DE3710966A1 - Synergistic combination of amantadine and selegiline - Google Patents

Abstract

Pharmaceutical with synergistic action containing a combination of amantadine and selegiline.

Description

Amantadin ist ein Virusstatikum sowie ein Anti-Parkinson­ mittel.Amantadine is a virus tonic as well as an anti-Parkinson medium.

Die chemische Bezeichnung ist 1-Amino-adamantan.The chemical name is 1-amino-adamantan.

Selegilin ist ein Antidepressivum sowie ein Appetitzügler. Die chemische Bezeichnung ist N-(2-Phenylisopropyl)-N- methyl-N-propin-(2)-yl-amin.Selegiline is an antidepressant and an appetite suppressant. The chemical name is N- (2-phenylisopropyl) -N- methyl-N-propine (2) -yl-amine.

Es wurde nun gefunden, daß die Wirkung des Amantadins und seiner Salze überraschenderweise durch Kombination mit Selegilin oder Salzen des Selegilins synergistisch gesteigert wird.It has now been found that the effect of amantadine and its salts, surprisingly, by combination synergistic with selegiline or salts of selegiline is increased.

Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung eines verbesserten Arzneimittels zur Behandlung des Parkinsonismus.The object of the invention is to provide a improved drug for the treatment of Parkinsonism.

Die Erfindung betrifft die Kombination der Wirkstoffe Amantadin und Selegilin, wobei diese Wirkstoffe auch in Form ihrer Salze mit physiologisch unbedenklichen Säuren vorliegen können. Die in der Beschreibung und in den Patantansprüchen angegebenen Gewichtsmengen beziehungsweise Gewichtsteile beziehen sich jeweils auf die reinen Wirkstoffe, das heißt nicht auf Salze dieser Wirkstoffe.The invention relates to the combination of the active ingredients Amantadine and Selegiline, these active ingredients also in Form their salts with physiologically acceptable acids can be present. The in the description and in the Amounts of weight indicated respectively Parts by weight each relate to the pure active ingredients, that means not on salts of these active ingredients.

Amantadin und Selegilin werden vorzugsweise als Säure­ additionssalze verwendet, wobei insbesondere die Salze mit Halogenwasserstoffsäuren (zum Beispiel das Hydrochlorid) oder organischen Säuren (zum Beispiel das Citrat) in Frage kommen.Amantadine and selegiline are preferred as the acid addition salts are used, in particular the salts  with hydrohalic acids (for example the hydrochloride) or organic acids (for example the citrate) in question come.

Die erfindungsgemäße Kombination zeigt beispielsweise bei der Parkinsonschen Krankheit einen überraschenden Synergismus der Wirkung, die gegenüber der Wirkung des reinen Amantadins synergistisch gesteigert ist. Das Selegilin allein besitzt demgegenüber nahezu keine Antiparkinsonwirkung.The combination according to the invention shows, for example Parkinson's disease a surprising synergism the effect compared to the effect of pure amantadine is increased synergistically. That owns selegiline in contrast, almost no anti-Parkinson effect.

Als Versuchsmodell für eine Antiparkinson-Wirkung kann zum Beispiel folgendes in Frage kommen:As a test model for an anti-Parkinson effect for example the following:

Tierversuche:
Die Substanzen, die als Antiparkinsonmittel in Frage kommen, werden anhand der Erhöhung der Dopamin-Konzentration beziehungsweise des Dopamin-Umsatzes (zum Beispiel Dopamin zu DOPAC = 3,4-Dihydroxyphenylessigsäure beziehungsweise Dopamin zu Homovanillinsäure = 3-Methoxy-4-hydroxyphenyl­ essigsäure) im Striatum (Gehirnbereich im extrapyramidalen motorischen System; Bezeichnung für einen Teil der basalen Stammganglien) von mongolischen Springmäusen überprüft. Die präparierten Striatumproben werden auf Dopamin mittels Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC-ESA-ECD; siehe Felice et al, J. Neurochemistry 31 (1978) Seite 1461) und auf Homovanillinsäure und DOPAC mittels Hochdruckflüssigkeits­ chromatographie (HPLC-BAS-ECD; siehe Sperk, J. Neurochemistry 38 (1982) Seite 840) analysiert. Dabei werden Versuchstiere beiderlei Geschlechts ausgewählt mit einem Gewicht von 70- 80 g.Animal testing:
The substances that can be used as anti-Parkinson agents are determined by increasing the dopamine concentration or the dopamine conversion (for example dopamine to DOPAC = 3,4-dihydroxyphenylacetic acid or dopamine to homovanillic acid = 3-methoxy-4-hydroxyphenyl acetic acid) Striatum (brain area in the extrapyramidal motor system; name for part of the basal trunk ganglia) checked by Mongolian jerboa. The prepared striatum samples are chromatographed on dopamine using high pressure liquid chromatography (HPLC-ESA-ECD; see Felice et al, J. Neurochemistry 31 (1978) page 1461) and on homovanillic acid and DOPAC using high pressure liquid chromatography (HPLC-BAS-ECD; see Sperk, J. Neurochemistry 38 (1982) page 840). Test animals of both sexes are selected with a weight of 70-80 g.

Die Substanzen werden den Tieren intraperitoneal (in die Bauchhöhle) in Konzentrationen von 0,8-200 mg Seleginin­ hydrochlorid pro ml beziehungsweise 3-40 mg Amantadin­ hydrochlorid pro ml injiziert. Gruppen von jeweils 5 Mäusen erhalten jeweils Amantadindosen von 0,5-400 mg/kg, beispielsweise 1-100 mg/kg und Selegilindosen von 0,04-200 mg/kg, beispielsweise 0,1-50 mg/kg zur Ermittlung der ED 50-Werte.The substances are administered intraperitoneally to the animals (in the Abdominal cavity) in concentrations of 0.8-200 mg seleginine hydrochloride per ml or 3-40 mg amantadine hydrochloride injected per ml. Groups of 5 mice each  receive amantadine doses of 0.5-400 mg / kg, for example 1-100 mg / kg and selegiline doses of 0.04-200 mg / kg, for example 0.1-50 mg / kg for Determination of the ED 50 values.

Für die Ermittlung des synergistischen Effektes werden jeweils verschiedene Bruchteile beziehungsweise Vielfache (zum Beispiel vom 0,01fachen bis zum 2fachen) der Selegilin-ED 50-Dosis kombiniert. Zu verschiedenen Zeiten (beispielsweise nach 0,5-6 Stunden) nach Applikation der Einzelsubstanzen beziehungsweise der Kombination der Einzelsubstanzen werden die Tiere getötet und die Striatum- Proben entnommen.To determine the synergistic effect different fractions or multiples (for example from 0.01 times to 2 times) the Combined selegiline-ED 50 dose. At different times (e.g. after 0.5-6 hours) after application the individual substances or the combination of Individual substances are killed and the striatum Samples taken.

Mittels HPLC wird der Gehalt der homogenisierten Proben an Dopamin, DOPAC und Homovanillinsäure bestimmt.The content of the homogenized samples is determined by means of HPLC determined on dopamine, DOPAC and homovanillic acid.

Ein synergistischer Effekt kann sich dadurch zeigen, daß die Werte für Dopamin, DOPAC und Homovanillinsäure gegenüber den Werten bei Gabe der Einzelsubstanzen erhöht sind.A synergistic effect can show that compared the values for dopamine, DOPAC and homovanillic acid the values at the administration of the individual substances are increased.

Untersuchungsmethodik am Menschen:
Der Effekt der Antiparkinson-Wirkung wird beispielsweise nach Webster, D. D., Med. Treat. (N.Y.) 5, 257-282 (1968) festgestellt. Hierbei werden nach Applikation der Monosubstanz Amantadin beziehungsweise der Kombination die verschiedenen Symptome zugeordnet und gewichtet:Examination methodology on humans:
The effect of the antiparkinsonian effect is, for example, according to Webster, DD, Med. Treat. (NY) 5, 257-282 (1968). After applying the mono substance amantadine or the combination, the various symptoms are assigned and weighted:

•  1. verlangsamte Motorik der Hände
   2. Rigor (Erhöhung des Muskeltonus)
   3. vornübergebeugte Haltung
   4. Mitschwingen der oberen Extremitäten
   5. Gang
   6. Tremor (Zittern)
   7. Gesichtsausdruck
   8. Seborrhoe
   9. Sprache
  10. Selbständigkeit.1. slowed motor skills of the hands
  2. Rigor (increase in muscle tone)
  3. Leaning forward
  4. Coordinating of the upper extremities
  5th gear
  6. Tremor
  7. Facial expression
  8. Seborrhea
  9. Language
  10. Independence.

Eine Antiparkinson-Wirkung ist dann vorhanden, wenn die Summe der sich aus der Webster-Skala ergebenen Werte (der sogenannte disability-score) gegenüber dem Ausgangswert ohne Medikation erniedrigt ist (<30). Der synergistische Effekt der Kombination ergibt sich dadurch, daß bei zusätzlicher Verwendung von Selegilin die Summe des disability-scores gegenüber derjenigen, die bei alleiniger Anwendung von Amantadin erreicht würde, niedriger ist und/ oder die Dauer der Wirksamkeit des Amantadins verlängert wird.An antiparkinsonian effect is present if the Sum of the values obtained from the Webster scale (the so-called disability score) compared to the initial value low without medication (<30). The synergistic The effect of the combination is that additional use of selegiline the sum of disability scores compared to those with sole Use of amantadine is lower and / or extended the duration of effectiveness of amantadine becomes.

Die synergistische Wirkungssteigerung am Menschen ist besonders ausgeprägt, wenn in der Kombination mindestens 20 mg Amantadin und mindestens 1 mg Selegilin vorliegen.The synergistic increase in effectiveness on humans is particularly pronounced if at least in the combination 20 mg amantadine and at least 1 mg selegiline are present.

Synergistischer Effekt bei der Anwendung der erfindungsgemäßen Kombination in den Frühstadien des Morbus Parkinson:
Eine möglichst frühzeitige Verabreichung des Monoaminoxidase-B-Hemmers Selegilin ist aus Gründen der Progressionshemmung der Erkrankung sinnvoll. Da Selegilin allein keine ausreichende Wirkung in bezug auf Besserung der Parkinson-Symptomatik aufweist, zeigt sich überraschend, daß nach gleichzeitiger Gabe von Amantadin die relativ schwache Wirksamkeit des Selegilins synergistisch gesteigert wird (Erniedrigung des Webster-Summen-course). Damit wird dem Patienten erstmals eine Therapiemöglichkeit in der Frühphase seiner Erkrankung eröffnet, die das Fortschreiten des Morbus Parkinsons verlangsamt, die Gesamtsymptomatik zufriedenstellend bessert und gleichzeitig die Nebenwirkungsrate erstaunlich gering hält. Synergistic effect when using the combination according to the invention in the early stages of Parkinson's disease:
Early administration of the monoamine oxidase B inhibitor selegiline is advisable for reasons of inhibition of progression of the disease. Since selegiline alone does not have a sufficient effect on improving the symptoms of Parkinson's, it is surprisingly found that after simultaneous administration of amantadine, the relatively weak effectiveness of selegiline is synergistically increased (lowering of the Webster sum course). This is the first time that the patient has a therapeutic option in the early phase of his illness that slows the progression of Parkinson's disease, satisfactorily improves the overall symptoms and at the same time keeps the rate of side effects surprisingly low.

Synergistischer Effekt der erfindungsgemäßen Kombination bei krisenhaften Verschlechterungen des Morbus Parkinsons:
Die relativ langsam einsetzende Besserung der akinetischen Krise nach intravenöser Gabe von Amantadin konnte überraschend durch Zugabe von Selegilin beschleunigt werden. Die danach beobachtete Wirkung ist ausgeprägter und länger anhaltend als nach alleiniger Gabe der Einzelkomponenten.Synergistic effect of the combination according to the invention in the event of a severe deterioration in Parkinson's disease:
The relatively slow onset of improvement in the akinetic crisis after intravenous administration of amantadine was surprisingly accelerated by the addition of selegiline. The effect observed afterwards is more pronounced and longer lasting than after the single components alone.

Für die erfindungsgemäßen Kombinationen kommen zum Beispiel folgende Indikationen in Betracht:
Morbus Parkinson in allen Krankheitsstadien, Depressionen, Narkolepsie, Hirnorganisches Psychosyndrom.The following indications come into consideration for the combinations according to the invention:
Parkinson's disease in all disease stages, depression, narcolepsy, organic brain psychosyndrome.

Die Tagesdosen der erfindungsgemäßen Kombination bestehen zum Beispiel aus 20 bis 4000 mg, vorzugsweise 50 bis 3000 mg und insbesondere 100 bis 2000 mg Amantadin und 1 bis 250 mg, vorzugsweise 3 bis 200 mg, insbesondere 4 bis 150 mg Selegilin.The daily doses of the combination according to the invention exist for example from 20 to 4000 mg, preferably 50 to 3000 mg and especially 100 to 2000 mg amantadine and 1 to 250 mg, preferably 3 to 200 mg, in particular 4 to 150 mg selegiline.

Die Tagesdosen können in Form einer einmaligen Verabreichung der gesamten Menge oder in Form von 1 bis 5, insbesondere 1 bis 4 Teildosen pro Tag eingesetzt werden. Im allgemeinen ist eine Verabreichung 1 bis 3mal, insbesondere 1- bis 2mal täglich bevorzugt. Beispielsweise beträgt die bevor­ zugte Dosis für die Kombination von Amantadin und Selegilin vorzugsweise 100 bis 400 mg Amantadin und 4 bis 30 mg Selegilin 1- bis 3mal täglich. Insbesondere beträgt diese Dosis etwa 250 mg Amantadin und etwa 10 mg Selegilin 1- bis 3mal täglich. The daily doses can be in the form of a single administration the total amount or in the form of 1 to 5, in particular 1 to 4 partial doses can be used per day. In general is an administration 1 to 3 times, especially 1 to Preferred twice a day. For example, the is before dosed dose for the combination of amantadine and selegiline preferably 100 to 400 mg amantadine and 4 to 30 mg Selegiline 1 to 3 times a day. In particular, this is Dose about 250 mg amantadine and about 10 mg selegiline 1 to 3 times a day.  

Amantadin und Selegilin liegen in einer Dosierungseinheit beispielsweise in folgendem Gewichtsverhältnis vor:
1 Gewichtsteil Selegilin wird zum Beispiel mit 0,4-800 Gewichtsteilen Amantadin, vorzugsweise 1 Gewichtsteil Selegilin mit 1,2-200 Gewichtsteilen Amantadin, insbesondere 1 Gewichtsteil Selegilin mit 3,3-100 Gewichtsteilen Amantadin kombiniert.Amantadine and selegiline are present in one dosage unit, for example in the following weight ratio:
1 part by weight of selegiline is combined, for example, with 0.4-800 parts by weight of amantadine, preferably 1 part by weight of selegiline with 1.2-200 parts by weight of amantadine, in particular 1 part by weight of selegiline with 3.3-100 parts by weight of amantadine.

Beispielsweise lassen sich für die Kombination 20-800 mg Amantadin und 1-50 mg Selegilin, vorzugsweise 50-600 mg Amantadin und 3-40 mg Selegilin, insbesondere 100-400 mg Amantadin und 4-30 mg Selegilin, speziell 200-300 mg Amantadin und 5-15 mg Selegilin leicht zum Arzneimittel formulieren.For example, 20-800 mg can be used for the combination Amantadine and 1-50 mg selegiline, preferably 50-600 mg Amantadine and 3-40 mg selegiline, especially 100-400 mg Amantadine and 4-30 mg selegiline, especially 200-300 mg Amantadine and 5-15 mg selegiline light to the drug formulate.

Diese zuvor angegebenen Gewichtsmengen gelten nur für homogene Mischungen von Amantadin und Selegilin (zum Beispiel Suppositorien oder Einschichttablette). Bei anderen Formulierungen, zum Beispiel Kapseln und Zweischichttabletten, können die Komponenten natürlich auch in anderen Gewichtsmengen zusammen kombiniert werden.These previously stated weight quantities only apply to homogeneous mixtures of amantadine and selegiline (for Example suppositories or single-layer tablets). At other formulations, for example capsules and Two-layer tablets, the components can of course can also be combined together in other quantities by weight.

Die Dosierungseinheit der erfindungsgemäßen Kombination kann beispielsweise enthalten:The dosage unit of the combination according to the invention can include, for example:

• a) Bei peroralen Arzneiformen:
  20-800 mg Amantadin, vorzugsweise 50-600 mg, insbesondere 100-400 mg Amantadin und 1-50 mg, vorzugsweise 3-40 mg, insbesondere 4-30 mg Selegilin.a) For oral dosage forms:
  20-800 mg amantadine, preferably 50-600 mg, especially 100-400 mg amantadine and 1-50 mg, preferably 3-40 mg, especially 4-30 mg selegiline.
• Diese Dosen können beispielsweise 1- bis 5-, vorzugsweise 1- bis 4-, insbesondere 1- bis 3mal täglich verabreicht werden. These cans can be, for example, 1 to 5, preferably 1 to 4 times, especially 1 to 3 times a day will.  
• b) Bei parenteralen Arzneiformen (zum Beispiel intravenös, intramuskulär):
  20-800 mg Amantadin, vorzugsweise 50-600 mg, insbesondere 100-400 mg Amantadin und 1-50 mg, vorzugsweise 3-40 mg, insbesondere 4-30 mg Selegilin.b) For parenteral dosage forms (e.g. intravenous, intramuscular):
  20-800 mg amantadine, preferably 50-600 mg, especially 100-400 mg amantadine and 1-50 mg, preferably 3-40 mg, especially 4-30 mg selegiline.
• Diese Dosen können beispielsweise 1- bis 5-, vorzugsweise 1- bis 4-, insbesondere 1- bis 3mal täglich verabreicht werden.These cans can be, for example, 1 to 5, preferably 1 to 4 times, especially 1 to 3 times a day will.
• c) Bei Arzneiformen zur rektalen oder vaginalen Applikation:
  20-800 mg Amantadin, vorzugsweise 50-600 mg, insbesonder 100-400 mg Amantadin und 1-50 mg, vorzugsweise 3-40 mg, insbesondere 4-30 mg Selegilin.c) In the case of dosage forms for rectal or vaginal application:
  20-800 mg amantadine, preferably 50-600 mg, in particular 100-400 mg amantadine and 1-50 mg, preferably 3-40 mg, in particular 4-30 mg selegiline.
• Diese Dosen können beispielsweise 1- bis 5-, vorzugsweise 1- bis 4-, insbesondere 1- bis 3mal täglich verabreicht werden.These cans can be, for example, 1 to 5, preferably 1 to 4 times, especially 1 to 3 times a day will.
• d) Bei Arzneiformen zur Applikation auf die Haut und Schleimhäute (zum Beispiel als Lösungen, Lotionen, Emulsionen, Salben, Pflaster und so weiter):
  20-800 mg Amantadin, vorzugsweise 50-600 mg, insbesondere 100-400 mg Amantadin und 1-50 mg, vorzugsweise 3-40 mg, insbesondere 4-30 mg Selegilin.d) In the case of pharmaceutical forms for application to the skin and mucous membranes (for example as solutions, lotions, emulsions, ointments, plasters and so on):
  20-800 mg amantadine, preferably 50-600 mg, especially 100-400 mg amantadine and 1-50 mg, preferably 3-40 mg, especially 4-30 mg selegiline.
• Diese Dosen können beispielsweise 1- bis 5-, vorzugsweise 1- bis 4-, insbesondere 1- bis 3mal täglich verabreicht werden.These cans can be, for example, 1 to 5, preferably 1 to 4 times, especially 1 to 3 times a day will.

Selbstverständlich können auch galenische Zubereitungen hergestellt werden, welche die oben angegebenen Dosierungseinheiten 2- bis beispielsweise 6mal enthalten.Of course, galenical preparations can also be used are produced, which are the above Dosage units contain 2 to 6 times, for example.

Die in den vorangegangenen Seiten angegebenen Dosen und Gewichtsteile, die sich auf die Anwendung am Menschen beziehen, sind jeweils bezogen auf die freien Basen.The cans specified in the previous pages and parts by weight that depend on the application People relate to each other free bases.

Die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Kombination an der Maus (ausgedrückt durch die LD 50 mg/kg; Methode:
Litchfield und Wilcoxon, J. Pharmacol. Exper. Ther. 95 : 99, 1959) liegt beispielsweise für die Kombination Amantadin (HCl-Salz) und Selegilin (HCl-Salz) (Gewichtsverhältnis 10 : 1) bei oraler Applikation zwischen 600-700 mg/kg.The acute toxicity of the combination according to the invention on the mouse (expressed by the LD 50 mg / kg; method:
Litchfield and Wilcoxon, J. Pharmacol. Exper. Ther. 95: 99, 1959), for example for the combination amantadine (HCl salt) and selegiline (HCl salt) (weight ratio 10: 1) when administered orally between 600-700 mg / kg.

Die erfindungsgemäße Kombination ist zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen und Zubereitungen geeignet. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen beziehungsweise Arzneimittel enthalten als Wirkstoff die erfindungsgemäße Kombination in einer Formulierung. Die Einzelwirkstoffe der Kombination können aber auch in jeweils getrennten Formulierungen vorliegen, wobei die bereits angegebenen Wirkstoffmengen jeweils für die betreffende Dosierungseinheit verwendet werden. Die Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombination liegen gegebenenfalls in Mischung mit anderen pharmakologisch beziehungsweise pharmazeutisch wirksamen Stoffen vor. The combination according to the invention is for production pharmaceutical compositions and preparations suitable. The pharmaceutical compositions or contain drugs as the active ingredient the combination according to the invention in a formulation. The individual active ingredients of the combination can also exist in separate formulations, where the amounts of active ingredient already specified for each relevant dosage unit can be used. The Active ingredients or combination of active ingredients optionally in a mixture with other pharmacologically or pharmaceutically active substances.  

Die Herstellung der Arzneimittel erfolgt in bekannter Weise, wobei die bekannten und üblichen pharmazeutischen Hilfs­ stoffe sowie sonstige übliche Träger- und Verdünnungs­ mittel verwendet werden können.The pharmaceuticals are manufactured in a known manner, the well-known and usual pharmaceutical auxiliary substances as well as other usual carriers and thinners means can be used.

Als derartige Träger- und Hilfsstoffe kommen zum Bei­ spiel solche Stoffe in Frage, die in folgenden Litera­ turstellen als Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete empfohlen beziehungsweise angegeben sind: Ullmanns Encyklopädie der technischen Chemie, Band 4 (1953), Seite 1 bis 39; Journal of Pharmaceutical Sciences, Band 52 (1963), Seite 918 u. ff., H. v. Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe für Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm. Ind., Heft 2, 1961, Seite 72 u. ff.; Dr. H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfs­ stoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete Cantor KG, Aulendorf in Württemberg 1981.Such carriers and auxiliaries come into play play such substances in question in the following litera positions as auxiliaries for pharmacy, cosmetics and adjacent areas recommended or indicated are: Ullmann's Encyclopedia of Chemical Engineering, Volume 4 (1953), pages 1 to 39; Journal of Pharmaceutical Sciences, Volume 52 (1963), page 918 u. ff., H. v. Czetsch-Lindenwald, auxiliaries for pharmacy and adjacent areas; Pharm. Ind., Issue 2, 1961, Page 72 u. ff .; Dr. H. P. Fiedler, Lexicon of Aid fabrics for pharmacy, cosmetics and related areas Cantor KG, Aulendorf in Württemberg 1981.

Beispiele hierfür sind Gelatine, natürliche Zucker wie Rohrzucker oder Milchzucker, Lecithin, Pektin, Stärke (zum Beispiel Maisstärke), Cyclodextrine und Cyclodextrin­ derivate, Polyvinylpyrrolidon, Gelatine, Gummi arabicum, Alginsäure, Tylose, Talkum, Lycopodium, Kieselsäure (zum Beispiel kolloidale), Cellulose, Cellulosederivate (zum Beispiel Celluloseether, bei denen die Cellulose- Hydroxygruppen teilweise mit niederen gesättigten ali­ phatischen Alkoholen und/oder niederen gesättigten aliphatischen Oxyalkoholen verethert sind, zum Beispiel Methyloxypropylcellulose, Methylcellulose, Hydroxy­ propylmethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat), Stearate, Magnesium- und Calciumsalze von Fettsäuren mit 12 bis 22 C-Atomen, insbesondere der gesättigten (zum Bei­ spiel Stearate), Emulgatoren, Öle und Fette, insbesondere pflanzliche (zum Beispiel Erdnußöl, Rhizinusöl, Olivenöl, Sesamöl, Baumwollsaatöl, Maisöl, Weizenkeimöl, Sonnenblumen­ samenöl, Kabeljau-Leberöl, Mono-, Di- und Triglyceride von gesättigten Fettsäuren C₁₂H₂₄O₂ bis C₁₈H₃₆O₂ und deren Gemische), pharmazeutisch verträgliche ein- oder mehr­ wertige Alkohole und Polyglykole wie Polyethylenglykole sowie Derivate hiervon, Ester von aliphatischen ge­ sättigten oder ungesättigten Fettsäuren (2 bis 22 C- Atome, insbesondere 10 bis 18 C-Atome) mit einwertigen aliphatischen Alkoholen (1 bis 20 C-Atome) oder mehr­ wertigen Alkoholen wie Glykolen, Glycerin, Diethyl­ englykol, Pentaerythrit, Sorbit, Mannit und so weiter, die gegebenenfalls auch verethert sein können, Ester der Zitronensäure mit primären Alkoholen und Essigsäure, Benzyl­ benzoat, Dioxolane, Glyzerinformale, Tetrahydrofurfuryl­ alkohol, Polyglykolether mit C₁-C₁₂-Alkoholen, Dimethyl­ acetamid, Lactamide, Lactate, Ethylcarbonate, Silicone (insbesondere mittelviskose Polydimethylsiloxane), Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Calciumphosphat, Natriumphosphat, Magnesiumcarbonat und ähnliche.Examples include gelatin, natural sugars such as cane sugar or milk sugar, lecithin, pectin, starch (for example maize starch), cyclodextrins and cyclodextrin derivatives, polyvinylpyrrolidone, gelatin, gum arabic, alginic acid, tylose, talc, lycopodium, silicic acid (for example colloidal), Cellulose, cellulose derivatives (for example cellulose ethers, in which the cellulose hydroxyl groups are in part etherified with lower saturated aliphatic alcohols and / or lower saturated aliphatic oxyalcohols, for example methyloxypropyl cellulose, methyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose phthalate), stearalates, magnesium and Fatty acids with 12 to 22 carbon atoms, in particular the saturated (for example stearates), emulsifiers, oils and fats, in particular vegetable (for example peanut oil, castor oil, olive oil, sesame oil, cottonseed oil, corn oil, wheat germ oil, sunflower seed oil, cod liver oil , Mono-, di- and trigly cerides of saturated fatty acids C ₁₂ H ₂₄ O ₂ to C ₁₈ H ₃₆ O ₂ and their mixtures), pharmaceutically acceptable mono- or polyhydric alcohols and polyglycols such as polyethylene glycols and derivatives thereof, esters of aliphatic saturated or unsaturated fatty acids (2 to 22 C atoms, in particular 10 to 18 C atoms) with monohydric aliphatic alcohols (1 to 20 C atoms) or more polyhydric alcohols such as glycols, glycerol, diethyl englycol, pentaerythritol, sorbitol, mannitol and so on, which may also be etherified can, esters of citric acid with primary alcohols and acetic acid, benzyl benzoate, dioxolanes, glycerol formals, tetrahydrofurfuryl alcohol, polyglycol ethers with C ₁ -C ₁₂ alcohols, dimethyl acetamide, lactamides, lactates, ethyl carbonates, silicones (especially medium-viscosity polydimethyl carbonate, sodium carbonate), calcium , Calcium phosphate, sodium phosphate, magnesium carbonate and the like.

Als weitere Hilfsstoffe kommen auch Stoffe in Frage, die den Zerfall bewirken (sogenannte Sprengmittel) wie:
quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Natriumcarboxymethyl­ stärke, Natriumcarboxymethylcellulose oder mikrokristalline Cellulose. Ebenfalls können bekannte Hüllstoffe verwendet werden wie zum Beispiel: Polyacrylsäureester, Cellulose­ ether und ähnliche.Other auxiliaries are substances which cause disintegration (so-called disintegrants), such as:
cross-linked polyvinylpyrrolidone, sodium carboxymethyl starch, sodium carboxymethyl cellulose or microcrystalline cellulose. Known coating materials can also be used, for example: polyacrylic acid esters, cellulose ethers and the like.

Zur Herstellung von Lösungen kommen beispielsweise Wasser oder physiologisch verträgliche organische Lösungsmittel in Frage, wie zum Beispiel Ethanol, 1,2-Propylenglykol, Polyglykole und deren Derivate, Dimethylsulfoxyd, Fett­ alkohole, Triglyceride, Partialester des Glycerins, Paraffine und ähnliche. Für injizierbare Lösungen oder Suspensionen kommen zum Beispiel nicht-toxische parenteral verträgliche Verdünnungsmittel oder Lösungs­ mittel in Frage, wie zum Beispiel: Wasser, 1,3-Butandiol, Ethanol, 1,2-Propylenglykol, Polyglykole in Mischung mit Wasser, Ringer's Lösung, isotonische Kochsalzlösung oder auch gehärtete Öle einschließlich synthetischer Mono- oder Diglyceride oder Fettsäuren wie Oleinsäure.For example, water is used to prepare solutions or physiologically acceptable organic solvents in question, such as ethanol, 1,2-propylene glycol, Polyglycols and their derivatives, dimethyl sulfoxide, fat alcohols, triglycerides, partial esters of glycerol, Paraffins and the like. For injectable solutions or  For example, suspensions come non-toxic parenterally compatible diluents or solvents medium in question, such as: water, 1,3-butanediol, Ethanol, 1,2-propylene glycol, polyglycols mixed with Water, Ringer's solution, isotonic saline or also hardened oils including synthetic Mono- or diglycerides or fatty acids such as oleic acid.

Bei der Herstellung der Zubereitungen können bekannte und übliche Lösungsvermittler, beziehungsweise Emul­ gatoren, verwendet werden. Als Lösungsvermittler und Emulgatoren kommen beispielsweise in Frage: Poly­ vinylpyrrolidon, Sorbitanfettsäureester wie Sorbitan­ trioleat, Phosphatide, wie Lecithin, Acacia, Traganth, polyoxyethyliertes Sorbitanmonooleat und andere ethoxy­ lierte Fettsäureester des Sorbitan, polyoxyethylierte Fette, polyoxyethylierte Oleotriglyceride, linolisierte Oleotriglyceride, Polyethylenoxyd-Kondensationsprodukte von Fettalkoholen, Alkylphenolen oder Fettsäuren oder auch 1-Methyl-3-(2-hydroxyethyl)-imidazolidon-(2). Poly­ oxyethyliert bedeutet hierbei, daß die betreffenden Stoffe Polyoxyethylenketten enthalten, deren Polymeri­ sationsgrad im allgemeinen zwischen 2 bis 40 und ins­ besondere zwischen 10 bis 20 liegt.Known ones can be used in the preparation of the preparations and usual solubilizers, or Emul gators can be used. As a mediator and For example, emulsifiers are possible: poly vinyl pyrrolidone, sorbitan fatty acid esters such as sorbitan trioleate, phosphatides, such as lecithin, acacia, tragacanth, polyoxyethylated sorbitan monooleate and other ethoxy gated fatty acid esters of sorbitan, polyoxyethylated Fat, polyoxyethylated oleotriglycerides, linolized Oleotriglycerides, polyethylene oxide condensation products of fatty alcohols, alkylphenols or fatty acids or also 1-methyl-3- (2-hydroxyethyl) imidazolidone- (2). Poly oxyethylated here means that the concerned Fabrics contain polyoxyethylene chains, the polymeri sationsgrad generally between 2 to 40 and ins special is between 10 to 20.

Solche polyoxyethylierten Stoffe können beispielsweise durch Umsetzung von hydroxylgruppenhaltigen Verbindungen (beispielsweise Mono- oder Diglyceride oder ungesättigte Verbindungen wie zum Beispiel solchen die Ölsäurereste enthalten) mit Ethylenoxyd erhalten werden (zum Beispiel 40 Mol Ethylenoxyd pro Mol Glycerid).Such polyoxyethylated substances can, for example by reacting compounds containing hydroxyl groups (for example mono- or diglycerides or unsaturated Compounds such as those containing oleic acid residues contained) can be obtained with ethylene oxide (for example 40 moles of ethylene oxide per mole of glyceride).

Beispiele für Oleotriglyceride sind Olivenöl, Erdnußöl, Rhizinusöl, Sesamöl, Baumwollsaatöl, Maisöl.Examples of oleotriglycerides are olive oil, peanut oil, Castor oil, sesame oil, cottonseed oil, corn oil.

Siehe auch Dr. H. P. Fiedler "Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete" 1971, S. 191-195. See also Dr. H. P. Fiedler "Lexicon of auxiliaries for Pharmacy, cosmetics and related areas "1971, pp. 191-195.  

Darüber hinaus ist der Zusatz von Konservierungsmitteln, Stabilisatoren, Puffersubstanzen, zum Beispiel Calcium­ hydrogenphosphat, kolloidales Aluminiumhydroxyd, Ge­ schmackskorrigentien, Süßmitteln, Farbstoffen, Anti­ oxydantien und Komplexbildnern (zum Beispiel Ethylen­ diaminotetraessigsäure) und dergleichen möglich. Gebenenfalls ist zur Stabilisierung des Wirkstoff­ moleküls mit physiologisch verträglichen Säuren oder Puffern auf einen pH-Bereich von ca. 3 bis 7 einzu­ stellen. Im allgemeinen wird ein möglichst neutraler bis schwach saurer (bis pH 5) pH-Wert bevorzugt.In addition, the addition of preservatives, Stabilizers, buffer substances, for example calcium hydrogen phosphate, colloidal aluminum hydroxide, Ge flavoring agents, sweeteners, colorants, anti oxidants and complexing agents (for example ethylene diaminotetraacetic acid) and the like possible. If necessary, to stabilize the active ingredient molecule with physiologically acceptable acids or Buffer to a pH range of about 3 to 7 put. In general, one is as neutral as possible to slightly acidic (up to pH 5) pH value preferred.

Als Antioxydantien kommen beispielsweise Natriummetabi­ sulfit, Ascorbinsäure, Gallussäure, Gallussäure-alkyl­ ester, Butylhydroxyanisol, Nordihydroguajaretsäure, Tocopherole sowie Tocopherole + Synergisten (Stoffe die Schwermetalle durch Komplexbildung binden, bei­ spielsweise Lecithin, Ascorbinsäure, Phosphorsäure) zur Anwendung. Der Zusatz der Synergisten steigert die anti­ oxygene Wirkung der Tocopherole erheblich.Examples of antioxidants are sodium metabi sulfite, ascorbic acid, gallic acid, gallic acid alkyl ester, butylhydroxyanisole, nordihydroguajaretic acid, Tocopherols and tocopherols + synergists (substances bind the heavy metals through complex formation for example lecithin, ascorbic acid, phosphoric acid) Application. The addition of synergists increases the anti Oxygenic effect of tocopherols considerably.

Als Konservierungsmittel kommen beispielsweise Sorbin­ säure, p-Hydroxybenzoesäureester (zum Beispiel Nieder­ alkylester), Benzoesäure, Natriumbenzoat, Trichloriso­ butylalkohol, Phenol, Kresol, Benzethoniumchlorid und Formalinderivate in Betracht.Sorbine, for example, comes as a preservative acid, p-hydroxybenzoic acid ester (e.g. Nieder alkyl esters), benzoic acid, sodium benzoate, trichloriso butyl alcohol, phenol, cresol, benzethonium chloride and Formalin derivatives into consideration.

Die pharmazeutische und galenische Handhabung der Wirkstoffe erfolgt nach den üblichen Standardmethoden. Beispielsweise werden Wirkstoff(e) und Hilfs- beziehungsweise Trägerstoffe durch Rühren oder Homogenisieren (zum Beispiel mittels üblicher Mischgeräte) gut vermischt, wobei im allgemeinen bei Temperaturen zwischen 20 und 80°C, vorzugsweise 20 bis 50°C, insbesondere bei Raumtemperatur gearbeitet wird. Im übrigen wird auf das folgende Standardwerk verwiesen: Sucker, Fuchs, Speiser, Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag Stuttgart, 1978. The pharmaceutical and pharmaceutical handling of Active ingredients are made according to the usual standard methods. For example, active ingredient (s) and auxiliary or Carriers by stirring or homogenizing (for example by means of conventional mixing devices) well mixed, whereby in generally at temperatures between 20 and 80 ° C, preferably 20 to 50 ° C, especially at room temperature is worked. The rest of the following Standard work referenced: Sucker, Fuchs, Speiser, Pharmaceutical technology, Thieme-Verlag Stuttgart, 1978.  

Die Applikation kann auf die Haut oder Schleimhaut oder in der Körperinnere erfolgen, beispielsweise oral, peroral, enteral, pulmonal, rectal, nasal, vaginal, lingual, intravenös, intraarteriell, intrakardial, intramuskulär, intraperitoneal, intracutan, subcutan. Bei den parenteralen Zubereitungsformen handelt es sich insbesondere um sterile beziehungsweise sterilisierte Erzeugnisse.The application can be on the skin or mucous membrane or take place inside the body, for example orally, oral, enteral, pulmonary, rectal, nasal, vaginal, lingual, intravenous, intraarterial, intracardiac, intramuscular, intraperitoneal, intracutaneous, subcutaneous. The parenteral forms of preparation are especially sterile or sterilized Products.

Die erfindungsgemäße Kombination kann auch als ein Erzeugnis vorliegen, bei dem jeweils die beiden Einzel­ wirkstoffe in getrennten Formulierungen vorliegen, so daß auch eine getrennte oder auch zeitlich abgestufte Verabreichung möglich ist.The combination according to the invention can also be used as a Product available, in which the two individual active ingredients are in separate formulations, so that also a separate or even graded Administration is possible.

Falls solche getrennten Formulierungen vorliegen, sind diese aufeinander abgestimmt und enthalten die jeweiligen Wirkstoffe in der Dosierungseinheit in denselben Mengen und entsprechenden Gewichtsverhältnissen, in denen sie in der kombinierten Mischung vorliegen können.If such separate formulations exist, are these are coordinated and contain the respective ones Active ingredients in the dosage unit in the same amounts and corresponding weight ratios in which they can be present in the combined mixture.

Bei getrennter Anwendung ist es auch möglich, daß beide Kombinationspartner nicht gleichzeitig verabreicht werden. In solchen Fällen kann zum Beispiel das Selegilin 1mal pro Tag gegeben werden (Dosis zum Beispiel 5-30 mg) und das Amantadin gleichzeitig (Dosis zum Beispiel 50-200 mg) und dann 3 bis 4 weitere Dosen (zum Beispiel zwischen 50- 200 mg) im Abstand von jeweils 4 Stunden.When used separately, it is also possible that both Combination partner not administered at the same time will. In such cases, for example, selegiline Given once a day (dose e.g. 5-30 mg) and the amantadine at the same time (dose, for example, 50-200 mg) and then 3 to 4 more cans (for example between 50- 200 mg) every 4 hours.

In den flüssigen Zubereitungen liegt das Amantadin bei­ spielsweise in Konzentrationen von 2-10, vorzugsweise 4-6, insbesondere 5 Gewichtsprozent und das Selegilin in Konzentrationen von 0,1-1, vorzugsweise 0,3-0,5, insbesondere 0,375 Gewichtsprozent vor. Amantadine is included in the liquid preparations for example in concentrations of 2-10, preferably 4-6, especially 5 percent by weight and the selegiline in concentrations of 0.1-1, preferably 0.3-0.5, in particular 0.375 percent by weight.  

Für Zubereitungen, bei denen die erfindungsgemäße Kombination im geschlossenen Hartfett suspendiert und homogenisiert wird, werden beispielsweise pro 1 Gewichtsteil Amantadin (in der Kombination) oder pro 1 Gewichtsteil Selegilin (falls das Selegilin als getrennte Formulierung vorliegt) 10-50 Gewichtsteile Hartfett verwendet, wobei gegebenenfalls auch 0,01- 1 Gewichtsteile (bezogen auf 1 Gewichtsteil Amantadin) Sojalecithin zusätzlich beigemischt werden können.For preparations in which the invention Combination suspended in closed hard fat and is homogenized, for example, pro 1 part by weight of amantadine (in combination) or per 1 part by weight of selegiline (if the selegiline as separate formulation is available) 10-50 parts by weight Hard fat is used, where appropriate also 0.01- 1 part by weight (based on 1 part by weight of amantadine) Soy lecithin can also be added.

Für die Herstellung von Zubereitungen in Form von Tabletten oder Kapseln werden zum Beispiel pro 1 Gewichtsteil Amantadin (in der Kombination) oder pro 1 Gewichtsteil Selegilin (falls das Selegilin als getrennte Formulierung vorliegt) 0,01-0,5 Gewichtsteile Stärke oder Gelatine oder 0,005-0,3 Gewichtsteile Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymerisat zur Granulierung verwendet. Gegebenenfalls können vorher pro 1 Gewichtsteil Amantadin (in der Kombination) oder pro 1 Gewichsteil Selegilin (falls das Selegilin als getrennte Formulierung vorliegt) 0,01-10 vorzugsweise 0,05-1 Gewichtsteile Calciumhydrogenphosphat zugemischt werden. Das erhaltene Granulat wird beispielsweise mit Luft, deren Temperatur zwischen 50-70°C liegt, getrocknet.For the preparation of preparations in the form of Tablets or capsules are, for example, per 1 Amantadine by weight (in combination) or pro 1 part by weight of selegiline (if the selegiline as separate formulation is present) 0.01-0.5 parts by weight Starch or gelatin or 0.005-0.3 parts by weight Vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer for granulation used. If necessary, per 1 part by weight Amantadine (in combination) or per 1 part by weight Selegiline (if the Selegiline as a separate formulation is present) 0.01-10, preferably 0.05-1 parts by weight Calcium hydrogen phosphate can be added. The received Granules are made with air, for example, whose temperature is between 50-70 ° C, dried.

Das trockene Granulat kann beispielsweise noch mit 0,005 bis 0,1 Gewichtsteilen Magnesiumstearat, 0,001-0,1 Gewichtsteilen Siliziumdioxid und/oder 0,05-2 Gewichts­ teilen Stärke homogen vermischt werden (die zuvor angegebenen Gewichtsteile beziehen sich jeweils pro 1 Gewichtsteil Amantadin (in der Kombination) oder pro 1 Gewichtsteil Selegilin (falls das Selegilin als getrennte Formulierung vorliegt).The dry granulate can still be 0.005, for example up to 0.1 parts by weight of magnesium stearate, 0.001-0.1 Parts by weight of silicon dioxide and / or 0.05-2 parts by weight parts of starch can be mixed homogeneously Parts by weight refer to 1 part by weight Amantadine (in combination) or per 1 part by weight Selegiline (if the Selegiline as a separate formulation is present).

Beispielexample Beispiel 1example 1 Injektionslösung mit 100 mg Amantadinhydrochlorid und 7,5 mg SelegilinhydrochloridSolution for injection with 100 mg amantadine hydrochloride and 7.5 mg selegiline hydrochloride

25 g Amantadinhydrochlorid und 1,875 g Selegilinhydrochlorid werden nacheinander in 450 ml mit Stickstoff begastem Wasser für Injektionszwecke gelöst. Die Lösung wird mit Stickstoff begastem Wasser für Injektionszwecke auf 500 ml aufgefüllt und nach sorgfältigem Mischen und unter weiterer Stickstoff­ begasung durch ein Membranfilter der Porenweite 0,2 um mit Glasfaservorfilter steril filtriert. Das Filtrat wird unter aseptischen Bedingungen sowie unter Stickstoffbegasung in farblose Ampullen, Inhalt 2 ml, abgefüllt. 2 ml der Lösung enthalten 100 mg Amantadinhydrochlorid und 7,5 mg Selegilinhydrochlorid.25 g amantadine hydrochloride and 1.875 g selegiline hydrochloride are consecutively in 450 ml of water gassed with nitrogen solved for injection purposes. The solution is made with nitrogen fumigated water for injections to 500 ml and after thorough mixing and under further nitrogen fumigation through a membrane filter with a pore size of 0.2 µm Glass fiber pre-filter sterile filtered. The filtrate is under aseptic conditions and under nitrogen gas filled into colorless ampoules, content 2 ml. 2 ml of the Solution contain 100 mg amantadine hydrochloride and 7.5 mg Selegiline hydrochloride.

Beispiel 2Example 2 Kapseln mit 100 mg Amantadinhydrochlorid und 7,5 mg SelegilinhydrochloridCapsules with 100 mg amantadine hydrochloride and 7.5 mg Selegiline hydrochloride

10 kg Amantadinhydrochlorid werden unter Verwendung eines geeigneten Mischers mit 0,75 kg Selegilinhydrochlorid intensiv gemischt. Danach wird die Mischung in einer Wirbelschicht-Sprühgranulationsapparatur mit einer Lösung aus 0,25 kg Gelatine in 2,25 kg Wasser in bekannter Weise granuliert. Nach Zumischen von 0,85 kg Maisstärke, 0,1 kg Magnesiumstearat und 0,05 kg hochdispersem Silizium­ dioxid wird die Mischung in einer Füllmenge von jeweils 120 mg in Hartgelatinekapseln der Größe 2 gefüllt. Eine Kapsel enthält 100 mg Amantadinhydrochlorid und 7,5 mg Selegilinhydrochlorid.10 kg of amantadine hydrochloride are made using a suitable mixer with 0.75 kg selegiline hydrochloride intensely mixed. Then the mixture is in a Fluid bed spray granulation apparatus with one Solution from 0.25 kg gelatin in 2.25 kg water in known Way granulated. After adding 0.85 kg of corn starch, 0.1 kg magnesium stearate and 0.05 kg highly disperse silicon The mixture is filled in a quantity of each 120 mg filled in size 2 hard gelatin capsules. One capsule contains 100 mg of amantadine hydrochloride and 7.5 mg selegiline hydrochloride.

Claims (10)

1. Erzeugnisse, enthaltend als Wirkstoff Amantadin und Selegilin oder ein Salz dieser Verbindungen mit physiologisch unbedenklichen Säuren als Kombinationspräparat zur gleichzeitigen oder getrennten Anwendung.1. Products containing amantadine as active ingredient and selegiline or a salt of these compounds with physiologically acceptable acids as Combination preparation for simultaneous or separate application. 2. Erzeugnis nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der Kombination auf ein Gewichtsteil Selegilin jeweils 0,4 bis 800 Gewichtsteile Amantadin kommen.2. Product according to claim 1, characterized, that in combination on a part by weight Selegiline 0.4 to 800 parts by weight each Amantadine come. 3. Erzeugnis nach einem oder mehreren der vorange­ gangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß in der Dosierungseinheit die Kombination 20 bis 800 mg, vorzugsweise 50 bis 600 mg Amantadin und 1 bis 50 mg, vorzugsweise 3 bis 40 mg Selegilin enthält. 3. Product according to one or more of the foregoing previous claims, characterized, that in the dosage unit the combination 20 to 800 mg, preferably 50 to 600 mg of amantadine and 1 to 50 mg, preferably 3 to 40 mg selegiline contains.   4. Verfahren zur Herstellung eines Erzeugnisses nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 Gewichtsteil Selegilin und 0,4 bis 800 Gewichtsteile Amantadin, wobei die Wirkstoffe auch in Form ihrer Salze vorliegen können, zusammen mit üblichen Träger- und/oder Verdünnungs- beziehungs­ weise Hilfsstoffen zu Erzeugnissen verarbeitet, welche in der Dosierungseinheit 20 bis 800 mg Amantadin und 1 bis 50 mg Selegilin enthalten.4. Process for manufacturing an article according to one or more of the preceding Expectations, characterized, that 1 part by weight of selegiline and 0.4 to 800 Parts by weight of amantadine, the active ingredients also may be in the form of their salts, together with usual carrier and / or dilution relationship wise auxiliaries processed into products, which in the dosage unit 20 to 800 mg Amantadine and 1 to 50 mg selegiline included. 5. Verfahren zur Herstellung eines Erzeugnisses nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 Gewichtsteil Selegilin und 0,4-800 Gewichtsteile Amantadin oder deren Salze mit physiologisch unbedenklichen Säuren zusammen mit üblichen Träger- und/oder Verdünnungs- beziehungs­ weise Hilfsstoffen bei Temperaturen zwischen 20 und 80°C vermischt beziehungsweise homogenisiert, die so erhaltene Mischung zur Herstellung von Zubereitungen, die in der Dosierungseinheit 20-800 mg Amantadin und 1-50 mg Selegilin enthalten, in Hohlzellen entsprechender Größe ausgießt oder in Kapseln entsprechender Größe abfüllt oder zu Tabletten verpreßt oder granuliert und dann gegebenenfalls unter Zusatz von weiteren üblichen Hilfsstoffen in Kapseln füllt oder zu Tabletten verpreßt oder unter Verwendung physiologisch unbedenklicher Lösungsmittel Lösungen beziehungsweise Dispersionen herstellt, wobei in solchen flüssigen Zubereitungen die Konzentration an Amantadin 2-10 Gewichtsprozent und an Selegilin 0,1-1 Gewichts­ prozent ist. 5. Process for manufacturing a product according to one or more of the preceding claims, characterized, that you have 1 part by weight of selegiline and 0.4-800 Parts by weight of amantadine or its salts physiologically acceptable acids together with usual carrier and / or dilution relationship wise auxiliaries at temperatures between 20 and 80 ° C mixed or homogenized, the mixture thus obtained for the production of Preparations in the dosage unit 20-800 mg Contain amantadine and 1-50 mg selegiline, in Pouring out hollow cells of the appropriate size or Filled in or capsules of the appropriate size Tablets compressed or granulated and then if necessary with the addition of other customary ones Fill excipients in capsules or tablets pressed or physiologically using harmless solvent solutions respectively Produces dispersions, being in such liquid Preparations the concentration of amantadine 2-10 Weight percent and selegiline 0.1-1 weight percent is.   6. Verfahren zur Herstellung eines Erzeugnisses nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 Gewichtsteil Selegilin und 0,4-800 Gewichtsteile Amantadin oder deren Salze mit physiologisch unbedenklichen Säuren gegebenenfalls mit mindestens einem der Hilfsstoffe Stärke, Cellulose, Cacliumhydrogenphosphat und modifizierte Stärke vermischt, mit einer wäßrigen Gelatinelösung oder Stärkelösung oder einem wäßrigen Vinylpyrrolidon- Vinylacetat Copolymerisat granuliert und das erhaltene Granulat mit Magnesiumstearat und hochdispersem Siliziumdioxid sowie gegebenenfalls auch Stärke und/oder Cellulose vermischt und zu Tabletten verpreßt oder in Kapseln abfüllt.6. Process for manufacturing a product according to one or more of the preceding claims, characterized, that you have 1 part by weight of selegiline and 0.4-800 Parts by weight of amantadine or its salts physiologically acceptable acids if necessary with at least one of the excipients starch, cellulose, Calcium hydrogen phosphate and modified starch mixed with an aqueous gelatin solution or Starch solution or an aqueous vinyl pyrrolidone Granulated vinyl acetate copolymer and the obtained Granules with magnesium stearate and highly disperse Silicon dioxide and possibly also starch and / or cellulose mixed and into tablets pressed or filled into capsules. 7. Verfahren zur Herstellung eines Erzeugnisses nach einem der mehreren der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 Gewichtsteil Selegilin und 0,4-800 Gewichtsteile Amantadin oder deren Salze mit physiologisch unbedenklichen Säuren gegebenenfalls nach Zusatz von Sojalecithin, bei Temperaturen zwischen 33-37°C in geschmolzenem Hartfett suspendiert und homogenisiert und anschließend die Mischung in Hohlzellen ausgießt. 7. Process for manufacturing a product according to one of the several of the preceding claims, characterized, that you have 1 part by weight of selegiline and 0.4-800 Parts by weight of amantadine or its salts physiologically acceptable acids if necessary after adding soy lecithin, at temperatures between 33-37 ° C in melted hard fat suspended and homogenized and then the mixture pours into hollow cells.   8. Verwendung von Amantadin und Selegilin zur Herstellung von Erzeugnissen nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche. 8. Use of amantadine and selegiline for Manufacture of products according to one or several of the preceding claims. 9. Verwendung von Selegilin oder dessen Salzen zur Herstellung eines Mittels, welches 1 bis 50 mg Selegilin enthält zur Bekämpfung der Parkinsonschen Krankheit, von Depressionen, der Narkolepsie und dem hirnorganischen Psychotydiom.9. Use of selegiline or its salts for Preparation of an agent containing 1 to 50 mg Selegiline contains to combat Parkinson's Disease, depression, narcolepsy and the organic brain psychotydioma. 10. Verfahren zur Herstellung eines Erzeugnisses zur Bekämpfung der Parkinsonschen Krankheit, von Depressionen, der Narkolepsie und dem hirnorganischen Psychotydiom, zur kombinierten Anwendung mit Amantadin, dadurch gekennzeichnet, daß 1 bis 50 mg Selegilin (welches auch in Form eines Salzes vorliegen kann) zusammen mit üblichen Träger- und/oder Verdünnungs- beziehungsweise Hilfsstoffen bei Temperaturen zwischen 20 und 80°C vermischt beziehungsweise homogenisiert, die so erhaltene Mischung zur Herstellung von Zubereitungen, die in der Dosierungseinheit 1-50 mg Selegilin enthalten, in Hohlzellen entsprechender Größe ausgießt oder in Kapseln entsprechender Größe abfüllt oder zu Tabletten verpreßt oder granuliert und dann gegebenenfalls unter Zusatz von weiteren üblichen Hilfsstoffen in Kapseln füllt oder zu Tabletten verpreßt oder unter Verwendung physiologisch unbedenklicher Lösungsmittel Lösungen beziehungsweise Dispersionen herstellt, wobei in solchen flüssigen Zubereitungen die Konzentrationen an Selegilin 0,1-1 Gewichtsprozent ist.10. Process for producing a product for Combating Parkinson's Disease, by Depression, narcolepsy and the organic brain Psychotydioma, for combined use with amantadine, characterized, that 1 to 50 mg selegiline (which is also in the form a salt may be present) together with usual Carrier and / or dilution respectively Excipients at temperatures between 20 and 80 ° C mixed or homogenized, the so obtained mixture for the preparation of preparations, that in the dosage unit 1-50 mg selegiline contained in hollow cells of appropriate size pours or in capsules of appropriate size fills or compressed into tablets or granulated and then optionally with the addition of others usual excipients in capsules or to Tablets compressed or using physiologically harmless solvent solutions respectively Produces dispersions, being in such liquid Preparations the concentrations of selegiline 0.1-1 Is weight percent.