DE3644358A1 - 10 (BETA) -ALKYNYL-4.9 (11) -ESTRADIEN DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THEM - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 10β-Alkynyl-4,9(11)- östradien-derivate, ein Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese enthalten.The present invention relates to new 10β-alkynyl-4,9 (11) - Oestradiene derivatives, a process for their preparation and medicines containing them.

Die Erfindung stellt neue Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Verfügung, worin bedeuten:
R Wasserstoff, C_1-4-Alkyl oder Halogen;
n Null, 1 oder 2;
R₁ und R₂ beide Wasserstoff oder R₁ und R₂ zusammen eine Oxogruppe oder eine Methylengruppe;
das Symbol --- zeigt an, dass (a) und (b) unabhängig voneinander eine Einfach-Bindung oder eine Doppel-Bindung bedeutet; und
einer der Reste R₃ und R₄ Wasserstoff und der andere Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkynyl oder HAlogen oder, wenn (b) eine Einfach-Bindung bedeutet, ist einer der Reste R₃ und R₄ zweiwertig und ist eine C_1-6-Alkylidengruppe und der andere ist Wasserstoff.The invention provides new compounds of the general formula (I) available, in which mean:
R is hydrogen, C _1-4 alkyl or halogen;
n zero, 1 or 2;
R ₁ and R _{2 are} both hydrogen or R ₁ and R ₂ together are an oxo group or a methylene group;
the symbol --- indicates that (a) and (b) independently of one another represent a single bond or a double bond; and
one of the radicals R ₃ and R _{4 is} hydrogen and the other is hydrogen, C _1-6 -alkyl, C _2-6 -alkenyl, C _2-6 -alkynyl or HAlogen or, if (b) denotes a single bond, is one R ₃ and R _{4 are} divalent and is a C _1-6 alkylidene group and the other is hydrogen.

In der obigen Formel (I) und in den nachfolgenden Formeln bedeutet eine gestrichelte Linie (′′′′′) einen Substituenten in der alpha-Konfiguration, d. h. unterhalb der Ringebene, und eine keilförmige Linie zeigt einen Substituenten in der β-Konfiguration, d. h. oberhalb der Ringebene an, und eine Wellenlinie zeigt an, dass ein Substituent in der alpha-Konfiguration oder in der β-Konfiguration oder in beiden Konfigurationen vorliegen kann. Wenn infolgedessen eine Formel einen Substituenten hat, der mit einer Wellenlinie gebunden ist, dann stellt die Formel eine Verbindung dar, in welcher der Substituent allein in der alpha-Konfiguration oder allein in der β-Konfiguration vorliegt oder die Formel bedeutet, dass eine Mischung von beiden Verbindungen, bei denen der Substituent in der alpha-Konfiguration vorliegt und bei dem der Substituent in der β-Konfiguration vorliegt, darstellt.In the above formula (I) and in the following formulas a broken line (′ ′ ′ ′ ′) means a substituent in the alpha configuration, d. H. below the ring level, and a wedge-shaped line shows a substituent in the β configuration, i.e. H. above the ring level, and a wavy line indicates that a substituent in the alpha configuration or in the β configuration or can be in both configurations. If consequently a formula has a substituent that is bound with a wavy line, then represents the formula represents a compound in which the substituent alone in the alpha configuration or alone in the β configuration is present or the formula means that a mixture of two compounds in which the substituent in the  Alpha configuration is present and in which the substituent is in the β configuration.

Weiterhin sind in der vorliegenden Erfindung alle möglichen Isomeren der Formel (I) einzeln und in der Mischung umfasst.Furthermore, all possible are in the present invention Isomers of formula (I) individually and in a mixture includes.

Unter Alkyl, Alkenyl, Alkynyl und Alkylidengruppen sind geradkettige und verzweigte Ketten zu verstehen.Among alkyl, alkenyl, alkynyl and alkylidene groups are to understand straight-chain and branched chains.

Eine C_1-4- oder C_1-6-Alkylgruppe ist vorzugsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl oder tert-Butyl.A C _1-4 or C _1-6 alkyl group is preferably methyl, ethyl, n-propyl or tert-butyl.

Eine C_2-6-Alkenylgruppe ist vorzugsweise ein C_2-6-Alkenyl und insbesondere beispielsweise Vinyl (CH₂=CH-), Allyl (CH₂=CH-CH₂-), 1-Propenyl (CH₃-CH=CH-), 1-Butenyl (CH₃-CH₂-CH=CH-) oder 2-Butenyl (CH₃-CH=CH₂).A C _2-6 alkenyl group is preferably a C _2-6 alkenyl and in particular, for example, vinyl (CH ₂ = CH-), allyl (CH ₂ = CH-CH ₂ -), 1-propenyl (CH ₃ -CH = CH -), 1-butenyl (CH ₃ -CH ₂ -CH = CH-) or 2-butenyl (CH ₃ -CH = CH ₂ ).

Eine C_2-6-Alkenylgruppe ist vorzugsweise C_2-4-Alkenyl, insbesondere beispielsweise Ethynyl (CH≡C-) oder 2-Propynyl (CH≡CH-CH₂-). Eine C_1-6-Alkylidengruppe ist vorzugsweise C_1-4-Alkyliden und insbesondere Methylen (CH₂=), Ethyliden (CH₃-CH=) oder n-Propyliden (CH₃-CH₂- CH=), wobei Methylen ganz besonders bevorzugt wird.A C _2-6 alkenyl group is preferably C _2-4 alkenyl, in particular, for example, ethynyl (CH≡C-) or 2-propynyl (CH≡CH-CH ₂ -). A C _1-6 alkylidene group is preferably C _1-4 alkylidene and in particular methylene (CH ₂ =), ethylidene (CH ₃ -CH =) or n-propylidene (CH ₃ -CH ₂ - CH =), with methylene entirely is particularly preferred.

Ein Halogenatom ist vorzugsweise Chlor, Brom oder Fluor.A halogen atom is preferably chlorine, bromine or fluorine.

Bedeutet R C_1-4-Alkyl, dann sind Methyl und Ethyl bevorzugt, insbesondere Methyl, und wenn R Halogen bedeutet, dann sind Brom und Fluor bevorzugt. If RC is _1-4 alkyl, then methyl and ethyl are preferred, especially methyl, and if R is halogen, then bromine and fluorine are preferred.

Wenn einer der Reste R₃ und R₄ C_1-6-Alkyl bedeutet, dann werden Methyl und Ethyl und ganz besonders Methyl bevorzugt.If one of the radicals R ₃ and R _{4 is} C _1-6 alkyl, then methyl and ethyl and very particularly methyl are preferred.

Wenn einer der Reste R₃ und R₄ C_2-6-Alkenyl oder C_2-6-Alkynyl bedeutet, dann sind Vinyl bzw. Ethynyl bevorzugt.If one of the radicals R ₃ and R _{4 is} C _2-6 alkenyl or C _2-6 alkynyl, then vinyl or ethynyl are preferred.

Wenn einer der Reste R₃ und R₄ C_1-6-Alkyliden bedeutet, und (b) eine Einfach-Bindung ist, dann ist es vorzugsweise Methylen.If one of R ₃ and R _{4 is} C _1-6 alkylidene and (b) is a single bond, then it is preferably methylene.

Wenn einer der Reste R₃ und R₄ Halogen bedeutet, dann ist es vorzugsweise Fluor.If one of the radicals R ₃ and R _{4 is} halogen, then it is preferably fluorine.

Vorzugsweise ist in der obigen Formel (I) R Wasserstoff oder Halogen und zwar insbesondere Brem oder Fluor; vorzugsweise ist einer der Reste R₃ und R₄ Wasserstoff und der andere Wasserstoff, C_1-4-Alkyl und insbesondere Methyl oder Halogen, insbesondere Fluor, oder wenn (b) eine Einfach-Bindung bedeutet, Methylen. Eine bevorzugte Verbindungsklasse gemäss der Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), worin R Wasserstoff oder Halogen, n 1, R₁ und R₂ beide Wasserstoff oder zusammen eine Oxo- oder Methylengruppe bedeuten, (a) eine Einfach- oder Doppel-Bindung ist und entweder (b) eine Einfach-Bindung ist, wenn einer der Reste R₃ und R₄ Wasserstoff bedeutet, und der andere Wasserstoff,C_1-4-Alkyl oder C_1-4-Alkyliden bedeutet, oder (b) eine Doppel-Bindung ist, wenn einer der Reste R₃ und R₄ Wasserstoff und der andere Wasserstoff, C_1-4-Alkyl oder Halogen bedeutet. In the above formula (I), R is preferably hydrogen or halogen, in particular Brem or fluorine; preferably one of the radicals R ₃ and R _{4 is} hydrogen and the other is hydrogen, C _1-4 -alkyl and in particular methyl or halogen, in particular fluorine, or if (b) denotes a single bond, methylene. A preferred class of compounds according to the invention are compounds of the formula (I) in which R is hydrogen or halogen, n 1, R ₁ and R _{2 are} both hydrogen or together are an oxo or methylene group, (a) is a single or double bond and either (b) is a single bond when one of R ₃ and R _{4 is} hydrogen and the other is hydrogen, C _1-4 alkyl or C _1-4 alkylidene, or (b) a double Binding is when one of R ₃ and R _{4 is} hydrogen and the other is hydrogen, C _1-4 alkyl or halogen.

Von der vorerwähnten bevorzugten Klasse wird dann, wenn R Halogen bedeutet, Brom oder Fluor bevorzugt; wenn einer der Reste R₃ und R₄ C_1-4-Alkyl ist, wird Methyl bevorzugt; wenn einer der Reste R₃ und R₄ Alkyliden ist, wird Methylen bevorzugt, und wenn einer der Reste R₃ und R₄ Halogen ist, wird Fluor bevorzugt.Of the aforementioned preferred class, when R is halogen, bromine or fluorine is preferred; when one of R ₃ and R _{4 is} C _1-4 alkyl, methyl is preferred; if one of R ₃ and R _{4 is} alkylidene, methylene is preferred, and if one of R ₃ and R _{4 is} halogen, fluorine is preferred.

Beispiele für spezielle erfindungsgemässe Verbindungen sind:
10β-(2-Propynyl)östra-4,9(11)-dien-3,17-dion;
10β-(2-Propynyl)östra-4,9(11)-dien-17-on;
3-Methylen-10β-(2-propynyl)östra-4,9-(11)-dien-17-on;
6-Methylen-10β-(2-propynyl)östra-4,9(11)-dien-3,17-dion;
6alpha-Methyl-10β-2-propynyl)östra-4,9(11)-dien-3,17- dion;
7β-Methyl-10β-(2-propynyl)östra-4,9(11)-dien-3,17- dion;
10β-(3-Propynyl)östra-1,4,9(11)-trien-3,17- dion;
6-Fluoro-10β-(2-propynyl)östra-4,5,9(11)-trien-3,17- dion;
10β-(2-Propynyl)östra-1,4,6,9(11)-tetraen-3,17-dion;
6-Methyl-10β-(2-propynyl)östra-1,4,6,9(11)-tetraen- 3,17-dion;
6-Methylen-10β-(2-propynyl)östra-4,9(11)-dien-17-on;
6alpha-Methyl-10β-(2-propynyl)östra-4,9(11)-dien-17-on;
7β-Methyl-10β-(2-propynyl)östra-4,9(11)-dien-17-on;
6-Methyl-10β-(2-propynyl(östra-1,4,6,9(11)-tetraen- 17-on;
10β-(3-Bromo-2-propynyl)östra-4,9(11)-dien-3,17-dion;
10β-(3-Fluor-2-propynyl)östra-4,9(11)-dien-3,17-dion;
und
6-Methyl-10β-(2-propynyl)östra-4,6,9(11)-trien-3,17- dion.Examples of special compounds according to the invention are:
10β- (2-propynyl) oestr-4,9 (11) -diene-3,17-dione;
10β- (2-propynyl) oestr-4,9 (11) -dien-17-one;
3-methylene-10β- (2-propynyl) estra-4,9- (11) -dien-17-one;
6-methylene-10β- (2-propynyl) estra-4.9 (11) -diene-3.17-dione;
6alpha-methyl-10β-2-propynyl) ostra-4.9 (11) -diene-3.17-dione;
7β-methyl-10β- (2-propynyl) estra-4.9 (11) -diene-3.17-dione;
10β- (3-propynyl) estra-1,4,9 (11) -triene-3,17-dione;
6-fluoro-10β- (2-propynyl) estra-4,5,9 (11) -triene-3,17-dione;
10β- (2-propynyl) estra-1,4,6,9 (11) -tetraen-3,17-dione;
6-methyl-10β- (2-propynyl) estra-1,4,6,9 (11) -tetraen-3,17-dione;
6-methylene-10β- (2-propynyl) estra-4,9 (11) -dien-17-one;
6alpha-methyl-10β- (2-propynyl) oestr-4,9 (11) -dien-17-one;
7β-methyl-10β- (2-propynyl) estra-4,9 (11) -dien-17-one;
6-methyl-10β- (2-propynyl (östra-1,4,6,9 (11) -tetraen- 17-one;
10β- (3-bromo-2-propynyl) estra-4,9 (11) -diene-3,17-dione;
10β- (3-fluoro-2-propynyl) estra-4.9 (11) -diene-3.17-dione;
and
6-methyl-10β- (2-propynyl) estra-4,6,9 (11) -triene-3,17-dione.

Die erfindungsgemässen Verbindungen kann man herstellen, indem manThe compounds according to the invention can be prepared by one

(1) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) worin R₁, R₂, n, R₃ und R₄ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, R′ Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl bedeutet und einer der Reste R₅ und R₆ Wasserstoff und der andere Hydroxy ist, oxidiert unter Erhalt einer Verbindung der Formel (I); worin R Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl und (a) und (b) beide Einfach-Bindungen bedeuten; oder
(2) eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) worin R′, n, R₃ und R₄ die vorher angegebenen Bedeutungen haben, R′₁ und R′₂ beide Wasserstoff bedeuten oder zusammen eine freie oder geschützte Oxogruppe oder Methylen bedeuten und Z eine freie oder geschützte Oxogruppe bedeutet, dehydratisiert, unter Erhalt einer Verbindung der Formel (I), in welcher R Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl und (a) und (b) beide Einfach-Bindungen bedeuten und gewünschtenfalls in beliebiger Reihenfolge eine Verbindung der Formel (I), in welcher (a) und (b) beide Einfach-Bindungen bedeuten, in eine entsprechende Verbindung der Formel (I) überführt, in welcher eine oder beide Bindungen (a) und (b) Doppel-Bindungen sind und/oder gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (I), in wellher R Wasserstoff bedeutet, in eine entsprechende Verbindung der Formel (I) überführt, in welcher R ein Halogen ist, und/oder gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (I); in welcher R ein Halogen ist, in eine entsprechende Verbindung der Formel (I) überführt, in welcher R ein anderes Halogen ist, und/oder gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (I), in welcher R₁ und R₂ zusammen eine Oxogruppe bilden, in eine entsprechende Verbindung der Formel (I) überführt, in welcher R₁ und R₂ zusammen eine Methylengruppe bilden, und/oder gewünschtenfalls eine Mischung von Isomeren der Formel (I) in die Einzelisomeren auftrennt.(1) a compound of the general formula (II) wherein R ₁ , R ₂ , n , R ₃ and R _{4 have} the meanings given in claim 1, R 'is hydrogen or C _1-4 alkyl and one of the radicals R ₅ and R _{6 is} hydrogen and the other is hydroxy, oxidized to obtain a compound of formula (I); wherein R is hydrogen or C _1-4 alkyl and (a) and (b) both represent single bonds; or
(2) a compound of the general formula (III) wherein R ', n , R ₃ and R _{4 have} the meanings given above, R' ₁ and R ' ₂ both represent hydrogen or together represent a free or protected oxo group or methylene and Z represents a free or protected oxo group, dehydrated, with retention a compound of the formula (I) in which R is hydrogen or C _1-4 alkyl and (a) and (b) are both single bonds and, if desired, in any order a compound of the formula (I) in which (a) and (b) both single bonds are converted into a corresponding compound of the formula (I) in which one or both bonds (a) and (b) are double bonds and / or, if desired, a compound of the formula (I), in wellher R is hydrogen, converted into a corresponding compound of the formula (I) in which R is a halogen, and / or if desired a compound of the formula (I); in which R is a halogen, converted into a corresponding compound of the formula (I), in which R is another halogen, and / or, if desired, a compound of the formula (I) in which R ₁ and R ₂ together form an oxo group, converted into a corresponding compound of formula (I), in which R ₁ and R ₂ together form a methylene group, and / or if desired, a mixture of isomers of formula (I) is separated into the individual isomers.

Eine geschützte Oxogruppe der obigen Formel (III) und in den nachfolgenden Formeln kann beispielsweise eine Oxogruppe, sein, die als Acetal oder Thioacetal geschützt ist, z. B. Dimethoxyacetal, Diethoxyacetal, Dimethylthioacetal oder Diethylthioacetal oder als Ketal oder Thioketal, z. B. Ethylendioxyketal oder Ethylendithioketal.A protected oxo group of formula (III) above and in the following formulas can be, for example Oxo group, be protected as acetal or thioacetal is, e.g. B. dimethoxyacetal, diethoxyacetal,  Dimethylthioacetal or Diethylthioacetal or as a ketal or thioketal, e.g. B. ethylenedioxyketal or Ethylene dithioketal.

Die Oxidation einer Verbindung der Formel (II) kann in bekannter Weise unter Verwendung bekannter Oxidationsmittel durchgeführt werden, z. B. mit Dicyclohexylcarbodiimid, Pyridin und Trifluoressigsäure (Moffatt′s Reagens) oder mit Jones- oder dem Sarett-Reagens.The oxidation of a compound of formula (II) can be carried out in known manner using known oxidizing agents be performed, e.g. B. with dicyclohexylcarbodiimide, Pyridine and trifluoroacetic acid (Moffatt's reagent) or with Jones or the Sarett reagent.

Die Dehydratisierung einer Verbindung der Formel (III) kann mit einem geeigneten Dehydratisierungsmittel durchgeführt werden, z. B. mit einer Mineralsäure, die vorzugsweise konzentriert ist, beispielsweise Salzsäure oder Schwefelsäure, wie auch mit einem sulfonsauren Harz.The dehydration of a compound of formula (III) can with a suitable dehydrating agent be performed, e.g. B. with a mineral acid is preferably concentrated, for example hydrochloric acid or sulfuric acid, as well as with a sulfonic acid resin.

Die Umsetzung kann in einem inerten organischen und vorzugsweise wasserfreien Lösungsmittel durchgeführt werden, z. B. Methanol, Ethanol, Benzol, Toluol, n-Hexan oder Cyclohexan, bei einer Temperatur, die ungefähr zwischen 0 und 50°C variiert und vorzugsweise bei Raumtemperatur. Wird die Umsetzung mit einer Verbindung der Formel (III) durchgeführt, in welcher geschützte Oxogruppen vorliegen, dann findet die Entfernung der Schutzgruppen gleichzeitig mit der Dehydratisierung statt.The reaction can be carried out in an inert organic and preferably carried out anhydrous solvent be, e.g. B. methanol, ethanol, benzene, toluene, n-hexane or cyclohexane, at a temperature that varies approximately between 0 and 50 ° C and preferably at room temperature. Will implement with a connection of formula (III) in which protected Oxo groups are present, then the removal of the Protecting groups simultaneously with dehydration instead of.

Die gewünschte Überführung einer Verbindung der Formel (I), in welcher (a) und (b) beide Einfach-Bindungen sind, in eine entsprechende Verbindung der Formel (I), worin eine der Bindungen (a) und (b) eine Doppel-Bindung ist, kann mit einem geeigneten Oxidationsmittel durchgeführt werden. Beispielsweise kann man 2,3-Dichloro- 5,6-dicyano-benzochinon (DDQ) in einem wasserfreien inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Benzol bei der Rückflusstemperatur anwenden oder man verwendet Selendioxid gemäss üblichen Verfahrensweisen, wordurch man eine Verbindung der Formel (I), in welcher (a) und (b) beide Einfach-Bindungen sind und R₁ und R₂ zusammen eine Oxogruppe bilden, in die entsprechende Verbindung überführen kann, in welcher (a) eine Doppelbindung und (b) eine Einfach-Bindung ist.The desired conversion of a compound of formula (I) in which (a) and (b) are both single bonds into a corresponding compound of formula (I) in which one of the bonds (a) and (b) is a double Binding can be carried out with a suitable oxidizing agent. For example, 2,3-dichloro-5,6-dicyano-benzoquinone (DDQ) can be used in an anhydrous inert solvent, such as, for example, benzene at the reflux temperature, or selenium dioxide can be used according to customary procedures, by which a compound of the formula (I) in which (a) and (b) are both single bonds and R ₁ and R ₂ together form an oxo group into which the corresponding compound can convert, in which (a) is a double bond and (b) is a single bond.

Gewünschtenfalls kann man eine Verbindung der Formel (I), in welcher (a) eine Doppel-Bindung ist und (b) eine Einfach-Bindung ist, und R₁ und R₂ zusammen eine Oxogruppe bilden, weiteroxidieren unter Einhalt der entsprechenden Verbindung, in welcher (a) und (b) beide Doppel-Bindungen sind, indem man mit beispielsweise 2,3,5,6-Tetrachloro- 1,4-benzochinon (Chloranil) behandelt. In diesem Fall kann man einen aliphatischen Alkohol, wie beispielsweise tert-Butylalkohol, oder eine Carboxylsäure, wie beispielsweise Essigsäure, oder einen Ester, wie beispielsweise Ethyl- oder n-Amylacetat, oder eine Mischung von zwei oder mehr dieser Lösungsmittel als Lösungsmittel verwenden, wobei man vorzugswise bei der Rückflusstemperatur arbeitet.If desired, a compound of the formula (I) in which (a) is a double bond and (b) is a single bond and R ₁ and R ₂ together form an oxo group can be further oxidized while containing the corresponding compound, in which (a) and (b) are both double bonds by treating with, for example, 2,3,5,6-tetrachloro-1,4-benzoquinone (chloranil). In this case, an aliphatic alcohol, such as tert-butyl alcohol, or a carboxylic acid, such as acetic acid, or an ester, such as ethyl or n-amyl acetate, or a mixture of two or more of these solvents can be used as the solvent, where one preferably works at the reflux temperature.

Chloranil und die gleichen Reaktionsbedingungen, wie vorher angegeben, kann man auch verwenden, um eine Verbindung der Formel (I), in welcher (a) und (b) beide Einfach-Bindungen sind und R₁ und R₂ zusammen eine Oxogruppe bilden, in eine entsprechende Verbindung zu überführen, in welcher (a) eine Einfach-Bindung und (b) eine Doppel-Bindung ist.Chloranil and the same reaction conditions as previously indicated can also be used to form a compound of formula (I) in which (a) and (b) are both single bonds and R ₁ and R ₂ together form an oxo group to transfer a corresponding compound in which (a) is a single bond and (b) is a double bond.

Die gewünschtenfalls vorzunehmende Umwandlung einer Verbindung der Formel (I), in welcher R Wasserstoff bedeutet, in eine entsprechende Verbindung der Formel (I), in welcher R Halogen bedeutet, kann man unter Anwendung bekannter Methoden durchführen. Beispielsweise kann man eine Verbindung der Formel (I), in welcher R Wasserstoff bedeutet, in eine entsprechende Verbindung, in welcher R Brom oder Jod bedeutet, überführen, indem man beispielsweise mit einer äquimolaren Menge von N-Bromo- oder N-Jodosuccinimid in Gegenwart einer katalytischen Menge von Silbernitrat umsetzt.The desired conversion of a Compound of formula (I) in which R is hydrogen means in a corresponding compound of the formula (I), in which R is halogen, can be found under Carry out known methods. For example can be a compound of formula (I) in which R represents hydrogen, in a corresponding compound, in which R means bromine or iodine, convert by for example with an equimolar amount of N-bromo or N-iodosuccinimide in the presence of a catalytic amount of silver nitrate.

Die Halogenierungsreaktion wird im allgemeinen in Aceton durchgeführt, jedoch sind andere Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Ethanol oder 1-Methyl-2-pyrrolidon, ebenfalls anwendbar: R. Wiechert et al, Angew. Chem. Int. Ed. 23 (1984)9, 727-728. Gewünschtenfalls kann man eine erhaltene Verbindung der Formel (I), in welcher R Brom oder Jod ist, in eine entsprechende Verbindung, in welcher R Fluor ist, umwandeln, indem man eine Austauschreaktion durchführt, z. B. mit Kaliumfluorid in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylformamid, wobei man bekannte Verfahren anwendet.The halogenation reaction is generally carried out in acetone carried out, however, other solvents such as Tetrahydrofuran, ethanol or 1-methyl-2-pyrrolidone, also applicable: R. Wiechert et al, Angew. Chem. Int. Ed. 23: 9, 727-728 (1984). If desired, one can Compound of the formula (I) obtained, in which R is bromine or iodine, in a corresponding compound, in which R is fluorine, converting by an exchange reaction performs, e.g. B. with potassium fluoride in a solvent, such as dimethylformamide, where known Procedure applies.

Die gewünschtenfalls vorzunehmende Umwandlung einer Verbindung der Formel (I), in welcher R₁ und R₂ zusammen eine Oxogruppe bilden, in die entsprechende Verbindung der Formel (I), in welcher R₁ und R₂ zusammen eine Methylengruppe bilden, kann man beispielsweise durchführen, indem man ein Wittig-Reagens der Formel (ϕ)₃P⁺-CH₃·Hal ^(-) verwendet, worin ϕ Phenyl oder ein C_1-6-Alkylgruppe bedeutet und Hal Brom oder Chlor bedeutet und wobei man die üblichen Verfahrensweisen durchführt.The desired conversion of a compound of formula (I), in which R ₁ and R ₂ together form an oxo group, into the corresponding compound of formula (I), in which R ₁ and R ₂ together form a methylene group, can be carried out, for example by using a Wittig reagent of the formula (ϕ) ₃ P⁺-CH ₃ · Hal ^(-) , wherein ϕ is phenyl or a C _1-6 alkyl group and Hal is bromine or chlorine, and the usual procedures are carried out .

Beispielsweise kann man die Umsetzung durchführen mit einer äquimolaren Menge des Wittig-Reagens in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran, n-Hexan, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Hexamethylphosphoramid und in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise Natriumhydrid oder Kalium-tert-butoxid bei einer Temperatur zwischen etwa 0°C und Rückflusstemperatur des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise bei Raumtemperatur. Wendet man bei der obigen Reaktion eine äquimolekulare Menge des Wittig-Reagens an, dann reagiert die 3-Oxo-Gruppe selektiv im Hinblick auf die 17-Oxo-Gruppe; alternativ kann die letztere Gruppe selektiv in üblicher Weise vor der Durchführung der Wittig-Reaktion geschützt werden. Die mögliche Trennung einer Mischung von Isomeren der Formel (I) in die Einzelisomeren kann nach üblichen Verfahren durchgeführt werden, z. B. durch fraktionierte Kristallisation oder durch Chromatographie.For example, you can carry out the implementation with an equimolar amount of the Wittig reagent in one inert organic solvents, such as Diethyl ether, tetrahydrofuran, n-hexane, Dimethyl sulfoxide, dimethylformamide or hexamethyl phosphoramide and in the presence of a base, such as Sodium hydride or potassium tert-butoxide at one temperature between about 0 ° C and the reflux temperature of the used Solvent, preferably at room temperature. Turns an equimolecular amount in the above reaction of the Wittig reagent, then the 3-oxo group reacts selective for the 17-oxo group; alternatively the latter group can selectively in the usual way the implementation of the Wittig reaction are protected. The possible separation of a mixture of isomers of the formula (I) in the individual isomers can by conventional methods be performed, e.g. B. by fractional crystallization or by chromatography.

Eine Verbindung der Formel (II) kann man herstellen, indem man eine Verbindung der Formel (IV) worin R′, n, R′₁ und R′₂ die vorher angegebenen Bedeutungen haben und einer der Reste R′₅ und R′₆ Wasserstoff ist und der andere eine freie oder geschützte Hydroxygruppe ist, dehydratisiert und die Schutzgruppen, die möglicherweise dort noch vorhanden sind, entfernt.A compound of formula (II) can be prepared by using a compound of formula (IV) wherein R ', n , R' ₁ and R ' _{2 have} the meanings given above and one of the radicals R' ₅ and R ' _{6 is} hydrogen and the other is a free or protected hydroxyl group, dehydrates and the protective groups which may still be there are present removed.

Wenn in einer Verbindung der Formel (IV) einer der Reste R′₅ und R′₆ eine geschützte Hydroxygruppe ist, dann ist die Hydroxygruppe mit einer Carboxylsäure, entweder einer C_2-7-aliphatischen Carboxylsäure, wie beispielsweise Essigsäure, oder einer aromatischen Carboxylsäure, wie beispielsweise Benzoesäure, verestert.If in a compound of formula (IV) one of the radicals R ' ₅ and R' _{6 is} a protected hydroxy group, then the hydroxy group is with a carboxylic acid, either a C _2-7 aliphatic carboxylic acid, such as acetic acid, or an aromatic carboxylic acid , such as benzoic acid, esterified.

Die Dehydratisierung kann man durchführen, indem man analoge Verfahrensweisen, wie sie vorher für die Dehydratisierung einer Verbindung der Formel (III) beschrieben wurde, anwendet. Oxo-Schutzgruppen, die möglicherweise vorhanden sind, werden während des Dehydratisierungsverfahrens entfernt; Hydroxy-Schutzgruppen, d. h. Estergruppen der vorher erwähnten Art, können durch übliche Verseifungsverfahren entfernt werden. Gewünschtenfalls kann eine Verbindung der Formel (II), in welcher R₁ und R₂ zusammen eine Oxo-Gruppe bilden, in eine entsprechende Verbindung der Formel (II), in welcher R₁ und R₂ zusammen eine Methylengruppe bilden, überführt werden, indem man mit einem Wittig-Reagens der Formel (ϕ)₃P⁺-CH₃·Hal^(-), worin ϕ und Hal die vorher angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und man in analoger Weise wie vorher für die Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) beschrieben, verfährt.Dehydration can be carried out using procedures analogous to those previously described for the dehydration of a compound of formula (III). Oxo protecting groups that may be present are removed during the dehydration process; Hydroxy protecting groups, ie ester groups of the aforementioned type, can be removed by conventional saponification processes. If desired, a compound of formula (II) in which R ₁ and R ₂ together form an oxo group can be converted into a corresponding compound of formula (II) in which R ₁ and R ₂ together form a methylene group by one with a Wittig reagent of formula (φ) ₃ P + CH ₃ · Hal ^(-), wherein φ and Hal have the previously defined meanings, and reacting it in a similar manner as previously described for the conversion of a compound of formula (I ) described, proceeded.

Gewünschtenfalls kann eine Verbindung der Formel (II), in welcher R₁ und R₂ zusammen eine Oxogruppe bilden, in eine entsprechende Verbindung der Formel (II), in welcher R₁ und R₂ beide Wasserstoff bedeuten, überführt werden, indem man zunächst die 3-Oxogruppe thioketalisiert, d. h. eine 3,3-Ethylendithioketal ausbildet, und anschliessend mit beispielsweise Natrium in flüssigem Ammoniak oder Raney-Nickel in üblicher Weise reduziert.If desired, a compound of formula (II) in which R ₁ and R ₂ together form an oxo group can be converted into a corresponding compound of formula (II) in which R ₁ and R _{2 are} both hydrogen by first 3-oxo group thioketalized, ie forms a 3,3-ethylenedithioketal, and then reduced in the usual manner with, for example, sodium in liquid ammonia or Raney nickel.

Für die vorerwähnten gewünschtenfalls durchzuführenden Umwandlungen an einer Verbindung der Formel (II) kann man die Hydroxygruppe, welche einer der Reste R₅ oder R₆ sein kann, zuvor schützen, z. B. als Acetat- oder Benzoatester und nach Beendigung der Reaktion, sofern erforderlich, wieder die Schutzgruppe entfernen.For the aforementioned transformations to be carried out, if desired, on a compound of the formula (II), the hydroxyl group, which can be one of the radicals R ₅ or R ₆ , can be protected beforehand, e.g. B. as acetate or benzoate ester and after the reaction, if necessary, again remove the protective group.

Eine Verbindung der Formel (III) kann man erhalten, indem man eine Verbindung der Formel (V), worin R₃ und R₄ die vorher angegebenen Bedeutungen haben, R″₁ und R″₂ beide Wasserstoff sind oder zusammen eine geschützte Oxogruppe oder Methylen bedeuten und Z′ eine geschützte Oxogruppe ist, mit einer metallorganischen Verbindung, welche eine R′-C≡C-(CH₂) _n -Gruppe enthält, worin R′ und n die vorher angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und gewünschtenfalls alle möglicherweise vorhandenen Oxo-Schutzgruppen entfernt.A compound of formula (III) can be obtained by using a compound of formula (V) wherein R ₃ and R _{4 have} the meanings given above, R ″ ₁ and R ″ _{2 are} both hydrogen or together represent a protected oxo group or methylene and Z 'is a protected oxo group, with an organometallic compound which is an R′-C≡ Contains C- (CH ₂ ) _n group, in which R 'and n have the meanings given above, and, if desired, removes any oxo protective groups which may be present.

Die metallorganische Verbindung mit einer R′-C≡C-(CH₂) _n -Gruppe kann beispielsweise R′-C≡C- (CH₂) _n -MgX sein, worin X ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor, Brom oder Jod bedeutet, und die nach bekannten Methoden hergestellt wurde: L. Brandsma und H. D. Verkruÿsee, Synth. Acetylenes, Allenes and Cumulenes, 1981, 16. Die Umsetzung kann beispielsweise in einem Lösungsmittel, das aus Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran, gamma-Dihydropyran, Diethylether und Furan ausgewählt ist, beispielsweise bei einer Temperatur von -30°C bis Raumtemperatur und vorzugsweise zwischen -5 und +10°C durchgeführt werden. Die anschliessende Entfernung von möglicherweise vorhandenen Oxo-Schutzgruppen kann durchgeführt werden unter Anwendung einer schwachen Hydrolyse, z. B. durch eine schwach saure Hydrolyse mit beispielsweise einer verdünnten Mineralsäure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure oder mit einem sulfonsauren Harz, in einem Lösungsmittel, das beispielsweise Aceton, ein aliphatischer Alkohol, z. B. Methyl- oder Ethylalkohol oder ein aromatischer Kohlenwasserstoff sein kann, z. B. Benzol oder Toluol.The organometallic compound having an R′-C≡C- (CH ₂ ) _n group can be, for example, R′-C≡C- (CH ₂ ) _n -MgX, where X is a halogen atom, preferably chlorine, bromine or iodine, and which was produced by known methods: L. Brandsma and HD Verkruÿsee, Synth. Acetylenes, Allenes and Cumulenes, 1981, 16. The reaction can be carried out, for example, in a solvent selected from tetrahydrofuran, tetrahydropyran, gamma-dihydropyran, diethyl ether and furan, for example at a temperature from -30 ° C. to room temperature and preferably between -5 and + 10 ° C. The subsequent removal of any oxo-protecting groups which may be present can be carried out using weak hydrolysis, e.g. B. by a weakly acidic hydrolysis with, for example, a dilute mineral acid, such as hydrochloric acid or sulfuric acid or with a sulfonic acid resin, in a solvent such as acetone, an aliphatic alcohol, e.g. B. may be methyl or ethyl alcohol or an aromatic hydrocarbon, e.g. As benzene or toluene.

Eine Verbindung der Formel (IV) kann man herstellen, indem man eine Verbindung der Formel (IV) in welcher R″₁, R″₂, R₃, R₄ R′₅ und R′₆ die vorher angegebenen Bedeutungen haben, mit einer metallorganischen Verbindung mit einer R′-C≡C-(CH₂) _n -Gruppe, in welcher R′ und n die vorher angegebenen Bedeutungen haben, umgesetzt und gewünschtenfalls möglicherweise vorhandene Schutzgruppen entfernt.A compound of formula (IV) can be prepared by using a compound of formula (IV) in which R ″ ₁ , R ″ ₂ , R ₃ , R ₄ R ′ ₅ and R ′ _{6 have} the meanings given above, with an organometallic compound having an R′-C≡C- (CH ₂ ) _n group, in which R 'and n have the meanings given above, implemented and, if desired, any protective groups removed.

Die metallorganische Verbindung mit einer R′-C≡C-(CH₂) _n -Gruppe entspricht der, wie sie vorher für die Umsetzung mit einer Verbindung der Formel (V) beschrieben wurde und die Umsetzung der Verbindung (VI) kann in gleicher Weise wie bei der Verbindung (V) vorgenommen werden.The organometallic compound with an R'-C≡C- (CH ₂ ) _n group corresponds to that as previously described for the reaction with a compound of formula (V) and the reaction of compound (VI) can be carried out in the same way as with connection (V).

Oxo-Schutzgruppen kann man dann gewünschtenfalls wie vorher angegeben entfernen; Hydroxy-Schutzgruppen, d. h. Estergruppen der vorher erwähnten Art, kann man durch übliche Verseifungsverfahren entfernen.Oxo-protecting groups can then if desired like remove previously specified; Hydroxy protecting groups, i. H. Ester groups of the type mentioned above can be obtained by Remove the usual saponification processes.

Eine Verbindung der Formel (V) oder (VI) kann man herstellen, indem man eine Verbindung der Formel (VII) in welcher R″₁, R″₂, R₃ und R₄ die vorher angegebenen Bedeutungen haben und entweder R″₄ und R″₅ zusammen eine geschützte Oxo-Gruppe bilden (zur Herstellung einer Verbindung der Formel (V) oder einer der Reste R″₅ und R″₆ Wasserstoff und der andere freies oder geschütztes Hydroxy ist (zur Herstellung einer Verbindung der Formel (VI) epoxidiert.A compound of formula (V) or (VI) can be prepared by using a compound of formula (VII) in which R ″ ₁ , R ″ ₂ , R ₃ and R _{4 have} the meanings given above and either R ″ ₄ and R ″ ₅ together form a protected oxo group (for the preparation of a compound of the formula (V) or one of the radicals R ″ ₅ and R ″ _{6 are} hydrogen and the other free or protected hydroxy is epoxidized (to produce a compound of formula (VI).

Die Epoxidierungs-Reaktion kann man in bekannter Weise durchführen, wie sie beispielsweise von L. Nedelex in Bull. Soc. Chim. France 7, 2548, 1979, beschrieben wird.The epoxidation reaction can be done in a known manner perform, as for example by L. Nedelex in Bull. Soc. Chim. France 7, 2548, 1979.

Eine Verbindung der Formel (VII) erhält man weiterhin durch ein mehrstufiges Verfahren, bei dem man:A compound of formula (VII) is also obtained through a multi-stage process in which:

• (1) eine Verbindung der Formel (VIII) in welcher R₃, R₄, R′₅ und R′₆ die vorher angegebenen Bedeutungen haben, bromiert und dehydrobromiert, wobei man eine Verbindung der Formel (IX) in welcher R₃, R₄, R′₅ und R′₆ die oben angegebenen Bedeutungen haben, erhält;(1) a compound of formula (VIII) in which R ₃ , R ₄ , R ′ ₅ and R ′ _{6 have} the meanings given above, brominated and dehydrobrominated, a compound of the formula (IX) in which R ₃ , R ₄ , R ' ₅ and R' _{6 have} the meanings given above;
• (2) die freie Carbonylgruppe in einer Verbindung der Formel (IX) schützt unter Erhalt einer Verbindung der Formel (VII), in welcher einer der Reste R″₅ und R″₆ Wasserstoff und der andere eine freie oder geschützte (veresterte) Hydroxygruppe ist. und R″₁ und R″₂ zusammen eine geschützte Oxogruppe bedeuten; und(2) the free carbonyl group in a compound of formula (IX) protects to give a compound of formula (VII) in which one of R ₅ and R _{6 is} hydrogen and the other is a free or protected (esterified) hydroxy group . and R ″ ₁ and R ″ ₂ together represent a protected oxo group; and
• (3) gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der Formel (VII) in eine weitere Verbindung der Formel (VII) überführt.(3) if desired, the compound obtained Formula (VII) into a further compound of formula (VII) transferred.

Die Bromierung und Dehydrobromierung einer Verbindung der Formel (VIII) kann in bekannter Weise durchgeführt werden, z. B. durch Umsetzung mit Brom, Pyridinhydrobromidperbromid oder Pyrrolidinhydrobromidperbromid in Pyridin und anschliessende Behandlung mit einer geeigneten Base.The bromination and dehydrobromination of a compound of the formula (VIII) can be carried out in a known manner be, e.g. B. by reaction with bromine, pyridine hydrobromide perbromide or pyrrolidine hydrobromide perbromide in pyridine and subsequent treatment with a suitable base.

Das Schützen der freien Carbonylgruppe in einer Verbindung der Formel (IX) kann man in bekannter Weise durchführen; vorzugsweise erfolgt der Schutz durch Ketalisierung unter üblichen Bedingungen, z. B. durch Umsetzen mit Ethylenglykol in Gegenwart einer katalytischen Menge von p-Toluolsulfonsäure und gewünschtenfalls Ethyl-o-formiat.Protecting the free carbonyl group in a compound the formula (IX) can be carried out in a known manner; protection by ketalization is preferably carried out under usual conditions, e.g. B. by reacting with ethylene glycol  in the presence of a catalytic amount of p-toluenesulfonic acid and, if desired, ethyl-o-formate.

Die gewünschtenfalls durchzuführende Umwandlung einer Verbindung der Formel (VII) in eine andere Verbindung der Formel (VII) schliesst beispielsweise die nachfolgenden Umwandlungen ein, die in beliebiger Reihenfolge durchgeführt werden können:The desired conversion of a Compound of formula (VII) into another compound Formula (VII) includes, for example, the following Conversions performed in any order can be:

• (a) Verseifen einer Verbindung der Formel (VII), in welcher einer der Reste R″₅ und R″₆ Wasserstoff und der andere verestertes Hydroxy ist, unter Erhalt einer Verbindung der Formel (VII), in welcher einer der Reste R″₅ und R″₆ Wasserstoff und der andere freies Hydroxy ist und R″₁ und R″₂ zusammen eine geschützte Oxogruppe bilden;(a) Saponification of a compound of formula (VII) in which one of R ₅ and R _{6 is} hydrogen and the other is esterified hydroxy to give a compound of formula (VII) in which one of R ₅ and R ″ _{6 is} hydrogen and the other is free hydroxy and R ″ ₁ and R ″ ₂ together form a protected oxo group;
• (b) Oxidieren der Hydroxygruppe, die für einen der Reste R″₅ und R″₆ steht und anschliessendes Schützen der so neugebildeten Oxogruppe unter Erhalt einer Verbindung der Formel (VII), in welcher R″₅ und R″₆ zusammen eine geschützte Oxogruppe bilden;(b) Oxidizing the hydroxyl group which represents one of the residues R ″ ₅ and R ″ ₆ and then protecting the newly formed oxo group to give a compound of the formula (VII) in which R ″ ₅ and R ″ ₆ together form a protected oxo group form;
• (c) Reduzieren der geschützten Oxogruppe, die für R″₁ und R″₂ steht, unter Erhalt einer Verbindung der Formel (VII), worin R″₁ und R″₂ beide Wasserstoff bedeuten, oder(c) reducing the protected oxo group representing R ″ ₁ and R ″ _{2 to give} a compound of formula (VII) wherein R ″ ₁ and R ″ _{2 are} both hydrogen, or
• (d) Entfernen der Schutzgruppen oder der Oxogruppe, die für R″₁ und R″₂ steht und Durchführung einer Wittig-Reaktion mit einer Verbindung der Formel (ϕ)₃P⁽⁺⁾-CH₃·Hal^(-), worin ϕ und Hal die vorher angegebenen Bedeutungen haben, unter Erhalt einer Verbindung der Formel (VII), in welcher R″₁ und R″₂ zusammen eine Methylengruppe bilden.(d) removing the protecting groups or the oxo group which stands for R ″ ₁ and R ″ ₂ and carrying out a Wittig reaction with a compound of the formula (ϕ) ₃ P ⁽⁺⁾ -CH ₃ · Hal ^(-) , in which ϕ and Hal have the meanings given above, to give a compound of the formula (VII) in which R ″ ₁ and R ″ ₂ together form a methylene group.

Die Umwandlungen der vorerwähnten Art können nach bekannten Verfahren unter bekannten Bedingungen durchgeführt werden, wobei diese Bedingungen beispielsweise den vorher hierfür analogen Reaktionen beschriebenen entsprechen.The conversions of the type mentioned can be after known methods carried out under known conditions are, these conditions, for example, the correspond to analogous reactions previously described for this.

Die Verbindungen der Formel (VIII) kann man durch Schützen, z. B. durch Ketalisierung, wie vorher erwähnt, einer Verbindung der Formel (X), in welcher R₃, R₄, R′₅ und R′₆ die vorher angegebenen Bedeutungen haben, erhalten.The compounds of formula (VIII) can be protected, e.g. B. by ketalization, as previously mentioned, a compound of formula (X), in which R ₃ , R ₄ , R ' ₅ and R' _{6 have} the meanings given above.

Eine Mischung von delta 5(10) und delta 5(6)-Isomeren der Formel (XI) bzw. (XII) in welcher R₃, R₄, R′₅, R′₆ und Z′ die vorher angegebenen Bedeutungen haben, wird dabei erhalten.A mixture of delta 5 (10) and delta 5 (6) isomers of the formula (XI) or (XII) in which R ₃ , R ₄ , R ' ₅ , R' ₆ and Z 'have the meanings given above is obtained.

Das delta 5(10)-Isomer wird von der Mischung abgetrennt, z. B. durch fraktionierte Kristallisation oder chromatografisch und dann wird in üblicher Weise die Schutzgruppe an der Oxogruppe entfernt. Alternativ kann man die Verbindung der Formel (VIII) auch erhalten, indem man eine Verbindung der Formel (XIII) in welcher R₃, R₄, R′₅, R′₆ und Z die vorher angegebenen Bedeutungen haben, dehydratisiert und dann die Schutzgruppe an der Oxo-Funktion entfernt. Die Dehydratisierung kann beispielsweise mit einem Dehydratisierungsmittel, ausgewählt aus SOCl₂, P₂O₅ und Dicyclohexylcarbodiimid, durchgeführt werden, wobei man in einem inerten wasserfreien Lösungsmittel arbeitet, beispielsweise in Pyridin, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid oder Benzol.The delta 5 (10) isomer is separated from the mixture, e.g. B. by fractional crystallization or chromatographically and then the protective group on the oxo group is removed in a conventional manner. Alternatively, the compound of formula (VIII) can also be obtained by using a compound of formula (XIII) in which R ₃ , R ₄ , R ' ₅ , R' ₆ and Z have the meanings given above, dehydrated and then the protective group on the oxo function removed. The dehydration can be carried out, for example, using a dehydrating agent selected from SOCl ₂ , P ₂ O ₅ and dicyclohexylcarbodiimide, using an inert anhydrous solvent, for example pyridine, tetrahydrofuran, methylene chloride or benzene.

Die Entfernung der Schutzgruppe an der Oxo-Funktion kann in üblicher Weise durchgeführt werden, vorzugsweise unter milden Bedingungen, z. B. mit Essigsäure oder Ameisensäure oder Oxalsäure in wässrigem Aceton. The removal of the protective group on the oxo function can be carried out in the usual way, preferably under mild conditions, e.g. B. with acetic acid or formic acid or oxalic acid in aqueous acetone.  

Die Verbindungen der Formel (X) sind bekannt ]R. Villotti, J. Am. Chem. Soc. 81, 4566 und J. F. Grunwell, Steroids 27, 6, 759] oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Auch die Verbindungen der Formel (XIII) sind bekannte Verbindungen oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden.The compounds of formula (X) are known] R. Villotti, J. Am. Chem. Soc. 81, 4566 and J.F. Grunwell, Steroids 27, 6, 759] or can be prepared by known processes will. The compounds of formula (XIII) are also known compounds or can by known methods getting produced.

Die erfindungsgemässen Verbindungen weisen eine sehr hohe Aromatase-Inhibierungsaktivität auf.The compounds according to the invention are very high Aromatase inhibitory activity.

Aromatase (Östrogen-Synthetase) ist das Enzym, das in der letzten Stufe der Biosynthese von Östrogenen verantwortlich ist; bekanntlich wird die Umwandlung von Androgenen in Östrogene (z. B. von Androstendion und Testosteron in Östron und Östradiol) durch Aromatase vermittelt, einem Mikrosomalen P450-Enzym, das an dem androgenen Substrat wirkt.Aromatase (estrogen synthetase) is the enzyme found in the last stage of estrogen biosynthesis is; it is known that the conversion of androgens into Estrogens (e.g. from androstenedione and testosterone in Estrone and estradiol) mediated by aromatase, one Microsomal P450 enzyme attached to the androgenic substrate works.

Ein auf einem Mechanismus aufbauender Enzym-Inhibitor ist eine verhältnismässig unreaktive Verbindung, die eine strukturelle Ähnlichkeit zu dem Substrat oder dem Produkt des Target-Enzyms aufweist, welches durch seinen normalen Wirkungsmechanismus den Inhibitor in ein anderes Molekül überführt, welches sich ohne vorherige Freigabe bindet und das Auftreten der Enzymkatalyse verhindert.A mechanism-based enzyme inhibitor is a relatively unreactive compound that a structural similarity to the substrate or the Product of the target enzyme, which by its normal mechanism of action the inhibitor into another Molecule transferred, which is without prior approval binds and prevents the occurrence of enzyme catalysis.

Das wesentliche Merkmal besteht darin, dass diese Art eines Inhibitors zum Unterschied von einem anderen es erforderlich macht, dass das Target-Enzym in die aktive Inhibitor-Spezies umgewandelt wird. Für den Fall einer Arzneimittel-Anwendung hat ein auf einem Mechanismus basierender Inhibitor eine Reihe von Vorteilen gegenüber üblichen Inhibitoren, weil er solche Probleme vermeidet, die den nicht-kovalenten reversiblen Inhibitoren (Verbindungen, die reversibel die aktiven Seiten des Enzyms blockieren) vermeidet und auch Affinitäts- Markierungsmittel (Verbindungen, die eine reaktive funktionelle Gruppe enthalten, die eine nicht-spezifische kovalente Bindung mit anderen Biomolekülen, welche toxische Nebenwirkungen ausbilden, enthalten).The main characteristic is that this type one inhibitor different from another it requires the target enzyme to be active Inhibitor species is converted. Just in case Drug application has one on one mechanism  based inhibitor over a number of advantages usual inhibitors because it avoids such problems the non-covalent reversible inhibitors (Compounds that reversibly change the active sides of the Enzyme) and avoids affinity Markers (compounds that are reactive functional group containing a non-specific covalent bond with other biomolecules which form toxic side effects).

Die erfindungsgemässen Verbindungen, die auf einem Mechanismus aufbauende Inhibitoren sind, sind unreaktiv und werden nur durch das Target-Enzym aktiviert; keine unspezifischen Reaktionen treten auf und dies ergibt eine niedrigere Toxizität des Arzneimittels.The compounds of the invention based on a Mechanism-building inhibitors are unreactive and are only activated by the target enzyme; no non-specific reactions occur and this results in a lower toxicity of the drug.

10β-Propynylsteroide inaktiveren Aromatase: D. F. Covey J. Biol. Chem. 256, 1076, 1980 und B. W. Metcalf J. Am. Chem. Soc. 103, 3221, 1981.10β-propynyl steroids inactive aromatase: D.F. Covey J. Biol. Chem. 256, 1076, 1980 and B.W. Metcalf J. Am. Chem. Soc. 103, 3221, 1981.

Die 10β-Alkynyl-4,9(11)-östradien-derivate gemäss der vorliegenden Erfindung zeigen eine höhere Enzymaffinität, die in einem Zusammenhang zu stehen scheint mit einer flachen 4,9-Dien-Struktur und einem komplementären Zusammenpassen zwischen Aminosäuren der Enzymstellen und der Struktur des Steroidringes A, der für die Verbindungen charakteristisch ist. Die erfindungsgemässen Verbindungen zeigen eine erhöhte in vitro- und in vivo-Aktivität im Vergleich zu 9,11-gesättigten Verbindungen und zwar aufgrund ihrer strukturellen Eigenschaften und sie weisen eine länger anhaltende Aromatase-Inhibierungswirkung auf bei einer parenteralen oder oralen Verabreichung. Darüber hinaus zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine niedrigere Toxizität und die Abwesenheit oder Verringerung von Nebenwirkungen, weil diese Steroidanalogen nicht die signifikanten Hormonwirkungen selbst oder durch ihre Metaboliten bewirken.The 10β-alkynyl-4,9 (11) estradiene derivatives according to the present invention show higher enzyme affinity, that seems to be related to one flat 4,9-diene structure and a complementary one Match between amino acids of the enzyme sites and the structure of the steroid ring A, which is used for the compounds is characteristic. The compounds according to the invention show an increased in vitro and in vivo activity in Compared to 9,11-saturated compounds because of of their structural properties and they exhibit a longer lasting aromatase inhibitory effect on  parenteral or oral administration. About that In addition, the compounds of the invention show a lower toxicity and the absence or reduction of side effects because these steroid analogs are not the most significant hormone effects themselves or through their Effect metabolites.

Die Aromatase-Inhibitoren der Formel (I) werden als Alternativen bei endokrinen Ablationen, z. B. einer Oophorektomie, Hypophysektomie oder Adrenalektomie, für die Behandlung von fortgeschrittenen, hormonabhängigen Tumoren, insbesondere Brustkrebs, angewendet.The aromatase inhibitors of formula (I) are called Alternatives for endocrine ablations, e.g. B. one Oophorectomy, hypophysectomy or adrenalectomy, for the treatment of advanced, hormone-dependent Tumors, especially breast cancer.

Weiterhin finden die erfindungsgemäßen Verbindungen Anwendung für die Behandlung von Prostatahyperplasie, bei der eine gutartige Vergrösserung der Prostatadrüse vorliegt.The compounds of the invention are also found Application for the treatment of prostate hyperplasia, a benign enlargement of the prostate gland is present.

Klinische Untersuchen an Hunden zeigen, dass die Östrogenbehandlung zu einer Stimulierung des Muskelinterstitium führt, während Androgene das Drüsenepithel stimulieren. Es wurde auch gezeigt, dass Fibroblast-Kulturen aus humanem Prostata-Hyperplasie-Gewebe Testosteron stärker unter Ausbildung von Östrogenen aromatisieren als Fibroblast-Kulturen, die vom gesunden Prostatagewebe stammen: H. U. Schweikert 1979, Horm. Met. Res. 11, 635-40.Clinical studies on dogs show that the Estrogen treatment to stimulate the Muscle interstitial leads and androgens to the glandular epithelium stimulate. It has also been shown to be fibroblast cultures from human prostate hyperplasia tissue testosterone flavor more with the formation of estrogens than Fibroblast cultures from healthy prostate tissue originate: H. U. Schweikert 1979, Horm. Met. Res. 11, 635-40.

Es liegen Beweise vor, dass Östrogene eine dominierende Rolle bei der Proliferation des Interstitium (stromal)-Gewebe haben; daraus kann man schliessen, dass eine Prostatahyperplasie hauptsächlich eine Störung des fibromuskularen Stromalgewebes ist, welches durch Östrogene stimuliert wird: Junda Lin et al J. Chlin. End. and Met. 1984, 59 (4) 710. In dieser Hinsicht kann die Verabreichung der erfindungsgemässen Aromatase-Inhibitoren die Bildung von biologisch aktiven Östrogenen verhindern; bei Prostatahyperplasie-Patienten wird dadurch die Stimulierung des fibromuskulären Gewebes verhindert und es ergibt sich eine Regression in Verbindung mit einer Verkleinerung der Prostatadrüse und eine Verringerung der klinischen Symptome und der Beschwerden des Patienten.There is evidence that estrogens are a dominant one Role in the proliferation of interstitial (stromal) tissue to have; from this one can conclude that a Prostatic hyperplasia mainly a disorder of the  fibromuscular stromal tissue is caused by estrogens is stimulated: Junda Lin et al J. Chlin. End. and Met. 1984, 59 (4) 710. In this regard, administration formation of the aromatase inhibitors according to the invention prevent from biologically active estrogens; at This will stimulate prostate hyperplasia patients of the fibromuscular tissue prevented and it results a regression combined with a reduction in the Prostate gland and a reduction in clinical Symptoms and symptoms of the patient.

Eine weitere Anwendung der Hormontherapie besteht in der Behandlung der Fertilitätsstörungen beim Manne, indem man Inhibitoren der Testosteron-Aromatisierung verwendet (Drugs 28:263, 1984). Dies basiert auf dem Postulat, dass Östradiol eine Rolle bei der regulierenden Spermatogenese spielt.Another application of hormone therapy is in Treatment of male fertility disorders by Testosterone flavoring inhibitors used (Drugs 28: 263, 1984). This is based on the postulate, that oestradiol has a role in regulating Spermatogenesis plays.

Östradiol kann auch indirekt die Spermatogenese inhibieren, indem sie die Leidig-Zellen aus maximal produzierendem Testosteron in Ansprechung auf LH verhindert.Oestradiol can also indirectly inhibit spermatogenesis, by making the Leidig cells from maximally producing Prevents testosterone in response to LH.

Daher führt die veminderte Östradiol-Bildung, wie sie durch eine Verabreichung der erfindungsgemässen Verbindungen erzielt werden kann, zu einer Verbesserung sowohl der Spermenanzahl und der Fertilität des Patienten, die aufgrund einer Oligozoospermie unfruchtbar sind.Therefore, the reduced estradiol formation leads to them by administration of the compounds according to the invention can be achieved to improve both Sperm count and fertility of the patient are sterile due to oligozoospermia.

Die 10β-Alkynyl-derivate gemäß der Erfindung zeigen insbesondere eine erhöhte in vivo-Aktivität im Vergleich zu den unsubstituierten Derivaten. The 10β-alkynyl derivatives according to the invention show especially an increased in vivo activity in comparison to the unsubstituted derivatives.  

Aufgrund ihres hohen therapeutischen Index kann man die erfindungsgemässen Verbindungen sicher medizinisch anwenden. Beispielsweise ist die ungefähre akute Toxizität (LD₅₀) der erfindungsgemässen Verbindungen bei der Maus, bestimmt durch Einzelverabreichung in zunehmenden Dosen und gemessen am 7. Tag nach der Behandlung, vernachlässigbar.Because of their high therapeutic index, the compounds according to the invention can be safely used medically. For example, the approximate acute toxicity (LD ₅₀ ) of the compounds according to the invention in the mouse, determined by single administration in increasing doses and measured on the 7th day after the treatment, is negligible.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können in einer Vielzahl von Dosierungsformen verabreicht werden, z. B. oral in Form von Tabletten, Kapseln oder zucker- oder filmüberzogenen Tabletten, flüssigen Lösungen oder Suspensionen; rektal in Form von Suppositorien, oder parenteral, z. B. intramuskulär oder durch intravenöse Injektionen oder Infusionen.The compounds of the invention can in one A variety of dosage forms are administered, e.g. B. orally in the form of tablets, capsules or sugar or film-coated tablets, liquid solutions or Suspensions; rectally in the form of suppositories, or parenterally, e.g. B. intramuscularly or by intravenous Injections or infusions.

Die Dosierung hängt vom Alter, dem Gewicht, dem Zustand des Patienten und der Verabreichungsroute ab; beispielsweise kann die Dosierung bei oraler Verabreichung für einen erwachsenen Menschen im Bereich von etwa 10 bis etwa 200 mg pro Dosis bei einer 1-bis 5-maligen Verabreichung pro Tag betragen.The dosage depends on the age, weight, condition of the patient and the route of administration; for example the oral dosage for one adult people range from about 10 to about 200 mg per dose when administered 1 to 5 times per day.

Die Erfindung schliesst auch Arzneimittel-Zusammensetzungen ein, welche eine erfindungsgemässe Verbindung zusammen mit einem pharmazeutisch aktiven Träger oder Verdünnungsmittel enthalten.The invention also includes drug compositions a, which a compound according to the invention together with a pharmaceutically active carrier or diluent contain.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche die erfindungsgemässen Verbindungen enthalten, werden im allgemeinen nach üblichen Methoden hergestellt und werden in einer pharmazeutisch geeigneten Form verabreicht. The pharmaceutical compositions which the Compounds according to the invention are contained in generally manufactured and manufactured by customary methods administered in a pharmaceutically suitable form.  

Feste orale Formen können beispielsweise zusammen mit dem aktiven Wirkstoff ein Verdünnungsmittel enthalten, wie Lactose, Dextrose, Saccharose, Cellulose, Maisstärke oder Kartoffelstärke; Gleitmittel, z. B. Siliciumdioxid, Talkum, Stearinsäure, MAgnesium- oder Calciumstearat und/oder Polyethylenglykole; Bindemittel, z. B. Stärke, Gummiarabikum, Gelatine, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon; Zerfallmittel, z. B. Stärke, Alginsäure, Alginate oder Calciumstärkeglykolat; Kohlendioxid erzeugende Mischungen; Farbstoffe, Süssungsmittel, Befeuchtungsmittel, wie Lecithin, Polysorbat, Laurylsulfat; und ganz allgemein nicht-toxische oder pharmakologisch inaktive Substanzen, wie sie bei pharmazeutischen Formulierungen angewendet werden.For example, solid oral forms can be used together with contain a diluent for the active ingredient, such as lactose, dextrose, sucrose, cellulose, Corn starch or potato starch; Lubricants, e.g. B. Silicon dioxide, talc, stearic acid, magnesium or Calcium stearate and / or polyethylene glycols; Binder, e.g. B. starch, gum arabic, gelatin, methyl cellulose, Carboxymethyl cellulose or polyvinyl pyrrolidone; Disintegrants, e.g. B. starch, alginic acid, alginates or Calcium starch glycolate; Mixtures producing carbon dioxide; Colorants, sweeteners, humectants, such as Lecithin, polysorbate, lauryl sulfate; and in general non-toxic or pharmacologically inactive substances, as used in pharmaceutical formulations will.

Die pharmazeutischen Zubereitungen können in üblicher Weise hergestellt werden, z. B. durch Mischen, Granulieren, Überziehen mit Zucker oder überziehen mit Filmen. Die flüssigen Dispersionen für eine orale Verabreichung können beispielsweise Sirupe, Emulsionen oder Suspensionen sein.The pharmaceutical preparations can be in the usual Way are made, e.g. B. by mixing, granulating, Cover with sugar or cover with films. The liquid dispersions for oral administration can for example syrups, emulsions or suspensions be.

Die Sirupe können Träger enthalten, z. B. Saccharose oder Saccharose zusammen mit Glycerin und/oder Mannit und/oder Sorbit; insbesondere kann ein Sirup, der an Diabetiker verabreicht wird, als Träger nur solche Produkte enthalten, die nicht zu Glucose metabolisieren oder die nur in sehr geringem Umfang zu Glucose metabilisieren, wie beispielsweise Sorbit. The syrups may contain carriers e.g. B. sucrose or sucrose together with glycerin and / or mannitol and / or sorbitol; in particular, a syrup that is on Diabetics are administered as carriers only such Contain products that do not metabolize to glucose or which metabolize to glucose only to a very small extent, such as sorbitol.  

Die Suspensionen und Emulsionen können als Träger beispielsweise Naturharze, Agar, Natriumalginat, Pectin, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose oder Polyvinylalkohol enthalten.The suspensions and emulsions can be used as carriers for example natural resins, agar, sodium alginate, pectin, Methyl cellulose, carboxymethyl cellulose or Contain polyvinyl alcohol.

Suspensionen oder Lösungen für intramuskuläre Injektionen können zusammen mit der aktiven Verbindung einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten, z. B. steriles Wasser, Olivenöl, Ethyloleat, Glykole, wie Propylenglykol, und gewünschtenfalls eine geringe Menge Lidocainhydrochlorid. Die für intravenöse Injektionen oder Infusionen verwendeten Lösungen können einen Träger enthalten, beispielsweise steriles Wasser oder vorzugsweise liegen sie in Form von sterilen, wässrigen Isotonen-Kochsalzlösungen vor.Suspensions or solutions for intramuscular injections together with the active connection contain pharmaceutically acceptable carriers, e.g. B. sterile Water, olive oil, ethyl oleate, glycols, such as propylene glycol, and if desired, a small amount of lidocaine hydrochloride. The for intravenous injections or Solutions used for infusions can be a carrier contain, for example sterile water or preferably they are in the form of sterile, aqueous Isotonic saline solutions.

Suppositorien können zusammen mit dem aktiven Wirkstoff einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten, z. B. Kakaobutter, Polyethylenglykol, einen Polyoxyethylensorbitan-Fettsäureester oder Lecithin.Suppositories can be combined with the active ingredient contain a pharmaceutically acceptable carrier, e.g. B. Cocoa butter, polyethylene glycol, one Polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester or lecithin.

In der vorligenden Beschreibung bedeuten die Abkürzungen THF, DMSO und DMF Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid bzw. Dimethylformamid.In the above description, the abbreviations mean THF, DMSO and DMF tetrahydrofuran, dimethyl sulfoxide and Dimethylformamide.

Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Erfindung.The following examples describe the invention.

BEISPIEL 1EXAMPLE 1

Eine Aufschlämmung aus 19-Nor-5alpha-hydroxy-6β-methyl-3- oxo-17β-hydroxyandrostan-3,3-ethylendioxy-17-acetat (12,69 g) in 190 ml Pyridin wird mit einem Aussenbad gekühlt und dann werden unter Rühren 12,7 ml SOCl₂ tropfenweise in das Gefäss gegeben, wobei die Temperatur unterhalb 5°C gehalten wird. Nach Beendigung der Zugabe rührt man die Mischung 10 Minuten und gibt dann 200 ml Wasser zu und die wässrige Schicht wird mehrere Male mit Ethylacetat extrahiert.A slurry of 19-nor-5alpha-hydroxy-6β-methyl-3-oxo-17β-hydroxyandrostane-3,3-ethylenedioxy-17-acetate (12.69 g) in 190 ml of pyridine is cooled with an outdoor bath and then is While stirring, add 12.7 ml of SOCl ₂ dropwise to the vessel, keeping the temperature below 5 ° C. After the addition is complete, the mixture is stirred for 10 minutes and then 200 ml of water are added and the aqueous layer is extracted several times with ethyl acetate.

Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft, wobei man 14,2 g rohes 6β-Methyl-17β-hydroxy-5,10-östren-3-on-3,3- ethylendioxy-17-acetat erhält.
NMR (CDCl₃) delta:0,81 (3H, s),
1,05 (3H, d),
2,03 (3H, s),
3,98 (4H, s),
4,66 (1H, dd).The organic phase is washed with water, dried over Na ₂ SO ₄ and the solvent is evaporated off, 14.2 g of crude 6β-methyl-17β-hydroxy-5,10-oestren-3-one-3,3-ethylenedioxy- 17-acetate receives.
NMR (CDCl ₃ ) delta: 0.81 (3H, s),
1.05 (3H, d),
2.03 (3H, s),
3.98 (4H, s),
4.66 (1H, dd).

Das Rohprodukt wird in 50 ml Diethylether gelöst und die Lösung wird mit 250 ml einer 65%-igen wässrigen Essigsäure behandelt und 24 Stunden bei Raumtemperatur (20°C) gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 800 ml Wasser verdünnt und mehrere Male mit Ethylacetat extrahiert.The crude product is dissolved in 50 ml of diethyl ether and the Solution is with 250 ml of a 65% aqueous acetic acid treated and stirred for 24 hours at room temperature (20 ° C). The reaction mixture is diluted with 800 ml of water and extracted several times with ethyl acetate.

Die organische Phase wird getrocknet, als Lösungsmittel im Vakuum entfernt und die Essigsäure als azeotropes Gemisch mit Cyclohexan abdestilliert, Das Rohprodukt wird über Kieselgel unter Verwendung von Diethylether: n-Hexan 1 : 1 als Eluiermittel gereinigt, wobei man 7,85 g reines öliges 6β-Methyl-17β-hydroxy-5,10-östren-3-on- 17-acetat erhält.
NMR (CDCl₃) delta:0,84 (3H, s, C₁₈),
1,04 (3H, d, C₆),
2,04 (3H, s),
2,63 (1H, d, C₄),
2,98 (1H, d, C₄),
4,65 (1H, dd, C₁₇).The organic phase is dried, the solvent is removed in vacuo and the acetic acid is distilled off as an azeotropic mixture with cyclohexane. The crude product is purified on silica gel using diethyl ether: n-hexane 1: 1 as the eluent, giving 7.85 g of pure oily 6β -Methyl-17β-hydroxy-5,10-oestren-3-one 17-acetate obtained.
NMR (CDCl ₃ ) delta: 0.84 (3H, s, C ₁₈ ),
1.04 (3H, d, C _6),
2.04 (3H, s),
2.63 (1H, d, C _4),
2.98 (1H, d, C _4),
4.65 (1H, dd, C ₁₇ ).

Nach dem gleichen Verfahren kann man die nachfolgenden Verbindungen erhalten:Following the same procedure you can do the following Receive connections:

6β-Ethyl-17β-hydroxy-5,10-östren-3-on-17-acetat;
6β-n-Propyl-17β-hydroxy-5,10-östren-3-on-17-acetat;
6β-Isoproyl-17β-hydroxy-5,10-östren-3-on-17-acetat.6β-ethyl-17β-hydroxy-5,10-oestren-3-one-17-acetate;
6β-n-propyl-17β-hydroxy-5,10-oestren-3-one-17-acetate;
6β-isoproyl-17β-hydroxy-5,10-oestren-3-one-17-acetate.

Löst man 6β-Methyl-17β-hydroxy-5,10-östren-3-on-17-acetat (7,15 g) in 500 ml trockenem Benzol auf und gibt 50 g basisches Al₂O₃ hinzu, und erwärmt die Mischung unter Rückfluss eine Stunde und filtriert dann das Al₂O₃ ab und entfernt das Lösungsmittel, dann erhält man rohes 6alpha-Methyl-17β-hydroxy-5,10-östren-3-on-17-acetat (7,1 g); beim chromatografischen Reinigen über Kieselgel unter Verwendung von Ethylacetat-n-Hexan 1 : 1 erhält man 4 g reines 6alpha-Methyl-17β-hydroxy-5,10-östren-3-on- 17-acetat (Öl). Dissolve 6β-methyl-17β-hydroxy-5,10-oestren-3-one-17-acetate (7.15 g) in 500 ml of dry benzene, add 50 g of basic Al ₂ O ₃ and heat the mixture under reflux for one hour and then the Al ₂ O _{3 is} filtered off and the solvent is removed, then crude 6alpha-methyl-17β-hydroxy-5,10-oestren-3-one-17-acetate (7.1 g) is obtained; Chromatographic purification on silica gel using ethyl acetate-n-hexane 1: 1 gives 4 g of pure 6alpha-methyl-17β-hydroxy-5,10-oestren-3-one-17-acetate (oil).

BEISPIEL 1EXAMPLE 1

Zu einer Lösung von 6β-Methyl-17β-hydroxy-5,10-östren-3- on-17-acetat (7,85 g) in 190 ml trockenem Pyridin, wobei man unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre arbeitet und mit einem Aussenbad kühlt, werden 9,14 g Pyridinhydrobromidperbromid portionsweise zugegeben. Die Mischung wird 15 Minuten gerührt und auf 50°C erwärmt und dann eine Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 500 ml Wasser gegossen, mit 98%-iger H₂SO₄ auf den pH-Wert 2 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft, wobei man rohes 6β-Methyl-17β-hydroxy- 4,5,9,10-östradien-3-on-17-acetat erhält, welches über Kieselgel unter Verwendung von Diethylether : n-Hexan 6 : 4 chromatografiert wird und wobei man 6,12 g reines 6β-Methyl-17β-hydroxy-4,5,9,10-östradien-3-on-17-acetat als weisse Kristalle, F: 97-99°C, erhält.
UV (EtOH) Lambda max = 304, epsilon = 19.429;
[alpha]_D = 215° (C = 1, CHCl₃)
NMR (CDCl₃) delta:0,92 (3H, s),
1,04 (3H, d),
2,02 (3H, s),
4,64 (1H, dd),
5,70 (1H, s).To a solution of 6β-methyl-17β-hydroxy-5,10-oestren-3-one-17-acetate (7.85 g) in 190 ml of dry pyridine, working under a dry nitrogen atmosphere and cooling with an outdoor bath, 9.14 g of pyridine hydrobromide perbromide are added in portions. The mixture is stirred for 15 minutes and warmed to 50 ° C and then stirred for one hour. The reaction mixture is poured into 500 ml of water, adjusted to pH ₂ with 98% H ₂ SO ₄ and extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried and the solvent is evaporated in vacuo to give crude 6β-methyl-17β-hydroxy-4,5,9,10-estradien-3-one-17-acetate, which is extracted over silica gel using diethyl ether : n-hexane 6: 4 is chromatographed and 6.12 g of pure 6β-methyl-17β-hydroxy-4,5,9,10-estradien-3-one-17-acetate are used as white crystals, F: 97- 99 ° C.
UV (EtOH) lambda max = 304, epsilon = 19,429;
[alpha] _D = 215 ° (C = 1, CHCl ₃ )
NMR (CDCl ₃ ) delta: 0.92 (3H, s),
1.04 (3H, d),
2.02 (3H, s),
4.64 (1H, dd),
5.70 (1H, s).

In analoger Weise kann man die nachfolgenden Östradienderivate erhalten:
6β-Ethyl-17β-hydroxy-4,5-9,10-östradien-3-on-17-acetat,
6alpha-Methyl-17β-hydroxy-4,5-9,10-östradien-3-on-17-acetat,
7alpha-Methyl-17β-hydroxy-4,5-9,10-östradien-3-on-17-acetat,
7alpha-Ethyl-17β-hydroxy-4,5-9,10-östradien-3-on-17-acetat.The following estradiene derivatives can be obtained in an analogous manner:
6β-ethyl-17β-hydroxy-4,5-9,10-estradien-3-one-17-acetate,
6alpha-methyl-17β-hydroxy-4,5-9,10-estradien-3-one-17-acetate,
7alpha-methyl-17β-hydroxy-4,5-9,10-estradien-3-one-17-acetate,
7alpha-ethyl-17β-hydroxy-4,5-9,10-estradien-3-one-17-acetate.

BEISPIEL 3EXAMPLE 3

Zu einer Lösung von 9,2 g 6β-Methyl-17β-hydroxy-4,5,9,10- östradien-3-on-17-acetat in 100 ml trockenem CH₂Cl₂ werden 6,3 ml Ethylenglykol, 7,5 ml Ethyl-o-formiat und 0,24 g p-Toluolsulfonsäure gegeben und die Mischung wird auf 40°C erwärmt und 1,5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Triethylamin neutralisiert, mit 100 ml Ethylacetat verdünnt, mit gesättigter Kaliumcarbonatlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann entfernt, wobei man 10 g rohes 6βMethyl-17β-hydroxy-5,10-9,11-östradien-3-on-3,3- ethylendioxy-17-acetat erhält.To a solution of 9.2 g of 6β-methyl-17β-hydroxy-4,5,9,10-estradien-3-one-17-acetate in 100 ml of dry CH ₂ Cl ₂ , 6.3 ml of ethylene glycol, 7, 5 ml of ethyl o-formate and 0.24 g of p-toluenesulfonic acid are added and the mixture is heated to 40 ° C. and stirred for 1.5 hours. The reaction mixture is neutralized with triethylamine, diluted with 100 ml of ethyl acetate, washed with saturated potassium carbonate solution and dried. The solvent is then removed to give 10 g of crude 6β-methyl-17β-hydroxy-5,10-9,11-oestradien-3-one-3,3-ethylenedioxy-17-acetate.

Das Rohprodukt wird in 150 ml Methanol gelöst und mit 6 g Lithiumhydroxid in 50 ml Wasser behandelt. Die Lösung wird 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 2 N HCl neutralisiert. Das Methanol wird abdestilliert und der Rückstand mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und im Vakuum abgedampft, wobei man 9,7 g 6β-Methyl-17β-hydroxy-5,10-9,11-östradien-3-on- 3,3-ethylendioxy erhielt. F 131-132°C.
NMR (CDCl₃) delta:0,85 (3H, s, C₁₈),
1,09 (3H, d, C₆),
3,98 (4H, s, Ethylendioxy),
5,56 (1H, m, C₁₁).The crude product is dissolved in 150 ml of methanol and treated with 6 g of lithium hydroxide in 50 ml of water. The solution is stirred at room temperature for 1.5 hours and then neutralized with 2N HCl. The methanol is distilled off and the residue is extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried and evaporated in vacuo to give 9.7 g of 6β-methyl-17β-hydroxy-5,10-9,11-estradien-3-one-3,3-ethylenedioxy. F 131-132 ° C.
NMR (CDCl ₃ ) delta: 0.85 (3H, s, C ₁₈ ),
1.09 (3H, d, C _6),
3.98 (4H, s, ethylenedioxy),
5.56 (1H, m, _C11 ).

Auf analoge Weise kann man die nachfolgenden Verbindungen herstellen:
17β-Hydroxy-5,10-9,11-östradien-3,3-ethylendioxy-3-on,
6β-Ethyl-17β-hydroxy-5,10-9,11-östradien-3,3-ethylendioxy- 3-on,
6alpha-Methyl-17β-hydroxy-5,10-9,11-östradien-3,3-ethylendioxy- 3-on,
6alpha-Ethyl-17β-hydroxy-5,10-9,11-östradien-3,3-ethylendioxy- 3-on,
6-Methylen-17β-hydroxy-5,10-9,11-östradien-3,3-ethylendioxy- 3-on,
7alpha-methyl-17β-hydroxy-5,10-9,11-östradien-3,3-ethylendioxy- 3-on,
7β-Methyl-17β-hydroxy-5,10-9,11-östradien-3,3-ethylendioxy- 3-on, The following connections can be made in an analogous manner:
17β-hydroxy-5,10-9,11-estradiene-3,3-ethylenedioxy-3-one,
6β-ethyl-17β-hydroxy-5,10-9,11-estradiene-3,3-ethylenedioxy-3-one,
6alpha-methyl-17β-hydroxy-5,10-9,11-estradiene-3,3-ethylenedioxy-3-one,
6alpha-ethyl-17β-hydroxy-5,10-9,11-estradiene-3,3-ethylenedioxy-3-one,
6-methylene-17β-hydroxy-5,10-9,11-estradiene-3,3-ethylenedioxy-3-one,
7alpha-methyl-17β-hydroxy-5,10-9,11-estradiene-3,3-ethylenedioxy-3-one,
7β-methyl-17β-hydroxy-5,10-9,11-estradiene-3,3-ethylenedioxy-3-one,

BEISPIEL 4EXAMPLE 4

Eine Lösung von 3,60 g 6β-Methyl-17β-hydroxy-3,3- ethylendioxy-5,10-9,11-östradien-3-on in 100 ml CH₂Cl₂, die auf -5 bis -10°C gekühlt wurde, wird portionsweise mit 2,40 g m-Chlorperbenzoesäure behandelt und 15 Minuten gerührt. Dann gibt man unter Rührem 2,30 g K₂CO₃ zu und lässt die Aufschlämmung innerhalb von 30 Minuten auf Raumtemperatur erwärmen. Der Feststoff wird abfiltriert und die organische Phase wird mit 50%-iger wässriger NaHCO₃-Lösung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel entfernt.A solution of 3.60 g of 6β-methyl-17β-hydroxy-3,3-ethylenedioxy-5,10-9,11-estradien-3-one in 100 ml of CH ₂ Cl ₂ , which is at -5 to -10 ° C was cooled, treated in portions with 2.40 g of m-chloroperbenzoic acid and stirred for 15 minutes. Then 2.30 g of K ₂ CO ₃ are added with stirring and the slurry is allowed to warm to room temperature within 30 minutes. The solid is filtered off and the organic phase is washed with 50% aqueous NaHCO ₃ solution, dried and the solvent is removed.

Das Rohprodukt wird über Kieselgel unter Verwendung von n-Hexan : Ethylacetat : Triethylamin 70 : 30 : 0,2 als Eluiermittel chromatografiert, wobei man 1,85 g 6β-Methyl-5,10-alpha-epoxid-17β-hydroxy-3,3-ethylendioxy- 9,11-östren-3-on erhält.
NMR (CDCl₃) delta:0,83 (3H, s),
1,14 (3H, d),
3,92 (4H, m),
6,04 (1H, m).The crude product is chromatographed on silica gel using n-hexane: ethyl acetate: triethylamine 70: 30: 0.2 as the eluent, 1.85 g of 6β-methyl-5,10-alpha-epoxide-17β-hydroxy-3, 3-ethylenedioxy-9,11-oestren-3-one obtained.
NMR (CDCl ₃ ) delta: 0.83 (3H, s),
1.14 (3H, d),
3.92 (4H, m),
6.04 (1H, m).

Auf analoge Weise werden die 5,10-alpha-Epoxidderivate der nachfolgenden Verbindungen hergestellt:
5,10-alpha-Epoxid-17β-hydroxy-3,3-ethylendioxy-9,11-östren-3-on,
6β-Ethyl-5,10-alpha-epoxid-17β-hydroxy-3,3-ethylendioxy-9,11- östren-3-on,
6alpha-Methyl-5,10-alpha-epoxid-17β-hydroxy-3,3-ethylendioxy- 9,11-östren-3-on,
7alpha-Methyl-5,10-alpha-epoxid-17β-hydroxy-3,3-ethylendioxy- 9,11-östren-3-on,
7β-Methyl-5,10-alpha-epoxid-17β-hydroxy-3,3-ethylendioxy- 9,11-östren-3-on.The 5,10-alpha-epoxy derivatives of the following compounds are prepared in an analogous manner:
5,10-alpha-epoxy-17β-hydroxy-3,3-ethylenedioxy-9,11-oestren-3-one,
6β-ethyl-5,10-alpha-epoxide-17β-hydroxy-3,3-ethylenedioxy-9,11-oestren-3-one,
6alpha-methyl-5,10-alpha-epoxide-17β-hydroxy-3,3-ethylenedioxy-9,11-oestren-3-one,
7alpha-methyl-5,10-alpha-epoxide-17β-hydroxy-3,3-ethylenedioxy-9,11-oestren-3-one,
7β-methyl-5,10-alpha-epoxide-17β-hydroxy-3,3-ethylenedioxy-9,11-oestren-3-one.

BEISPIEL 5EXAMPLE 5

Zu einer Lösung von 1,5 g 5,10-alpha-Epoxid-17β-hydroxy- 3,3-ethylendioxy-9,11-östren-3-on in 40 ml trockenem Diethylether, die mit einem äusseren Kühlbad auf 0°C gekühlt wurde und wobei man unter einer Stickstoffatmosphäre arbeitet, werden tropfenweise 33 ml 0,5 molares Propargylmagnesiumbromid (hergestellt nach der Methode, die in "Synthesis of Acetylenes, Allenes and Cumulenes", L. Brandsma und H. D. Verkruÿsse, S. 16, Elsevier Scientific Publishing Company, Amsterdamm, Oxford, New York (1981)) gegeben.To a solution of 1.5 g of 5,10-alpha-epoxy-17β-hydroxy- 3,3-ethylenedioxy-9,11-oestren-3-one in 40 ml of dry Diethyl ether with an external cooling bath at 0 ° C was cooled and under a nitrogen atmosphere works, 33 ml of 0.5 molar are added dropwise Propargyl magnesium bromide (produced by the method in "Synthesis of Acetylenes, Allenes and Cumulenes", L. Brandsma and H. D. Verkruÿsse, p. 16, Elsevier Scientific Publishing Company, Amsterdam, Oxford, New York (1981)).

Die Mischung wird 90 Minuten gerührt und die Temperatur bei 0°C gehalten.The mixture is stirred for 90 minutes and the temperature kept at 0 ° C.

Nach Beendigung der Umsetzung gibt man tropfenweise 10 ml einer gesättigten wässrigen Ammoniumchlorid-Lösung zu und rührt weitere 10 Minuten bei 0°C und lässt dann die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen. Die Lösung wird mit 50 ml gesättigter wässriger Ammoniumchlorid- Lösung verdünnt, mit Ethylacetat extrahiert und die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und das Rohprodukt wird chromatografisch über Kieselgel unter Verwendung von Ethylacetat : n-Hexan : Triethylamin 50 : 50 : 0,1 als Eluiermittel gereinigt, wobei man 1,51 g reines 5alpha,17β-Dihydroxy-10β-(2-propynyl)-3,3- ethylendioxy-9(11)-östren-3-on, F: 169-170°C, erhält.After the completion of the reaction, dropwise 10 ml of a saturated aqueous ammonium chloride solution and stir for another 10 minutes at 0 ° C and then let the temperature rise to room temperature. The solution  is mixed with 50 ml of saturated aqueous ammonium chloride Diluted solution, extracted with ethyl acetate and the organic phase is washed with water and then dried. The solvent is removed in vacuo and the crude product is chromatographed over silica gel using ethyl acetate: n-hexane: triethylamine 50: 50: 0.1 as eluent, 1.51 g pure 5alpha, 17β-dihydroxy-10β- (2-propynyl) -3,3- ethylenedioxy-9 (11) -estren-3-one, m.p .: 169-170 ° C.

IR (Nujol) cm^-1: 3500, 3300, 2100.IR (Nujol) cm ^-1 : 3500, 3300, 2100.

Nach dem gleichen Verfahren werden die nachfolgenden Verbindungen hergestellt.
6alpha-Methyl-5alpha,17β-dihydroxy-10β-(2-propynyl)-3,3- ethylendioxy-9(11)-östren-3-on,
7β-Methyl-5alpha,17β-dihydroxy-10β-(2-propynyl)-3,3-ethylendioxy- 9(11)-östren-3-on,
6alpha-Chloro-5alpha,17β-dihydroxy-10β-(2-propynyl)-3,3- ethylendioxy-9(11)-östren-3-on,
6alpha-fluoro-5alpha,17β-dihydroxy-10β-(2-propynyl)-3,3- ethylendioxy-9(11)-östren-3-on,
5alpha,17β-Dihydroxy-10β-(3-butynyl)-3,3-ethylendioxy- 9(11)-östren-3-on,
5alpha,17β-Dihydroxy-10β-ethynyl-3,3-ethylendioxy-9(11)- östren-3-on. The following compounds are produced by the same method.
6alpha-methyl-5alpha, 17β-dihydroxy-10β- (2-propynyl) -3,3-ethylenedioxy-9 (11) -estrestr-3-one,
7β-methyl-5alpha, 17β-dihydroxy-10β- (2-propynyl) -3,3-ethylenedioxy- 9 (11) -estrestr-3-one,
6alpha-chloro-5alpha, 17β-dihydroxy-10β- (2-propynyl) -3,3-ethylenedioxy-9 (11) -östren-3-one,
6alpha-fluoro-5alpha, 17β-dihydroxy-10β- (2-propynyl) -3,3-ethylenedioxy-9 (11) -estrestr-3-one,
5alpha, 17β-dihydroxy-10β- (3-butynyl) -3,3-ethylenedioxy- 9 (11) -estrestr-3-one,
5alpha, 17β-dihydroxy-10β-ethynyl-3,3-ethylenedioxy-9 (11) - oestren-3-one.

BEISPIEL 6EXAMPLE 6

Zu einer Lösung von 1,60 g 5alpha,17β-Dihydroxy-10β- (2-propynyl)-3,3-ethylendioxy-9(11)-östren-3-on in 20 ml Methanol werden 4 ml 5 N HCl gegeben und die Mischung wird 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.To a solution of 1.60 g of 5alpha, 17β-dihydroxy-10β- (2-propynyl) -3,3-ethylenedioxy-9 (11) -estrestr-3-one in 20 ml Methanol is added to 4 ml of 5N HCl and the mixture is stirred for 10 hours at room temperature.

Die Mischung wird zu 250 ml Eiswasser gegossen, mit 25 ml 1 N NaOH neutralisiert und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt und mit einer gesättigten Kochsalzlösung und dann mit Wasser gewaschen und anschließend getrocknet und das Lösungsmittel wird abgedampft, wobei man 1,21 g eines gelben Öls erhält. Der Rohstoff wird chromatografisch über Kieselgel gereinigt, wobei man 1,03 g reines 10β-(2-Propynyl)-17β- hydroxy-östra-4,9(11)-dien-3-on erhält.
NMR (CDCl₃) delta:0,79 (3H, s, C₁₈),
2,60 (2H, m, C₁₉),
3,73 (1H, m, C₁₇),
5,63 (1H, m, C₁₁),
5,82 (1H, bs, C₄).The mixture is poured into 250 ml of ice water, neutralized with 25 ml of 1N NaOH and then extracted with ethyl acetate. The organic phase is separated and washed with a saturated saline solution and then with water and then dried and the solvent is evaporated to give 1.21 g of a yellow oil. The raw material is purified chromatographically on silica gel, giving 1.03 g of pure 10β- (2-propynyl) -17β-hydroxy-oestras-4,9 (11) -dien-3-one.
NMR (CDCl ₃ ) delta: 0.79 (3H, s, C ₁₈ ),
2.60 (2H, m, C ₁₉ ),
3.73 (1H, m, C ₁₇ ),
5.63 (1H, m, C ₁₁ ),
5.82 (1H, bs, C _4).

In analoger Weise werden die nachfolgenden Verbindungen erhalten:
6alpha-Methyl-10β-(2-propynyl)-17β-hydroxy-östra-4,9(11)- dien-3-on,
7β-Methyl-10β-(2-propynyl)-17β-hydroxy-östra-4,9(11)-dien- 3-on,
7alpha-Methyl-10β-(2-propynyl)-17β-hydroxy-östra-4,9(11)- dien-3-on,
6-Methylen-10β-(2-propynyl)-17β-hydroxy-östra-4,9(11)- dien-3-on,
6alpha-10β-(2-propynyl)-17β-hydroxy-östra-4,9(11)-dien-3-on,
7β-Ethyl-10β-(2-propynyl)-17β-hydroxy-östra-4,9(11)-dien-3-on,
7alpha-Ethyl-10β-(2-propynyl)-17β-hydroxy-östra-4,9(11)- dien-3-on.The following compounds are obtained in an analogous manner:
6alpha-methyl-10β- (2-propynyl) -17β-hydroxy-estra-4,9 (11) - dien-3-one,
7β-methyl-10β- (2-propynyl) -17β-hydroxy-oestra-4,9 (11) -dien- 3-one,
7alpha-methyl-10β- (2-propynyl) -17β-hydroxy-oestra-4,9 (11) - dien-3-one,
6-methylene-10β- (2-propynyl) -17β-hydroxy-oestra-4,9 (11) - dien-3-one,
6alpha-10β- (2-propynyl) -17β-hydroxy-oestra-4,9 (11) -dien-3-one,
7β-ethyl-10β- (2-propynyl) -17β-hydroxy-oestra-4,9 (11) -dien-3-one,
7alpha-ethyl-10β- (2-propynyl) -17β-hydroxy-estra-4,9 (11) - dien-3-one.

BEISPIEL 7EXAMPLE 7

Eine Lösung aus 0,77 g 10β-(2-Proynyl)-17β-hydroxy-östra- 4,9(11)-dien-3-on in 5 ml trockenem Pyridin und 0,15 ml Essigsäureanhydrid wird 12 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 50 ml Eiswasser unter Rühren abgeschreckt. Die Mischung wird mit Ethylacetat extrahiert und die organische Phase wird mit einer gesättigten wässrigen Ammoniumsulfatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man 10β-(2-Propynyl)-17β-acetoxy-östra-4,9(11)-dion- 3-on (0,81 g) erhält.A solution of 0.77 g of 10β- (2-proynyl) -17β-hydroxy-oestra- 4.9 (11) -dien-3-one in 5 ml dry pyridine and 0.15 ml Acetic anhydride is stirred at 25 ° C for 12 hours. The reaction mixture is with 50 ml of ice water Stirring quenched. The mixture is mixed with ethyl acetate extracted and the organic phase is saturated aqueous ammonium sulfate solution and then with water washed. The organic phase is dried and that Solvent distilled off under reduced pressure, where 10β- (2-propynyl) -17β-acetoxy-oestra-4,9 (11) -dione- 3-one (0.81 g).

Unter Anwendung analoger Verfahrensweisen werden die 17-Acyloxy-derivate der in dem vorhergehenden Beispiel 6 beschriebenen Verbindungen und der im folgenden Beispiel 9 beschriebenen Verbindungen hergestellt, wobei man insbesondere die nachfolgenden 17-Acetoxy-Verbindungen erhält:
6alpha-Methyl-10β-(2-propynyl)-17β-acetoxy-östra-4,9(11)- dien-3-on,
7β-Methyl-10β-(2-propynyl)-17β-acetoxy-östra-4,9(11)-dien- 3-on,
6alpha-Ethyl-10β-(2-propynyl)-17β-acetoxy-östra-4,9(11)- dien-3-on,
7β-Ethyl-10β-(2-propynyl)-17β-acetoxy-östra-4,9(11)-dien-3-on,
7alpha-Ethyl-10β-(2-propynyl)-17β-acetoxy-östra-4,9(11)- dien-3-on,
6-Methylen-10β-(2-propynyl)-17β-acetoxy-östra-4,9(11)-dien- 3-on.The 17-acyloxy derivatives of the compounds described in Example 6 above and the compounds described in Example 9 below are prepared using analogous procedures, the following 17-acetoxy compounds in particular being obtained:
6alpha-methyl-10β- (2-propynyl) -17β-acetoxy-oestra-4,9 (11) - dien-3-one,
7β-methyl-10β- (2-propynyl) -17β-acetoxy-oestra-4,9 (11) -dien- 3-one,
6alpha-ethyl-10β- (2-propynyl) -17β-acetoxy-oestra-4,9 (11) - dien-3-one,
7β-ethyl-10β- (2-propynyl) -17β-acetoxy-oestra-4,9 (11) -dien-3-one,
7alpha-ethyl-10β- (2-propynyl) -17β-acetoxy-oestra-4,9 (11) - dien-3-one,
6-methylene-10β- (2-propynyl) -17β-acetoxy-oestra-4,9 (11) -dien- 3-one.

BEISPIEL 8EXAMPLE 8

Zu einer Lösung aus 1,05 g 10β-(2-Propynyl)-17β-acetoxy- östra-4,9(11)-dien-3-on in 20 ml Eisessig werden<ze 0,5 ml 1,2-Ethandithiol und 1 ml BF₃-Etherat gegeben, wobei man den Kolben mit Eiswasser kühlt. Die<ze Aufschlämmung wird 30 Minuten gerührt und dann wird das 10β-(2-Propynyl)-17β- acetoxy-östra-4,9(11)-dien-3-<zeethylendithioketal (1,16 g) gesammelt. Das Produkt wird in 35 ml trockenem THF gelöst und dazu wird eine Mischung aus Raney-Nickel (4 g) in 10 ml Ethanol gegeben und dann wird 20 Minuten gerührt.To a solution of 1.05 g of 10β- (2-propynyl) -17β-acetoxy-estra-4.9 (11) -dien-3-one in 20 ml of glacial acetic acid, <ze 0.5 ml of 1,2-ethanedithiol and 1 ml of BF ₃ etherate, cooling the flask with ice water. The <ze slurry is stirred for 30 minutes and then the 10β- (2-propynyl) -17β-acetoxy-oestra-4,9 (11) -diene-3- <zeethylene dithioketal (1.16 g) is collected. The product is dissolved in 35 ml of dry THF and a mixture of Raney nickel (4 g) in 10 ml of ethanol is added and the mixture is then stirred for 20 minutes.

Die Aufschlämmung wird filtriert und die organische Phase wird im Vakuum eingedampft, wobei man 0,65 g (10β-(2- Propynyl)-17β-acetoxy-östra-4,9(11)-dien erhält.The slurry is filtered and the organic phase is evaporated in vacuo, giving 0.65 g (10β- (2- Propynyl) -17β-acetoxy-estra-4.9 (11) -diene.

Auf analoge Weise werden die nachfolgenden Verbindungen hergestellt:
6alpha-Methyl-10β-(2-propynyl)-17β-acetoxy-östra-4,9(11)- dien,
7β-Methyl-10β-(2-propynyl)-17β-acetoxy-östra-4,9(11)- dien,
6-Methylen-10β-(2-propynyl)-17β-acetoxy-östra-4,9(11)- dien.The following connections are made in an analogous manner:
6alpha-methyl-10β- (2-propynyl) -17β-acetoxy-oestra-4,9 (11) - diene,
7β-methyl-10β- (2-propynyl) -17β-acetoxy-oestra-4,9 (11) - diene,
6-methylene-10β- (2-propynyl) -17β-acetoxy-oestra-4,9 (11) - diene.

BEISPIEL 9EXAMPLE 9

Zu einer Lösung von 10β-(2-Propynyl)-17β-acetoxy-östra- 4,9(11)-dien-3-on (0,6 g) in 30 ml Methanol, die mit Eiswasser gekühlt wurde, wurden 5 ml einer 20%-igen wässrigen NaOH-Lösung tropfenweise unter Rühren zugegeben und dann rührt man weitere 30 Minuten. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und das Produkt wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel entfernt.To a solution of 10β- (2-propynyl) -17β-acetoxy-oestra- 4.9 (11) -dien-3-one (0.6 g) in 30 ml of methanol, which with Ice water was cooled, 5 ml of a 20% aqueous NaOH solution added dropwise with stirring and then you stir for another 30 minutes. The reaction mixture is diluted with water and the product is mixed with Extracted ethyl acetate. The organic phase is with Washed water, dried and the solvent removed.

Das Rohprodukt wird über Kieselgel unter Verwendung von Ethylacetat : n-Hexan 18 : 20 als Eluiermittel gereinigt, wobei man 0,42 g reines 10β-(2-Propynyl)-17β-hydroxy- östra-4,9(11)-dien-3-on erhält.The crude product is over silica gel using Ethyl acetate: n-hexane 18:20 purified as eluent, whereby 0.42 g of pure 10β- (2-propynyl) -17β-hydroxy- östra-4.9 (11) -dien-3-one.

Nach dem gleichen Verfahren werden die nachfolgenden Verbindungen hergestellt:
6alpha-Methyl-10β-(2-propynyl)-17β-hydroxy-östra-4,9(11)- dien,
7β-Methyl-10β-(2-propynyl)-17β-hydroxy-östra-4,9(11)-dien,
6-Methylen-10β-(2-propynyl)-17β-hydroxy-östra-4,9(11)-dien. The following connections are made using the same procedure:
6alpha-methyl-10β- (2-propynyl) -17β-hydroxy-oestra-4,9 (11) - diene,
7β-methyl-10β- (2-propynyl) -17β-hydroxy-oestra-4,9 (11) -diene,
6-methylene-10β- (2-propynyl) -17β-hydroxy-oestra-4,9 (11) -diene.

BEISPIEL 10EXAMPLE 10

Unter einer trockenen Stickstoffatomosphäre werden 1,92 g Triphenylmethyl-phosphoniumjodid portionsweise zu einer Lösung aus 0,440 g Kalium-tert-butoxid in 6 ml trockenem DMSO gegeben, wobei man rührt und mit einem äusseren Wasserbad kühlt. Die gelb-orange Ylid-Lösung (5 ml) wird zu 1,20 g 10β-(2-Propynyl)-17β-hydroxy-östra-4,9(11)-dien-3- on, gelöst in 5 ml trockenem DMSO, gegeben.Under a dry nitrogen atmosphere, 1.92 g Triphenylmethyl-phosphonium iodide in portions to a Solution of 0.440 g of potassium tert-butoxide in 6 ml of dry Given DMSO, stirring and with an outer Water bath cools. The yellow-orange ylid solution (5 ml) is to 1.20 g of 10β- (2-propynyl) -17β-hydroxy-oestra-4,9 (11) -diene-3- on, dissolved in 5 ml of dry DMSO.

Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden gerührt und dann mit 150 ml Eiswasser abgeschreckt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wobei man ein öliges Rohprodukt erhält, welches über Kieselgel chromatografiert wurde, unter Verwendung von n-Hexan: Diethylether 20 : 80 als Eluiermittel und wobei man 1,23 g reines 3-Methylen-10β-(2-propynyl)-17β-hydroxy-östra- 4,9(11)-dien erhält.The reaction mixture is stirred for 6 hours and then with Quenched 150 ml of ice water and extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with water, dried and the solvent is removed in vacuo, leaving a receives oily crude product, which over silica gel was chromatographed using n-hexane: Diethyl ether 20:80 as eluent and 1.23 g pure 3-methylene-10β- (2-propynyl) -17β-hydroxy-estra 4.9 (11) -diene.

Unter Anwendung analoger Verfahrensweisen und ausgehend von den Verbindungen, hergestellt gemäss Beispiel 6, wurden die entsprechenden 3-Methylen-derivate hergestellt.Using analog procedures and starting out of the compounds prepared according to Example 6 the corresponding 3-methylene derivatives were prepared.

BEISPIEL 11EXAMPLE 11

Zu einer Lösung aus 10β-(2-Propynyl)-17β-hydroxy-östra- 4,9(11)-dien-3-on (0,620 g) in 15 ml Aceton, die mit einem äusseren Kühlbad auf -10°C gekühlt wurde, wurden 1,00 ml 2,5 molares Jones-Reagens tropfenweise unter Rühren zugegeben.To a solution of 10β- (2-propynyl) -17β-hydroxy-estra 4.9 (11) -dien-3-one (0.620 g) in 15 ml acetone, which with was cooled to -10 ° C in an external cooling bath  1.00 ml of 2.5 molar Jones reagent is added dropwise Stirring added.

Die Lösung wird 5 Minuten gerührt und der Überschuss an Reagens wird durch Zugabe von 0,5 ml Isopropylalkohol zerstört. Dann lässt man die Temperatur auf 10°C steigen und gibt 90 ml Benzol zu. Die Lösung wird mit einer gesättigten wässrigen Ammoniumsulfat-Lösung und dann mit Wasser gewaschen und die organishe Schicht wird getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der rohe Rückstand wird über Kieselgel durch Flash-Chromatografie gereinigt, unter Anwendung einer Gradienten-Eluierungsphase aus Ethylacetat, n-Hexan 30 : 70 zu Ethylacetat : n-Hexan 50 : 50, wobei man 0,580 g reines 10β-(2-Propynyl)-östra-4,9(11)- dien-3,17-dion, F: 133-134,5°C (unkorrigiert) erhält.
[alpha]_D = +138,9° (CHCl₃)
NMR (CDCl₃) delta:0,82 (3H, s, C₁₈),
5,66 (1H, m, C₁₁),
5,83 (1H, bs, C₄) IR (Nujol) cm^-1:3240, 1735, 1660, 1610The solution is stirred for 5 minutes and the excess reagent is destroyed by adding 0.5 ml of isopropyl alcohol. Then the temperature is allowed to rise to 10 ° C. and 90 ml of benzene are added. The solution is washed with a saturated aqueous ammonium sulfate solution and then with water, and the organic layer is dried and the solvent is removed in vacuo. The crude residue is purified on silica gel by flash chromatography using a gradient elution phase from ethyl acetate, n-hexane 30:70 to ethyl acetate: n-hexane 50:50, giving 0.580 g of pure 10β- (2-propynyl) - Östra-4.9 (11) - dien-3.17-dione, F: 133-134.5 ° C (uncorrected).
[alpha] _D = + 138.9 ° (CHCl ₃ )
NMR (CDCl ₃ ) delta: 0.82 (3H, s, C ₁₈ ),
5.66 (1H, m, C ₁₁ ),
5.83 (1H, bs, C ₄ ) IR (Nujol) cm ^-1 : 3240, 1735, 1660, 1610

Auf analoge Weise wurden die nachfolgenden Verbindungen hergestellt:
6alpha-Methyl-10β-(2-propynyl)-östra-4,9(11)-dien-3,17- dion,
7β-Methyl-10β-(2-propynyl)-östra-4,9(11)-dien-3,17-dion,
7alpha-Methyl-10β-(2-propynyl)-östra-4,9(11)-dien-3,17- dion,
6-Methylen-10β-(2-propynyl)-östra-4,9(11)-dien-3,17- dion,
6alpha-Ethyl-10β-(2-propynyl)-östra-4,9(11)-dien-3,17- dion,
7β-Ethyl-10β-(2-propynyl)-östra-4,9(11)-dien-3,17- dion,
7alpha-Ethyl-10β-(2-propynyl)-östra-4,9(11)-dien-3,17- dion,
10β-(2-Propynyl)-östra-4,9(11)-dien-17-on,
3-Methylen-10β-(2-propynyl)-östra-4,9(11)-dien-17-on,
3-Methylen-6alpha-methyl-10β-(2-propynyl)östra-4,9(11)- dien-17-on,
3-Methylen-7β-methyl-10β-(2-propynyl)-östra-4,9(11)- dien-17-on,
3-Methylen-7alpha-methyl-10β-(2-propynyl)-östra-4,9(11)- dien-17-on,
3-Methylen-6-methylen-10β-(2-propynyl)-östra-4,9(11)- dien-17-on,
3-Methylen-6alpha-10β-(2-propynyl)-östra-4,9(11)-dien- 17-on,
3-Methylen-7β-ethyl-10β-(2-propynyl)östra-4,9(11)-dien- 17-on,
3-Methylen-7alpha-ethyl-10β-(2-propynyl)-östra-4,9(11)- dien-17-on,
6alpha-Methyl-10β-(2-propynyl)-östra-4,9(11)-dien-17- on,
7β-Methyl-10β-(2-propynyl)-östra-4,9(11)-dien-17-on,
6-Methylen-10β-(2-propynyl)-östra-4,9(11)-dien-17-on. The following connections were made in an analogous manner:
6alpha-methyl-10β- (2-propynyl) -ostra-4.9 (11) -diene-3.17-dione,
7β-methyl-10β- (2-propynyl) estra-4,9 (11) -diene-3,17-dione,
7alpha-methyl-10β- (2-propynyl) estra-4,9 (11) -diene-3,17-dione,
6-methylene-10β- (2-propynyl) estra-4,9 (11) -diene-3,17-dione,
6alpha-ethyl-10β- (2-propynyl) -ostra-4.9 (11) -diene-3.17-dione,
7β-ethyl-10β- (2-propynyl) -ostra-4.9 (11) -diene-3.17-dione,
7alpha-ethyl-10β- (2-propynyl) -ostra-4.9 (11) -diene-3.17-dione,
10β- (2-propynyl) -östra-4,9 (11) -dien-17-one,
3-methylene-10β- (2-propynyl) -östra-4,9 (11) -dien-17-one,
3-methylene-6alpha-methyl-10β- (2-propynyl) östra-4,9 (11) - dien-17-one,
3-methylene-7β-methyl-10β- (2-propynyl) oestra-4,9 (11) - dien-17-one,
3-methylene-7alpha-methyl-10β- (2-propynyl) -östra-4,9 (11) - dien-17-one,
3-methylene-6-methylene-10β- (2-propynyl) -östra-4,9 (11) - dien-17-one,
3-methylene-6alpha-10β- (2-propynyl) -östra-4,9 (11) -dien- 17-one,
3-methylene-7β-ethyl-10β- (2-propynyl) östra-4,9 (11) -dien- 17-one,
3-methylene-7alpha-ethyl-10β- (2-propynyl) -östra-4,9 (11) - dien-17-one,
6alpha-methyl-10β- (2-propynyl) -östra-4,9 (11) -dien-17- one,
7β-methyl-10β- (2-propynyl) -östra-4,9 (11) -dien-17-one,
6-methylene-10β- (2-propynyl) estra-4,9 (11) -dien-17-one.

BEISPIEL 12EXAMPLE 12

Zu einer Lösung aus 5alpha-Hydroxy-10β-(2-propynyl)- 3,3-17,17-bis-ethylendioxy-9,11-östren-3,17-dion (1,1 g) in 15 ml Methanol gibt man unter Rühren 3 ml 5 N HCl. Nach 48-stündigem Stehenlassen bei 25°C gibt man die Mischung zu 200 ml Eiswasser, neutralisiert mit 1 N NaOH und extrahiert mit Ethylacetat. Das organische Extrakt wird mit gesättigter Kochsalzlösung und dann mit Wasser gewaschen und anschliessend getrocknet und konzentriert. Beim Kristallisieren des erhaltenen Öls aus Ethylacetat: n-Hexan erhält man 0,650 g reines 10β-(2-Propynyl)- östra-4,9(11)-dien-3,17-dion, F: 133-134°C.To a solution of 5alpha-hydroxy-10β- (2-propynyl) - 3,3-17,17-bis-ethylenedioxy-9,11-oestrene-3,17-dione (1.1 g) 3 ml of 5N HCl are added to 15 ml of methanol with stirring. After standing for 48 hours at 25 ° C, give the Mixture with 200 ml ice water, neutralized with 1N NaOH and extracted with ethyl acetate. The organic extract with saturated saline and then with water washed and then dried and concentrated. When crystallizing the oil obtained from ethyl acetate: n-hexane gives 0.650 g of pure 10β- (2-propynyl) - östra-4.9 (11) -diene-3.17-dione, m.p .: 133-134 ° C.

Nach dem gleichen Verfahren werden die nachfolgenden Verbindungen hergestellt:
6alpha-Methyl-10β-(2-propynyl)-östra-4,9(11)-dien-3,17- dion,
6β-Methyl-10β-(2-propynyl)-östra-4,9(11)-dien-3,17- dion,
7alpha-Methyl-10β-(2-propynyl)-östra-4,9(11)-dien-3,17- dion,
7β-Methyl-10β-(2-propynyl)-östra-4,9(11)-dien-3,17- dion,
7alpha-Ethyl-10β-(2-propynyl)-östra-4,9(11)-dien-3,17- dion,
7β-Ethyl-10β-(2-propynyl)-östra-4,9(11)-dien-3,17- dion. The following connections are made using the same procedure:
6alpha-methyl-10β- (2-propynyl) -ostra-4.9 (11) -diene-3.17-dione,
6β-methyl-10β- (2-propynyl) estra-4.9 (11) -diene-3.17-dione,
7alpha-methyl-10β- (2-propynyl) estra-4,9 (11) -diene-3,17-dione,
7β-methyl-10β- (2-propynyl) estra-4,9 (11) -diene-3,17-dione,
7alpha-ethyl-10β- (2-propynyl) -ostra-4.9 (11) -diene-3.17-dione,
7β-ethyl-10β- (2-propynyl) estra-4,9 (11) -diene-3,17-dione.

BEISPIEL 13EXAMPLE 13

Selendioxid (0,26 g) gibt man zu einer Lösung aus 0,382 g 10β-(2-Propynyl)-östra-4,9(11)-dien-3,17-dion in 25 ml tert-Butylalkohol, enthaltend 0,05 ml Pyridin. Die Lösung wird über Nacht unter einer Stickstoffatmosphäre rückflussbehandelt.Selenium dioxide (0.26 g) is added to a solution of 0.382 g 10β- (2-propynyl) estra-4,9 (11) -diene-3,17-dione in 25 ml tert-butyl alcohol containing 0.05 ml pyridine. The solution is made overnight under a nitrogen atmosphere reflux treated.

Das aufgefallene Selen wird abfiltriert und die Lösung wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird über Kieselgel unter Verwendung von Ethylacetat : n-Hexan 60 : 40 gereinigt, wobei man 0,220 g 10β-(2-Propynyl)östra-1,4,9(11)- trien-3,17-dion erhält.
UF (EtOH) Lambda max = 241 nm, epsilon = 10.436
[alpha]_D = -5,1° (c = 1, CHCl₃).The precipitated selenium is filtered off and the solution is evaporated to dryness. The residue is purified over silica gel using ethyl acetate: n-hexane 60:40 to give 0.220 g of 10β- (2-propynyl) oestr-1,4,9 (11) -triene-3,17-dione.
UF (EtOH) Lambda max = 241 nm, epsilon = 10,436
[alpha] _D = -5.1 ° (c = 1, CHCl ₃ ).

Auf analoge Weise werden die nachfolgenden Verbindungen hergestellt:
6alpha-Methyl-10β-(2-propynyl)-östra-1,4,9(11)-trien-3,17- dion,
6alpha-Ethyl-10β-(2-propynyl)-östra-1,4,9(11)-trien-3,17-dion,
7alpha-Methyl-10β-(2-propynyl)-östra-1,4,9(11)-trien-3,17-dion,
7alpha-Ethyl-10β-(2-propynyl)-östra-1,4,9(11)-trien-3,17-dion,
6alpha-Fluoro-10β-(2-propynyl)-östra-1,4,9(11)-trien-3,17- dion,
6alpha-Chloro-10β-(2-propynyl)-östra-1,4,9(11)-trien-3,17-dion,
6β-Methyl-10β-(2-propynyl)-östra-1,4,9(11)-trien-3,17-dion,
7β-Methyl-10β-(2-propynyl)-östra-1,4,9(11)-trien-3,17-dion. The following connections are made in an analogous manner:
6alpha-methyl-10β- (2-propynyl) -ostra-1,4,9 (11) -triene-3,17-dione,
6alpha-ethyl-10β- (2-propynyl) -ostra-1,4,9 (11) -triene-3,17-dione,
7alpha-methyl-10β- (2-propynyl) -östra-1,4,9 (11) -triene-3,17-dione,
7alpha-ethyl-10β- (2-propynyl) -ostra-1,4,9 (11) -triene-3,17-dione,
6alpha-fluoro-10β- (2-propynyl) -östra-1,4,9 (11) -triene-3,17-dione,
6alpha-chloro-10β- (2-propynyl) -östra-1,4,9 (11) -triene-3,17-dione,
6β-methyl-10β- (2-propynyl) -östra-1,4,9 (11) -triene-3,17-dione,
7β-methyl-10β- (2-propynyl) -ostra-1,4,9 (11) -triene-3,17-dione.

BEISPIEL 14EXAMPLE 14

eine gerührte Mischung aus 3,39 g 10β-(2-Propynyl)- östra-4,9(11)-dien-3,17-dion und 17,1 g Chloranil in 350 ml tert-Butylalkohol wird in 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Der Überschuss an Chloranil wird mit Chloroform (300 ml) aufgenommen und die Lösung wird mit 30 ml-Anteilen Wasser (3 mal), 5%-igem wässrigem Natriumhydroxid (4 mal) und dann wieder mit Wasser (4 mal) gewaschen.a stirred mixture of 3.39 g of 10β- (2-propynyl) - östra-4.9 (11) -diene-3.17-dione and 17.1 g chloranil in 350 ml of tert-butyl alcohol is added in 3 hours Reflux heated. The excess of chloranil is with Chloroform (300 ml) was added and the solution is mixed with 30 ml portions of water (3 times), 5% aqueous Sodium hydroxide (4 times) and then again with water (4 times) washed.

Beim Abdampfen des Chloroforms erhält man einen kristallinen Rückstand, der beim Triturieren 2,18 g (10β-(2-Propynyl) östra-4,6,9(11)-trien-3,17-dion ergibt.
UV (EtOH): lambda max = 287, epsilon = 18.035.Evaporation of the chloroform gives a crystalline residue which, when triturated, gives 2.18 g (10β- (2-propynyl) oestr-4,6,9 (11) -triene-3,17-dione.
UV (EtOH): lambda max = 287, epsilon = 18,035.

Auf analoge Weise werden die nachfolgenden Verbindungen hergestellt:
6-Methyl-10β-(2-propynyl)-östra-4,6,9(11)-trien-3,17-dion,
6-Ethyl-10β-(2-propynyl)-östra-4,6,9(11)-trien-3,17-dion,
7-Methyl-10β-(2-propynyl)-östra-4,6,9(11)-trien-3,17-dion,
7-Ethyl-10β-(2-propynyl)-östra-4,6,9(11)-trien-3,17-dion,
6-Fluoro-10β-(2-propynyl)-östra-4,6,9(11)-trien-3,17-dion,
6-Chloro-10β-(2-propynyl)-östra-4,6,9(11)-trien-3,17-dion,
6-Ethynyl-10β-(2-propynyl)-östra-4,6,9(11)-trien-3-dion,
7-Ethynyl-10β-(2-propynyl)-östra-4,6,9(11)-trien-3,17-dion,
3-Methylen-6-methyl-10β-(2-propynyl)-östra-4,6,9(11)-trien-17-on,
6-Methyl-10β-(2-propynyl)-östra-4,6,9(11)-trien-17-on,
10β-(2-Propynyl)-östra-4,6,9(11)-trien-17-on. The following connections are made in an analogous manner:
6-methyl-10β- (2-propynyl) estra-4,6,9 (11) -triene-3,17-dione,
6-ethyl-10β- (2-propynyl) estra-4,6,9 (11) -triene-3,17-dione,
7-methyl-10β- (2-propynyl) -östra-4,6,9 (11) -triene-3,17-dione,
7-ethyl-10β- (2-propynyl) estra-4,6,9 (11) -triene-3,17-dione,
6-fluoro-10β- (2-propynyl) -ostra-4,6,9 (11) -triene-3,17-dione,
6-chloro-10β- (2-propynyl) -östra-4,6,9 (11) -triene-3,17-dione,
6-ethynyl-10β- (2-propynyl) estra-4,6,9 (11) -triene-3-dione,
7-ethynyl-10β- (2-propynyl) estra-4,6,9 (11) -triene-3,17-dione,
3-methylene-6-methyl-10β- (2-propynyl) -ostra-4,6,9 (11) -trien-17-one,
6-methyl-10β- (2-propynyl) -östra-4,6,9 (11) -trien-17-one,
10β- (2-propynyl) estra-4,6,9 (11) -trien-17-one.

BEISPIEL 15EXAMPLE 15

200 mg Selendioxid werden zu einer Lösung aus 0,350 g 10β-(2-Propynyl)östra-1,6,9(11)-trien-3,17-dion in 25 ml tert-Butylalkohol, enthaltend 0,05 ml Pyridin, gegeben und die Mischung wird erwärmt und unter einer Stickstoffatmosphäre 36 Stunden rückflussbehandelt.200 mg selenium dioxide become a solution of 0.350 g 10β- (2-propynyl) estra-1,6,9 (11) -triene-3,17-dione in 25 ml tert-butyl alcohol containing 0.05 ml of pyridine and the mixture is heated and under a Nitrogen atmosphere refluxed for 36 hours.

50 ml Ethylacetat werden zu der Reaktionsmischung gegeben und dann filtriert man durch eine Schicht von Celite^R unter Entfernung des ausgefallenen Seleniums.50 ml of ethyl acetate are added to the reaction mixture and then filtered through a layer of Celite ^R to remove the precipitated selenium.

Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand wird mit Kieselgel chromatografiert, unter Verwendung von Ethylacetat : n-Hexan 65 : 35, wobei man 0,180 g reines 10β-(2-Propynyl)östra-1,4,6,9(11)-tetraen-3,17-dion erhält.The solvent is removed in vacuo and the residue is chromatographed on silica gel, using of ethyl acetate: n-hexane 65:35, giving 0.180 g of pure 10β- (2-propynyl) estra-1,4,6,9 (11) -tetraen-3,17-dione.

Auf analoge Weise werden die nachfolgenden Verbindungen hergestellt:
6-Methyl-10β-(2-propynyl)-östra-1,4,6,9(11)-tetraen-3,17- dion,
6-Chloro-10β-(2-propynyl)-östra-1,4,6,9(11)-tetraen-3,17- dion,
6-Fluoro-10β-(2-propynyl)-östra-1,4,6,9(11)-tetraen-3,17- dion,
7-Methyl-10β-(2-propynyl)-östra-1,4,6,9(11)-tetraen-3,17- dion,
6-Methyl-10β-(2-propynyl)-östra-1,4,6,9(11)-tetraen-17-on. The following connections are made in an analogous manner:
6-methyl-10β- (2-propynyl) -östra-1,4,6,9 (11) -tetraen-3,17-dione,
6-chloro-10β- (2-propynyl) -östra-1,4,6,9 (11) -tetraen-3,17-dione,
6-fluoro-10β- (2-propynyl) -östra-1,4,6,9 (11) -tetraen-3,17-dione,
7-methyl-10β- (2-propynyl) -östra-1,4,6,9 (11) -tetraen-3,17-dione,
6-methyl-10β- (2-propynyl) -ostra-1,4,6,9 (11) -tetraen-17-one.

BEISPIEL 16EXAMPLE 16

Eine Suspension aus 10β- (2-Propynyl)östra-4,9(11)-dien- 3,17-dion (0,924 g) in 20 ml Aceton wird bei 25°C mit 0,534 g N-Bromosuccinimid und 50 mg Silbernitrat behandelt. Nach 60 Minuten wird das Reaktionsgemisch zu Eiswasser gegossen und 30 Minuten gerührt.A suspension of 10β- (2-propynyl) oestr-4,9 (11) -diene- 3,17-dione (0.924 g) in 20 ml acetone is at 25 ° C with Treated 0.534 g of N-bromosuccinimide and 50 mg of silver nitrate. After 60 minutes the reaction mixture becomes ice water poured and stirred for 30 minutes.

Die Mischung wird mit 50 ml Ethylacetat (2 mal) extrahiert und die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird durch Flash-Chromatografie über einer Kieselgelsäure gereinigt, unter Verwendung von Ethylacetat : n-Hexan 40 : 60, wobei man 0,860 g reines 10β-(3-Bromo-2-propynyl)östra-4,9(11)-dien-3,17-dion erhält, F: 155-157°C (Zersetzung).
[alpha]_D = +81,0° (CHCl₃)
Massenspektrum:[M]⁺· 386(388), [M-CH₃]· 371(373),
[M-BR]· 307, [M-Br-C≡C-CH₂]· 269 IR (Nujol) cm^-1:1730, 1680, 1635, 1620.The mixture is extracted with 50 ml of ethyl acetate (2 times) and the organic phase is washed with water, dried and the solvent is evaporated off under reduced pressure. The residue is purified by flash chromatography over silica gel using 40:60 ethyl acetate: n-hexane to give 0.860 g of pure 10β- (3-bromo-2-propynyl) estra-4,9 (11) -diene -3,17-dione obtained, F: 155-157 ° C (decomposition).
[alpha] _D = + 81.0 ° (CHCl ₃ )
Mass spectrum: [M] ⁺ · 386 (388), [M-CH ₃ ] · 371 (373),
[M-BR] · 307, [M-Br-C≡C-CH ₂ ] · 269 IR (Nujol) cm ^-1 : 1730, 1680, 1635, 1620.

Auf analoge Weise erden die nachfolgenden Verbindungen hergestellt:
10β-(3-Bromo-2-propynyl)-östra-4,9(11)-dien-17-on,
3-Methylen-10β-(3-bromo-2-propynyl)-östra-4,9(11)-dien-17-on,
6alpha-Methyl-10β-(3-brom-2-propynyl)-östra-4,9(11)-dien- 3,17-dion,
7β-Methyl-10β-(3-bromo-2-propynyl)-östra-4,9(11)-dien-3,17- dion,
10β-(3-Bromo-2-propynyl)-östra-1,4,9(11)-trien-3,17-dion,
und unter Verwendung von N-Jodosuccinimid werden ebenfalls die 3-Jodderivate, welche den aufgezählten 3-Bromoverbindungen entsprechen, hergestellt.The following connections are made in an analogous manner:
10β- (3-bromo-2-propynyl) -östra-4,9 (11) -dien-17-one,
3-methylene-10β- (3-bromo-2-propynyl) -östra-4,9 (11) -dien-17-one,
6alpha-methyl-10β- (3-bromo-2-propynyl) -östra-4.9 (11) -diene-3.17-dione,
7β-methyl-10β- (3-bromo-2-propynyl) -ostra-4.9 (11) -diene-3.17-dione,
10β- (3-bromo-2-propynyl) -östra-1,4,9 (11) -triene-3,17-dione,
and using N-iodosuccinimide, the 3-iodine derivatives corresponding to the 3-bromo compounds listed are also prepared.

BEISPIEL 17EXAMPLE 17

Zu einer Suspension aus 0,116 g Kaliumfluorid (fein zerteilt - ≦ωτ 100 mesh = 0,149 mm - und in einem Vakuumofen bei 100°C während 8 Stunden vor der Anwendung getrocknet) in trockenem Dimethylformamid (20 ml) werden 0,387 g 10β-(3-Bromo- 2-propynyl)östra-4,9(11)-dien-3,17-dion zugegeben und die Mischung wird 12 Stunden auf 120°C erwärmt.To a suspension of 0.116 g potassium fluoride (finely divided - ≦ ωτ 100 mesh = 0.149 mm - and in a vacuum oven at 100 ° C dried during 8 hours before application) in dry Dimethylformamide (20 ml) 0.387 g of 10β- (3-bromo 2-propynyl) östra-4,9 (11) -diene-3,17-dione and the Mixture is heated to 120 ° C for 12 hours.

Die abgekühlte Mischung wird filtriert und die abgetrennten anorgansichen Salze mit DMF gewaschen. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird aus Ethylacetat : n-Hexan umkristallisiert, wobei man 0,125 g reines 10β-(3-Fluoro-2-propyl)östra-4,9(11)-dien-3,17- dion erhält. The cooled mixture is filtered and the separated ones inorganic salts washed with DMF. The organic Phase is washed with water, dried and the Evaporated solvent in vacuo. The backlog will recrystallized from ethyl acetate: n-hexane, 0.125 g pure 10β- (3-fluoro-2-propyl) östra-4.9 (11) -diene-3.17- dion receives.  

Nach dem vorerwähnten Verfahren werden die nachfolgenden Verbindungen ebenfalls hergestellt:
10β-(3-Fluoro-2-propynyl)-östra-4,9(11)-dien-3,17-on,
3-Methylen-10β-(3-fluoro-2-propynyl)-östra-4,9(11)-dien- 17-on,
6alpha-Methyl-10β-(3-fluoro-2-propynyl)-östra-4,9(11)-dien- 3,17-dion,
7β-Methyl-10β-(3-fluoro-2-propynyl)-östra-4,9(11)-dien- 3,17-dion,
10β-(3-Fluoro-2-propynyl)-östra-1,4,9(11)-trien-3,17- dion.The following compounds are also prepared according to the aforementioned process:
10β- (3-fluoro-2-propynyl) -östra-4.9 (11) -dien-3.17-one,
3-methylene-10β- (3-fluoro-2-propynyl) -östra-4,9 (11) -dien- 17-one,
6alpha-methyl-10β- (3-fluoro-2-propynyl) -östra-4,9 (11) -diene-3,17-dione,
7β-methyl-10β- (3-fluoro-2-propynyl) -östra-4.9 (11) -diene-3.17-dione,
10β- (3-fluoro-2-propynyl) estra-1,4,9 (11) triene-3,17-dione.

BEISPIEL 18EXAMPLE 18

Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 0,150 g und enthaltend 25 g der aktiven Substanz werden wie folgt hergestellt.Tablets weighing 0.150 g each and containing 25 g of the active substance are as follows produced.

Zusammensetzung (für 10.000 Tabletten):
10β-(2-Propynyl)östra-4,9(11)-dien-3,17-dion250 g Lactose800 g Maisstärke415 g Talkpulver 30 g Magnesiumstearat  5 gComposition (for 10,000 tablets):
10β- (2-propynyl) östra-4,9 (11) -diene-3,17-dione 250 g lactose 800 g corn starch 415 g talcum powder 30 g magnesium stearate 5 g

Das 10β-(2-Propynyl)-östra-4,9(11)-dien-3,17-dion, die Lactose und die Hälfte der Maisstärke werden vermischt. Die Mischung wird dann durch ein Sieb in 0,5 mm Maschenweite gegeben. Maisstärke (10 g) wird in warmem Wasser (90 ml) suspendiert und die erhaltene Paste wird zum Granulieren des Pulvers verwendet. Das Granulat wird getrocknet, durch ein Sieb mit 1,4 mm Maschenweite zerkleinert und die restliche Menge an Stärke, Talkum und Magnesiumstearat werden zugegeben und dann wird sorgfältig vermischt und zu Tabletten verarbeitet.The 10β- (2-propynyl) estra-4,9 (11) -diene-3,17-dione, the Lactose and half of the corn starch are mixed. The mixture is then passed through a sieve with a mesh size of 0.5 mm given. Corn starch (10 g) is in warm water (90 ml) suspended and the paste obtained is used for granulation of the powder used. The granules are dried through crushed a sieve with a mesh size of 1.4 mm and the remaining amount of starch, talc and magnesium stearate are added and then mixed thoroughly and processed into tablets.

BEIPIEL 19EXAMPLE 19

Kapseln, die jweils 0,200 g Inhalt haben und 20 mg der aktiven Substanz enthalten, werden wie folgt hergestellt:Capsules that each have 0.200 g content and 20 mg of containing active substance are produced as follows:

Zusammensetzung (für 500 Kapseln):
10β-(2-Propynyl)-östra-1,4,9(11)-trien-3,17-dion10 g Lactose80 g Maisstärke 5 g Magnesiumstearat 5 gComposition (for 500 capsules):
10β- (2-propynyl) -östra-1,4,9 (11) -triene-3,17-dione 10 g lactose 80 g corn starch 5 g magnesium stearate 5 g

Diese Formulierung wird in zweistückige Aluminium- Gelatinekapseln in einer Menge von jeweils 0,200 g eingekapselt.This wording is in two-piece aluminum Gelatin capsules in an amount of 0.200 g each encapsulated.

Claims (11)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) worin bedeuten:
R Wasserstoff, C_1-4-Alkyl oder Halogen;
n Null, 1 oder 2;
R₁ und R₂ beide Wasserstoff oder R₁ und R₂ zusammen eine Oxogruppe oder eine Methylengruppe;
das Symbol --- zeigt an, dass (a) und (b) unabhängig voneinander eine Einfach-Bindung oder eine Doppel-Bindung bedeuten; und
einer der Reste R₃ und R₄ Wasserstoff und der andere Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkynyl oder Halogen oder, wenn (b) eine Einfach-Bindung bedeutet, ist einer der Reste R₃ und R₄ zweiwertig und ist eine C_1-6-Alkylidengruppe und der andere ist Wasserstoff.1. Compounds of the general formula (I) in which mean:
R is hydrogen, C _1-4 alkyl or halogen;
n zero, 1 or 2;
R ₁ and R _{2 are} both hydrogen or R ₁ and R ₂ together are an oxo group or a methylene group;
the symbol --- indicates that (a) and (b) independently of one another represent a single bond or a double bond; and
one of R ₃ and R _{4 is} hydrogen and the other is hydrogen, C _1-6 alkyl, C _2-6 alkenyl, C _2-6 alkynyl or halogen or, if (b) denotes a single bond, is one R ₃ and R _{4 are} divalent and is a C _1-6 alkylidene group and the other is hydrogen. 2. Verbindungen der Formel (I) gemäss Anspruch 1, worin bedeuten: R Wasserstoff oder Halogen; n gleich 1; R₁ und R₂ beide Wasserstoff oder zusammen eine Oxo- oder Methylengruppe; (a) eine Einfach- oder Doppel-Bindung und entweder (b) eine Einfach-Bindung und einer der Reste R₃ und R₄ Wasserstoff und der andere Wasserstoff, C_1-4-Alkyl oder C_1-4-Alkyliden; oder (b) ist eine Doppel-Bindung und einer der Reste R₃ und R₄ ist Wasserstoff und der andere ist Wasserstoff, C_1-4-Alkyl oder Halogen.2. Compounds of formula (I) according to claim 1, wherein: R is hydrogen or halogen; n is 1; R ₁ and R _{2 are} both hydrogen or together an oxo or methylene group; (a) a single or double bond and either (b) a single bond and one of R ₃ and R _{4 is} hydrogen and the other is hydrogen, C _1-4 alkyl or C _1-4 alkylidene; or (b) is a double bond and one of R ₃ and R ₄ is hydrogen and the other is hydrogen, C _1-4 alkyl or halogen. 3. Verbindung gemäss Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe:
10β-(2-Propynyl)östra-4,9(11)-dien-3,17-dion;
10β-(2-Propynyl)östra-4,9(11-dien-17-on;
3-Methylen-10β-(2-propynyl)östra-4,9(11)-dien-17-on;
6-Methylen-10β-(2-propynyl)östra-4,9(11)-dien-3,17-dion;
6alpha-Methyl-10β-(2-propynyl)östra-4,9(11)-dien-3,17- dion;
7β-Methyl-10β-(2-propynyl)östra-4,9(11)-dien-3,17- dion;
10β-(3-Propynyl)östra-1,4,9(11)-trien-3,17-dion;
6-Fluoro-10β-(2-propynyl)östra-4,5,9(11)-trien-3,17- dion;
10β-(2-Propynyl)östra-1,4,6,9(11)-tetraen-3,17-dion;
6-Methyl-10β-(2-propynyl)östra-1,4,6,9(11)-tetraen- 3,17-dion;
6-Methylen-10β-(2-propynyl)östra-4,9(11)-dien-17-on;
6alpha-Methyl-10β-(2-propynyl)östra-4,9(11)-dien-17-on;
7β-Methyl-10β-(2-propynyl)östra-4,9(11)-dien-17-on;
6-Methyl-10β-(2-propynyl)östra-1,4,6,9(11)-tetraen- 17-on;
10β-(3-Bromo-2-propynyl)östra-4,9(11)-dien-3,17-dion;
10β-(3-Fluoro-2-proynyl)östra-4,9(11)-dien-3,17-dion;
und
6-Methyl-10β-(2-propynyl)östra-4,6,9(11)-trien-3,17- dion.3. Compound according to claim 1, selected from the group:
10β- (2-propynyl) oestr-4,9 (11) -diene-3,17-dione;
10β- (2-propynyl) oestr-4,9 (11-dien-17-one;
3-methylene-10β- (2-propynyl) estra-4,9 (11) -dien-17-one;
6-methylene-10β- (2-propynyl) estra-4.9 (11) -diene-3.17-dione;
6alpha-methyl-10β- (2-propynyl) estra-4,9 (11) -diene-3,17-dione;
7β-methyl-10β- (2-propynyl) estra-4.9 (11) -diene-3.17-dione;
10β- (3-propynyl) estra-1,4,9 (11) -triene-3,17-dione;
6-fluoro-10β- (2-propynyl) estra-4,5,9 (11) -triene-3,17-dione;
10β- (2-propynyl) estra-1,4,6,9 (11) -tetraen-3,17-dione;
6-methyl-10β- (2-propynyl) estra-1,4,6,9 (11) -tetraen-3,17-dione;
6-methylene-10β- (2-propynyl) estra-4,9 (11) -dien-17-one;
6alpha-methyl-10β- (2-propynyl) oestr-4,9 (11) -dien-17-one;
7β-methyl-10β- (2-propynyl) estra-4,9 (11) -dien-17-one;
6-methyl-10β- (2-propynyl) estra-1,4,6,9 (11) -tetraen-17-one;
10β- (3-bromo-2-propynyl) estra-4,9 (11) -diene-3,17-dione;
10β- (3-fluoro-2-proynyl) estra-4.9 (11) -diene-3.17-dione;
and
6-methyl-10β- (2-propynyl) estra-4,6,9 (11) -triene-3,17-dione. 4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man

• (1) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) worin R₁, R₂, n, R₃ und R₄ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, R′ Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl bedeutet und einer der Reste R₅ und R₆ Wasserstoff und der andere Hydroxy ist, oxidiert unter Erhalt einer Verbindung der Formel (I); worin R Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl und (a) und (b) beide Einfach-Bindungen bedeuten: oder
• (2) eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) worin R′, n, R₃ und R₄ die vorher angegebenen Bedeutungen haben, R′₁ und R′₂ beide Wasserstoff bedeuten oder zusammen eine freie oder geschützte Oxogruppe oder Methylen bedeuten und Z eine freie oder geschützte Oxogruppe bedeutet, dehydratisiert, unter Erhalt einer Verbindung der Formel (I), in welcher R Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl und (a) und (b) beide Einfach-Bindungen bedeuten und gewünschtenfalls in beliebiger Reihenfolge eine Verbindung der Formel (I), in welcher (a) und (b) beide Einfach-Bindungen bedeuten, in eine entsprechende Verbindung der Formel (I) überführt, in welcher eine oder beide Bindungen (a) und (b) Doppel-Bindungen sind und/oder gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (I), in welcher R Wasserstoff bedeutet, in eine entsprechende Verbindung der Formel (I) überführt, in welcher R ein Halogen ist, und/oder gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (I), in welcher R ein Halogen ist, in eine entsprechende Verbindung der Formel (I) überführt, in welcher R ein anderes Halogen ist, und/oder gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (I), in welcher R₁ und R₂ zusammen eine Oxogruppe bilden, in eine entsprechende Verbindung der Formel (I) überführt, in welcher R₁ und R₂ zusammen eine Methylengruppe bilden, und/oder gewünschtenfalls eine Mischung von Isomeren der Formel (I) in die Einzelisomeren auftrennt.

4. A process for the preparation of a compound of formula (I) according to claim 1, characterized in that

• (1) a compound of the general formula (II) wherein R ₁ , R ₂ , n , R ₃ and R _{4 have} the meanings given in claim 1, R 'is hydrogen or C _1-4 alkyl and one of the radicals R ₅ and R _{6 is} hydrogen and the other is hydroxy, oxidized to obtain a compound of formula (I); wherein R is hydrogen or C _1-4 alkyl and (a) and (b) both represent single bonds: or
• (2) a compound of the general formula (III) wherein R ', n , R ₃ and R _{4 have} the meanings given above, R' ₁ and R ' ₂ both represent hydrogen or together represent a free or protected oxo group or methylene and Z represents a free or protected oxo group, dehydrated, with retention a compound of the formula (I) in which R is hydrogen or C _1-4 alkyl and (a) and (b) are both single bonds and, if desired, in any order a compound of the formula (I) in which (a) and (b) both single bonds are converted into a corresponding compound of the formula (I) in which one or both bonds (a) and (b) are double bonds and / or, if desired, a compound of the formula (I), in which R is hydrogen, converted into a corresponding compound of the formula (I) in which R is a halogen and / or, if desired, a compound of the formula (I) in which R is a halogen into a corresponding compound of the formula ( I) transferred in which R ei n is other halogen, and / or, if desired, converts a compound of the formula (I) in which R ₁ and R ₂ together form an oxo group into a corresponding compound of the formula (I) in which R ₁ and R ₂ together form a methylene group form, and / or if desired, a mixture of isomers of the formula (I) is separated into the individual isomers.

5. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend einen geeigneten Träger und/oder Verdünnungsmittel und als aktive Verbindung eine Verbindung der Formel (I) gemäss Anspruch 1.5. Pharmaceutical composition containing one suitable carrier and / or diluent and as an active compound a compound of formula (I) according to claim 1. 6. Verbindung der Formel (I) gemäss Anspruch 1, soweit sie nicht in Anspruch 3 beansprucht ist.6. A compound of formula (I) according to claim 1, so far it is not claimed in claim 3. 7. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäss Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers. 7. Use of a compound of the general formula (I) according to claim 1 for the production of a Medicinal product for the treatment of human or animal body.   8. Verwendung gemäss Anspruch 7, zur Herstellung eines als Aromatase-Inhibitor wirkenden Arzneimittels.8. Use according to claim 7, for producing a as an aromatase inhibitor drug. 9. Verwendung gemäss Anspruch 7 zur Herstellung eines Arzneimittels gegen Brustkrebs.9. Use according to claim 7 for producing a Drug for breast cancer. 10. Verwendung gemäss Anspruch 7 für die Herstellung eines Arzneimittels gegen Prostatahyperplasie.10. Use according to claim 7 for the manufacture a drug for prostate hyperplasia. 11. Verwendung gemäß Anspruch 7, zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Fertilitätsstörungen beim Mann.11. Use according to claim 7, for producing a Drug for the treatment of Fertility disorders in men.