DE3708093A1 - Process for the preparation of 5-amino-4,6-dihalopyridines - Google Patents
Process for the preparation of 5-amino-4,6-dihalopyridinesInfo
- Publication number
- DE3708093A1 DE3708093A1 DE19873708093 DE3708093A DE3708093A1 DE 3708093 A1 DE3708093 A1 DE 3708093A1 DE 19873708093 DE19873708093 DE 19873708093 DE 3708093 A DE3708093 A DE 3708093A DE 3708093 A1 DE3708093 A1 DE 3708093A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- hydrogen
- alkyl
- formula
- halogen
- amino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
Abstract
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 5-Amino-4,6-dihalogenpyridinen durch Halogenierung der entsprechenden 5-Aminopyridine mit Halogenwasserstoffsäure in Gegenwart von Oxidationsmitteln.The present invention relates to a new method for the preparation of 5-amino-4,6-dihalopyridines Halogenation of the corresponding 5-aminopyridines with Hydrohalic acid in the presence of oxidizing agents.
Die Halogenierung von in 2-Stellung substituierten 5- Nitropyridinen ist bekannt. Die Bromierung von 2-Amino- 5-nitropyridin erfolgt in 3-Stellung; R. H. Brignell J. Chem. Soc. (B) (1970) 117-21. Ist die 3-Stellung substituiert z. B. bei 3-Amino-pyridin erfolgt die Halogenierung mit Halogenwasserstoffsäure in Gegenwart von Oxidationsmitteln in 2-Stellung (O. v. Schickh et al. Berichte 69, 2593-2605).The halogenation of 5- substituted in the 2-position Nitropyridines are known. The bromination of 2-amino 5-nitropyridine is in the 3 position; R. H. Brignell J. Chem. Soc. (B) (1970) 117-21. The 3-position is substituted e.g. B. with 3-amino-pyridine, the halogenation takes place with hydrohalic acid in the presence of Oxidizing agents in the 2-position (O. v. Schickh et al. Reports 69, 2593-2605).
Über die selektive Halogenierung von 2-substituierten 5-Aminopyridinen in 4,6-Stellung war nichts bekannt. On the selective halogenation of 2-substituted Nothing was known about 5-aminopyridines in the 4,6-position.
Es wurde gefunden:It was found:
- 1. Verfahren zur Herstellung von 5-Amino-4,6- dihalogenpyridinderivaten der Formel in welcherR¹für Wasserstoff, -O-R⁷ oder -NHR⁸ steht, R²für Wasserstoff, Halogen steht R³für Wasserstoff, oder gemeinsam mit R² für =O steht, R⁴für Wasserstoff oder Alkyl steht, R⁵für Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl, Aryl steht, R⁷für Alkyl, R⁸für Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Aryl, Heterocyclyl steht, die gegebenenfalls substituiert sein können, R⁹für Acyl oder Wasserstoff, Halfür Halogen steht, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel II in welcherR¹-R⁵die oben angegebene Bedeutung besitzen, R⁶für Wasserstoff oder Halogen steht, R⁹für Acyl oder Wasserstoff steht,mit Halogenwasserstoffsäuren in Gegenwart von Oxidationsmitteln halogeniert.1. Process for the preparation of 5-amino-4,6-dihalopyridine derivatives of the formula in which R¹ is hydrogen, -O-R⁷ or -NHR⁸, R² is hydrogen, halogen R³ is hydrogen, or together with R² is = O, R⁴ is hydrogen or alkyl, R⁵ is hydrogen, alkyl, haloalkyl, aryl, R⁷ is alkyl, R⁸ is Alkyl, cycloalkyl, aralkyl, aryl, heterocyclyl, which may optionally be substituted, R⁹ is acyl or hydrogen, Hal is halogen, characterized in that compounds of the formula II in whichR¹-R⁵ have the meaning given above, R⁶ represents hydrogen or halogen, R⁹ represents acyl or hydrogen, halogenated with hydrohalic acids in the presence of oxidizing agents.
- 2. 5-Aminopyridine der Formel III in welcherR¹für Wasserstoff, -O-R⁷ oder -NHR⁸ steht, R²für Wasserstoff oder Halogen steht, R³für Wasserstoff oder gemeinsam mit R² für =O steht, R⁹für Acyl oder Wasserstoff steht, R⁷-R⁸die weiter oben genannten Bedeutungen besitzen,sind neu.2. 5-aminopyridines of the formula III in which R¹ is hydrogen, -O-R⁷ or -NHR⁸, R² is hydrogen or halogen, R³ is hydrogen or together with R² is = O, R⁹ is acyl or hydrogen, R⁷-R⁸ have the meanings given above, are new.
-
3. Verfahren zur Herstellung von 5-Aminopyridinen der
Formel III
in welcherR¹, R², R³, R⁹ die weiter oben genannten Bedeutungen
besitzen,
dadurch gekennzeichnet, daß man 5-Nitropyridine der Formel IV in welcherR¹, R², R³, R⁹ die weiter oben genannten Bedeutungen besitzen,mit Wasserstoff katalytisch reduziert.3. Process for the preparation of 5-aminopyridines of the formula III in which R¹, R², R³, R⁹ have the meanings given above,
characterized in that 5-nitropyridines of the formula IV in which R¹, R², R³, R⁹ have the meanings given above, reduced catalytically with hydrogen.
5-Amino-6-halogenpyridine der Formel I und ihre Herstellung sind auch Gegenstand einer nicht vorveröffentlichten Anmeldung derselben Anmelderin (P 36 15 293.5). Sie werden dort erhalten indem man Pyridinaldehyde mit Isonitrilen zu den entsprechenden α-Acetoxy-α-pyridyl essigsäure-amiden umsetzt und diese anschließend gegebenenfalls hydrolysiert.5-Amino-6-halogenopyridines of the formula I and their preparation are also the subject of a not previously published application by the same applicant (P 36 15 293.5). They are obtained there by reacting pyridine aldehydes with isonitriles to give the corresponding α- acetoxy- α- pyridyl acetic acid amides and then optionally hydrolyzing them.
Die Monohalogenierung von 3-Aminopyridin war bekannt. Es war jedoch nicht bekannt, daß im Fall von 2-substi tuierten-5-Aminopyridinen eine Dihalogenierung selektiv in 4,6-Position erfolgt wenn man mit Halogenwasserstoffsäuren in Gegenwart von Oxidationsmitteln arbeitet. So ergab z. B. die Halogenierung mit Chlor oder Brom per halogenierte Produkte. Auch bei der Halogenierung mit Halogenwasserstoffsäure in Gegenwart von Oxidationsmitteln wären Gemische von Halogenierungsprodukten mit unterschiedlichem Halogengehalt zu erwarten gewesen.Monohalogenation of 3-aminopyridine was known. However, it was not known that in the case of 2-substi did-5-aminopyridines selectively dihalogenate takes place in the 4,6 position when using hydrohalic acids works in the presence of oxidizing agents. So resulted in e.g. B. the halogenation with chlorine or bromine per halogenated products. Also with the halogenation Hydrohalic acid in the presence of oxidizing agents would be mixtures of halogenation products different halogen content was to be expected.
Bevorzugt werden nach dem erfindungsgemäßen Verfahren
5-Amino-4,6-dihalogenpyridinderivate der Formel I hergestellt
in welcher5-Amino-4,6-dihalopyridine derivatives of the formula I are preferably prepared by the process according to the invention
in which
R¹für Wasserstoff, -O-R⁷ oder -NHR⁸ steht, R²für Wasserstoff, Chlor oder Brom steht, R³für Wasserstoff oder gemeinsam mit R² für doppelt gebundenen Sauerstoff (Carbonylsauerstoff) steht, R⁴für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl steht, R⁵für Wasserstoff, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkylcarbonyl, Benzoyl, Benzylsulfonyl, Phenylsulfonyl das gegebenenfalls substituiert ist, C1-4-Alkylsulfonyl steht. Als Substituenten kommen CN, Halogen, OH, C1-4-Alkyl, C1-4-Halogenalkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Halogenalkoxy, C1-4-Alkylthio, C1-4-Halogen alkylthio infrage, R⁷für C1-6-Alkyl R⁸für gegebenenfalls substituiertes C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C₁-6-Alkylphenyl, Phenyl steht R⁹für Alkylcarbonyl oder Wasserstoff steht.R¹ is hydrogen, -O-R⁷ or -NHR⁸, R² is hydrogen, chlorine or bromine, R³ is hydrogen or together with R² is double-bonded oxygen (carbonyl oxygen), Rs is hydrogen or C 1-4 alkyl, R⁵ is hydrogen, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkylcarbonyl, benzoyl, benzylsulfonyl, phenylsulfonyl which is optionally substituted, is C 1-4 alkylsulfonyl. CN, halogen, OH, C 1-4 -alkyl, C 1-4 -haloalkyl, C 1-4 -alkoxy, C 1-4 -haloalkoxy, C 1-4 -alkylthio, C 1-4 -halogen come as substituents alkylthio in question, R⁷ for C 1-6 alkyl R⁸ for optionally substituted C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C ₁-6 alkylphenyl, phenyl R⁹ stands for alkylcarbonyl or hydrogen.
Als Substituenten der gegebenenfalls substituierten Reste kommen bevorzugt in Frage: Cyano, Halogen wie Fluor oder Chlor, Hydroxy, C1-4-Alkyl, C1-4-Halogenalkyl, Phenyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Halogenalkoxy, C1-4-Alkylthio, C1-4-Halogenalkylthio, für den Fall, daß die Substituenten an einem Phenylrest sitzen, zusätzlich bevorzugt Methylendioxy, Ethylendioxy, halogensubsti tuiertes Methylendioxy, halogensubstituiertes Ethylendioxy, ferner Phenyl, Phenoxy, die ihrerseits einen oder mehrere der obengenannten Substituenten tragen können.Preferred substituents for the optionally substituted radicals are: cyano, halogen such as fluorine or chlorine, hydroxy, C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, phenyl, C 1-4 alkoxy, C 1-4 haloalkoxy , C 1-4 alkylthio, C 1-4 haloalkylthio, in the event that the substituents are located on a phenyl radical, additionally preferably methylenedioxy, ethylenedioxy, halogen-substituted methylenedioxy, halogen-substituted ethylenedioxy, furthermore phenyl, phenoxy, which in turn one or more can carry the above-mentioned substituents.
Hal für Chlor oder Brom steht.Hal stands for chlorine or bromine.
Ganz besonders bevorzugt werden nach dem erfindungsgemäßen
Verfahren 5-Amino-4,6-dihalogenpyridinderivate der
Formel I hergestellt
in welcher 5-Amino-4,6-dihalopyridine derivatives of the formula I are very particularly preferably prepared by the process according to the invention
in which
R¹für Wasserstoff oder -NHR⁸ steht, R²für Wasserstoff oder Chlor steht, R³für Wasserstoff oder gemeinsam mit R² für doppelt gebundenen Sauerstoff (Carbonylsauerstoff) steht, R⁴für Wasserstoff steht, R⁵für Wasserstoff steht, R⁸für Wasserstoff, gegebenenfalls durch 1-5 Halogenatome oder C3-6-Cycloalkyl substituiertes C1-6-Alkyl insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl wobei insbesondere sekundäre und tertiäre Alkylreste genannt seien, C1-6-Alkylphenyl das gegebenenfalls durch Halogen, insbesondere Fluor, Chlor, C1-6-Alkyl, OH, C1-4- Alkoxy, gegebenenfalls halogensubstituiertes Methylendioxy oder Ethylendioxy substituiert sein kann, Phenyl das gegebenenfalls durch Halogen, insbesondere Chlor oder Fluor, C1-4-Alkyl, OH, C1-4- Alkoxy, gegebenenfalls halogensubstituiertes Methylendioxy oder Ethylendioxy substituiert sein kann, steht, R⁹für Acetyl oder Wasserstoff, Halfür Chlor steht.R¹ is hydrogen or -NHR⁸, R² is hydrogen or chlorine, R³ is hydrogen or together with R² is double-bonded oxygen (carbonyl oxygen), R⁴ is hydrogen, R⁵ is hydrogen, R⁸ is hydrogen, optionally with 1-5 halogen atoms or C 3-6 Cycloalkyl-substituted C 1-6 alkyl, in particular methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, secondary and tertiary alkyl radicals in particular being mentioned, C 1-6 alkylphenyl which may be halogen, in particular fluorine, chlorine, C 1-6 alkyl , OH, C 1-4 - alkoxy, optionally halogen-substituted methylenedioxy or ethylenedioxy, phenyl which can optionally be substituted by halogen, in particular chlorine or fluorine, C 1-4 alkyl, OH, C 1-4 alkoxy, optionally halogen-substituted methylenedioxy or Ethylenedioxy can be substituted, R⁹ is acetyl or hydrogen, Hal is chlorine.
Im einzelnen seien folgende Verbindungen der Formel I genannt:In particular, the following compounds of formula I are called:
R¹ = NHR⁸; R² + R³ = O; R⁴, R⁵ = H; Hal = Cl,R¹ = NHR⁸; R² + R³ = O; R⁴, R⁵ = H; Hal = Cl,
R¹ = OR⁷; R² = R³ = O; R⁴, R⁵ = H;R¹ = OR⁷; R² = R³ = O; R⁴, R⁵ = H;
R¹ = NHR⁸; R², R³ = H; R⁴, R⁵ = H; R⁹ = HR¹ = NHR⁸; R², R³ = H; R⁴, R⁵ = H; R⁹ = H
R⁸R⁸
tert.-Butyl
i-Propyl
Cyclohexyl
2-(1-Phenyl)-propyl
Methyl
i-Butyl
sec.-Butyltert-butyl
i-propyl
Cyclohexyl
2- (1-phenyl) propyl
methyl
i-butyl
sec-butyl
Setzt man zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens als Verbindung der Formel II 2-(5-Aminopyridyl- 2)-2-acetoxyessigsäure-cyclohexylamid und als Halogen wasserstoffsäure HBr ein, so läßt sich der Reaktionsverlauf durch folgendes Formelschema wiedergeben:Is used to carry out the method according to the invention as a compound of formula II 2- (5-aminopyridyl- 2) -2-acetoxyacetic acid-cyclohexylamide and as halogen hydrochloric acid HBr, so the course of the reaction reproduce using the following formula:
Bevorzugt werden Verbindungen der Formel II eingesetzt, bei denen die Substituenten R¹-R⁹ und Hal die bei den Verbindungen der Formel I angegebenen bevorzugten und besonders bevorzugten Bedeutungen besitzen und R⁹ für C1-4-Alkylcarbonyl insbesondere für Acetyl steht.Compounds of the formula II are preferably used in which the substituents R¹-R⁹ and Hal have the preferred and particularly preferred meanings given for the compounds of the formula I and R⁹ is C 1-4 -alkylcarbonyl, in particular acetyl.
Bevorzugt werden zur Halogenierung die Halogenwasser stoffsäuren HCl und HBr, besonders bevorzugt HCl eingesetzt.Halogen water is preferred for halogenation Substance acids HCl and HBr, particularly preferably HCl used.
Bevorzugt werden als Oxidationsmittel genannt Wasser stoffperoxid, dessen Salze und Derivate wie z. B. Natriumperoxid, Persäuren wie z. B. aliphatische und aromatische Persäuren. Als solche seien genannt Perpropionsäure, Perbenzoesäure, die gegebenenfalls substituiert sein können.Water is preferred as the oxidizing agent peroxide, its salts and derivatives such. B. Sodium peroxide, peracids such as B. aliphatic and aromatic peracids. Perpropionic acid may be mentioned as such, Perbenzoic acid, optionally substituted could be.
Salze oder Ester der Hypochlorigen Säure wie z. B. Natriumhypochlorit, sowie Kaliumpermanganat, Mangandioxid, Peroxomono- und Peroxodisulfate.Salts or esters of hypochlorous acid such as. B. Sodium hypochlorite, as well as potassium permanganate, manganese dioxide, Peroxomono and Peroxodisulfate.
Die Halogenwasserstoffsäure wird bevorzugt als wäßrige konzentrierte Säure, besonders bevorzugt als 20%ige Säure eingesetzt.The hydrohalic acid is preferred as aqueous concentrated acid, particularly preferred as 20% Acid used.
Für den Fall, daß selektiv in 6-Stellung des Pyridinringes monosubstituiert werden soll, wird das Oxidationsmittel in einer Menge von etwa einem Äquivalent eingesetzt.In the event that selectively in the 6-position of the pyridine ring The oxidizing agent is to be monosubstituted in an amount of about one equivalent used.
Für den Fall, daß selektiv in 4- und 6-Stellung des Pyridinringes disubstituiert werden soll, wird das Oxidationsmittel in einer Menge von mindestens 2 Äquivalenten eingesetzt.In the event that selectively in the 4- and 6-position of the Pyridine ring is to be disubstituted, the oxidizing agent in an amount of at least 2 equivalents used.
Das Verfahren wird bevorzugt in wäßriger Lösung durchgeführt. Es kann auch in organischen Lösungsmitteln, die gegenüber den Reaktionsbedingungen inert sind, durchgeführt werden. The process is preferably carried out in aqueous solution. It can also be found in organic solvents are inert to the reaction conditions will.
Das Verfahren wird bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, bevorzugt zwischen 10 und 100°C, besonders bevorzugt bei 20-80°C durchgeführt.The process is carried out at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably between 10 and 100 ° C, particularly preferred performed at 20-80 ° C.
Es wird bei Normaldruck gearbeitet.It is operated at normal pressure.
Wie bereits erwähnt, sind die 5-Aminopyridine der Formel III neu.As already mentioned, the 5-aminopyridines are of the formula III new.
Bevorzugt seien 5-Aminopyridine der Formel III genannt in der die Substituenten R¹, R², R³ die bei den Verbindungen genannten bevorzugten und besonders bevorzugten Bedeutungen besitzen und R⁹ für C1-4-Alkylcarbonyl insbesondere Acetyl steht.5-Aminopyridines of the formula III are preferred in which the substituents R¹, R², R³ have the preferred and particularly preferred meanings given for the compounds and R⁹ is C 1-4 -alkylcarbonyl, in particular acetyl.
Im einzelnen seien folgende 5-Aminopyridine der Formel III genannt:The following are 5-aminopyridines of the formula III called:
R⁹ = COCH₃;R⁹ = COCH₃;
Setzt man zur Herstellung der 5-Aminopyridine der Formel II als Ausgangsverbindung der Formel IV 2-Acetyl-2-(5- nitropyridyl-2)essigsäureamid ein, läßt sich das Verfahren durch folgendes Formelschema wiedergeben:Is used to prepare the 5-aminopyridines of the formula II as the starting compound of the formula IV 2-acetyl-2- (5- nitropyridyl-2) acetic acid amide, the process can be reproduce using the following formula:
Es werden bevorzugt Verbindungen der Formel IV eingesetzt in welcher R¹, R², R³ und R⁹ die bei den Verbindungen der Formel III angegebenen bevorzugten und besonders bevorzugten Bedeutungen haben.Compounds of the formula IV are preferably used in which R¹, R², R³ and R⁹ those in the compounds of the formula III preferred and have particularly preferred meanings.
Die Reduktion erfolgt katalytisch mit Wasserstoff in Wasser oder organischen Lösungsmitteln oder Lösungs mittelgemischen. The reduction takes place catalytically with hydrogen in Water or organic solvents or solvents mixed medium.
Als Katalysatoren seien z.B. genannt Raney-Nickel, Palladium/Aktivkohle.As catalysts e.g. called Raney nickel, Palladium / activated carbon.
Als Lösungsmittel seien z. B. Wasser, Ether wie z. B. Dioxan, aliphatische Säuren wie z. B. Essigsäure, Lösungsmittelgemische wie z. B. Dioxan/Wasser genannt.As a solvent, for. B. water, ethers such. B. Dioxane, aliphatic acids such as B. acetic acid, Solvent mixtures such as B. called dioxane / water.
Die Reduktion erfolgt bei Temperaturen von 0-100°C bevorzugt bei Raumtemperatur.The reduction takes place at temperatures of 0-100 ° C preferably at room temperature.
Die Reduktion erfolgt bei leichtem Wasserstoffüberdruck von ca. 0,1-1 bar.The reduction takes place with a slight hydrogen overpressure from approx. 0.1-1 bar.
Verbindungen der Formel IV sind an sich bekannt. Sie können z. B. nach folgendem Formelschema erhalten werden.Compounds of the formula IV are known per se. they can e.g. B. obtained according to the following formula will.
Die Umsetzung von 2-Chlor-5-nitropyridin mit Malon säureestern ist bekannt (G. H. Cooper et al. J. Chem. Soc. (C) 1971, S. 772-776). Es wird dabei jedoch in wasserfreiem Medium in Gegenwart von Natriumamid gearbeitet. Die Reaktion läßt sich aber auch wesentlich einfacher und preisgünstiger in Gegenwart von Alkalihy droxiden z. B. NaOH, KOH in inerten polaren aprotischen Lösungsmitteln durchführen. Als Lösungsmitteln seien genannt Ether wie Diethyl-, Dibutylether, Glycoldimethylether, Diglycoldimethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Nitrile wie Acetonitril, Propionitril, Benzonitril, Glutarsäuredinitril, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, DMSO, Tetramethylsulfon, Hexamethylphosphorsäuretriamid, t-Butanol.The reaction of 2-chloro-5-nitropyridine with malon acid esters are known (G.H. Cooper et al. J. Chem. Soc. (C) 1971, pp. 772-776). However, it is in anhydrous medium worked in the presence of sodium amide. The reaction is also much easier and cheaper in the presence of alkali droxides e.g. B. NaOH, KOH in inert polar aprotic Carry out solvents. Solvents may be mentioned Ethers such as diethyl ether, dibutyl ether, glycol dimethyl ether, Diglycol dimethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, Nitriles such as acetonitrile, propionitrile, benzonitrile, Glutaronitrile, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, DMSO, tetramethyl sulfone, hexamethylphosphoric triamide, t-butanol.
Die Reaktion kann auch in Gegenwart von Verbindungen durchgeführt werden, die als Phasentransferkatalysatoren in zweiphasigen Lösungsmittelsystemen dienen.The reaction can also take place in the presence of compounds be performed as phase transfer catalysts serve in two-phase solvent systems.
Als solche seien genannt:The following should be mentioned:
Tetraalkyl- und Trialkylaralkyl-ammoniumsalze mit vorzugsweise 1 bis 10, insbesondere 1 bis 8 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe, vorzugsweise Phenyl als Aryl bestandteil der Aralkylgruppe und vorzugsweise Phenyl als Arylbestandteil der Aralkylgruppe und vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil der Aralkylgruppen. Hierbei kommen vor allem die Halogenide, wie Chloride, Bromide und Iodide, vorzugsweise die Chloride und Bromide in Frage. Beispielhaft seien Tetrabutylammoniumbromid, Benzyl-triethyl ammoniumchlorid und Methyltrioctylammoniumchlorid genannt. Tetraalkyl and trialkylaralkyl ammonium salts with preferably 1 to 10, especially 1 to 8 carbon atoms per alkyl group, preferably phenyl as aryl component of the aralkyl group and preferably phenyl as an aryl component of the aralkyl group and preferably 1 to 4, especially 1 or 2 carbon atoms in the Alkyl part of the aralkyl groups. Here come above all the halides, such as chlorides, bromides and iodides, are preferred the chlorides and bromides in question. Exemplary be tetrabutylammonium bromide, benzyl-triethyl called ammonium chloride and methyltrioctylammonium chloride.
Zusätzlich zu den oben genannten Verdünnungsmitteln können dann die folgenden Verdünnungsmittel verwendet werden: aliphatische, aromatische, gegebenenfalls halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Pentan, Hexan, Heptan, Cyclohexan, Petrolether, Benzin, Ligroin, Benzol Toluol, Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Chloroform, Chlorbenzole.In addition to the above diluents can then use the following diluents are: aliphatic, aromatic, optionally halogenated Hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane, Cyclohexane, petroleum ether, gasoline, ligroin, benzene Toluene, methylene chloride, ethylene chloride, chloroform, Chlorobenzenes.
Die Reaktion wird bei -20 bis 150°C, bevorzugt bei 10 bis 50°C durchgeführt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Gemisch mit Säure neutralisiert, das Lösungsmittel abdestilliert oder das Gemisch auf Wasser gegeben. Das Gemisch kann aber auch ohne Isolierung mit wäßriger Säure wie z. B. HCl gekocht werden und danach das entstandene 5-Nitropicolin z. B. mit Dichlormethan extrahiert werden.The reaction is carried out at -20 to 150 ° C, preferably at 10 up to 50 ° C. After the reaction is over the mixture neutralized with acid, the solvent distilled off or the mixture added to water. The Mixture can also be used without isolation with aqueous Acid such as B. HCl are cooked and then that resulting 5-nitropicolin z. B. with dichloromethane be extracted.
Ein Teil der Verbindungen der Formel I besitzen leitungsfördernde Eigenschaften bei Tieren. Sie bewirken z. B. eine Verschiebung des Fleisch-Fett-Verhältnisses zugunsten von Fleisch bei der Aufzucht von Tieren. Andere Verbindungen der Formel I lassen sich mit Hilfe einfacher Verfahren in solche leistungsfördernde Wirkstoffe überführen. Dann wird auf die ältere, nicht vor veröffentlichte Anmeldung der Anmelderin P 36 15 293.5 verwiesen. Some of the compounds of the formula I have conduction enhancers Characteristics in animals. They effect e.g. B. a shift in the meat-fat ratio in favor of meat in the rearing of animals. Other compounds of formula I can be with the help simple procedures in such performance-enhancing active ingredients convict. Then on the older one, not before published application of the applicant P 36 15 293.5 referred.
12 g (45,3 mmol) 2-(5-Amino-2-pyridyl)-2-acetyloxy essigsäure-tert.-butylamid werden in 90 ml konzentrierter HCl gelöst, auf 45°C vorgeheizt und bei dieser Temperatur innerhalb von 20 Minuten 5,13 ml (45,3 mmol) 30%ige H₂O₂ Lösung zugetropft.12 g (45.3 mmol) 2- (5-amino-2-pyridyl) -2-acetyloxy acetic acid tert-butylamide are concentrated in 90 ml HCl dissolved, preheated to 45 ° C and at this Temperature within 20 minutes 5.13 ml (45.3 mmol) 30% H₂O₂ solution added dropwise.
Es wird noch 10 Minuten nachgerührt, auf 750 ml Wasser gegossen und mit 45%igen NaOH neutralisiert. Das sich abscheidende Öl wird in CHCl₃ aufgenommen, die wäßrige Phase nochmals mit CHCl₃ nachextrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit NaHCO₃-Lösung gewaschen, mit Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird am Kieselgel mit CHCl₃/Essigester chromatographiert.The mixture is stirred for a further 10 minutes, on 750 ml of water poured and neutralized with 45% NaOH. That I separating oil is taken up in CHCl₃, the aqueous Phase extracted again with CHCl₃. The United Extracts are washed with NaHCO₃ solution, with Na₂SO₄ dried and evaporated in vacuo. The backlog will chromatographed on silica gel with CHCl₃ / ethyl acetate.
Ausbeute:5,8 g (50% der Theorie), Schmelzpunkt:136°C.Yield: 5.8 g (50% of theory), Melting point: 136 ° C.
10 g (37,7 mmol) 2-Acetoxy-(5-amino-2-pyridyl)-N-tert.- butyl-acetamid werden in 75 ml konz. HCl eingetragen und 10 ml (88,2 mmol) 30%iges H₂O₂ zugetropft. Die exotherme Reaktion wird durch Kühlung mit Eiswaser auf 50-55°C gehalten.10 g (37.7 mmol) 2-acetoxy- (5-amino-2-pyridyl) -N-tert.- butyl acetamide are concentrated in 75 ml. HCl entered and 10 ml (88.2 mmol) of 30% H₂O₂ was added dropwise. The exothermic reaction is caused by cooling with ice water Kept at 50-55 ° C.
Nach Beendigung des Zutropfens wird noch 10 Minuten nachgerührt, dann auf 375 ml Wasser gegossen und dreimal mit je 200 ml CHCl₃ extrahiert. Der Extrakt wird mit NaHCO₃-Lösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus CHCl₃/Petrolether umkristallisiert.After the dropping has ended, another 10 minutes stirred, then poured onto 375 ml of water and three times extracted with 200 ml CHCl₃. The extract comes with Washed NaHCO₃ solution, dried and evaporated. The The residue is recrystallized from CHCl₃ / petroleum ether.
Ausbeute:3,2 g (29%) Schmelzpunkt:177°C.Yield: 3.2 g (29%) Melting point: 177 ° C.
500 mg (2,4 mmol) N-tert.-Butyl-1-(5-amino-2-pyridyl)- ethanolamin werden in 5 ml konzentrierter HCl gelöst und langsam innerhalb von 10 Minuten 0,6 ml (5,3 mmol) 30%iges H₂O₂ zugetropft. Dabei wird die Temperatur durch Kühlung auf 30°C gehalten. Es wird noch 15 Minuten nachgerührt, dann auf 50 ml Wasser gegossen und mit 6 ml 45%igem NaOH alkalisch gestellt.500 mg (2.4 mmol) N-tert-butyl-1- (5-amino-2-pyridyl) - ethanolamine are dissolved in 5 ml of concentrated HCl and slowly within 10 minutes 0.6 ml (5.3 mmol) 30% H₂O₂ added dropwise. The temperature kept at 30 ° C. by cooling. It'll be another 15 minutes stirred, then poured onto 50 ml of water and with 6 ml 45% NaOH made alkaline.
Es wird dreimal mit CHCl₃ extrahiert, die Extrakte mit Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft. Rückstand: 310 mg schwachbraunes Öl. Gehalt nach HPLC: 55%. It is extracted three times with CHCl₃, the extracts with Na₂SO₄ dried and evaporated. Residue: 310 mg light brown oil. HPLC content: 55%.
5 g (16,9 mmol) 2-Acetoxy-2-(5-nitro-2-pyridyl)-N-tert.- butyl-acetamid werden in 50 ml 90%igem wäßrigen Dioxan gelöst, 250 mg 10% Palladium auf Aktivkohle zugegeben und bei Raumtemperatur bis zur vollständigen Wasser stoffaufnahme hydriert. Zur Aufarbeitung wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird getrocknet.5 g (16.9 mmol) 2-acetoxy-2- (5-nitro-2-pyridyl) -N-tert.- Butyl acetamide in 50 ml of 90% aqueous dioxane dissolved, 250 mg 10% palladium on activated carbon added and at room temperature until complete water hydrogenated. For processing, the The catalyst was filtered off and the filtrate was evaporated. The The residue is dried.
Ausbeute:4,4 g (98%) Schmelzpunkt:180°C.Yield: 4.4 g (98%) Melting point: 180 ° C.
Schmelzpunkt: 161°C (Diastereomerengemisch). Melting point: 161 ° C (mixture of diastereomers).
Zu 10,8 g (675 mmol) Malonsäurediethylester in 30 ml DMF werden unter Kühlung bei Raumtemperatur 2,7 g (67,5 mmol) gepulverte NaOH eingetragen, anschließend eine Lösung von 5 g (31 mmol) 2-Chlor-5-nitropyridin in DMF zugetropft und bis zur vollständigen Umsetzung bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird auf 500 ml Wasser gegossen, mit konz. HCl angesäuert, der Niederschlag abgesaugt und mit Petrolether nachgewaschen.To 10.8 g (675 mmol) of diethyl malonate in 30 ml DMF are cooled under cooling at room temperature 2.7 g (67.5 mmol) powdered NaOH added, then a solution of 5 g (31 mmol) of 2-chloro-5-nitropyridine added dropwise in DMF and until complete implementation stirred at room temperature. To work up is on Poured 500 ml of water, with conc. HCl acidified the Aspirated precipitate and washed with petroleum ether.
Ausbeute: 192 g (Gehalt 90%) 97% der Theorie.Yield: 192 g (content 90%) 97% of theory.
Analog werden in anderen Lösungsmitteln die folgenden Ausbeuten erhalten:The following are analogous in other solvents Get yields:
LösungsmittelAusbeute (%)Solvent yield (%)
Dimethylsulfoxid95 N-Methylpyrrolidon97 Tetrahydrofuran93 Dioxan74 Dimethyl sulfoxide 95 N-methylpyrrolidone 97 Tetrahydrofuran93 Dioxane74
Zu einer Lösung von 25,6 ml (0,15 mol) Methylmalon säurediethylester in 100 ml DMF werden unter Kühlung 6 g (0,15 mol) frisch gepulverte NaOH eingetragen und anschließend 15,8 g (0,1 mol) 2-Chlor-5-nitropyridin, gelöst in 50 ml DMF, unter Kühlung bei Raumtemperatur zugetropft. Es wird 5 Stunden nachgerührt, danach mit verdünnter Salzsäure neutralisiert und auf 1 l Wasser gegossen. Das sich abscheidende Öl wird in 300 ml Dichlormethan aufgenommen, noch zweimal mit Wasser gewaschen, mit Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum eingedampft.To a solution of 25.6 ml (0.15 mol) of methylmalone acid diethyl ester in 100 ml DMF 6 g with cooling (0.15 mol) freshly powdered NaOH entered and then 15.8 g (0.1 mol) of 2-chloro-5-nitropyridine, dissolved in 50 ml DMF, added dropwise with cooling at room temperature. The mixture is stirred for 5 hours, then with dilute Neutralized hydrochloric acid and poured into 1 liter of water. The oil which separates out is dissolved in 300 ml dichloromethane taken in, washed twice with water, dried with Na₂SO₄ and evaporated in vacuo.
Rückstand:30,2 g; Gehalt:88% (HPLC), Ausbeute:89,8% der Theorie.Residue: 30.2 g; Content: 88% (HPLC), Yield: 89.8% of theory.
2,6 ml (15 mmol) Methylmalonsäurediethylester werden in 50 ml Dichlormethan gelöst, 1,59 g (10 mmol) 2-Chlor-5- nitropyridin, 0,6 g (15 mmol) Tetrabutylammoniumchlorid zugegeben und bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt. Zur Aufarbeitung werden 100 ml Wasser zugegeben und mit Salzsäure neutralisiert. Die organische Phase wird abgetrennt und noch zweimal mit Wasser gewaschen. Nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleiben 3,12 g mit einem Gehalt von 86% an Produkt (92,3% der Theorie). 2.6 ml (15 mmol) of methylmalonate are in 50 ml dichloromethane dissolved, 1.59 g (10 mmol) 2-chloro-5- nitropyridine, 0.6 g (15 mmol) tetrabutylammonium chloride added and stirred at room temperature for 4 hours. For Working up 100 ml of water are added and with Hydrochloric acid neutralized. The organic phase is separated off and washed two more times with water. To Evaporation of the solvent remained 3.12 g with a 86% product content (92.3% of theory).
206 g (1,29 mol) Diethylmalonat werden zu 600 ml DMF gegeben und unter Kühlung 51,2 g (1,28 Mol) frisch gepulverte NaOH eingetragen. Es wird nach 15 Minuten nachgerührt, dann bei Raumtemperatur eine Lösung von 94,8 g (0,6 mol) 5-Nitro-2-chlorpyridin in 600 ml DMF zugetropft. Die entstandene tiefrote Lösung wird bis zur vollständigen Umsetzung gerührt, dann bis zum Farbumschlag nach orange 36%ige HCl zugetropft und im Vakuum bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 400 ml CHCl₃ aufgenommen, mit 500 ml Wasser gewaschen und nochmals eingedampft. Der Rückstand wird nun in einer Mischung aus 1200 ml 36%iger HCl und 870 ml Wasser gelöst und bis zur Beendigung der Gasentwicklung unter Rückfluß gekocht. Danach wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in 500 ml Wasser gelöst, mit Dichlormethan extrahiert und die organische Phase nochmals mit Wasser gewaschen. Nach Abzug des Lösungsmittels verbleiben 72 g (87%) 5-Nitro-2-picolin.206 g (1.29 mol) of diethyl malonate become 600 ml of DMF given and 51.2 g (1.28 mol) freshly powdered with cooling NaOH entered. It is stirred after 15 minutes, then a solution of 94.8 g at room temperature (0.6 mol) 5-nitro-2-chloropyridine in 600 ml DMF was added dropwise. The resulting deep red solution is up to stirred completely, then until the color changes added dropwise to orange 36% HCl and in vacuo evaporated to dryness. The backlog is in 400 ml of CHCl₃ added, washed with 500 ml of water and evaporated again. The backlog is now in a mixture of 1200 ml 36% HCl and 870 ml Dissolved water and until gas evolution stops cooked under reflux. Then evaporate in vacuo, the residue dissolved in 500 ml of water, with dichloromethane extracted and the organic phase again washed with water. After the solvent has been removed, remain 72 g (87%) 5-nitro-2-picolin.
Schmelzpunkt: 109-111°C.Melting point: 109-111 ° C.
Claims (3)
dadurch gekennzeichnet, daß man 5-Nitropyridine der Formel IV in welcherR¹, R², R³, R⁹ die weiter oben genannten Bedeutungen besitzen,mit Wasserstoff katalytisch reduziert.3. Process for the preparation of 5-aminopyridines of the formula III in whichR¹, R², R³, R⁹ have the meanings given in Claim 2,
characterized in that 5-nitropyridines of the formula IV in which R¹, R², R³, R⁹ have the meanings given above, reduced catalytically with hydrogen.
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19873708093 DE3708093A1 (en) | 1987-03-13 | 1987-03-13 | Process for the preparation of 5-amino-4,6-dihalopyridines |
| EP88102675A EP0281841B1 (en) | 1987-03-07 | 1988-02-24 | Process for preparation of 5-amino-4,6-dihalogenopyridines |
| DE8888102675T DE3861031D1 (en) | 1987-03-07 | 1988-02-24 | METHOD FOR PRODUCING 5-AMINO-4,6-DIHALOGENPYRIDINE. |
| ES88102675T ES2021105B3 (en) | 1987-03-07 | 1988-02-24 | PROCEDURE FOR OBTAINING 5-AMINO-4,6-DIHALOGEN PIRIDINES. |
| JP63044657A JPH01228963A (en) | 1987-03-07 | 1988-02-29 | Production of 5-amino-4, 6-dihalogenopyridines |
| US07/161,539 US4847382A (en) | 1987-03-07 | 1988-02-29 | 5-Aminopyridine compounds |
| AU12752/88A AU1275288A (en) | 1987-03-07 | 1988-03-07 | 5-amino-4,6-dihalogeno-pyridine derivatives and 5-amino pyridine intermediates |
| KR1019880002343A KR880011103A (en) | 1987-03-07 | 1988-03-07 | Method for preparing 5-amino-4,6-dihalogenopyridine |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19873708093 DE3708093A1 (en) | 1987-03-13 | 1987-03-13 | Process for the preparation of 5-amino-4,6-dihalopyridines |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3708093A1 true DE3708093A1 (en) | 1988-09-22 |
Family
ID=6322939
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19873708093 Withdrawn DE3708093A1 (en) | 1987-03-07 | 1987-03-13 | Process for the preparation of 5-amino-4,6-dihalopyridines |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE3708093A1 (en) |
-
1987
- 1987-03-13 DE DE19873708093 patent/DE3708093A1/en not_active Withdrawn
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0004279B1 (en) | Process for the preparation of 4-pyridone-3-carboxylic acids, 1-cyclopropyl-4-pyridone-3-carboxylic acid derivatives and medicines containing them | |
| EP0049355B1 (en) | 7-Amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-(naphthyridine or quinoline)-3-carboxylic acids, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| DE2611824C2 (en) | ||
| CH631427A5 (en) | METHOD FOR PRODUCING ALPHA HALOGENCYCLOBUTANONES. | |
| EP0281841B1 (en) | Process for preparation of 5-amino-4,6-dihalogenopyridines | |
| EP0118854B1 (en) | Bactericidal agent containing quinolone-carboxylic acids | |
| EP0373464A2 (en) | Process for the preparation of 2-chloro-5-chloromethyl pyridine | |
| EP0227047A2 (en) | Pyridine derivatives and their N-oxides, process for their preparation and their use as intermediates | |
| EP0188194B1 (en) | Aminoacrylic acid derivatives | |
| DE3912964A1 (en) | METHOD FOR PRODUCING 2-CHLORINE-5-CHLOROMETHYL-PYRIDINE AND NEW INTERMEDIATE PRODUCTS | |
| DE3708093A1 (en) | Process for the preparation of 5-amino-4,6-dihalopyridines | |
| EP0299277B1 (en) | Process for the preparation of substituted pyridyl-alkyl ketones | |
| EP1007507B1 (en) | Process for preparing 2-cyanoindan-1-ones | |
| DE3707361A1 (en) | Process for the preparation of 5-amino-4,6-dihalopyridines | |
| EP0546418A1 (en) | Process for the preparation of 5-substituted 2-chloropyridines | |
| EP0302227B1 (en) | 5-halo-6-amino-nicotinic acid halides, their preparation and their use | |
| EP0373463B1 (en) | Process for the preparation of 2-chloro-5-chloromethyl pyridine | |
| EP0632799B1 (en) | Process for producing chlorine-substituted olefine compounds | |
| DE2245363A1 (en) | PYRIDOPYRIMIDONE, THE PROCESS FOR THEIR MANUFACTURING AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE COMPOUNDS | |
| EP0056938A2 (en) | Process for the preparation of 3,6-disubstituted 4-amino-1,2,4-triazin-5-ones | |
| DE2020762A1 (en) | Azaindene-3-lower aliphatic acids and process for their preparation | |
| EP0662474B1 (en) | Process for the preparation of chloropyridines | |
| DE3808115A1 (en) | METHOD FOR PRODUCING 6-ACETYL-3-AMINO-2,4-DIHALOGEN-PYRIDINE | |
| EP0126923B1 (en) | Process for the preparation of derivatives of 4-substituted acetoacetic acid | |
| EP0352563A2 (en) | Process for the hydroxylation of electrophilic aromatic compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8130 | Withdrawal |