 3000 µm aufweist.

21. Material nach einem der Ansprüche 1 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß die Teilchen durch Gesenkpressen geformt sind.

22. Material nach einem der Ansprüche 1 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß die Teilchen durch Extrudieren geformt sind.

23. Material nach einem der Ansprüche 1 bis 22, dadurch gekennzeichnet, daß jedes Teilchen die Form eines zylindrischen Körpers aufweist, der von zwei coaxial zylindrischen Oberflächen begrenzt ist.

24. Material nach einem der Ansprüche 1 bis 23, dadurch gekennzeichnet, daß wenigstens ein Faden durch wenigstens ein Loch in jedem Teilchen geführt ist.

25. Material nach einem der Ansprüche 1 bis 24, dadurch gekennzeichnet, daß die Teilchen eine ineinandergreifende Form aufweisen.

26. Material nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß die Teilchen eine C-Form, eine Hufeisenform, eine Angelhakenform, eine S-Form, eine L-Form oder eine Sternform aufweisen.

27. Material nach einem der Ansprüche 1 bis 26, dadurch gekennzeichnet, daß das die Teilchen durchdringende Verbindungsmaterial biologisch kompatibel und flexibel ist.

28. Material nach einem der Ansprüche 1 bis 27, dadurch gekennzeichnet, daß das die Teilchen durchdringende Verbindungsmaterial einen Faden umfaßt, der unter Bildung eines Stranges von gegenseitig verbundenen Teilchen durch ein Loch in jedem Teilchen hindurchgeführt ist.

29. Material nach einem der Ansprüche 1 bis 28, dadurch gekennzeichnet, daß es aus einer Vielzahl von Strängen besteht, von denen jeder eine Vielzahl von biologisch kom­ patiblen, durchlochten Teilchen aufweist, die durch ein erstes Verbindungsmaterial miteinander flexibel verbunden sind, und ein zweites Verbindungsmaterial die Stränge gegenseitig miteinander verbindet.

30. Material nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß das zweite Verbindungs­ material einen Faden umfaßt.

31. Material nach einem der Ansprüche 29 oder 30, dadurch gekennzeichnet, daß auf dem zweiten Verbindungsmaterial eine Vielzahl von biologisch kompatiblen, durchlochten Teilchen aufgereiht ist.

32. Material nach einem der Ansprüche 1 bis 31, dadurch gekennzeichnet, daß die Teilchen einem Gewirk aus biologisch kompatiblem Material anhaften.

33. Material nach einem der Ansprüche 1 bis 32, dadurch gekennzeichnet, daß das Material von einem Sockengebilde umgeben ist.

34. Verfahren zur Herstellung von Material nach einem der Ansprüche 1 bis 33 mit einem Durchmesser von weniger als 3 mm, bei dem man
A)

• - eine Vielzahl von fließbaren, keramischen Vorläuferteilchen herstellt,
• - diese in eine Gesenkvertiefung mit einem darin befindlichen lochformenden Dorn einführt,
• - auf die Teilchen in der Gesenkvertiefung einen Druck von mehr als 6,89 × 10⁷ Pa ausübt, um einen grünen Körper herzustellen und
• - den grünen Körpers bei einer Temperatur sintert, die ausreicht, um mindestens etwa 90% Verdichtung zu erzielen und das gewünschte Material herzustellen,

oder
B)

• - einen extrudierbaren Brei aus keramischem Vorläufermaterial herstellt,
• - daraus durch Extrudieren ein röhrenförmiges Gebilde formt, wobei das röhrenförmige Gebilde einen Durchmesser von weniger als 3 mm und im Mittelpunkt eine Vertiefung aufweist,
• - von dem röhrenförmigen Körper Abschnitte von weniger als 3 mm Länge abtrennt und
• - die abgetrennten Abschnitte bei einer Temperatur und für eine Zeitspanne sintert, die ausreichen, um das Vorläufermaterial in ein keramisches Material umzuwandeln und wenigstens 90% Verdichtung dieses keramischen Materials zu erzielen,

oder
C)

• - einen Schlamm aus keramischem Vorläufermaterial herstellt,
• - daraus einen zylindrischen, hülsenförmigen Körper mit einem Durchmesser von weniger als 3 mm gießt und
• - diesen keramischen, hülsenförmigen Körper bei einer Temperatur und für eine Zeitspanne sintert, die ausreichen, um das Vorläufermaterial in ein keramisches Material umzuwandeln und wenigstens 90% Verdichtung dieses keramischen Materials zu erzielen,

oder
D)

• - einen Brei aus einem keramischen Vorläufermaterial herstellt, der durch Injektion formbar ist,
• - durch Injektion aus diesem Brei einen zylindrischen, hülsenförmigen grünen Körper mit einem Durchmesser von weniger als 3 mm formt und
• - diesen grünen Körper bei einer Temperatur und für eine Zeitspanne sintert, die ausreichen, um ihn in ein keramisches Material umzuwandeln und wenigstens 90% Verdichtung dieses keramischen Materials zu erzielen,

oder
E)

• - eine Vielzahl von durchlochten, keramischen Teilchen mit einem Durchmesser von weniger als 3 mm herstellt,
• - ein biegsames Material durch die Löcher dieser Teilchen hindurchführt, um einen Strang keramischer Teilchen zu formen, und
• - den besagten Strang aus keramischen Teilchen zu einem gewirkähnlichen Gegenstand verarbeitet,

oder
F)

• - eine Vielzahl von keramischen Teilchen mit einem mittleren Durchmesser von weniger als 3 mm herstellt,
• - diese Teilchen auf ein Gewirk aus biegsamem, biologisch kompatiblem Material aufbringt, um eine Lage der besagten Teilchen auf dem Gewirk herzustellen, und
• - die besagte Lage aus keramischen Teilchen an dem Gewirk aus biegsamem Material befestigt,

oder
G)

• - einen Brei, der Hydroxylapatit enthält, extrudiert, um eine grüne Faser herzustellen und
• - die besagte Faser bei einer Temperatur sintert, die ausreicht, um eine Faser herzustellen, die wenigstens 90% theoretischer Dichte aufweist.

35. Verwendung eines Materials nach einem der Ansprüche 1 bis 33 als Substrat für Zellkulturen.