DE3730277A1 - SALT OF AN ORGANOGERMANIUM COMPOUND AND THIS INCLUDING MEDICINE - Google Patents
SALT OF AN ORGANOGERMANIUM COMPOUND AND THIS INCLUDING MEDICINEInfo
- Publication number
- DE3730277A1 DE3730277A1 DE19873730277 DE3730277A DE3730277A1 DE 3730277 A1 DE3730277 A1 DE 3730277A1 DE 19873730277 DE19873730277 DE 19873730277 DE 3730277 A DE3730277 A DE 3730277A DE 3730277 A1 DE3730277 A1 DE 3730277A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- compound
- salt
- basic
- organogermanium
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 48
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 43
- -1 organogermanium compound Chemical class 0.000 claims description 24
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- 239000003607 modifier Substances 0.000 claims description 12
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 claims description 10
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 claims description 10
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 claims description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 10
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 10
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 10
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 claims description 10
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 9
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 5
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 3
- 230000008512 biological response Effects 0.000 claims 1
- 125000000082 organogermanium group Chemical class 0.000 description 16
- 239000003814 drug Chemical class 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- XEABSBMNTNXEJM-UHFFFAOYSA-N propagermanium Chemical compound OC(=O)CC[Ge](=O)O[Ge](=O)CCC(O)=O XEABSBMNTNXEJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 150000002291 germanium compounds Chemical class 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N germanium atom Chemical group [Ge] GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229910052732 germanium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940111131 antiinflammatory and antirheumatic product propionic acid derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 230000003913 calcium metabolism Effects 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N guanidine group Chemical group NC(=N)N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 150000005599 propionic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N subtilin Chemical compound CC1SCC(NC2=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NC(=C)C(=O)NC(CCCCN)C(O)=O)CSC(C)C2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C2NC(=O)CNC(=O)C3CCCN3C(=O)C(NC(=O)C3NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(=C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CC=4C5=CC=CC=C5NC=4)CSC3)C(C)SC2)C(C)C)C(C)SC1)CC1=CC=CC=C1 WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/30—Germanium compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft neuartige Salze von Organogermaniumverbindungen und diese enthaltende Arzneien.The invention relates to novel salts of organogermanium compounds and medicines containing them.
In zahlreichen Veröffentlichungen, beispielsweise in "Pharmaceutical Activity of Organogermanium Compound Ge-132 (Introduction)" von Hiroshi Satch und Kohei Miyao und in "Inhibition of Tumor Growth and Metastasis in Association with Modification of Immune Response by Novel Organic Germanium Compounds", J. of Biological Response Modifiers, 4, 159-168 (1985) von Nobuo Tanaka et al., ist darauf hingewiesen worden, daß die organischen Germaniumverbindungen der Formel (1) eine ausgezeichnete Wirksamkeit als Modifikatoren zum Beeinflussen von biologischen Reaktionen haben, beispielsweise daß sie im Sinne einer Einführung von Interferon wirksam sind und daß sie Makrophagen oder NK- Zellen aktivieren und dadurch antitumoriell wirksam sind. Da diese Verbindungen ferner erwünschte pharmazeutische Wirksamkeiten haben, beispielsweise die Fähigkeit der Kontrolle von enkaphalinabbauenden Enzymen und die Verbesserung des Ca-Stoffwechsels, und sie ferner einen niedrigen Toxizitätspegel haben, nimmt man an, daß sie gut als Pharmazeutika brauchbar sind.In numerous publications, for example in "Pharmaceutical Activity of Organogermanium Compound Ge-132 (Introduction) by Hiroshi Satch and Kohei Miyao and in "Inhibition of Tumor Growth and Metastasis in Association with Modification of Immune Response by Novel Organic Germanium Compounds ", J. of Biological Response Modifiers, 4, 159-168 (1985) by Nobuo Tanaka et al it has been pointed out that the organic germanium compounds of the formula (1) has an excellent activity as modifiers for influencing biological reactions have, for example, that they are in the sense of an introduction of interferon and that they are macrophages or NK- Activate cells and thereby antitumorally effective. Further, these compounds provide desirable pharmaceutical activities have, for example, the ability to control of enkaphalin degrading enzymes and the improvement of Ca metabolism, and they also have a low toxicity level have been thought to be good as pharmaceuticals are usable.
Die Verbindungen der Formel (1), beispielsweise das nachstehend als Ge(O,H) bezeichnete Carboxyethylgermaniumsesquioxid O₃(GeCH₂CH₂COOH)₂ in dem in der Formel (1) M ein Sauerstoffatom ist und R₁ bis R₄ jeweils ein Wasserstoffatom sind, haben im allgemeinen nur eine geringe Löslichkeit in Wasser und sind daher in den üblichen organischen Lösungsmitteln nicht leicht löslich. Daher können sie nicht direkt als flüssige Arzneien, beispielsweise als Injektionslösungen, hergestellt werden. Bei ihrer oralen Verabreichung ist es ferner ein Nachteil, daß wegen ihres äußerst niedrigen Absorptionswirkungsgrades ihre biologische Verfügbarkeit nur gering und ihre Halbwertzeit im Blut nur kurz ist.The compounds of the formula (1), for example hereinafter referred to as Ge (O, H) carboxyethylgermaniumsesquioxide O₃ (GeCH₂CH₂COOH) ₂ in which in the formula (1) M an oxygen atom and R₁ to R₄ are each a hydrogen atom are generally of low solubility in water and are therefore in the usual organic solvents not easily soluble. Therefore, they can not directly as liquid medicaments, for example as injection solutions, getting produced. In her oral administration it is Furthermore, a disadvantage that because of their extremely low Absorption efficiency their biological availability only low and their half-life in the blood is only short.
Da die vorgenannten Verbindungen jedoch Carboxylgruppen enthalten, muß es möglich sein, sie durch Neutralisation in wasserlösliche Verbindungen zu überführen. Beispielsweise kann durch die Neutralisation des vorgenannten Ge(O,H) mit Natriumbicarbonat (NaHCO₃) oder Natriumhydroxid (NaOH) eine wäßrige Lösung hergestellt werden, die 10 Gew.-% Ge(O,H) enthält.However, since the aforementioned compounds carboxyl groups must be possible by neutralization into water-soluble compounds. For example can be neutralized by the aforementioned Ge (O, H) with sodium bicarbonate (NaHCO₃) or sodium hydroxide (NaOH) to prepare an aqueous solution containing 10% by weight of Ge (O, H) contains.
Da ein anorganisches Salz des vorstehend beschriebenen Ge(O,H), beispielsweise das Natrium- (Na-), Kalium- (K-) oder Calciumsalz (Ca-Salz) eine sehr geringe Kristallinität hat und hygroskopisch ist, kann es nicht in Kristallform erhalten werden. Ferner ist das Ge(O,H) eine schwache Säure, so daß die durch ihre vollständige Neutralisation mit einer anorganischen Base erhaltene, wäßrige Lösung alkalisch ist.As an inorganic salt of the above-described Ge (O, H), for example the sodium (Na), potassium (K) or calcium salt (Ca salt) a very low crystallinity has and is hygroscopic, it can not be in crystal form to be obtained. Furthermore, the Ge (O, H) is a weak one Acid, so that by their complete neutralization with alkaline solution of an aqueous base is.
Die Erfindung ist das Ergebnis von Forschungsarbeiten, die von den Erfindern mit dem Ziel durchgeführt wurden, die vorgenannten Nachteile der bekannten Verbindungen zu beseitigen.The invention is the result of research, which were carried out by the inventors with the aim of the aforementioned disadvantages of the known compounds remove.
Dank der Bemühungen der Erfindung können die vorgenannten Verbindungen unbedenklich als Pharmazeutika verwendet werden.Thanks to the efforts of the invention, the aforementioned Compounds safely used as pharmaceuticals become.
Die Erfindung betrifft Salze von Organogermaniumverbindungen der Formel (1)The invention relates to salts of organogermanium compounds of the formula (1)
in der M ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom bedeutet und R₁, R₂, R₃ und R₄ gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe oder eine Arylgruppe bedeuten, mit basische Gruppen enthaltenden Verbindungen.in which M is an oxygen or a sulfur atom, and R₁, R₂, R₃ and R₄ may be the same or different and each a hydrogen atom, a lower alkyl group or a Aryl group, with compounds containing basic groups.
Nachstehend werden die vorgenannten Organogermaniumverbindungen beschrieben. Hereinafter, the aforementioned organogermanium compounds described.
Diese Verbindungen haben basische Skelette, in denen Propionsäurederivate, die Substituenten R₁, R₂, R₃ und R₄ besitzen, mit Germaniumatomen verbunden sind, und die Germaniumatome der basischen Skelette im Verhältnis von 2 : 3 mit Sauerstoffatomen verbunden sind (wenn M=O ist) oder mit Schwefelatomen (wenn M=S ist).These compounds have basic skeletons, in which propionic acid derivatives, the substituents R₁, R₂, R₃ and R₄ are connected to germanium atoms, and the Germanium atoms of the basic skeletons in a ratio of 2: 3 are associated with oxygen atoms (when M = O) or with Sulfur atoms (when M = S).
Die Substituenten R₁, R₂, R₃ und R₄ können gleich oder verschieden sein und bestehen jeweils aus einem Wasserstoffatom, einer niederen Alkylgruppe, beispielsweise einer Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Butylgruppe, oder einer Arylgruppe, beispielsweise einer Phenylgruppe.The substituents R₁, R₂, R₃ and R₄ can be the same or different and each consisting of a hydrogen atom, a lower alkyl group, for example one Methyl, ethyl, propyl or butyl group, or an aryl group, for example, a phenyl group.
Die Substituenten R₁ und R₂ sind mit dem Kohlenstoffatom verbunden, das sich in Bezug auf das Germaniumatom in α-Stellung befindet. Die Substituenten R₃ und R₄ sind mit dem Kohlenstoffatom verbunden, das sich in Bezug auf das Germaniumatom in β-Stellung befindet.The substituents R₁ and R₂ are connected to the carbon atom which is in α- position with respect to the germanium atom. The substituents R₃ and R₄ are connected to the carbon atom which is in the β position with respect to the germanium atom.
Die Lysozyme können als Verbindungen bezeichnet werden, die basische Gruppen besitzen, die zum Bilden von Salzen mit den vorstehend beschriebenen Organogermaniumverbindungen dienen.The lysozymes can be referred to as compounds that have basic groups that are responsible for making Salts with the organogermanium compounds described above serve.
Lysozyme sind reine basische Zymoproteine von hoher Beständigkeit. Sie sind allgemein verschiedenartigen Geweben von Pflanzen und Tieren, einschließlich Menschen, vorhanden und wirken als natürliche Schutzstoffe. Sie werden auch als Pharmazeutika verwendet. Ein Lysozym hat die Struktur eines einfachen Polypeptids, das zwanzig verschiedene Arten von 129 Aminosäurenuntereinheiten besitzt, die durch vier Disulfidbrücken miteinander verbunden sind. Dieses Lysozym hat ein Molekulargewicht von etwa 14 400 ± 100 und einen isoelektrischen Punkt bei einem pH-Wert von 10,5 bis 11,0. Lysozymes are pure basic zymoproteins of high quality Resistance. They are generally dissimilar tissues of plants and animals, including humans and act as natural protective substances. They are also called Used pharmaceuticals. A lysozyme has the structure of a simple polypeptide containing twenty different types of Has 129 amino acid subunits through four disulfide bridges connected to each other. This lysozyme has one Molecular weight of about 14 400 ± 100 and an isoelectric Point at a pH of 10.5 to 11.0.
Gemäß der vorliegenden Erfindung sind die COOH- Gruppen jeder der Organogermaniumverbindungen mit freien Aminosäuren der Lysozymmoleküle verbunden oder mit allen oder einem Teil der basischen Gruppen derselben, beispielsweise der Guanidingruppen oder Imidazolgruppen.According to the present invention, the COOH Groups each of the organogermanium compounds with free amino acids the lysozyme molecules connected or with all or a part of the basic groups thereof, for example guanidine groups or imidazole groups.
Die Salze gemäß der Erfindung können ohne weiteres durch Reaktionen zwischen den Verbindungen der Formel (1) und Lysozymen erzeugt werden, und zwar durch übliche Reaktionen zwischen Säuren und Basen. Die erhaltenen Reaktionsprodukte sind kristallin und können daher beispielsweise aus einem System Wasser-Alkohol abgetrennt oder umkristallisiert werden.The salts according to the invention can readily by reactions between the compounds of the formula (1) and lysozymes are generated by conventional reactions between acids and bases. The reaction products obtained are crystalline and can therefore, for example, from a System water-alcohol can be separated or recrystallized.
Da das aus dem Ge(O,H) und einem Lysozym erzeugte, neutrale Salz eine hohe Kristallinität hat und sich in Lösungsmitteln nur allmählich löst, hat es eine Depotwirkung und kann in dem mit einer geeigneten Vorrichtung, beispielsweise zum Zurückhalten im Magen, als Depotpräparat auf einer bestimmten Blutkonzentration gehalten werden.Since this is generated from the Ge (O, H) and a lysozyme, neutral salt has a high crystallinity and turns into solvents only gradually dissolves, it has a depot effect and can in the with a suitable device, for example for retention in the stomach, as a depot preparation on a particular Blood concentration are kept.
Als Verbindungen mit basischen Gruppen kann man auch basische Aminosäuren verwenden.As compounds with basic groups one can also use basic amino acids.
Zu dem im Rahmen der Erfindung verwendbaren basischen Aminosäuren gehören beispielsweise das L-Lysin, L-Arginin und L-Histidin. In diesem Fall sind gemäß der Erfindung die COOH-Gruppen der Organogermaniumverbindungen mit Amino- oder Iminogruppen von basischen Aminosäuren verbunden.To the usable in the context of the invention basic Amino acids include, for example, L-lysine, L-arginine and L-histidine. In this case, according to the invention COOH groups of the organogermanium compounds with amino or Imino groups linked by basic amino acids.
Die vorstehend beschriebenen Salze gemäß der Erfindung können ohne weiteres und in hoher Ausbeute durch die Reaktion zwischen den Verbindungen der Formel (1) und basischen Aminosäuren erzeugt werden, und zwar durch übliche Reaktionen zwischen Säuren und Basen. Beispielsweise werden äquivalente Mengen einer Verbindung der Formel (1) und einer basischen Aminosäure miteinander gemischt und wird das Gemisch unter Erwärmung in möglichst wenig Wasser gelöst. Zum Abtrennen von Kristallen wird die so erhaltene Lösung abgekühlt und filtriert oder wird die Reaktionslösung stärker konzentriert oder wird zum Abtrennen des Salzes der konzentrierten wäßrigen Lösung ein organisches Lösungsmittel, wie Ethanol, hinzugefügt, worauf das Salz abfiltriert und getrocknet wird. Das so erhaltene Salz gemäß der Erfindung hat zum Unterschied von den vorgenannten Salzen mit anorganischen Basen eine ausgezeichnete Kristallinität und solche physikalischen Eigenschaften, daß es als Hauptwirkstoff in einer festen Arznei, beispielsweise in Form von Tabletten oder Kapseln oder eines Granulats, verwendet werden kann. Zum Unterschied von den Verbindungen der Formel (1) ist dieses Salz äußerst gut wasserlöslich, so daß es direkt bei der Herstellung von flüssigen Arzneien verwendet werden kann, die das Salz in geeigneten Konzentrationen enthalten, beispielsweise in einer Konzentration von 2 bis 20 Gew.-%, vorzugsweise etwa 3 bis 7 Gew.-%, als Organogermaniumverbindungen gemessen. Zum Unterschied von Salzen mit anorganischen Basen haben wäßrige Lösungen der Salze gemäß der Erfindung einen pH-Wert von etwa 7, der im Bereich der biologischen ph-Werte liegt.The above-described salts according to the invention can easily and in high yield through the Reaction between the compounds of formula (1) and basic Amino acids are produced, by conventional Reactions between acids and bases. For example equivalent amounts of a compound of formula (1) and a basic amino acid mixed together and becomes the mixture dissolved under warming in as little water as possible. To disconnect of crystals, the solution thus obtained is cooled and filtered or the reaction solution is concentrated more or is used to separate the salt from the concentrated aqueous solution, an organic solvent, such as ethanol, is added, whereupon the salt is filtered off and dried. The salt according to the invention thus obtained has the difference Of the aforementioned salts with inorganic bases an excellent Crystallinity and such physical properties, that it is the main active ingredient in a solid remedy, for example in the form of tablets or capsules or a Granules, can be used. Unlike the Compounds of the formula (1), this salt is extremely soluble in water, so it's directly in the production of liquid Medicines can be used which the salt in suitable Concentrations, for example, in a concentration from 2 to 20% by weight, preferably from about 3 to 7% by weight, measured as organogermanium compounds. By difference Salts with inorganic bases have aqueous solutions of Salts according to the invention have a pH of about 7 in the Range of biological ph values.
Da die wäßrigen Lösungen der Salze gemäß der Erfindung einen pH-Wert von etwa 7 haben, haben diese Lösungen starke Pufferwirkungen, und scheiden sich bei der oralen Verabreichung der Salze freie Organogermaniumverbindungen in einer viel geringeren Geschwindigkeit aus, wenn sie im Magen mit Säuren in Berührung kommen. Bei der oralen Verabreichung von Salzen mit anorganischen Basen neigen die freien Organogermaniumverbindungen unter der Einwirkung der im Magen enthaltenen Säuren dagegen zum sofortigen Abscheiden aus den wäßrigen Lösungen der Salze, so daß diese unlöslich werden und nur noch mit einem niedrigeren Wirkungsgrad im Körper absorbiert werden können und ihre biologische Verfügbarkeit vermindert wird.As the aqueous solutions of the salts according to the invention have a pH of about 7, have these solutions strong buffering effects, and divorce on oral administration the salts free organogermanium compounds in a much lower speed when in the stomach come into contact with acids. In the case of oral administration salts with inorganic bases tend to be free Organogermanium compounds under the action of in the stomach acids contained for immediate removal from the aqueous solutions of the salts, so that they are insoluble and only absorbed at a lower level of efficiency in the body and reduce their bioavailability becomes.
Die Erfindung betrifft ferner zum Beeinflussen von biologischen Reaktionen dienende Modifikatoren mit Salzen, die aus den Organogermaniumverbindungen der Formel (1) und Verbindungen mit basischen Gruppen erzeugt worden sind.The invention further relates to influencing biological modifiers with salts, the from the organogermanium compounds of formula (1) and compounds have been generated with basic groups.
Zum Beeinflussen von biologischen Reaktionen dienende Modifikatoren gemäß der Erfindung werden nachstehend als Modifikatoren bezeichnet und haben eine höhere biologische Verfügbarkeit als derartige Modifikatoren mit üblichen Organogermaniumverbindungen oder Salzen derselben. Beispielsweise eignen sich einige dieser Modifikatoren ausgezeichnet zum Aktivieren von Makrophagen oder NK-Zellen oder zum Einführen von Interferon.For influencing biological reactions Modifiers according to the invention are described below referred to as modifiers and have a higher biological Availability as such modifiers with usual Organogermanium compounds or salts thereof. For example Some of these modifiers are excellent to activate macrophages or NK cells or to insert of interferon.
Hinsichtlich der Beeinflussung von biologischen Reaktionen sind die Modifikatoren gemäß der Erfindung viel stärker wirksam als die Verbindungen der Formel (1). Bei der mit Hilfe eines Fußdepots (foot-padding) herbeigeführten DHT- Reaktion (verzögerten hypersensitiven Reaktion) wurden mit dem Ge(O,H) und einem Lysozymsalz desselben bei einer Verabreichung in Dosierungen von 100 mg/kg Wirkungen erzielt, die um 108% bzw. 116% stärker waren als die mit einem Kontrollpräparat erzielten.Regarding the influence of biological Reactions are the modifiers according to the invention much more effective than the compounds of formula (1). In the using a foot depot (foot-padding) induced DHT Reaction (delayed hypersensitive reaction) were with the Ge (O, H) and a lysozyme salt thereof when administered achieved in doses of 100 mg / kg effects that 108% and 116% were stronger than those with a control preparation achieved.
Die Modifikatoren gemäß der Erfindung haben daher im Vergleich mit den allein verwendeten, üblichen Organogermaniumverbindungen eine ausgezeichnete Verfügbarkeit.The modifiers according to the invention therefore have in comparison with the usual, customary organogermanium compounds excellent availability.
Die Erfindung betrifft ferner antitumorielle Mittel mit Salzen der Organogermaniumverbindungen der Formel (1) mit basische Gruppen enthaltenden Verbindungen.The invention further relates to antitumor agents with salts of organogermanium compounds of the formula (1) basic group-containing compounds.
Vorstehend wurde bereits beschrieben, daß die Salze gemäß der Erfindung eine höhere biologische Verfügbarkeit haben als die üblichen Organogermaniumverbindungen oder deren Salze, und daher eine ausgezeichnete antitumorielle Wirksamkeit besitzen.It has already been described above that the salts according to the invention, a higher bioavailability have as the usual organogermanium compounds or their Salts, and therefore excellent antitumour activity have.
Bei Tierversuchen an Ratten wurden mit Salzen, die in Dosierungen verabreicht wurden, die ungefähr die Hälfte der bei den Organogermaniumsalzen allein verwendeten Dosierung entsprachen, ähnliche antitumorielle Wirkungen erzielt. Je nach den Symptomen kann man daher die Arzneien gemäß der Erfindung oral oder parenteral verabreichen, und sie können in Formen hergestellt werden, die für die orale und parenterale Verabreichung üblich sind, beispielsweise in Form von Flüssigkeiten, Pulvern, feinteiligen Stoffen, eines Granulats, von Tabletten, Dragees, Kapseln, Injektionslösungen, Salben und Cremes. Zum Herstellen dieser Formen kann man die aus den Organogermaniumverbindungen der Formel (1) und basische Gruppen enthaltenden Verbindungen erzeugten Salze mit Zusatzstoffen vermischen, die bei der Herstellung derartiger Arzneien üblicherweise verwendet werden, beispielsweise mit Trägerstoffen, Füllstoffen, Bindemitteln, Desintegratoren, Gleitmitteln, Duftstoffen, Tinkturen oder keimfreien Wasser.In animal experiments on rats were treated with salts, the in doses of about half of the for the organogermanium salts used alone, achieved similar antitumour effects. Depending on the symptoms can therefore be the remedies according to the invention Orally or parenterally, and they can form into are prepared for oral and parenteral administration are common, for example in the form of liquids, Powders, finely divided substances, granules, tablets, Dragees, capsules, injectable solutions, ointments and Creams. To make these shapes, you can choose from the Organogermanium compounds of the formula (1) and basic groups containing compounds produced salts with additives which are common in the preparation of such medicines used, for example with carriers, Fillers, binders, disintegrators, lubricants, Fragrances, tinctures or germ-free water.
An Erwachsene können die Arzneien gemäß der Erfindung je nach den Symptomen einmal oder mehrmals täglich mit einer Gesamtdosierung des Wirkstoffes von 20 bis 100 mg/kg, vorzugsweise von 30 bis 70 mg/kg, pro Tag verabreicht werden. Adults can use the medicaments according to the invention depending on the symptoms once or several times a day a total dosage of the active substance of 20 to 100 mg / kg, preferably from 30 to 70 mg / kg, per day.
Die Arzneien gemäß der Erfindung sind praktisch nichttoxisch. Insbesondere sind die die basischen Komponenten bildenden Lysozyme und Aminosäuren natürliche Komponenten, die als Pharmazeutika beispielsweise oral verabreicht oder injiziert werden. Da die Gefahrlosigkeit und die Verfügbarkeit dieser Substanzen einwandfrei nachgewiesen worden sind, treten bei der Verwendung dieser Substanzen als Komponenten von Arzneien keine Probleme auf.The medicaments according to the invention are practical non-toxic. In particular, they are the basic components forming lysozymes and amino acids natural components, as orally administered as pharmaceuticals, for example be injected. Because the safety and the availability these substances have been proven correctly, occur when using these substances as components of drugs no problems.
In den Zeichnungen zeigtIn the drawings shows
Fig. 1 ein IR-Spektrum der Verbindung nach Beispiel 1 und Fig. 1 shows an IR spectrum of the compound according to Example 1 and
Fig. 2 das IR-Spektrum der Verbindung nach Beispiel 2. Fig. 2 shows the IR spectrum of the compound of Example 2.
Fig. 3 und 4 sind im Beispiel 5 erhaltene Überlebensgraphen von Ratten. Figs. 3 and 4 are survival graphs of rats obtained in Example 5.
Nachstehend werden Ausführungsbeispiele beschrieben.Hereinafter, embodiments will be described.
14,7 g Lysozymchlorid wurden in einer kleinen Wassermenge gelöst. Die so erhaltene Lösung wurde durch eine Kolonne aus einem freisetzenden basischen Ionenaustauschharz geführt. Durch Waschen der Kolonne mit Wasser wurden dann freie Lysozyme (pH 10) erhalten. In der so erhaltenen wäßrigen Lösung wurden unter Bewegung 1,35 g Carboxyethylgermaniumsesquioxid gelöst. Ethanol ungefähr in dem zehnfachen Volumen der erhaltenen Lösung wurde dieser allmählich zugesetzt, wobei sich die Reaktionsprodukte abschieden. Die Produkte wurden abfiltriert und dann in einem Exsikkator getrocknet. Dabei wurde die gewünschte Substanz in Form eines farblosen kristallinen Pulvers erhalten (Ausbeute 92%, Schmelzpunkt 300°C oder mehr mit Zersetzung). Das IR-Spektrum der Substanz ist in Fig. 1 gezeigt.14.7 g of lysozyme chloride were dissolved in a small amount of water. The resulting solution was passed through a column of a liberating basic ion exchange resin. By washing the column with water, free lysozymes (pH 10) were then obtained. In the thus-obtained aqueous solution, 1.35 g of carboxyethylgermanium sesquioxide was dissolved with agitation. Ethanol in about ten times the volume of the obtained solution was gradually added thereto, whereby the reaction products separated. The products were filtered off and then dried in a desiccator. At this time, the desired substance was obtained in the form of a colorless crystalline powder (yield 92%, melting point 300 ° C or more with decomposition). The IR spectrum of the substance is shown in FIG .
19,6 g L-Lysin und 16,5 g Carboxyethylgermaniumsesquioxid wurden in einer kleinen Menge heißem Wasser unter Bewegung aufgelöst. Unlösliche Feststoffe wurden abfiltriert. Danach wurde das Filtrat allmählich dem Zehnfachen seines Volumens Ethanol unter Bewegung zugesetzt, wobei sich das erzeugte Salz abschied. Dieses Salz wurde in einem Kühlschrank bis zu seiner vollständigen Abscheidung stehengelassen und dann abfiltriert. Durch Trocknen der so erhaltenen Kristalle in einem Vakuumexsikkator wurde die gewünschte Substanz in Form eines farblosen feinkristallinen Pulvers erhalten (Ausbeute 73%, Schmelzpunkt 270°C oder mehr mit Zersetzung). Das IR-Spektrum der Substanz ist in der Fig. 2 gezeigt.19.6 g of L-lysine and 16.5 g of carboxyethylgermanium sesquioxide were dissolved in a small amount of hot water with agitation. Insoluble solids were filtered off. Thereafter, the filtrate was gradually added to ten times its volume of ethanol with agitation, whereby the produced salt was discharged. This salt was allowed to stand in a refrigerator until completely precipitated and then filtered off. By drying the thus obtained crystals in a vacuum desiccator, the desired substance was obtained in the form of a colorless finely crystalline powder (yield 73%, melting point 270 ° C or more with decomposition). The IR spectrum of the substance is shown in FIG .
Das Carboxyethylgermaniumsesquioxidlysozymsalz und die Zusatzstoffe wurden in fünf Tabletten entsprechenden Mengen abgewogen und dann gleichmäßig miteinander gemischt. Von dem so erhaltenen Gemisch wurden je einer Tablette entsprechende Mengen abgewogen und mit einer Tablettiermaschine unter einem Druck von 200 kg/cm² direkt zu Tabletten verformt, die als Wirkstoff je 50 mg des Carboxyethylgermaniumsesquioxidsalzes enthielten.The carboxyethylgermanium sesquioxide lysozyme salt and The additives were corresponding in five tablets Weigh quantities and then mix evenly. Of the mixture thus obtained, one tablet was corresponding to each Quantities weighed and with a tabletting machine deformed directly into tablets under a pressure of 200 kg / cm², as the active ingredient per 50 mg of carboxyethylgermaniumsesquioxidsalzes contained.
Acht Wochen alte ICR-Mäuse wurden in Gruppen zu je sechs Mäusen als Versuchstiere verwendet. Eine Kontrollgruppe bestand aus 12 Mäusen. In jede Maus wurden unter die Fußsohle 10⁸/0,05 ml rote Blutkörperchen von Schafen (SRBC) injiziert. Dieselbe Menge SRBC wurde 4 Tage später unter die Haut injiziert. Am nächsten Tag, d. h. nach fünf Tagen, wurde die Dickenzunahme der Fußsohle jeder Maus gemessen.Eight-week old ICR mice were added in groups each six mice used as experimental animals. A control group consisted of 12 mice. In each mouse were under the Foot sole 10⁸ / 0.05 ml sheep red blood cells (SRBC) injected. The same amount of SRBC was taken 4 days later Injected skin. The next day, d. H. after five days, was measured the increase in thickness of the sole of each mouse.
Die Mäuse wurden in drei Gruppen geteilt. Den Mäusen der Gruppe A wurde nach dem Versuchsbeginn vier Tage lang einmal täglich 100 mg/kg des Lysozymsalzes des Carboxyethylgermaniumsesquioxids oral verabreicht. Den Mäusen der Gruppe B wurde auf ähnliche Weise nur das Carboxyethylsesquioxid verabreicht. Die Gruppe C war eine Kontrollgruppe. Die Ergebnisse der Behandlung gehen aus der Tabelle 1 hervor.The mice were divided into three groups. The Group A mice became four days after the start of the experiment 100 mg / kg once a day of the lysozyme salt of carboxyethylgermanium sesquioxide administered orally. The mice of the Group B was similarly only the carboxyethyl sesquioxide administered. Group C was a control group. The Results of the treatment are shown in Table 1.
Ein Lysinsalz des Carboxyethylgermaniumsesquioxids (a) und das Carboxyethylgermaniumsesquioxid (B) wurden auf ihre antitumorielle Wirksamkeit auf Ascites Hepatoma (AH66) von Ratten geprüft.A lysine salt of carboxyethylgermanium sesquioxide (a) and the carboxyethyl germanium sesquioxide (B) on their antitumour activity on ascites hepatoma (AH66) tested by rats.
Weibliche Donryuratten mit einem Körpergewicht von 120 bis 150 g wurden in drei Gruppen je sechs Ratten geteilt, und zwar in eine Kontrollgruppe, eine Versuchsgruppe A und eine Versuchsgruppe B. Es wurde eine Suspension (10⁷/ml) von Ascites hepatoma-Zellen (AH66-Zellen) von Ratten hergestellt. 72 Stunden nach einer durch Infusion bewirkten Transplantation von 1 ml der Suspension auf die Schwanzvene jeder Ratte wurden den Versuchsgruppen A und B die Arznei (a) bzw. (B) verabreicht. Dabei wurden zehn Tage lang einmal täglich 100 mg/kg jeder Arznei gegeben. Die Arznei (A) wurde in Form einer 10gew.-%igen wäßrigen Lösung und die Arznei (B) wurde in Form einer 10gew.-%igen Suspension in einer wäßrigen Lösung von 0,5 Gew.-% Carboxymethylcellulose gegeben.Female donor rats with a body weight of 120 to 150 g were divided into three groups of six rats each, into a control group, an experimental group A and one experimental group B. A suspension (10⁷ / ml) was of ascites hepatoma cells (AH66 cells) from rats. 72 hours after infusion Transplant 1 ml of the suspension to the tail vein Each rat was given the experimental groups A and B the drug (a) or (B) administered. It was once for ten days given daily 100 mg / kg of each remedy. The remedy (A) was in the form of a 10% by weight aqueous solution and the drug (B) was in the form of a 10gew .-% suspension in an aqueous Solution of 0.5 wt .-% carboxymethyl cellulose given.
Die Wirkungen der Arzneien wurden auf Grund von der in den Fig. 3 und 4 dargestellten Überlebensgraphen bewertet, die durch Beobachtung der Kontrollgruppe, der Versuchsgruppe A und der Versuchsgruppe B während eines Zeitraums von 60 Tagen nach der Transplantation der Hepatomazellen erhalten wurden. Wenn der Graph für jede Versuchsgruppe im wesentlichen dem Graphen für die Kontrollgruppe entspricht oder wenn Ratten starben und die Fläche unter der Kurve höchstens doppelt so groß war wie bei der Kontrollgruppe, wurde die Bewertung (-) gegeben. Wenn sich 50% oder mehr der Ratten erholten und die genannte Fläche bis zu dem Dreifachen betrug, wurde die Bewertung (+) gegeben. In dazwischenliegenden Fällen wird die Bewertung (±) gegeben. Beide Versuchsgruppen A und B erhielten die Bewertung (+).The effects of the drugs were evaluated on the basis of the survival graphs shown in Figs. 3 and 4 obtained by observing the control group, the experimental group A and the experimental group B for a period of 60 days after the transplantation of the hepatoma cells. If the graph for each experimental group essentially corresponds to the graph for the control group or if rats died and the area under the curve was at most twice as large as in the control group, the rating (-) was given. When 50% or more of the rats recovered and the said area was up to three times, the rating (+) was given. In intermediate cases the rating (±) is given. Both experimental groups A and B received the rating (+).
Dabei beträgt jedoch die Menge der Germaniumverbindung, die in jeder der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung enthalten ist, beispielsweise bei dem Lysinsalz 46% dieser Menge der freien Germaniumverbindung. Daher ist die Wirksamkeit der Salze gemäß der Erfindung im wesentlichen ebensohoch oder höher als die Wirkung derselben Menge der freien Germaniumverbindung. Daraus geht die sehr hohe Wirksamkeit der Verbindungen gemäß der Erfindung hervor.However, the amount of germanium compound is in each of the compounds according to the present invention Invention, for example, the lysine salt 46% of this amount of free germanium compound. thats why the effectiveness of the salts according to the invention substantially as high or higher as the effect of the same quantity the free germanium compound. This is the very high Effectiveness of the compounds according to the invention.
Claims (15)
Priority Applications (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/092,900 US4973553A (en) | 1987-09-09 | 1987-09-04 | Salt or organogermanium compound and medicine containing the same |
DE3730277A DE3730277C2 (en) | 1987-09-09 | 1987-09-09 | Salt of an organogermanium compound and its use |
GB8721294A GB2209753B (en) | 1987-09-09 | 1987-09-10 | Salts of organogermanium compounds and medicines containing the same |
FR878712560A FR2620450B1 (en) | 1987-09-09 | 1987-09-10 | NOVEL SALTS OF ORGANOGERMANIC COMPOUNDS AND MEDICAMENTS CONTAINING THEM |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE3730277A DE3730277C2 (en) | 1987-09-09 | 1987-09-09 | Salt of an organogermanium compound and its use |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE3730277A1 true DE3730277A1 (en) | 1989-03-23 |
DE3730277C2 DE3730277C2 (en) | 1994-12-08 |
Family
ID=6335619
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE3730277A Expired - Fee Related DE3730277C2 (en) | 1987-09-09 | 1987-09-09 | Salt of an organogermanium compound and its use |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4973553A (en) |
DE (1) | DE3730277C2 (en) |
FR (1) | FR2620450B1 (en) |
GB (1) | GB2209753B (en) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0404062A2 (en) * | 1989-06-20 | 1990-12-27 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. | Organogermanium compound, process for preparation of same as well as use thereof |
US9546188B2 (en) | 2012-01-25 | 2017-01-17 | Obschesno S Ogranichennoi Otvetstvennostyu “Wds Farma” | Complexes of germanium with amino acids and carboxylic acids and method for preparing same |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH05255130A (en) * | 1992-03-16 | 1993-10-05 | Asai Gerumaniumu Kenkyusho:Kk | Agent for controlling and improving maillard reaction |
US5550266A (en) * | 1994-03-02 | 1996-08-27 | Arnold; Michael J. | Method for the preparation of pure carboxyethyl germanium sesquioxide |
US5919964A (en) * | 1994-03-02 | 1999-07-06 | Viva America Marketing, Inc. | Method for the preparation of pure carboxyethyl germanium sesquioxide |
US5703259A (en) * | 1994-03-02 | 1997-12-30 | Viva America Marketing Inc | Method for the preparation of pure carboxyethyl germanium sesquioxide |
US5386046A (en) * | 1994-03-02 | 1995-01-31 | Viva America Marketing, Inc. | Method for the preparation of pure carboxyethyl germanium sesquioxide |
KR101114288B1 (en) | 2009-12-24 | 2012-03-05 | 전남대학교산학협력단 | Preparing method of biocompatible organopolymeric germanium |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4066678A (en) * | 1975-10-23 | 1978-01-03 | Ryuichi Sato | 3-trihydroxygermyl propionic acid and its salts and a process for the production thereof |
EP0091114A1 (en) * | 1982-04-06 | 1983-10-12 | SANUM-KEHLBECK GmbH & Co. KG | Pharmaceutically active organic germanium compounds |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US1909070A (en) * | 1929-03-09 | 1933-05-16 | Abbott Lab | Remedy for anemia |
GB1365997A (en) * | 1972-05-25 | 1974-09-04 | Asai K | Medicament comprising an organo germanium sesquioxide compound |
JPS5473129A (en) * | 1977-11-22 | 1979-06-12 | Asai Germanium Res Inst | External skin remedy |
EP0025965A3 (en) * | 1979-09-19 | 1981-08-12 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Organogermanium compounds, a method for producing them and pharmaceutical compositions comprising them |
JPS57102895A (en) * | 1980-12-18 | 1982-06-26 | Norihiro Kakimoto | Organogermanium compound |
DE3215417A1 (en) * | 1982-04-24 | 1983-10-27 | Preussag Ag Metall, 3380 Goslar | Lithium 3-trihydroxygermylpropionate, process for its preparation and medicaments |
JPS601317B2 (en) * | 1982-08-23 | 1985-01-14 | 紀博 柿本 | Organic germanium compound with both hydrophilic and lipophilic properties |
JPS6016924A (en) * | 1983-07-11 | 1985-01-28 | Asai Gerumaniumu Kenkyusho:Kk | Antineoplastic agent |
JPH0662407B2 (en) * | 1984-12-25 | 1994-08-17 | 株式会社三和化学研究所 | Immunomodulator containing stabilized 3-oxygermylpropionic acid polymer as an active ingredient |
US4772628A (en) * | 1985-12-28 | 1988-09-20 | Asai Germanium Research Institute | Organogermanium compound and antitumor agent composed mainly of this compound |
-
1987
- 1987-09-04 US US07/092,900 patent/US4973553A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-09-09 DE DE3730277A patent/DE3730277C2/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-09-10 FR FR878712560A patent/FR2620450B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-09-10 GB GB8721294A patent/GB2209753B/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4066678A (en) * | 1975-10-23 | 1978-01-03 | Ryuichi Sato | 3-trihydroxygermyl propionic acid and its salts and a process for the production thereof |
EP0091114A1 (en) * | 1982-04-06 | 1983-10-12 | SANUM-KEHLBECK GmbH & Co. KG | Pharmaceutically active organic germanium compounds |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0404062A2 (en) * | 1989-06-20 | 1990-12-27 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. | Organogermanium compound, process for preparation of same as well as use thereof |
EP0404062A3 (en) * | 1989-06-20 | 1991-09-25 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. | Organogermanium compound, process for preparation of same as well as use thereof |
US9546188B2 (en) | 2012-01-25 | 2017-01-17 | Obschesno S Ogranichennoi Otvetstvennostyu “Wds Farma” | Complexes of germanium with amino acids and carboxylic acids and method for preparing same |
EP2808330B1 (en) * | 2012-01-25 | 2017-05-31 | Obschestvo S Ogranichennoi Otvetstvennostyu "WDS Pharma" | Complexes of germanium with amino acids and carboxylic acids and method for preparing same |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US4973553A (en) | 1990-11-27 |
GB2209753B (en) | 1991-07-03 |
GB8721294D0 (en) | 1987-10-14 |
DE3730277C2 (en) | 1994-12-08 |
FR2620450A1 (en) | 1989-03-17 |
FR2620450B1 (en) | 1991-09-27 |
GB2209753A (en) | 1989-05-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2043933C3 (en) | N- (ß-Naphthylaminomethyl) -aminocarboxylic acids and drugs containing them | |
DE2528360A1 (en) | NEW PYRIMIDINS, THE PROCESS FOR THEIR MANUFACTURING AND THE PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THEM | |
DE1695358A1 (en) | Derivatives of tris (hydroxymethyl) aminomethane | |
DE2433407A1 (en) | SULPHATES OF HYDROXYAETHYL STARCH | |
DE3730277C2 (en) | Salt of an organogermanium compound and its use | |
DE2820794C2 (en) | Salts of (-Hcis) -l ^ -epoxypropylphosphonic acid, process for their preparation and pharmaceutical preparation containing them | |
CH621334A5 (en) | ||
DE2236876C3 (en) | N-substituted aminocarboxylic acids and medicaments containing these compounds | |
DE1900772C3 (en) | Salt of N, N-dimethylbiguanide and p-chlorophenoxyacetic acid and medicinal products containing this | |
DE1963317A1 (en) | Chemical processes and products | |
DE2510663B2 (en) | Aluminum polyhydroxisulphate and pharmaceuticals containing it | |
DE2615129C3 (en) | Tripeptides, processes for their production and pharmaceutical preparations containing them | |
DE3840744C2 (en) | Activator for osteoblasts | |
DE3005359C2 (en) | N-m-trifluoromethylphenyl anthranilates of o-alkoxycarbonylphenols, processes for their preparation and pharmaceuticals containing these compounds | |
DE2755017C2 (en) | ||
DE69328357T2 (en) | COMPLEX OF 2-AMINOETHANESULPHONIC ACID AND ZINC | |
DE1693036B2 (en) | BIGUANIDE, THE METHOD OF MANUFACTURING THEIR PRODUCTS AND THE MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE | |
EP0253293B1 (en) | Guanidinium salts of aspartic acid | |
DE2028880A1 (en) | N-phenyl carbamoyl derivs of 3-beta-phenyl isopropyl-synononimines - - as psycho and cns | |
DE2609147A1 (en) | PROPIONIC ACID SALT BASED AMINO ACIDS | |
DE3105121C2 (en) | 1-(Phenyl)-4-diethylcarbamoylpiperazine compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
CA1296277C (en) | Salt of organogermanium compound and medicine containing the same | |
DE2038836B2 (en) | drug | |
DE4419973A1 (en) | New 2-cycloheptyl-methylamino-methyl-8-methoxy-chroman hydrochloride hydrate | |
DE1593970C3 (en) | Homoarginine polymers and processes for their preparation |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
D2 | Grant after examination | ||
8364 | No opposition during term of opposition | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |