DE3738844A1 - ANALGESIC - Google Patents

ANALGESIC

Info

Publication number
DE3738844A1
DE3738844A1 DE19873738844 DE3738844A DE3738844A1 DE 3738844 A1 DE3738844 A1 DE 3738844A1 DE 19873738844 DE19873738844 DE 19873738844 DE 3738844 A DE3738844 A DE 3738844A DE 3738844 A1 DE3738844 A1 DE 3738844A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
ethyl
acid
formula
alkoxy
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19873738844
Other languages
German (de)
Inventor
Peter Dr Raddatz
Wolf-Dietrich Dr Weber
Andrew Dr Barber
Hans-Peter Prof Dr Wolf
Christoph Dr Seyfried
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Priority to DE19873738844 priority Critical patent/DE3738844A1/en
Priority to EP88118320A priority patent/EP0316668B1/en
Priority to DE8888118320T priority patent/DE3881164D1/en
Priority to AT88118320T priority patent/ATE89481T1/en
Priority to ES88118320T priority patent/ES2069541T3/en
Priority to PT89000A priority patent/PT89000B/en
Priority to KR1019880014833A priority patent/KR890007741A/en
Priority to AU25107/88A priority patent/AU616695B2/en
Priority to CA000582914A priority patent/CA1317549C/en
Priority to PH37810A priority patent/PH25353A/en
Priority to US07/271,463 priority patent/US4950648A/en
Priority to HU885883A priority patent/HU203199B/en
Priority to IE341788A priority patent/IE61301B1/en
Priority to ZA888574A priority patent/ZA888574B/en
Priority to JP63287879A priority patent/JPH01160919A/en
Publication of DE3738844A1 publication Critical patent/DE3738844A1/en
Priority to GR930400139T priority patent/GR3007918T3/el
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Analgesics contain compounds of the formula I <IMAGE> in which =A-B= is =CH-CH= or =N-CR<2>=, Alk is an alkylene group with 2-4 C atoms, R<1> is H, dialkylaminoalkyl, carboxyalkyl, alkoxycarbonylalkyl, carbamoylalkyl, N-alkylcarbamoylalkyl or N,N-dialkylcarbamoylalkyl, Y is CH or N, Z is a bond or -CO-, Ar is a phenyl, thienyl or pyridyl group which is unsubstituted or substituted one or more times by alkyl, alkoxy, F, Cl, Br, I and/or CF3, and R<2> is H, alkyl, alkoxy or alkylthio, in which the alkyl, alkoxy and alkylthio groups each contain 1-4 C atoms, and/or the physiologically acceptable salts thereof.

Description

Die Erfindung betrifft ein neues Analgetikum, enthaltend eine Verbindung der Formel IThe invention relates to a new analgesic containing a compound of formula I.

worin
=A-B=  =CH-CH= oder =N-CR²=,
Alk  eine Alkylengruppe mit 2-4 C-Atomen,
R¹  H, Dialkylaminoalkyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Carbamoylalkyl, N-Alkylcarbamoylalkyl oder N,N-Dialkylcarbamoylalkyl,
Y  CH oder N,
Z  eine Bindung oder -CO-,
Ar  eine unsubstituierte oder eine ein- oder mehrfach durch Alkyl, Alkoxy, F, Cl, Br, J und/oder CH₃ substituierte Phenyl-, Thienyl- oder Pyridylgruppe und
R²  H, Alkyl, Alkoxy oder Alkylthio bedeuten,
worin die Alkyl-, Alkoxy- und Alkylthiogruppen jeweils 1-4 C-Atome enthalten,
und/oder eines seiner physiologisch unbedenklichen Salze.wherein
= AB = = CH-CH = or = N-CR² =,
Alk an alkylene group with 2-4 C atoms,
R 1 H, dialkylaminoalkyl, carboxyalkyl, alkoxycarbonylalkyl, carbamoylalkyl, N-alkylcarbamoylalkyl or N, N-dialkylcarbamoylalkyl,
Y CH or N,
Z is a bond or -CO-,
Ar is an unsubstituted or a phenyl, thienyl or pyridyl group substituted one or more times by alkyl, alkoxy, F, Cl, Br, J and / or CH₃ and
R² denotes H, alkyl, alkoxy or alkylthio,
in which the alkyl, alkoxy and alkylthio groups each contain 1-4 carbon atoms,
and / or one of its physiologically acceptable salts.

Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sind in der DE-A 36 01 731 beschrieben; jedoch finden sich dort keine Angaben über eine analgetische Wirkung.The compounds of formula I and their salts are in the DE-A 36 01 731 described; however, there are none Information about an analgesic effect.

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Analgetika mit hoher Wirksamkeit aufzufinden, insbesondere solche, die die unerwünschten Nebenwirkungen der bekannten Analgetika nicht oder nur in geringem Ausmaß zeigen.The invention was based on the task of new analgesics with high effectiveness, especially those which are the undesirable side effects of the known analgesics do not show or only show to a small extent.

Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze analgetische Eigenschaften besitzen; so wirken die Verbindungen besonders stark im "Writhing-Test" an Mäusen oder Ratten (Methode vgl. Siegmund, Cadmus und Golu, Proc. Soc. Exp. Biol. 95, (1957), 729-731). Die analgetische Wirkung läßt sich ferner im "Teil-flick-Test" an Mäusen oder Ratten nachweisen (Methodik vgl. d′Amour und Smith, J. Pharmacol, Exp. Ther. 72, (1941), 74-79), ferner im "Hot plate test" (vgl. Schmauss und Yaksh, J. Pharmacol. Exp. Ther. 228, (1984), 1-12 und die dort zitierte Literatur).It has been found that the compounds of the formula I and their physiologically acceptable salts have analgesic properties have; that's how the connections work strong in the "writhing test" on mice or rats (method see. Siegmund, Cadmus and Golu, Proc. Soc. Exp. Biol. 95, (1957) 729-731). The analgesic effect can also be in the "partial flick test" on mice or rats (Methodology see d'Amour and Smith, J. Pharmacol, Exp. Ther. 72, (1941), 74-79), furthermore in the "hot plate test" (cf. Schmauss and Yaksh, J. Pharmacol. Exp. Ther. 228, (1984), 1-12 and the literature cited there).

Die Verbindungen können daher als Analgetika in der Human- und Veterinärmedizin verwendet werden.The compounds can therefore be used as analgesics in human and veterinary medicine can be used.

Gegenstand der Erfindung sind Analgetika, enthaltend Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze. The invention relates to analgesics containing compounds of formula I and / or their physiologically acceptable Salts.  

In der Formel I bedeutet die Gruppierung =A-B= vorzugsweise =CH-CH= oder =N-C(CH₃)=. Alk ist bevorzugt -CH₂-CH₂-; Alk kann ferner bevorzugt -(CH₂)₃-, -(CH₂)₄-, -CH(CH₃)-, -CH(C₂H₅)-, -CH(CH₃)CH₂-, -CH₂CH(CH₃)-, -CH(CH₃)CH₂CH-, -CH₂CH(CH₃)CH₂-, -CH₂CH₂CH(CH₃)-, -CH(C₂H₅)CH₂-, -CH₂CH(C₂H₅)-, -CH(C₃H₇)- oder -CH(iso-C₃H₇)- bedeuten.In formula I the grouping = A-B = preferably = CH-CH = or = N-C (CH₃) =. Alk is preferably -CH₂-CH₂-; Alk can also preferably - (CH₂) ₃-, - (CH₂) ₄-, -CH (CH₃) -, -CH (C₂H₅) -, -CH (CH₃) CH₂-, -CH₂CH (CH₃) -, -CH (CH₃) CH₂CH-, -CH₂CH (CH₃) CH₂-, -CH₂CH₂CH (CH₃) -, -CH (C₂H₅) CH₂-, -CH₂CH (C₂H₅) -, -CH (C₃H₇) - or -CH (iso-C₃H₇) - mean.

Die Alkylgruppen stehen vorzugsweise für Methyl oder Ethyl, aber auch für Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl. Alkoxy ist vorzugsweise Methoxy oder Ethoxy, ferner Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy oder tert.-Butoxy. Alkylthio ist vorzugsweise Methylthio oder Ethylthio, ferner Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, sek.-Butylthio oder tert.-Butylthio.The alkyl groups are preferably methyl or ethyl, but also for propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl or tert-butyl. Alkoxy is preferably methoxy or ethoxy, also propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy or tert-butoxy. Alkylthio is preferably methylthio or ethylthio, furthermore propylthio, isopropylthio, butylthio, sec-butylthio or tert-butylthio.

Dialkylaminoalkyl ist vorzugsweise 2-Dimethylaminoethyl, 2-Diethylaminoethyl, 2- oder 3-Dimethylaminopropyl oder 2- oder 3-Diethylaminopropyl, ferner 2-, 3- oder 4-Dimethylaminobutyl, 2-, 3- oder 4-Diethylaminobutyl, 2-Dipropylaminoethyl, 2-Dibutylaminoethyl, 2- oder 3-Dipropylaminopropyl, 2- oder 3-Dibutylaminopropyl. Carboxyalkyl ist vorzugsweise Carboxymethyl, 1- oder 2-Carboxyalkyl, ferner 1-, 2- oder 3-Carboxypropyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Carboxybutyl. Alkoxycarbonylalkyl ist vorzugsweise Methoxycarbonylmethyl, Ethoxycarbonylmethyl, 1- oder 2-Methoxycarbonylethyl, 1- oder 2-Ethoxycarbonylethyl, ferner Propoxycarbonylmethyl, Isopropoxycarbonylmethyl, Butoxycarbonylmethyl, 1-, 2- oder 3-Methoxycarbonylpropyl, 1-, 2- oder 3-Ethoxycarbonylpropyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Methoxycarbonylbutyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Ethoxycarbonylbutyl. Carbamoylalkyl ist vorzugsweise Carbamoylmethyl, 1- oder 2-Carbamoylethyl, ferner 1-, 2- oder 3-Carbamoylpropyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Carbamoylbutyl. N-Alkylcarbamoylalkyl ist vorzugsweise N-Methylcarbamoylmethyl, N-Ethylcarbamoylmethyl, 1- oder 2-N-Methylcarbamoylethyl, 1- oder 2-N-Ethylcarbamoylethyl, ferner N-Propylcarbamoylmethyl, N-Isopropylcarbamoylmethyl, N- Butylcarbamoylmethyl, 1-, 2- oder 3-N-Methylcarbamoylpropyl, 1-, 2- oder 3-N-Ethylcarbamoylpropyl, 1-, 2-, 3- oder 4-N-Methylcarbamoylbutyl, 1-, 2-, 3- oder 4-N-Ethylcarbamoylbutyl. N,N-Dialkylcarbamoylalkyl ist vorzugsweise N,N- Dimethylcarbamoylmethyl, N,N-Diethylcarbamoylmethyl, 1- oder 2-N,N-Dimethylcarbamoylethyl, 1- oder 2-N,N-Diethylcarbamoylethyl, ferner N,N-Dipropylcarbamoylmethyl, N,N- Diisopropylcarbamoylmethyl, N,N-Dibutylcarbamoylmethyl, 1-, 2- oder 3-N,N-Dimethylcarbamoylpropyl, 1-, 2- oder 3-N,N-Diethylcarbamoylpropyl, 1-, 2-, 3- oder 4-N,N-Dimethylcarbamoylbutyl, 1-, 2-, 3- oder 4-N,N-Diethylcarbamoylbutyl.Dialkylaminoalkyl is preferably 2-dimethylaminoethyl, 2-diethylaminoethyl, 2- or 3-dimethylaminopropyl or 2- or 3-diethylaminopropyl, furthermore 2-, 3- or 4-dimethylaminobutyl, 2-, 3- or 4-diethylaminobutyl, 2-dipropylaminoethyl, 2-dibutylaminoethyl, 2- or 3-dipropylaminopropyl, 2- or 3-dibutylaminopropyl. Is carboxyalkyl preferably carboxymethyl, 1- or 2-carboxyalkyl, furthermore 1-, 2- or 3-carboxypropyl, 1-, 2-, 3- or 4-carboxybutyl. Alkoxycarbonylalkyl is preferably methoxycarbonylmethyl, Ethoxycarbonylmethyl, 1- or 2-methoxycarbonylethyl, 1- or 2-ethoxycarbonylethyl, also propoxycarbonylmethyl, Isopropoxycarbonylmethyl, butoxycarbonylmethyl, 1-, 2- or 3-methoxycarbonylpropyl, 1-, 2- or 3-ethoxycarbonylpropyl, 1-, 2-, 3- or 4-methoxycarbonylbutyl, 1-, 2-, 3- or 4-ethoxycarbonylbutyl. Carbamoylalkyl is preferred Carbamoylmethyl, 1- or 2-carbamoylethyl, further 1-, 2- or 3-carbamoylpropyl, 1-, 2-, 3- or 4-carbamoylbutyl. N-alkylcarbamoylalkyl is preferably N-methylcarbamoylmethyl, N-ethylcarbamoylmethyl, 1- or 2-N-methylcarbamoylethyl, 1- or 2-N-ethylcarbamoylethyl, further  N-propylcarbamoylmethyl, N-isopropylcarbamoylmethyl, N- Butylcarbamoylmethyl, 1-, 2- or 3-N-methylcarbamoylpropyl, 1-, 2- or 3-N-ethylcarbamoylpropyl, 1-, 2-, 3- or 4-N-methylcarbamoylbutyl, 1-, 2-, 3- or 4-N-ethylcarbamoylbutyl. N, N-dialkylcarbamoylalkyl is preferably N, N- Dimethylcarbamoylmethyl, N, N-diethylcarbamoylmethyl, 1- or 2-N, N-dimethylcarbamoylethyl, 1- or 2-N, N-diethylcarbamoylethyl, furthermore N, N-dipropylcarbamoylmethyl, N, N- Diisopropylcarbamoylmethyl, N, N-dibutylcarbamoylmethyl, 1-, 2- or 3-N, N-dimethylcarbamoylpropyl, 1-, 2- or 3-N, N-diethylcarbamoylpropyl, 1-, 2-, 3- or 4-N, N-dimethylcarbamoylbutyl, 1-, 2-, 3- or 4-N, N-diethylcarbamoylbutyl.

Die Gruppierung Y-Z- ist vorzugsweise N- oder CH-CO-, aber auch N-CO- oder CH-.The grouping Y-Z- is preferably N- or CH-CO-, however also N-CO- or CH-.

Ar ist vorzugsweise Phenyl, o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Ethylphenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p-Chlorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, o-, m- oder p-Jodphenyl, o-, m- oder p-Trifluormethylphenyl, 2,3- 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dimethylphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dimethoxyphenyl, 3,4,5-Trimethoxyphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl, 2- oder 3- Thienyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl.Ar is preferably phenyl, o-, m- or p-tolyl, o-, m- or p-ethylphenyl, o-, m- or p-methoxyphenyl, o-, m- or p-ethoxyphenyl, o-, m- or p-fluorophenyl, o-, m- or p-chlorophenyl, o-, m- or p-bromophenyl, o-, m- or p-iodophenyl, o-, m- or p-trifluoromethylphenyl, 2,3- 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- or 3,5-dimethylphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- or 3,5-dimethoxyphenyl, 3,4,5-trimethoxyphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- or 3,5-difluorophenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- or 3,5-dichlorophenyl, 2- or 3- Thienyl, 2-, 3- or 4-pyridyl.

Dementsprechend sind bevorzugt insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln Ia bis In ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechend und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebenen Bedeutung haben, worin jedoch Accordingly, those are particularly preferred Compounds of formula I in which at least one of the radicals mentioned one of the preferred specified above Has meanings. Some preferred groups of compounds can be represented by the following sub-formulas Ia to To be expressed in terms of formula I and wherein the unspecified residues that in the Formula I have the meaning given, but in  

In einer besonders bevorzugten Einzelverbindung ist =A-B= =CH-CH=, R¹ ist H, Alk ist -CH₂CH₂-, Y ist CH, Z ist CO und Ar ist p-Fluorphenyl.In a particularly preferred single connection = A-B = = CH-CH =, R¹ is H, alk is -CH₂CH₂-, Y is CH, Z is CO and Ar is p-fluorophenyl.

Einzelheiten der Herstellung der Verbindungen der Formel I sind in der DE-A 36 01 731 beschrieben.Details of the preparation of the compounds of formula I. are described in DE-A 36 01 731.

Als physiologisch unbedenktliches Säureadditionssalze der Basen der Formel I eignen sich z. B. Salze mit anorganischen Säuren, z. B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner mit organischen Säuren, insbesondere aliphatischen, alicyclischen, araliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen ein- oder mehrbasigen Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, 2- oder 3-Phenylpropionsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Napthalinmono- und disulfonsäure, Laurylschwefelsäure.As physiologically acceptable acid addition salts Bases of the formula I are suitable, for. B. salts with inorganic Acids, e.g. B. sulfuric acid, nitric acid, hydrohalic acids such as hydrochloric acid or hydrobromic acid, Phosphoric acids such as orthophosphoric acid, Sulfamic acid, also with organic acids, in particular aliphatic, alicyclic, araliphatic, aromatic or heterocyclic mono- or polybasic Carbon, sulfonic or sulfuric acids, e.g. B. formic acid, Acetic acid, propionic acid, pivalic acid, diethyl acetic acid, Malonic acid, succinic acid, pimelic acid, fumaric acid, Maleic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, Benzoic acid, salicylic acid, 2- or 3-phenylpropionic acid, Citric acid, gluconic acid, ascorbic acid, nicotinic acid, Isonicotinic acid, methane or ethanesulfonic acid, ethanedisulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, naphthalene mono- and disulfonic acid, Lauryl sulfuric acid.

Eine Säure der Formel I (R¹ = Carboxyalkyl) kann umgekehrt durch Behandeln mit einer Base in eines ihrer Metall- bzw. Ammoniumsalze übergeführt werden. Als Salze kommen insbesondere die Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium- und Ammoniumsalze in Betracht, ferner substituierte Ammoniumsalze. An acid of formula I (R1 = carboxyalkyl) can be reversed by treatment with a base in one of its metal or Ammonium salts are transferred. In particular come as salts the sodium, potassium, magnesium, calcium and Ammonium salts into consideration, also substituted ammonium salts.  

Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Analgetika können die Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.In the manufacture of the analgesics according to the invention can the compounds of formula I and / or their physiologically acceptable salts together with at least a solid, liquid and / or semi-liquid Carrier or auxiliary and optionally in combination with one or more other active ingredients be brought into a suitable dosage form.

Die erfindungsgemäßen Analgetika können als Arzneimittel in der Human- oder Veterianärmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z. B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen Anwendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z. B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks- und/oder Aromastoffe enthalten. Sie können, falls erwünscht, auch einen oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z. B. ein oder mehrere Vitamine. The analgesics according to the invention can be used as pharmaceuticals used in human or veterinary medicine. As Carriers come in organic or inorganic substances in question, which is for the enteral (e.g. oral), parenteral or topical application and with the new Compounds do not react, for example water, vegetable Oils, benzyl alcohols, alkylene glycols, polyethylene glycols, Glycerol triacetate, gelatin, carbohydrates such as lactose or starch, magnesium stearate, talc, petroleum jelly. For oral Application particularly serve tablets, pills, coated tablets, Capsules, powder, granules, syrups, juices or drops, for rectal use suppositories, for parenteral Application solutions, preferably oily or aqueous solutions, suspensions, emulsions or implants, for topical application of ointments, creams or powder. The new compounds can also be lyophilized and the ones obtained Lyophilisates e.g. B. for the preparation of injectables be used. The specified preparations can be sterilized and / or auxiliary substances such as lubricants, Preservatives, stabilizers and / or wetting agents, Emulsifiers, salts for influencing the osmotic Pressure, buffer substances, color, taste and / or Flavorings included. If you want, you can too contain one or more other active ingredients, e.g. B. a or more vitamins.  

Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze bei der Bekämpfung von Schmerzzuständen.The invention also relates to the use of Compounds of formula I and / or their physiological harmless salts in the fight against pain.

Dabei werden diese Substanzen in der Regel in Analogie zu bekannten analgetisch wirksamen Stoffen wie Ketanserin, Ritanserin oder Guanethidin verabreicht, vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 1 und 100 mg, insbesondere zwischen 2 und 20 mg pro Dosierungseinheit. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,02 und 2 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden bestimmten Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabfolgungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.These substances are usually used in analogy known analgesic substances such as ketanserin, Ritanserin or guanethidine administered, preferably in Dosages between about 1 and 100 mg, especially between 2 and 20 mg per dosage unit. The daily Dosage is preferably between about 0.02 and 2 mg / kg Body weight. The special dose for everyone However, patients depend on various factors depending, for example, on the effectiveness of the used special connection, by age, body weight, general State of health, sex, of food, of Administration time and route, from the excretion rate, Drug combination and severity of each Disease to which the therapy applies. The oral one Application is preferred.

Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben.All temperatures above and below are given in ° C.

Herstellungsbeispiel 1Production Example 1

Ein Gemisch von 2,06 g 2-Ethoxycarbonylamino-nicotinsäureethylester (F. 60°C; erhältlich durch 5std. Kochen von 2-Aminonicotinsäureethylester mit Chlorameisensäureethylester in Gegenwart von N,N-Diisopropylethylamin in Toluol) und 2,54 g 1-(2-Aminoethyl)-4-p-fluorbenzoyl-piperidin (Rf 0,43 an Kieselgel mit Butanol/Ethanol/Wasser/Ethylacetat/ Essigsäure 50 : 50 : 50 : 25 : 25) wird 1 Std. auf 190° erhitzt. Man kühlt ab, nimmt in Methanol auf und erhält beim Abkühlen 3-[2-(4-p-Fluorbenzoylperidino)-ethyl]- 2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin, F. 237°. Hydrochlorid, F. 287-298°. Fumarat, F. 253-255°. A mixture of 2.06 g of 2-ethoxycarbonylamino-nicotinic acid ethyl ester (F. 60 ° C; obtainable by cooking for 5 hours 2-aminonicotinic acid ethyl ester with ethyl chloroformate in the presence of N, N-diisopropylethylamine in toluene) and 2.54 g of 1- (2-aminoethyl) -4-p-fluorobenzoyl-piperidine (Rf 0.43 on silica gel with butanol / ethanol / water / ethyl acetate / Acetic acid 50: 50: 50: 25: 25) is opened for 1 hour Heated 190 °. The mixture is cooled, taken up in methanol and obtained on cooling 3- [2- (4-p-fluorobenzoylperidino) ethyl] - 2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido [2,3-d] pyrimidine, F. 237 °. Hydrochloride, mp 287-298 °. Fumarate, m. 253-255 °.  

Analog erhält man mit den entsprechenden 1-(2-Aminoethyl)- 4-Ar-piperazinen bzw. -4-ArCO-piperidinen die nachstehenden 2,4-Dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidine:Analogously, the corresponding 1- (2-aminoethyl) - 4-Ar-piperazines or -4-ArCO-piperidines the following 2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido [2,3-d] pyrimidines:

3-[2-(4-Phenylpiperazino)-ethyl]-,
Hydrochlorid, F. 317-319°
3-[3-(4-Phenylpiperazino)-propyl]-
3-[4-(4-Phenylpiperazino)-butyl]-
3-[2-(4-o-Tolylpiperazino)-ethyl]-
3-[2-(4-m-Tolylpiperazino)-ethyl]-
3-[2-(4-p-Tolylpiperazino)-ethyl]-
3-[2-(4-o-Butylphenylpiperazino)-ethyl]-
3-[2-(4-o-Methoxyphenylpiperazino)-ethyl]-
F. 213-215°;
Hydrochlorid, F. 242-245°;
3-[2-(4-m-Methoxyphenylpiperazino)-ethyl]-
F. 264°;
Hydrochlorid, F. 270-272°;
3-[2-(4-p-Methoxyphenylpiperazino)-ethyl]-
Hydrochlorid, F. 238-240°;
3-[2-(4-o-Ethoxyphenylpiperazino)-ethyl]-
3-[2-(4-p-Butoxyphenylpiperazino)-ethyl]-
3-[2-(4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-piperazino)-ethyl]-
3-[2-(4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-piperazino)-ethyl]-
Fumarat, F. 229-230°;
3-[2-(4-o-Fluorphenyl-piperazino)-ethyl]-
Hydrochlorid, F. 312-315°;
3-[2-(4-m-Fluorphenyl-piperazino)-ethyl]-
3-[2-(4-p-Fluorphenyl-piperazino)-ethyl]-
F. 234°;
Dihydrochlorid, F. 278-279°
3-[2-(4-o-Chlorphenyl-piperazino)-ethyl]-
3-[2-(4-m-Chlorphenyl-piperazino)-ethyl]-
3-[2-(4-p-Chlorphenyl-piperazino)-ethyl]-
3-[2-(4-(3,4-Dichlorphenyl)-piperazino)-ethyl]-
Hydrochlorid, F. 282-286°;
3-[2-(4-o-Bromphenyl-piperazino)-ethyl]-
3-[2-(4-m-Bromphenyl-piperazino)-ethyl]-
3-[2-(4-p-Bromphenyl-piperazino)-ethyl]-
3-[2-(4-o-Trifluormethylphenylpiperazino)-ethyl]-
3-[2-(4-mo-Trifluormethylphenylpiperazino)-ethyl]-
F. 210°;
3-[2-(4-p-Trifluormethylphenylpiperazino)-ethyl]-
3-[2-(4-(2-Thienyl)-piperazino)-ethyl]-,
3-[2-(4-(3-Thienyl)-piperazino)-ethyl]-,
3-[2-(4-(2-Pyridyl)-piperazino)-ethyl]-,
F. 235-238°;
Hydrochlorid, F. 258-262°
3-[2-(4-(3-Pyridyl)-piperazino)-ethyl]-,
3-[2-(4-(4-Pyridyl)-piperazino)-ethyl]-,
3-[2-(4-Benzoylpiperidino)-ethyl]-,
3-[2-(4-Benzoylpiperidino)-propyl]-,
3-[2-(4-Benzoylpiperidino)-butyl-,
3-[2-(4-o-Toluylpiperidino)-ethyl]-,
3-[2-(4-m-Toluylpiperidino)-ethyl]-,
3-[2-(4-p-Toluylpiperidino)-ethyl]-,
3-[2-(4-o-Anisoylpiperidino)-ethyl]-,
F. 183-186°
3-[2-(4-m-Anisoylpiperidino)-ethyl]-,
3-[2-(4-p-Anisoylpiperidino)-ethyl]-,
3-[2-(4-o-Fluorbenzoylpiperidino)-ethyl]-,
3-[2-(4-m-Fluorbenzoylpiperidino)-ethyl]-,
3-[2-(4-o-Chlorbenzoylpiperidino)-ethyl]-,
3-[2-(4-m-Chlorbenzoylpiperidino)-ethyl]-,
3-[2-(4-p-Chlorbenzoylpiperidino)-ethyl]-,
3-[2-(4-o-Brombenzoylpiperidino)-ethyl]-,
3-[2-(4-m-Brombenzoylpiperidino)-ethyl]-,
3-[2-(4-p-Brombenzoylpiperidino)-ethyl]-,
3-[2-(4-o-Trifluormethylbenzoylpiperidino)-ethyl]-,
3-[2-(4-m-Trifluormethylbenzoylpiperidino)-ethyl]-,
F. 213-215°
3-[2-(4-p-Trifluormethylbenzoylpiperidino)-ethyl]-,
3-[2-(4-(2-Thenoyl)-piperidino)-ethyl]-,
3-[2-(4-(3-Thenoyl)-piperidino)-ethyl]-,
3-[2-(4-Picolinoyl)-piperidino)-ethyl]-,
3-[2-(4-Nicotinoyl)-piperidino)-ethyl]-,
3-[2-(4-Isonicotinoyl)-piperidino)-ethyl]-.3- [2- (4-phenylpiperazino) ethyl] -,
Hydrochloride, mp 317-319 °
3- [3- (4-phenylpiperazino) propyl] -
3- [4- (4-phenylpiperazino) butyl] -
3- [2- (4-o-tolylpiperazino) ethyl] -
3- [2- (4-m-tolylpiperazino) ethyl] -
3- [2- (4-p-tolylpiperazino) ethyl] -
3- [2- (4-o-butylphenylpiperazino) ethyl] -
3- [2- (4-o-methoxyphenylpiperazino) ethyl] -
F. 213-215 °;
Hydrochloride, mp 242-245 °;
3- [2- (4-m-methoxyphenylpiperazino) ethyl] -
Mp 264 °;
Hydrochloride, mp 270-272 °;
3- [2- (4-p-methoxyphenylpiperazino) ethyl] -
Hydrochloride, mp 238-240 °;
3- [2- (4-o-ethoxyphenylpiperazino) ethyl] -
3- [2- (4-p-butoxyphenylpiperazino) ethyl] -
3- [2- (4- (3,4-Dimethoxyphenyl) piperazino) ethyl] -
3- [2- (4- (3,4,5-trimethoxyphenyl) piperazino) ethyl] -
Fumarate, mp 229-230 °;
3- [2- (4-o-fluorophenylpiperazino) ethyl] -
Hydrochloride, mp 312-315 °;
3- [2- (4-m-fluorophenylpiperazino) ethyl] -
3- [2- (4-p-fluorophenylpiperazino) ethyl] -
F. 234 °;
Dihydrochloride, mp 278-279 °
3- [2- (4-o-chlorophenylpiperazino) ethyl] -
3- [2- (4-m-chlorophenylpiperazino) ethyl] -
3- [2- (4-p-chlorophenylpiperazino) ethyl] -
3- [2- (4- (3,4-dichlorophenyl) piperazino) ethyl] -
Hydrochloride, mp 282-286 °;
3- [2- (4-o-bromophenylpiperazino) ethyl] -
3- [2- (4-m-bromophenylpiperazino) ethyl] -
3- [2- (4-p-bromophenylpiperazino) ethyl] -
3- [2- (4-o-trifluoromethylphenylpiperazino) ethyl] -
3- [2- (4-mo-trifluoromethylphenylpiperazino) ethyl] -
F. 210 °;
3- [2- (4-p-trifluoromethylphenylpiperazino) ethyl] -
3- [2- (4- (2-thienyl) piperazino) ethyl] -,
3- [2- (4- (3-thienyl) piperazino) ethyl] -,
3- [2- (4- (2-pyridyl) piperazino) ethyl] -,
F. 235-238 °;
Hydrochloride, mp 258-262 °
3- [2- (4- (3-pyridyl) piperazino) ethyl] -,
3- [2- (4- (4-pyridyl) piperazino) ethyl] -,
3- [2- (4-benzoylpiperidino) ethyl] -,
3- [2- (4-benzoylpiperidino) propyl] -,
3- [2- (4-benzoylpiperidino) butyl-,
3- [2- (4-o-tolylpiperidino) ethyl] -,
3- [2- (4-m-tolylpiperidino) ethyl] -,
3- [2- (4-p-tolylpiperidino) ethyl] -,
3- [2- (4-o-anisoylpiperidino) ethyl] -,
F. 183-186 °
3- [2- (4-m-anisoylpiperidino) ethyl] -,
3- [2- (4-p-anisoylpiperidino) ethyl] -,
3- [2- (4-o-fluorobenzoylpiperidino) ethyl] -,
3- [2- (4-m-fluorobenzoylpiperidino) ethyl] -,
3- [2- (4-o-chlorobenzoylpiperidino) ethyl] -,
3- [2- (4-m-chlorobenzoylpiperidino) ethyl] -,
3- [2- (4-p-chlorobenzoylpiperidino) ethyl] -,
3- [2- (4-o-bromobenzoylpiperidino) ethyl] -,
3- [2- (4-m-bromobenzoylpiperidino) ethyl] -,
3- [2- (4-p-bromobenzoylpiperidino) ethyl] -,
3- [2- (4-o-trifluoromethylbenzoylpiperidino) ethyl] -,
3- [2- (4-m-trifluoromethylbenzoylpiperidino) ethyl] -,
F. 213-215 °
3- [2- (4-p-trifluoromethylbenzoylpiperidino) ethyl] -,
3- [2- (4- (2-Thenoyl) piperidino) ethyl] -,
3- [2- (4- (3-Thenoyl) piperidino) ethyl] -,
3- [2- (4-picolinoyl) piperidino) ethyl] -,
3- [2- (4-nicotinoyl) piperidino) ethyl] -,
3- [2- (4-isonicotinoyl) piperidino) ethyl] -.

Analog erhält man mit 5-Ethoxycarbonyl-4-ethoxycarbonylamino- 2-methylpyrimidin (erhältlich aus 4-Amino-2-methyl- pyrimidin-5-carbonsäure-ethylester) die nachstehenden 7-Methyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimido[5,4-d]pyrimidine:Analogously, 5-ethoxycarbonyl-4-ethoxycarbonylamino 2-methylpyrimidine (available from 4-amino-2-methyl pyrimidine-5-carboxylic acid ethyl ester) the following 7-methyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimido [5,4-d] pyrimidine:

3-[2-(4-Phenylpiperazino)-ethyl]-,
3-[3-(4-Phenylpiperazino)-propyl]-,
3-[4-(4-Phenylpiperazino)-butyl]-,
3-[2-(4-o-Tolylpiperazino)-ethyl]-,
3-[2-(4-m-Tolylpiperazino)-ethyl]-,
3-[2-(4-p-Tolylpiperazino)-ethyl]-,
3-[2-(4-o-Methoxyphenylpiperazino)-ethyl]-,
Hemifumarat, F. 183-186°
3-[2-(4-m-Methoxyphenylpiperazino)-ethyl]-,
3-[2-(4-p-Methoxyphenylpiperazino)-ethyl]-,
3-[2-(4-o-Fluorphenylpiperazino)-ethyl]-,
Hydrochlorid, F. 290-292°
3-[2-(4-m-Fluorphenylpiperazino)-ethyl]-,
3-[2-(4-p-Fluorphenylpiperazino)-ethyl]-,
Fumarat, F. 237°
3-[2-(4-o-Chlorphenylpiperazino)-ethyl]-,
3-[2-(4-m-Chlorphenylpiperazino)-ethyl]-,
3-[2-(4-p-Chlorphenylpiperazino)-ethyl]-,
3-[2-(4-o-Bromphenylpiperazino)-ethyl]-,
3-[2-(4-m-Bromphenylpiperazino)-ethyl]-,
3-[2-(4-p-Bromphenylpiperazino)-ethyl]-,
3-[2-(4-o-Trifluormethylphenylpiperazino)-ethyl]-,
3-[2-(4-m-Trifluormethylphenylpiperazino)-ethyl]-,
F. 210°
3-[2-(4-p-Trifluormethylbenzoylpiperazino)-ethyl]-,
3-[2-(4-(2-Thienyl)-piperazino)-ethyl]-,
3-[2-(4-(3-Thienyl)-piperazino)-ethyl]-,
3-[2-(4-(2-Pyridyl)-piperazino)-ethyl]-,
3-[2-(4-(3-Pyridyl)-piperazino)-ethyl]-,
3-[2-(4-(4-Pyridyl)-piperazino)-ethyl]-,
3-[2-(4-Benzoylpiperidino)-ethyl]-,
3-[3-(4-Benzoylpiperidino)-propyl]-,
3-[4-(4-Benzoylpiperidino)-butyl]-,
3-[2-(4-o-Toluylpiperidino)-ethyl]-,
3-[2-(4-m-Toluylpiperidino)-ethyl]-,
3-[2-(4-p-Toluylpiperidino)-ethyl]-,
3-[2-(4-o-Anisoylpiperidino)-ethyl]-,
3-[2-(4-m-Anisoylpiperidino)-ethyl]-,
3-[2-(4-p-Anisoylpiperidino)-ethyl]-,
3-[2-(4-o-Fluorbenzoylpiperidino)-ethyl]-,
3-[2-(4-m-Fluorbenzoylpiperidino)-ethyl]-,
3-[2-(4-p-Fluorbenzoylpiperidino)-ethyl]-,
3-[2-(4-o-Chlorbenzoylpiperidino)-ethyl]-,
3-[2-(4-m-Chlorbenzoylpiperidino)-ethyl]-,
3-[2-(4-p-Chlorbenzoylpiperidino)-ethyl]-,
3-[2-(4-o-Brombenzoylpiperidino)-ethyl]-,
3-[2-(4-m-Brombenzoylpiperidino)-ethyl]-,
3-[2-(4-p-Brombenzoylpiperidino)-ethyl]-,
3-[2-(4-o-Trifluormethylbenzoylpiperidino)-ethyl]-,
3-[2-(4-m-Trifluormethylbenzoylpiperidino)-ethyl]-,
3-[2-(4-p-Trifluormethylbenzoylpiperidino)-ethyl]-,
3-[2-(4-(2-Thenoyl)-piperidino)-ethyl]-,
3-[2-(4-(3-Thenoyl)-piperidino)-ethyl]-,
3-[2-(4-Picolinoyl)-piperidino)-ethyl]-,
3-[2-(4-Nicotinoyl)-piperidino)-ethyl]-,
3-[2-(4-Isonicotinoyl)-piperidino)-ethyl]-. 3- [2- (4-phenylpiperazino) ethyl] -,
3- [3- (4-phenylpiperazino) propyl] -,
3- [4- (4-phenylpiperazino) butyl] -,
3- [2- (4-o-tolylpiperazino) ethyl] -,
3- [2- (4-m-tolylpiperazino) ethyl] -,
3- [2- (4-p-tolylpiperazino) ethyl] -,
3- [2- (4-o-methoxyphenylpiperazino) ethyl] -,
Hemifumarate, m. 183-186 °
3- [2- (4-m-methoxyphenylpiperazino) ethyl] -,
3- [2- (4-p-methoxyphenylpiperazino) ethyl] -,
3- [2- (4-o-fluorophenylpiperazino) ethyl] -,
Hydrochloride, mp 290-292 °
3- [2- (4-m-fluorophenylpiperazino) ethyl] -,
3- [2- (4-p-fluorophenylpiperazino) ethyl] -,
Fumarate, m. 237 °
3- [2- (4-o-chlorophenylpiperazino) ethyl] -,
3- [2- (4-m-chlorophenylpiperazino) ethyl] -,
3- [2- (4-p-chlorophenylpiperazino) ethyl] -,
3- [2- (4-o-bromophenylpiperazino) ethyl] -,
3- [2- (4-m-bromophenylpiperazino) ethyl] -,
3- [2- (4-p-bromophenylpiperazino) ethyl] -,
3- [2- (4-o-trifluoromethylphenylpiperazino) ethyl] -,
3- [2- (4-m-trifluoromethylphenylpiperazino) ethyl] -,
F. 210 °
3- [2- (4-p-trifluoromethylbenzoylpiperazino) ethyl] -,
3- [2- (4- (2-thienyl) piperazino) ethyl] -,
3- [2- (4- (3-thienyl) piperazino) ethyl] -,
3- [2- (4- (2-pyridyl) piperazino) ethyl] -,
3- [2- (4- (3-pyridyl) piperazino) ethyl] -,
3- [2- (4- (4-pyridyl) piperazino) ethyl] -,
3- [2- (4-benzoylpiperidino) ethyl] -,
3- [3- (4-Benzoylpiperidino) propyl] -,
3- [4- (4-benzoylpiperidino) butyl] -,
3- [2- (4-o-tolylpiperidino) ethyl] -,
3- [2- (4-m-tolylpiperidino) ethyl] -,
3- [2- (4-p-tolylpiperidino) ethyl] -,
3- [2- (4-o-anisoylpiperidino) ethyl] -,
3- [2- (4-m-anisoylpiperidino) ethyl] -,
3- [2- (4-p-anisoylpiperidino) ethyl] -,
3- [2- (4-o-fluorobenzoylpiperidino) ethyl] -,
3- [2- (4-m-fluorobenzoylpiperidino) ethyl] -,
3- [2- (4-p-fluorobenzoylpiperidino) ethyl] -,
3- [2- (4-o-chlorobenzoylpiperidino) ethyl] -,
3- [2- (4-m-chlorobenzoylpiperidino) ethyl] -,
3- [2- (4-p-chlorobenzoylpiperidino) ethyl] -,
3- [2- (4-o-bromobenzoylpiperidino) ethyl] -,
3- [2- (4-m-bromobenzoylpiperidino) ethyl] -,
3- [2- (4-p-bromobenzoylpiperidino) ethyl] -,
3- [2- (4-o-trifluoromethylbenzoylpiperidino) ethyl] -,
3- [2- (4-m-trifluoromethylbenzoylpiperidino) ethyl] -,
3- [2- (4-p-trifluoromethylbenzoylpiperidino) ethyl] -,
3- [2- (4- (2-Thenoyl) piperidino) ethyl] -,
3- [2- (4- (3-Thenoyl) piperidino) ethyl] -,
3- [2- (4-picolinoyl) piperidino) ethyl] -,
3- [2- (4-nicotinoyl) piperidino) ethyl] -,
3- [2- (4-isonicotinoyl) piperidino) ethyl] -.

Herstellungsbeispiel 2Production Example 2

Man löst 3,81 g 3-[2-(4-o-Methoxyphenylpiperazino)-ethyl]- 2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido[2,3-d]-pyridin in 160 ml DMF, versetzt mit 4,2 g K₂CO₃ und 1,86 g N-(3- Chlorpropyl)-N,N-diethylammoniumchlorid und rührt 4 Std. bei 70°. Man dampft ein, gibt Wasser und Dichlormethan hinzu, stellt auf pH 10 ein, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, filtriert, dampft ein und erhält 1-(3-Diethylaminopropyl)-3-[2-(4-o-methoxy- phenylpiperazino)-ethyl]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido [2,3-d]pyrimidin. Difumarat, F. 190-192°.3.81 g of 3- [2- (4-o-methoxyphenylpiperazino) ethyl] - are dissolved. 2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido [2,3-d] pyridine in 160 ml DMF, mixed with 4.2 g K₂CO₃ and 1.86 g N- (3- Chlorpropyl) -N, N-diethylammonium chloride and stirred for 4 hours. at 70 °. It is evaporated, water and dichloromethane are added add, adjust to pH 10, separate, dry the organic phase over sodium sulfate, filtered, evaporated and obtains 1- (3-diethylaminopropyl) -3- [2- (4-o-methoxy- phenylpiperazino) ethyl] -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido [2,3-d] pyrimidine. Difumarate, m. 190-192 °.

Analog erhält man die folgenden 3-[2-(4-o-Methoxyphenylpiperazino)- ethyl]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido [2,3-d]pyrimidine:The following 3- [2- (4-o-methoxyphenylpiperazino) - are obtained analogously ethyl] -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido [2,3-d] pyrimidines:

1-(2-Dimethylaminoethyl)-,
Fumarat, F. 115-117°
1-(2-Diethylaminoethyl)-,
1-(3-Dimethylaminopropyl)-,
1-(4-Dimethylaminobutyl)-,
1-Carboxymethyl-,
F. 215-220°
1-(2-Carboxyethyl)-
1-Methoxycarbonylmethyl-,
1-Ethoxycarbonylmethyl-,
Fumarat, F. 102-105°
1-Carbamoylmethyl-
1-(2-Carbamoylethyl)-
1-N-Methylcarbamoylmethyl-
1-N-Ethylcarbamoylmethyl-
1-N,N-Dimethylcarbamoylmethyl-
1-N,N-Diethylcarbamoylmethyl.1- (2-dimethylaminoethyl) -,
Fumarate, mp 115-117 °
1- (2-diethylaminoethyl) -,
1- (3-dimethylaminopropyl) -,
1- (4-dimethylaminobutyl) -,
1-carboxymethyl,
F. 215-220 °
1- (2-carboxyethyl) -
1-methoxycarbonylmethyl,
1-ethoxycarbonylmethyl-,
Fumarate, m.p. 102-105 °
1-carbamoylmethyl
1- (2-carbamoylethyl) -
1-N-methylcarbamoylmethyl
1-N-ethylcarbamoylmethyl
1-N, N-dimethylcarbamoylmethyl
1-N, N-diethylcarbamoylmethyl.

Die nachstehenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen, die Amine der Formel I oder ihre Säureadditionssalze enthalten.The following examples relate to pharmaceuticals Preparations, the amines of the formula I or their acid addition salts contain.

Beispiel AExample A TablettenTablets

Ein Gemisch von 1 kg 3-(2-(4-o-Methoxyphenylpiperazino)- ethyl]-7-methyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimido[4,5- d]pyrimidin, 4 kg Lactose, 1,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten gepreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.A mixture of 1 kg of 3- (2- (4-o-methoxyphenylpiperazino) - ethyl] -7-methyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimido [4,5- d] pyrimidine, 4 kg lactose, 1.2 kg potato starch, 0.2 kg Talc and 0.1 kg of magnesium stearate is used in the usual way pressed into tablets such that each tablet contains 10 mg Contains active ingredient.

Beispiel BExample B DrageesCoated tablets

Analog Beispiel A werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicherweise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.Analogously to Example A, tablets are pressed, which are then usually with a coating of sucrose, Potato starch, talc, tragacanth and color coated will.

Beispiel CExample C KapselnCapsules

2 kg 3-(2-(4-p-Fluorbenzoylpiperidino)-ethyl]-2,4-dioxo- 1,2,3,4-tetrahydropyrimido[4,5-d]pyrimidinhydrochlorid werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.2 kg of 3- (2- (4-p-fluorobenzoylpiperidino) ethyl] -2,4-dioxo- 1,2,3,4-tetrahydropyrimido [4,5-d] pyrimidine hydrochloride are filled into hard gelatin capsules in the usual way, so that each capsule contains 20 mg of the active ingredient.

Beispiel DExample D AmpullenAmpoules

Eine Lösung von 1 kg 1-(3-Diethylaminopropyl)-3-[2-(4-o- methoxyphenylpiperazino)-ethyl]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido [2,3-d]pyridin-difumarat in 30 l zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 2 mg Wirkstoff.A solution of 1 kg of 1- (3-diethylaminopropyl) -3- [2- (4-o- methoxyphenylpiperazino) ethyl] -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido [2,3-d] pyridine difumarate in 30 l twice distilled water is sterile filtered, in ampoules filled, lyophilized under sterile conditions and sterile closed. Each ampoule contains 2 mg of active ingredient.

Analog sind Tabletten, Dragees, Kapseln und Ampullen erhältlich, die einen oder mehrere der üblichen Wirkstoffe der Formel I und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze enthalten.Tablets, coated tablets, capsules and ampoules are available analogously, the one or more of the usual active ingredients of formula I and / or its physiologically acceptable Acid addition salts included.

Claims (3)

1. Analgetikum, enthaltend ein Pyrimidinderivat der Formel I worin
=A-B=  =CH-CH= oder =N-CR₂=,
Alk  eine Alkylengruppe mit 2-4 C-Atomen,
R¹  H, Dialkylaminoalkyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Carbamoylalkyl, N-Alkylcarbamoylalkyl oder N,N-Dialkylcarbamoylalkyl,
Y  CH oder N,
Z  eine Bindung oder -CO-,
Ar  eine unsubstituierte oder eine ein- oder mehrfach durch Alkyl, Alkoxy, F, Cl, Br, J und/oder CF₃ substituierte Phenyl-, Thienyl- oder Pyridylgruppe und
R²  H, Alkyl, Alkoxy oder Alkylthio bedeuten,
worin die Alkyl-, Alkoxy- und Alkylthiogruppen jeweils 1-4 C-Atome enthalten, und/oder eines seiner physiologisch unbedenklichen Salze. 1. Analgesic, containing a pyrimidine derivative of the formula I. wherein
= AB = = CH-CH = or = N-CR₂ =,
Alk an alkylene group with 2-4 C atoms,
R 1 H, dialkylaminoalkyl, carboxyalkyl, alkoxycarbonylalkyl, carbamoylalkyl, N-alkylcarbamoylalkyl or N, N-dialkylcarbamoylalkyl,
Y CH or N,
Z is a bond or -CO-,
Ar is an unsubstituted or a phenyl, thienyl or pyridyl group which is substituted one or more times by alkyl, alkoxy, F, Cl, Br, J and / or CF₃ and
R² denotes H, alkyl, alkoxy or alkylthio,
wherein the alkyl, alkoxy and alkylthio groups each contain 1-4 carbon atoms, and / or one of its physiologically acceptable salts. 2. Verfahren zur Herstellung eines Analgetikums nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoff(en) in eine geeignete Dosierungsform bringt.2. Method of making an analgesic after Claim 1, characterized in that one Compound of formula I and / or one of its physiological harmless salts along with at least a solid, liquid and / or semi-liquid carrier or auxiliary and optionally in combination with one or more other active ingredient (s) into a suitable dosage form. 3. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze bei der Bekämpfung von Schmerzzuständen.3. Use of compounds of formula I according to claim 1 and / or their physiologically harmless Salts in the fight against pain.
DE19873738844 1987-11-16 1987-11-16 ANALGESIC Withdrawn DE3738844A1 (en)

Priority Applications (16)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19873738844 DE3738844A1 (en) 1987-11-16 1987-11-16 ANALGESIC
EP88118320A EP0316668B1 (en) 1987-11-16 1988-11-03 Use of a tetrahydro-pyrido(2,3-d)pyrimidine for obtaining an analgetic agent
DE8888118320T DE3881164D1 (en) 1987-11-16 1988-11-03 USE OF A TETRAHYDRO-PYRIDO (2,3-D) PYRIMIDINE FOR PRODUCING AN ANALGETIC.
AT88118320T ATE89481T1 (en) 1987-11-16 1988-11-03 USE OF A TETRAHYDRO-PYRIDO(2,3D)PYRIMIDINE FOR THE MANUFACTURE OF AN ANALGESIC.
ES88118320T ES2069541T3 (en) 1987-11-16 1988-11-03 USE OF A TETRAHIDRO-PIRIDO (2,3-D) PIRIMIDINA FOR THE MANUFACTURE OF AN ANALGESICO.
PT89000A PT89000B (en) 1987-11-16 1988-11-11 PROCESS FOR THE PREPARATION OF PHARMACEUTICAL AND ANALGESIC VETERINARY COMPOSITIONS CONTAINING PYRIMIDINES
KR1019880014833A KR890007741A (en) 1987-11-16 1988-11-11 painkiller
AU25107/88A AU616695B2 (en) 1987-11-16 1988-11-14 Analgesic
CA000582914A CA1317549C (en) 1987-11-16 1988-11-14 Analgesic containing a pyrimidine derivative
PH37810A PH25353A (en) 1987-11-16 1988-11-14 Analgesic
US07/271,463 US4950648A (en) 1987-11-16 1988-11-15 Analgesic
HU885883A HU203199B (en) 1987-11-16 1988-11-15 Process for producing pharmaceutical compositions with analgetic effect and comprising pyridopyrimidine derivatives as active ingredient
IE341788A IE61301B1 (en) 1987-11-16 1988-11-15 Use of a tetrahydro-pyrido(2,3-d)pyrimidine for the preparation of an analgesic
ZA888574A ZA888574B (en) 1987-11-16 1988-11-16 Analgesic
JP63287879A JPH01160919A (en) 1987-11-16 1988-11-16 Analgesic
GR930400139T GR3007918T3 (en) 1987-11-16 1993-05-20

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19873738844 DE3738844A1 (en) 1987-11-16 1987-11-16 ANALGESIC

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE3738844A1 true DE3738844A1 (en) 1989-05-24

Family

ID=6340578

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19873738844 Withdrawn DE3738844A1 (en) 1987-11-16 1987-11-16 ANALGESIC
DE8888118320T Expired - Fee Related DE3881164D1 (en) 1987-11-16 1988-11-03 USE OF A TETRAHYDRO-PYRIDO (2,3-D) PYRIMIDINE FOR PRODUCING AN ANALGETIC.

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE8888118320T Expired - Fee Related DE3881164D1 (en) 1987-11-16 1988-11-03 USE OF A TETRAHYDRO-PYRIDO (2,3-D) PYRIMIDINE FOR PRODUCING AN ANALGETIC.

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4950648A (en)
EP (1) EP0316668B1 (en)
JP (1) JPH01160919A (en)
KR (1) KR890007741A (en)
AT (1) ATE89481T1 (en)
AU (1) AU616695B2 (en)
CA (1) CA1317549C (en)
DE (2) DE3738844A1 (en)
ES (1) ES2069541T3 (en)
GR (1) GR3007918T3 (en)
HU (1) HU203199B (en)
IE (1) IE61301B1 (en)
PH (1) PH25353A (en)
PT (1) PT89000B (en)
ZA (1) ZA888574B (en)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2807577B2 (en) * 1990-06-15 1998-10-08 エーザイ株式会社 Cyclic amide derivative
US5095019A (en) * 1990-08-27 1992-03-10 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 4-substituted dihydropyrido(4,3-D)pyrimidines as analgesics and topical antiinflammatory agents for the treatment of skin disorders
US6166019A (en) * 1998-07-16 2000-12-26 Abbott Laboratories Piperazinyl pyrimidine dione compounds selective for adrenoceptors
US7074834B2 (en) * 2000-05-24 2006-07-11 University Of Kentucky Foundation Long acting, reversible veterinary sedative and analgesic and method of use
FR2832711B1 (en) 2001-11-26 2004-01-30 Warner Lambert Co TRIAZOLO [4,3-A] PYRIDO [2,3-D] PYRIMIDIN-5-ONES DERIVATIVES, COMPOSITIONS CONTAINING SAME, PROCESS FOR PREPARATION AND USE
WO2005046687A1 (en) * 2003-10-30 2005-05-26 Tioga Pharmaceuticals, Inc. Use of selective opiate receptor modulators in the treatment of neuropathy

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB843073A (en) * 1958-05-09 1960-08-04 Toraude Lab 2-methyl-3-orthotolyl-4-quinazolone and acid addition salts thereof
FR1043M (en) * 1960-12-28 1962-02-09 Soc Ind Fab Antibiotiques Sifa Quinazolone derivative and its salts, used in therapy.
US3919425A (en) * 1971-04-09 1975-11-11 Miles Lab Method of producing vasodilation using certain 3-substituted-quinazoline derivatives
DE2143117A1 (en) * 1971-08-28 1973-03-08 Troponwerke Dinklage & Co 2-methyl-3-(3-/4-phenylpiperazinyl-(1)/-2-hydroxypropyl) - quinazolinone-(4)-derivs - from substd epoxypropylquinazolinones and
US4335127A (en) * 1979-01-08 1982-06-15 Janssen Pharmaceutica, N.V. Piperidinylalkyl quinazoline compounds, composition and method of use
DE3012837A1 (en) * 1979-04-10 1980-10-30 Sandoz Ag ANALGETIC AND MYOTONOLYTIC PREPARATIONS
US4485107A (en) * 1982-11-01 1984-11-27 Janssen Pharmaceutica N.V. [[Bis(aryl)methylene]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinones
DE3601731A1 (en) * 1986-01-22 1987-07-23 Merck Patent Gmbh Pyrimidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
PT89000B (en) 1993-02-26
US4950648A (en) 1990-08-21
HU203199B (en) 1991-06-28
EP0316668A3 (en) 1990-09-19
AU616695B2 (en) 1991-11-07
EP0316668B1 (en) 1993-05-19
IE61301B1 (en) 1994-10-19
KR890007741A (en) 1989-07-05
GR3007918T3 (en) 1993-08-31
PT89000A (en) 1988-12-01
AU2510788A (en) 1989-05-18
ZA888574B (en) 1989-08-30
ES2069541T3 (en) 1995-05-16
DE3881164D1 (en) 1993-06-24
JPH01160919A (en) 1989-06-23
EP0316668A2 (en) 1989-05-24
ATE89481T1 (en) 1993-06-15
IE883417L (en) 1989-05-16
CA1317549C (en) 1993-05-11
PH25353A (en) 1991-05-13
HUT48818A (en) 1989-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2951675C2 (en) Guanidinothiazole compounds, processes for their production and pharmaceutical preparations
DE3852555T2 (en) Substituted 2-aminobenzothiazoles and derivatives usable as cerebrovascular agents.
DE602004012154T2 (en) PYRIDOÄ2,3-DÜPYRIMIDIN-2,4-DIAMINE AS PDE-2 INHIBITORS
EP1466615B1 (en) Pharmaceutical composition
DE60210760T2 (en) USE OF NK-1 RECEPTOR ANTAGONISTS AGAINST BENEFICIAL PROSTATE HYPERPLASIA
EP1226143B1 (en) Imidazopyridine derivatives used as phosphodiesterase vii inhibitors
WO2001079186A1 (en) 2-guanidino-4-arylchinazolines as nhe-3 inhibitors
EP1036078B1 (en) Thienopyrimidines
DE60103909T2 (en) 2-PYRIDINYL-6,7,8,9-TETRAHYDROPYRIMIDO [1,2-A] PYRIMIDIN-4-ON- AND 7-PYRIDINYL-2,3-DIHYDROIMIDAZO [1,2-A] PYRIMIDIN-5 1HON DERIVATIVES
DE19953025A1 (en) Pyrrole derivatives as phosphodiesterase VII inhibitors
DE19632549A1 (en) Arylalkanoylpyridazines
DE19922443A1 (en) Use of dopamine D3 receptor ligands in the manufacture of drugs for the treatment of renal dysfunction
WO2001072742A1 (en) Bisamidino compounds as nhe-3 inhibitors
DE19942474A1 (en) Pyrazolo [4,3-d] pyrimidines
DE10043667A1 (en) 2-guanidino-4-aryl-quinazolines
EP1225896B1 (en) Isoxazole derivatives to be used as phosphodiesterase vii inhibitors
KR20030085005A (en) Antipruritics
DE3738844A1 (en) ANALGESIC
DE3727879A1 (en) USE OF 2-PYRIMIDINYL-1-PIPERAZINE DERIVATIVES
DE19915365A1 (en) Tetrahydropyridazine derivatives
EP1222193B1 (en) Imidazole derivatives as phosphodiesterase vii inhibitors
WO1998016224A1 (en) Pyrazolinones to treat disturbances of potency
DE3601731A1 (en) Pyrimidine derivatives
CN104271140B (en) I type and the treatment of type ii diabetes
DE19915364A1 (en) Use of arylalkanoylpyridazines

Legal Events

Date Code Title Description
8139 Disposal/non-payment of the annual fee