DE3641872A1 - Pyrazinylthio-carbapeneme, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung - Google Patents

Pyrazinylthio-carbapeneme, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

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DE3641872A1 DE19863641872 DE3641872A DE3641872A1 DE 3641872 A1 DE3641872 A1 DE 3641872A1 DE 19863641872 DE19863641872 DE 19863641872 DE 3641872 A DE3641872 A DE 3641872A DE 3641872 A1 DE3641872 A1 DE 3641872A1
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
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Description

Die Erfindung betrifft Pyrazinylthio-carbapeneme, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel.
Es ist bekannt, daß sich Carbapeneme vom Thienamycin-Typ [T. Kametani, Heterocycles 17, 463 (1982)] durch gute antibakterielle Wirkung auszeichnen, die zum Großteil auch methicillin- und oxacillin-resistente Staphylokokken erfaßt [B. G. Christensen et al. in A. G. Brown & S. M. Roberts (eds), Recent Advances in the Chemistry of β-Lactem- Antibiotics, Royal Society of Chemistry, Special Publication No. 52, 86 (1985)]. Gegen bestimmte Staphylokokken und Enterokokken weisen Verbindungen wie Thienamycin und Imipenem jedoch antibakterielle Schwächen auf. Außerdem sind viele Derivate dieser Verbindungen als Monosubstanz instabil gegen den Abbau durch die Peptidasen der Niere, speziell Dehydropeptidase (I) (DHP-I) [H. Krobb et al., Antimicrob. Agents., Chemother. 22, 62 (1982)]. Dieses Enzym ist verantwortlich für die metabolische Inaktivierung von Carbapenemen und für die Bildung von toxischen Metaboliten.
Es wurden Pzyrazinylthio-carbapenem-Antibiotika der allgemeinen Formel (I)
in welcher
R¹- für Wasserstoff oder
- für eine Hydroxyschutzgruppe steht, R²- für Wasserstoff oder
- für eine Carboxyschutzgruppe oder
- für einen in vivo abspaltbaren Esterrest steht, R³- für Wasserstoff oder
- für C₁-C₆-Alkyl steht
und
R⁴- für eine Gruppe der Formel -OR⁵, -SO m R⁵ oder -NR⁶R⁷ steht,
worin
R⁵- C₃-C₈-Cycloalkyl oder Trifluormethyl bedeutet, oder
- geradkettiges oder verzweigtes C₁-C₁₀-Alkyl bedeutet, das durch Hydroxy, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₄- Alkylthio, Carboxy, C₁-C₆-Alkoxycarbonyl, Cyano, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Amino, C₁-C₅-Alkylamino, Di-C₁- C₅-alkylamino, C₁-C₆-Alkylsulfonyl, C₆-C₁₂-Arylsulfonyl, Sulfamoyl, Di-C₁-C₃-alkylaminosulfonyl, Pyridyl, Thienyl, Furyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chinazolyl, Chinoxalyl, Benzthiazolyl, Benzoxazolyl oder Benzimidazolyl substituiert sein kann, oder
- C₆-C₁₂-Aryl, C₇-C₁₄-Aralkyl oder einen Heteroarylrest aus der Reihe Pyridyl, Thienyl, Furyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chinazolyl, Chinoxalyl, Benzthiazolyl, Benzoxazolyl oder Benzimidazolyl bedeutet, wobei die genannten Reste bis zu 4fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Nitro, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₄-Alkylthio, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, -S(O) m CF₃, Amino, C₁-C₅-Alkylamino, Di-C₁-C₅-alkylamino, C₁-C₆- Alkylsulfonyl, C₆-C₁₂-Arylsulfonyl, Sulfamoyl oder Di-C₁-C₃-alkylaminosulfonyl substituiert sein können, m- eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
und
R⁶ und R⁷ gleich oder verschieden sind und
- Wasserstoff, gegebenenfalls durch Trifluormethyl substituiertes C₁-C₁₂-Alkyl bedeuten, oder C₆- C₁₂-Aryl, C₇-C₁₄-Aralkyl, C₁-C₇-Acyl, C₁-C₄-Alkylsulfonyl oder C₆-C₁₂-Arylsulfonyl bedeuten,
oder worin
R⁶ und R⁷ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Ring der Formel
wobei
m - für eine Zahl 0, 1 oder 2 steht, n - für eine Zahl 1 bis 8 steht,
R⁸ und R⁹ gleich oder verschieden sind und
- für C₁-C₈-Alkyl, C₁-C₄-Hydroxyalkyl, Carboxy, Carbamoyl oder C₁-C₆-Alkoxycarbonyl stehen
und
X- für Wasserstoff oder
- für C₁-C₆-Alkyl steht, das durch Phenyl, Halogen oder Hydroxy substituiert sein kann, oder
- für C₆-C₁₂-Aryl steht, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy subsituiert sein kann, oder
- für C₁-C₆-Alkylsulfonyl, C₆-C12-Arylsulfonyl, Sulfamoyl oder Di-C₁-C₆-alkylaminosulfonyl steht, oder
- für eine Gruppe der Formel
worin
R10, R11, R12 und R13 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₆-C12- Aryl oder C₇-C14-Aralkyl bedeuten und deren Salze gefunden.
Aminoschutzgruppe im Rahmen der oben angegebenen Definition steht im allgemeinen für eine in der β-Lactam-Chemie übliche Aminoschutzgruppe. Bevorzugt zu nennen sind beispielsweise: Vinyl, Allyl, tert. Butoxycarbonyl, Benzyl, Benzyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzyl, 4-Nitrobenzyl, 2-Nitrobenzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, Formyl, Benzoyl, Acetyl, Ethylcarbonyl, Chloracetyl, Trichloracetyl, Trifluoracetyl, Methyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Triphenylsilyl, tert. Butyl-dimethylsilyl, Methyldiphenylsilyl, 2,4-Dimethoxybenzyl, 2,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyl, Phenyloxymethyl, 4-(Methoxymethyloxy)phenyl, Bis-(4-Methoxyphenyl)methyl, tert. Butoxycarbonylmethyl, Allyloxycarbonylmethyl, Methoxymethyl, Methylthiomethyl, Methoxyethoxymethyl, [2-(Trimethylsilyl)­ ethoxy]methyl oder 2-(Methylthiomethoxy)ethoxycarbonyl.
Hydroxyschutzgruppe im Rahmen der oben angegebenen Definition steht im allgemeinen für eine in der β-Lactam-Chemie übliche Hydroxyschutzgruppe. Bevorzugt zu nennen sind beispielsweise: Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Triisopropylsilyl, tert. Butyl-dimethylsilyl, Triphenylsilyl, Trimethylsilylethoxycarbonyl, Benzyl, Benzyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzyl, 4-Nitrobenzyl, 2-Nitrobenzyloxycarbonyl, 4- Nitrobenzyloxycarbonyl, tert. Butyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, Formyl, Acetyl, Trichloracetyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, 2,4-Dimethoxybenzyl, 2,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, Methoxymethyl, Methylthiomethyl, Methoxymethyl, [2- (Trimethylsilyl)ethoxy]methyl, 2-(Methylthiomethoxy)ethoxycarbonyl, Tetrahydrophenyl oder Benzoyl.
Carboxyschutzgruppe im Rahmen der oben angegebenen Definition steht für die in der β-Lactam-Chemie üblichen Carboxyschutzgruppe. Bevorzugt sind leicht abspaltbare Gruppen zu nennen wie zum Beispiel: Methyl, Ethyl, tert. Butyl, Decyl, 2-Chlorethyl, 2,2,2-Trichlorethyl, Cyanoethyl, Diphenylmethyl, Triphenylmethyl, Acetomethyl, Allyl, Benzyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Nitrobenzyl, 2-Nitrobenzyl, 4-Methoxybenzyl, 2,4-Dimethoxybenzyl, Trimethylsilylethyl, tert. Butyl-dimethyl-silylethyl, Trimethylsilyl, Acetonyl, 1-Phenoxyethyl oder 2-Methyl-2-propenyl.
Steht R² für einen in vivo leicht abspaltbaren Esterrest, so sind hiermit pharmazeutisch verträgliche Esterreste gemeint, die in vivo leicht zu freien Carbonylgruppen (R² = H) hydrolysiert werden.
Solche Esterreste sind auf dem β-Lactam-Gebiet gut bekannt. In den meisten Fällen bessern sie die Absorptionseigenschaften der β-Lactam-Verbindungen. Außerdem sollte der Rest R² von solcher Art sein, daß er einer Verbindung der Formel (I) pharmazeutisch annehmbare Eigenschaften verleiht und bei Spaltung in vivo pharmazeutisch annehmbare Fragmente freisetzt.
Beispiele für solche Gruppen befinden sich in der DE-OS 25 17 316. Bevorzugte in vivo abspaltbare Estergruppen sind die der folgenden Formeln:
worin
R14 und R15 gleich oder verschieden sind und
- für Wasserstoff, Phenyl oder
- für C₁-C₄-Alkyl, bevorzugt für Methyl stehen,
R16 und R17 gleich oder verschieden sind und
- für Wasserstoff oder
- für C₁-C₄-Alkyl, bevorzugt Methyl stehen
und
R18- für C₁-C₆-Alkyl, bevorzugt für C₁-C₄-Alkyl steht.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
in welcher
R₁- für Wasserstoff steht, oder
- für eine Hydroxyschutzgruppe aus der Reihe Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Triisopropylsilyl, tert.- Butyl-dimethylsilyl, Triphenylsilyl, Trimethylsilylethoxycarbonyl, Benzyl, Benzyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzyl, 4-Nitrobenzyl, 2-Nitrobenzyloxycarbonyl, 4- Nitrobenzyloxycarbonyl, tert. Butoxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, Formyl, Acetyl, Trichloracetyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, 2,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, Methoxymethyl oder Methoxyethoxymethyl steht, R²- für Wasserstoff steht, oder
- für Methyl, Ethyl, tert. Butyl, 2-Chlorethyl, 2,2,2-Trichlorethyl, Cyanoethyl, Diphenylmethyl, Triphenylmethyl, Acetoxymethyl, Allyl, Benzyl, 4-Methoxybenzyl, 2,4-Dimethoxybenzyl, 1-Phenoxyethyl, 2-Methyl-2- propenyl, 4-Nitrobenzyl, 2-Nitrobenzyl, Trimethylsilylethyl oder tert. Butyl-dimethylsilylethyl steht, oder
- für einen Rest der Formel
R³- für Wasserstoff oder
- für C₁-C₃-Alkyl steht,
und
R⁴- für eine Gruppe der Formel -OR⁵, -SO m R⁵ oder -NR⁶R⁷ steht,
worin
R⁵- C₃-C₇-Cycloalkyl oder Trifluormethyl bedeutet oder
- geradkettiges oder verzweigtes C₁-C₈-Alkyl bedeutet, das durch Hydroxy, C₁-C₄-Alkoxy, Trifluormethyl, Carboxy, C₁-C₄-Alkoxycarbonyl, Cyano, Fluor, Chlor, Brom, Trifluromethyl, Trifluormethoxy, C₁-C₃-Alkylamino, Di-C₁-C₃-alkylamino, C₁-C₄-Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Dimethylaminosulfonyl, Pyridyl, Thienyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolyl oder Isochinolyl substituiert sein kann, oder
- für Phenyl, Benzyl, Phenethyl, Pyridyl, Thienyl, Furyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolyl oder Isochinolyl bedeutet, wobei die genannten Reste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, C₁-C₅- Alkyl, C₁-C₅-Alkoxy, Methylthio, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, -S(O) m CF₃, C₁-C₃-Alkylamino, Di-C₁-C₃-alkylamino, C₁-C₄-Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl oder Dimethylaminosulfonyl substituiert sein können, m- eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet
und
R⁶ und R⁷ gleich oder verschieden sind und
- Wasserstoff oder
- gegebenenfalls durch Trifluormethyl substituiertes C₁-C12-Alkyl bedeuten, oder Phenyl, Benzyl, Acetyl, Methylsulfonyl oder Phenylsulfonyl bedeuten
oder worin
R⁶ und R⁷ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Ring der Formel
wobei
m - für eine Zahl 0, 1 oder 2 steht, n - für eine Zahl 0 bis 3 steht,
R⁸ und R⁹ gleich oder verschieden sind und
- für Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Carboxy oder C₁-C₄-Alkoxycarbonyl stehen
und
X- für Wasserstoff oder
- für C₁-C₅-Alkyl steht, das durch Phenyl, Fluor, Chlor, Brom oder Hydroxy substituiert sein kann oder
- für Phenyl steht, das bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, C₁-C₄-Alkyl oder C₁-C₄-Alkoxy substituiert sein kann, oder
- für C₁-C₄-Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Sulfamoyl oder Di-C₁-C₄-alkylaminosulfonyl steht, oder
- für eine Gruppe der Formel
worin
R10, R11, R12 und R13 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, Phenyl oder Benzyl bedeuten
und deren Salze.
Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
in welcher
R¹- für Wasserstoff steht, oder
- für Trimethylsilyl, Triphenylsilyl, Trimethylsilylethoxycarbonyl, tert. Butyl-dimethylsilyl, 2-Nitrobenzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl oder Formyl steht, R²- für Wasserstoff steht, oder
- für Methyl, Ethyl, tert. Butyl, 2,2,2-Trichlorethyl, Allyl, Acetoxymethyl, 4-Nitrobenzyl, 2-Nitrobenzyl, 4-Methoxybenzyl, Benzyl oder Trimethylsilylethyl steht, oder
- für einen Rest der Formel
oder -CH₂-OCO-C(CH₃)₃ steht,
R³- für Wasserstoff oder Methyl steht
und
R⁴- für eine Gruppe der Formel -OR⁵, -SO m R⁵ oder -NR⁶R⁷ steht,
worin
R⁵- Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Trifluormethyl bedeutet, oder
- geradkettiges oder verzweigtes C₁-C₆-Alkyl bedeutet, das durch Methoxy, Carboxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Trifluormethyl, Dimethylamino, Pyridyl oder Pyrimidyl substituiert sein kann, oder
- Phenyl, Benzyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyridazinyl bedeutet, wobei die genannten Reste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl, oder -S(O) m CF₃ substituiert sein können, m- eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet
und
R⁶ und R⁷ gleich oder verschieden sind und
- Wasserstoff oder
- gegebenenfalls durch Trifluormethyl substituiertes C₁-C12-Alkyl bedeuten,
oder
R⁶ und R⁷ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Ring der Formel
wobei
m- für eine Zahl 0, 1 oder 2 steht,n- für eine Zahl 0 oder 1 steht, R⁵- für Wasserstoff oder Methyl steht, R⁶- für Wasserstoff, Methyl, Carboxy oder Ethoxycarboxyl steht,
und
X- für Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl oder Benzyl steht, oder
- für gegebenenfalls durch Fluor substituiertes Phenyl steht, oder
- für Sulfamoyl oder Dimethylaminosulfonyl steht, oder
- für eine Gruppe der Formel
worin
R10, R11, R12 und R13 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten
und deren Salze.
Neben den in den Beispielen aufgeführten erfindungsgemäßen Verbindungen sind folgende Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und deren Salze insbesondere bevorzugt:
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können als freie Säuren, als Ester, als innere Salze
oder als nicht toxische physiologisch verträgliche Salze mit einem Gegenkation
vorliegen.
Als Gegenkationen sind bevorzugt Alkali- oder Erdalkali- Kationen wie beispielsweise Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumionen zu nennen, oder Aluminium- oder Ammoniumionen, sowie nicht toxische substituierte Ammoniumionen aus Aminen wie Diniedrigalkylamine, Triniedrigalkylamine, Prokain, Dibenzylamin, N,N′-Dibenzylethylendiamin, N-Benzyl- β-phenyl-ethylamin, N-Methyl-morpholin, 1-Ephenamin, Dihydrobiethylamin, N,N′-Bis-Dihydroabiethylendiamin, N-Niedrigalkylpiperidin und andere Amine, die zur Bildung von Salzen von β-Lactam-Verbindungen verwendet werden können.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome und können somit in mehreren stereochemischen Formen existieren. Die Erfindung umfaßt die Isomerengemische ebenso wie die einzelnen Stereoisomeren. Bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind solche mit 5R,6S,8S-Konfiguration:
Darüberhinaus wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Pyrazinylthio-Carbapheneme der allgemeinen Formel (I) und deren Salze gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Ketoester der allgemeinen Formel (II)
in welcher
R¹- die angegebene Bedeutung hat
und
R19- für eine Carboxyschutzgruppe oder
- für einen in vivo abspaltbaren Esterrest steht
und
Thiole der allgemeinen Formel (III)
in welcher
R³ und R⁴ die oben angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösemitteln in Gegenwart von Basen mit Hilfsstoffen umsetzt,
gegebenenfalls Schutzgruppen abspaltet
und gegebenenfalls die gewünschten Salze herstellt oder die Salze in die freien Verbindungen überführt.
Verwendet man als Ausgangsstoffe (2R,5R,6S)-3,7-Dioxo-6- [(1R)-1-hydroxyethyl]-1-azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carbonsäure- p-nitrobenzylester und 2-Amino-5-(4-morpholinyl)-3- pyrazinthiol, so läßt sich das Verfahren durch folgendes Schema verdeutlichen:
Als Lösemittel eignen sich hierbei alle organischen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Butylmethylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan oder Erdölfraktionen, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,1,2-Trichlorethan, Dichlorethylen oder Trichlorethylen, Chlorbenzol oder Dichlorbenzol, oder Amide wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon (DMI), N,N′-Dimethyl- propylenharnstoff (DMPU), oder Aceton, Essigester, Sulfolan, Dimethylsulfoxid oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen.
Als Basen eignen sich die üblichen organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Trialkylamine wie beispielsweise Trimethylamin, Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin oder Ethyldiisopropylamin, oder tertiäre organische Basen wie Pyridin, Dimethylaminopyridin, Picolin, Lutidin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 1,5-Diazabicyclo[5,4,0]- undec-5-en (DBU) oder 1,5-Diazabicyclo[4,3,0]non-3-en [DBN).
Als Hilfsstoffe werden im allgemeinen Stoffe eingesetzt, die die Ketoester der allgemeinen Formel (II) in Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
in welcher
R¹ und R¹⁹ die oben angegebene Bedeutung haben
und
Y- für eine Abgangsgruppe aus der Reihe
bevorzugt
steht, überführen.
Hierzu gehören bevorzugt Säurehalogenide oder Säureanhydride von 4-Toluolsulfonsäure, 4-Bromphenylsulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, oder Diphenylchlorphosphat. Besonders bevorzugt wird Diphenylchlorphosphat verwendet.
Die Reaktion kann in einem Schritt ohne Isolierung der Zwischenprodukte durchgeführt werden. Es hat sich jedoch als günstig erwiesen, die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (IV) zu isolieren.
Bevorzugt wird das Verfahren durchgeführt, indem man die Zwischenprodukte in einem geeigneten Lösemittel mit dem entsprechenden Thiol, gegebenenfalls in Anwesenheit von Basen umsetzt.
Ebenso ist es möglich, das Thiol (III) in Form seiner Salze einzusetzen oder das entsprechende Thiolat durch Zugabe von Base in der Reaktionsmischung herzustellen.
Die Base wird im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 3 mol, bevorzugt von 1 bis 1,5 mol bezogen auf 1 mol des Ketoesters eingesetzt. Das Thiol wird im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 4 mol, bevorzugt von 1 bis 2 mol bezogen auf 1 mol des Ketoesters eingesetzt. Erzeugt man aus dem Thiol in der Reaktionslösung das Thiolat so wird weitere Base in Mengen von 1 bis 5 mol, bevorzugt von 1 bis 2 mol bezogen auf 1 mol Thiol eingesetzt.
Die Umsetzung wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -80°C bis +60°C, bevorzugt von -50°C bis +40°C durchgeführt. Im allgemeinen führt man die Reaktion bei Normaldruck durch. Es ist aber ebenso möglich, bei Unterdruck oder bei Überdruck zu arbeiten.
Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Ketoester der allgemeinen Formel (II) sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden [T. N. Salzmann et al., J. Am. Chem. Soc. 102, 6163 (1980)].
Folgende als Ausgangstoffe eingesetzten Aminopyrazinthiole sind bekannt:
2-Amino-3-pyrazinthiol, 2-Amino-5-bromo-3-pyrazinthiol, 2-Amino-5-methyl-3-pyrazinthiol, 2-Amino-5,6-Dimethyl-3- pyrazinthiol, 2-Amino-5,6-diphenyl-3-pyrazinthiol und 2- Amino-5-methoxy-3-pyrazinthiol [F. Chillemi et al., Pharmacol. Et. SCI, 18, 566 (1963); T. S. Safonora et al., Chem. Heterocycl. Compds, 6, 1019 (1970); G. Palamidessi et al., Gazz. Chem. Ital., 91, 1438 (1961); M. Hatori et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 46, 1890 (1973); L. A. Myschkina et al., Chem. Heterocycl. Compds. 6, 1028 (1970); T. S. Safonora et al., C. A. 78, 43417 (1973); Brit. Patenschrift 958 626].
Die als Ausgangsstoffe eingesetzten 2-Amino-3-pyrazinthiole der allgemeinen Formel (IIIa)
in welcher
R⁴- für eine Gruppe der Formel -S(O) m R⁵, -OR⁵′ oder -NR⁶R⁷ steht,
worin
R⁵- C₃-C₈-Cycloalkyl oder Trifluormethyl bedeutet, oder
- geradkettiges oder verzweigtes C₁-C₁₀-Alkyl bedeutet, das durch Hydroxy, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₄- Alkylthio, Carboxy, C₁-C₆-Alkoxycarbonyl, Cyano, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Amino, C₁-C₅-Alkylamino, Di-C₁-C₅-alkylamino, C₁-C₆-Alkylsulfonyl, C₆- C₁₂-Arylsulfonyl, Sulfamoyl, Di-C₁-C₃-alkylaminosulfonyl, Pyridyl, Thienyl, Furyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chinazolyl, Chinoxalyl, Benzthiazolyl, Benzoxazolyl oder Benzimidazolyl substituiert sein kann, oder
- C₆-C₁₂-Aryl, C₇-C₁₄-Aralkyl, Pyridyl, Thienyl, Furyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chinazolyl, Chinoxalyl, Benzthiazolyl, Benzoxazolyl oder Benzimidazolyl bedeutet, wobei die genannten Reste bis zu 4 fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Nitro, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₄- Alkylthio, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, -S(O) m CF₃, Amino, C₁-C₅-Alkylamino, Di-C₁-C₅- Alkylamino, C₁-C₆-Alkylsulfonyl, C₆-C₁₂-Arylsulfonyl, Sulfamonyl oder Di-C₁-C₃-alkylaminosulfonyl substituiert sein können, R⁵- die gleiche Bedeutung hat wie R⁵, jedoch nicht für Methyl steht, m- eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
und
R⁶ und R⁷ gleich oder verschieden sind und
- Wasserstoff oder gegebenenfalls durch Halogen substituiertes C₁-C₁₂-Alkyl bedeuten, oder
- C₆-C₁₂-Aryl, C₇-C₁₄-Aralkyl, C₁-C₇-Acyl, C₁- C₄-Alkylsulfonyl, C₆-C₁₂-Arylsulfonyl bedeuten,
oder
R⁶ und R⁷ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Ring der Reihe
wobei
m - für eine Zahl 0, 1 oder 2 steht, n - für eine Zahl 0 bis 4 steht,
R⁸ und R⁹ gleich oder verschieden sind und
- für Wasserstoff, C₁-C₈-Alkyl, C₁-C₄-Hydroxyalkyl, Carboxy, Carbamoyl oder C₁-C₆- Alkoxycarbonyl stehen
und
X- für Wasserstoff oder
- für C₁-C₆-Alkyl steht, das durch Phenyl, Halogen oder Hydroxy substituiert sein kann, oder
- für C₆-C₁₂-Aryl steht, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C₁- C₆-Alkyl oder C₁-C₆-Alkoxy substituiert sein kann, oder
- für C₁-C₆-Alkylsulfonyl, C₆-C₁₂-Arylsulfonyl, Sulfamoyl, Di-C₁-C₆-alkylaminosulfonyl steht, oder
- für eine Gruppe der Formel
wobei
R¹⁰, R¹¹, R¹² und R¹³ gleich oder verschieden sind, und
- Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₆-C₁₂-Aryl oder C₇-C₁₄-Aralkyl bedeuten,
sind neu.
Sie können hergestellt werden, indem man Thiazolopyrazine der allgemeinen Formel (V)
in welcher
R⁴- die oben angegebene Bedeutung hat
und
R²⁰- für C₆-C₁₀-Aryl oder
- für C₁-C₄-Alkyl, bevorzugt für Methyl steht,
in inerten Lösemitteln mit Basen umsetzt und dann im Fall der Herstellung der Salze mit den entsprechenden Säuren umsetzt.
Verwendet man als Ausgangsstoff 6-(Morpholin-4-yl)-2- methyl-thiazolo[4,5-b]pyrazin, so läßt sich die Reaktion durch folgendes Formelschema verdeutlichen:
Als Lösemittel eignen sich hierbei Wasser oder inerte organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol oder Butanol, oder Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Glykoldimethylether oder Butylmethylether, oder Amide wie Bimethylformamid, Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, oder Acetonitril, Pyridin, Picolin oder Dimethylaminopyridin. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen.
Als Basen eignen sich die üblichen basischen Verbindungen. Hierzu gehören bevorzugte anorganische Basen wie Alkali- oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, oder Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie beispielsweise Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, oder Alkalialkoholate wie Natriummethanolat, Natriumethanolat, Kaliummethanolat, Kaliumethanolat oder Kalium-tert.butanolat. Ebenso ist es möglich stark basische Ionenaustauscher einzusetzen.
Die Umsetzung wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +200°C, bevorzugt von +50°C bis +130°C durchgeführt.
Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z. B. von 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
In einigen Fällen kann es erforderlich sein die Reaktion unter einem inerten Schutzgas durchzuführen. Hierzu gehören bevorzugt Schutzgase wie Stickstoff, Kohlendioxid oder Edelgase, bevorzugt Argon.
Bei der Durchführung der Reaktion wird die Base im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 50, bevorzugt von 1 bis 20, besonders bevorzugt von 1 bis 10 mol bezogen auf 1 mol des Thiazolopyrazins eingesetzt.
Als besonders günstig hat es sich erwiesen, die Reaktion in Alkohol oder Alkohol-Wasser-Gemischen mit Alkalihydroxiden durchzuführen und gegebenenfalls zwecks besserer Löslichkeit des Eduktes als weiteres Verdünnungsmittel Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan zuzusetzen.
Die Umsetzung kann beispielsweise durchgeführt werden, indem man das Thiazologpyrazin in einem geeigneten Lösemittel mit der Base mischt und gegebenenfalls erwärmt. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches sowie die Isolierung und Reinigung der Reaktionsprodukte erfolgt in an sich bekannter Weise durch Extraktion, Chromatographie und/oder Kristallisation.
Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Thiazolopyrazine der allgemeinen Formel (V) sind teilweise bekannt [G. B. Barlin et al., Aust. J. Chem. 36(5), 983; 37(8), 1729].
Die neuen Thiazolopyrazine der allgemeinen Formel (Va)
in welcher
R⁴ und R²⁰ die oben angegebene Bedeutung haben
wobei jedoch
R²⁰- nicht für Methyl oder Phenyl steht, wenn R⁴- Methylthio, 2-(Dimethylamino)ethylthio oder 3-(Di­ methylamino)propylthio bedeutet,
können hergestellt werden, indem man Halogenthiazolopyrazine der allgemeinen Formel (VI)
in welcher
R²⁰ die oben angegebene Bedeutung hat
und
Z- für Halogen, bevorzugt Chlor oder Brom steht,
in inerten Lösemitteln gegebenenfalls in Anwesenheit von Basen
mit aciden Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
R⁴′-H (VII)
in welcher
R⁴′- für eine Gruppe der Formel -SR⁵, -OR⁵′ oder NR⁶R⁷ steht,
wobei
R⁵, R⁵′, R⁶ und R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben
umsetzt, und dann im Fall der Herstellung der Sulfoxide bzw. Sulfone in inerten Lösemitteln, mit Oxidationsmitteln umsetzt.
Verwendet man als Ausgangsstoffe 6-Brom-2-methyl-thiazolo [4,5-b]pyrazin und Thioglykolsäuremethylester so läßt sich die Herstellung der Thiazolopyrazine durch folgendes Schema verdeutlichen:
Als Lösemittel eignen sich hierbei die üblichen inerten Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol oder Butanol, oder Ether wie Diethylether, Butylmethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Glykoldimethylether, oder Amide wie Dimethylacetamid, Dimethylformamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan, oder Erdölfraktionen, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlorethan oder Dichlorethylen, oder Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Essigester, oder Sulfolan, Pyridin, Piperidin, Morpholin, Thiomorpholin, Picolin oder Dimethylaminopyridin.
Als Basen eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen, die den bei der Reaktion freiwerdenden Halogenwasserstoff zu binden vermögen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalicarbonate wie Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat oder Kaliumcarbonat, oder Alkali- oder Erdalkalihydroxid wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid oder aber organische Amine wie beispielsweise Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Pyridin, Piperidin Chinolin, Morpholin, Thiomorpholin, 1,4-Diazabicyclo [2.2.2]octan (DABCO), 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5- en (DBN) oder 1,5-Diazabicyclo[5.4.0]undec-5-en (DBU). Ebenso ist es möglich stark basische Ionenaustauscher zu verwenden.
Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -50°C bis +300°C, bevorzugt von +20°C bis +200°C durchgeführt.
Die Reaktion wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Ebenso ist es möglich bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck zu arbeiten.
Bei der Durchführung der Reaktion wird die acide Verbindung (VII) im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 6 Mol, bevorzugt von 1 bis 2 Mol, bezogen auf 1 Mol des Halogenthiazolopyrazins eingesetzt. Ganz besonders bevorzugt arbeitet man mit molaren Mengen der Reaktanden.
In einer besonderen Ausführungsform hat es sich als günstig erwiesen, die acide Verbindung (VII) in einem großen Überschuß gleichzeitig als Solvens einzusetzen.
Ebenso ist es möglich die acide Verbindung (VII) in Form ihrer Salze, bevorzugt ihrer Alkali- oder Erdalkalisalze zu verwenden. Hierzu gehören bevorzugt Lithium-, Natrium- oder Kaliumsalze der aciden Verbindungen, d. h. je nach Bedeutung von R′ Alkali- bzw. Erdalkalialkoholate, -phenolate, -thiolate oder -amide. Hierbei ist es möglich, die Salze zuvor in einer gesonderten Reaktion herzustellen und in einem zweiten Reaktionsschritt mit den Halogenthiazolopyrazinen umzusetzen, oder aber in einer Reaktionslösung in einem ersten Schritt unter Zuhilfenahme einer weiteren Base herzustellen und anschließend direkt umzusetzen.
In einigen Fällen hat es sich bei der Durchführung der Reaktion als günstig erwiesen unter Schutzgasatmosphäre zu arbeiten. Als Schutzgase werden hierbei bevorzugt Stickstoff, Kohlendioxid oder Edelgas, insbesondere Argon angewendet.
Die Herstellung der Sulfone bzw. Sulfoxide (R⁴ = SOR⁵ oder SO₂R⁵ erfolgt ebenso wie die Herstellung von Verbindungen mit einer Sulfon- bzw. Sulfoxidgruppe in der Seitenkette (z. B. Thiomorpholin-S-oxid oder Thiomorpholin-S,S-dioxid) erfolgt im allgemeinen durch Oxidation der entsprechenden Thioverbindung in inerten Lösemitteln.
Als Oxidationsmittel kommen die üblichen Oxidationsmittel zur Herstellung von Sulfoxiden und Sulfonen in Frage. Hierzu gehören bevorzugt Periodate wie Alkaliperiodate, bevorzugt Natriummetaperiodat, Peroxoverbindungen wie Wasserstoffperoxid, gegebenenfalls im Gemisch mit organischen Carbonsäuren wie Essigsäure, tert. Butylhydroperoxid oder organische Persäuren wie beispielsweise Chlorperbenzoesäuren, bevorzugt Metachlorperbenzoesäure.
Als Lösemittel eignen sich hierfür je nach der Art des verwendeten Oxidationsmittels Wasser oder übliche organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlorethan oder Dichlorethylen, oder Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Glykoldimethylether oder Butylmethylether, oder Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol oder Butanol, oder Amide wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, oder Dimethylsulfoxid oder Carbonsäuren bzw. deren Anhydride wie beispielsweise Essigsäure, Propionsäure oder Acetanhydrid. Ebenso ist es möglich Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen.
Die Oxidation wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -80°C bis +150°C, bevorzugt von -20°C bis +60°C durchgeführt.
Die Oxidation wird im allgemeinen unter Normaldruck durchgeführt. Es kann aber auch ebenso bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck gearbeitet werden.
In einzelnen Fällen kann es erforderlich sein, die Reaktion unter Schutzgas durchzuführen. Als Schutzgase seien bevorzugt Stickstoff, Kohlendioxid oder Edelgas, bevorzugt Argon genannt.
Die Oxidation wird beispielsweise durchgeführt, indem man die entsprechende Thioverbindung in einem inerten Lösemittel, das je nach dem verwendeten Oxidationsmittel ausgewählt wird, mit einem geeigneten Oxidationsmittel umsetzt. Die Aufarbeitung erfolgt in üblicher Weise durch Extraktion, Chromatographie und/oder Kristallisation.
Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Halogenthiazolopyrazine der allgemeinen Formel (VI) sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden [G. Palamidessi et al., Gazz. Chim. Ital. 91, 1438 (1961); Brit. Patentschrift 958 626].
Die aciden Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden [Houben-Weyl's "Methoden der organischen Chemie" IX, 42; Partai, The Chemistry of the Thiol-Group Interscience Publishers, London 1974, 455; Houben-Weyl's "Methoden der organischen Chemie" XI/2, 1; S. Patai, The Chemistry of the Amino-Group Interscience Publishers, New York 1968].
In der nachstehenden Tabelle sind die MHK-Werte einiger der erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich zu Imipenem angegeben.
Antibakterielle Wirkung
Das Agar-Lösungsverfahren wurde zur Bestimmung der antibakteriellen Wirkung verwendet, wobei ein Iso-Sensitest- Agar verwendet wurde und die minimale Hemmkonzentration (MHK) der Probe wurde durch µg/ml des Nährbodens ausgedrückt (Tabelle).
Tabelle: Vergleich der antibakteriellen Aktivität mit Imipenem
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben überraschenderweise im Vergleich zu konventionellen Carbapenemantibiotika wie beispielsweise Thienamycin oder Imipenem, besonders gegen zahlreiche Staphylokokken und Enterokokken eine verbesserte antibakterielle Aktivität. Darüberhinaus zeigen die erfindungsgemäßen Carbapeneme der Formel (I) metabolische Stabilität gegenüber dem Enzym Dehydropeptidase (I) (DHP I) und sind damit anderen Verbindungen dieser Substanzklasse in der Verträglichkeit überlegen.
Diese wertvollen Eigenschaften ermöglichen ihre Verwendung als chemotherapeutische Wirkstoffe in der Medizin sowie als Stoffe zur Konservierung von anorganischen und organischen Materialien, insbesondere von organischen Materialien aller Art, z. B. Polymeren, Schmiermitteln, Farben, Fasern, Leder, Papier und Holz, von Lebensmitteln und von Wasser.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind gegen ein sehr breites Spektrum von Mikroorganismen wirksam. Mit ihrer Hilfe können gram-negative und gram-positive Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen bekämpft sowie durch diese Erreger hervorgerufenen Erkrankungen verhindert, gebessert und/oder geheilt werden.
Besonders wirksam sind die erfindungsgemäßen Verbindungen gegen Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen. Sie sind daher besonders gut zur Prophylaxe und Chemotherapie von lokalen und systemischen Infektionen in der Human- und Tiermedizin geeignet, die durch diese Erreger hervorgerufen werden.
Beispielsweise können lokale und/oder systemische Erkrankungen behandelt und/oder verhindert werden, die durch die folgenden Erreger oder durch Mischungen der folgenden Erreger verursacht werden:
Gram-positive Kokken, z. B. Staphylokokken (Staph. aureus, Staph. epidermidis) und Streptokokken (Strept. agalactiae, Strept. faecalis, Strept. pneumoniae, Strept. pyogenes); gram-negative Kokken (Neisseria gonorrhoeae) sowie gram- negative Stäbchen wie Enterobakteriaceen, z. B. Escherichia coli, Hämophilus influenzae, Citrobacter (Citrob. freundii, Citrob. divernis), Salmonella und Shigella; ferner Klebsiellen (Klebs, pneumoniae, Klebs, oxytoca), Enterobacter (Ent. aerogenes. Ent. agglomerans), Hafnia, Serratia (Serr. marcescens), Proteus (Pr. mirabilis, Pr. rettgeri, Pr. vulgaris), Providencia, Yersinia, sowie die Gattung Acinetobacter. Darüber hinaus umfaßt das antibakterielle Spektrum strikt anaerobe Bakterien wie z. B. Bacteroides fragilis, Vertreter der Gattung Peptococcus, Peptostreptococcus sowie die Gattung Clostridium; ferner Mykoplasmen (M. pneumoniae, M. hominis, M. urealyticum) sowie Mykobakterien, z. B. Mycobakterium tuberculosis.
Die obige Aufzählung von Erregern ist lediglich beispielhaft und keineswegs beschränkend aufzufassen. Als Krankheiten, die durch die genannten Erreger oder Mischinfektionen verursacht und durch die erfindungsgemäßen Verbindungen verhindert, gebessert oder geheilt werden können, seien beispielsweise genannt:
Infektionskrankheiten beim Menschen wie zum Beispiel Otitis, Pharyngitis, Pneumonie, Peritonitis, Pyelonephritis, Cystitis, Endocarditis, Systeminfektionen, Bronchitis (akut, chronisch), septische Infektionen, Erkrankungen der oberen Luftwege, diffuse Panbronchiolitis, pulmonäres Emphysem, Dysenterie, Enteritis, Leberabszesse, Urethritis, Prostatitis, Epididymitis, gastrointestinale Infektionen, Knochen- und Gelenkinfektionen, zystische Fibrose, Hautinfektionen, postoperative Wundinfektionen, Abzesse, Phlegmone, Wundinfektionen, infizierte Verbrennungen, Brandwunden, Infektionen im Mundbereich, Infektionen nach Zahnoperationen, Osteomyelitis, septische Arthritis, Cholecystitis, Peritonitis mit Appendicitis, Cholangitis, intraabdominale Abszesse, Pankreatitis, Sinusitis, Mastoiditis, Mastitis, Tonsillitis, Typhus, Meningitis und Infektionen des Nervensystems, Salpingitis, Endometritis, Genital-Infektionen, Pelveoperitonitis und Augeninfektionen.
Außer beim Menschen können bakterielle Infektionen auch bei anderen Spezies behandelt werden. Beispielhaft seien genannt:
Schwein: Coli-diarrhoe, Enterotoxämie, Sepsis, Dysenterie, Salmonellose, Metritis-Mastitis-Agalaktiae-Syndrom, Mastitis;
Wiederkäuer (Rind, Schaf, Ziege): Diarrhoe, Sepsis, Bronchopneumonie, Salmonellose, Pasteurellose, Mykoplasmose, Genitalinfektionen;
Pferd: Bronchopneumonie, Fohlenlähme, puerperale und postpuerperale Infektionen, Salmonellose;
Hund und Katze: Bronchopneumonie, Diarrhoe, Dermatitis, Otitis, Harnwegsinfekte, Prostatitis;
Geflügel (Huhn, Pute, Wachtel, Taube, Ziervögel und andere): Mycoplasmose, E. coli-Infektionen, chronische Luftwegserkrankungen, Salmonellose, Pasteurellose, Psittakose.
Ebenso können bakterielle Erkrankungen bei der Aufzucht und Haltung von Nutz- und Zierfischen behandelt werden, wobei sich das antibakterielle Spektrum über die vorher genannten Erreger hinaus auf weitere Erreger wie zum Beispiel Pasteurella, Brucella, Campylobacter, Listeria, Erysipelothrix, Corynebakterien, Borellia, Treponema, Nocardia, Rikettsien, Yersinia, erweitert
Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht-toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen enthalten oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemäßen Wirkstoffen bestehen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.
Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, daß die Zubereitung in Form einzelner Teile, z. B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen. Die Dosierungseinheiten können z. B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder ½, ¹/₃ oder ¼ einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.
Unter nicht-toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen.
Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt.
Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmittel, z. B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel, z. B. Carboxylmethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthaltemittel, z. B. Glycerin, (d) Sprengmittel, z. B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumcarbonat, (e) Lösungsverzögerer, z. B. Paraffin und (f) Resorptionsbeschleuniger, z. B. quaternäre Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z. B. Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, (h) Adsorptionsmittel, z. B. Kaolin und Bentonit und (i) Gleitmittel, z. B. Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyethylenglykole oder Gemische der unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe.
Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen, gegebenenfalls Opakisierungsmitteln enthaltenden, Überzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z. B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können.
Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.
Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z. B. Polyethylenglykole, Fette, z. B. Kakaofett und höhere Ester (z. B. C14-Alkohol mit C16-Fettsäure) oder Gemische dieser Stoffe.
Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z. B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragant, Cellulosederivate, Polyethylenglykole, Silikone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.
Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z. B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel, z. B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe, enthalten.
Löungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z. B. Wasser, Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, Öle, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydrofurylalkohol, Polyethylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Zur parentalen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.
Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie flüssige Verdünnungsmittel, z. B. Wasser, Ethylenalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel, z. B. ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyethylensor­ bit- und Sorbitan-Ester, mikrokristalline Cellulose, Alu­ miniummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmacksver­ besserte Zusätze, z. B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und Süßmittel, z. B. Saccharin, enthalten.
Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugs­ weise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vor­ zugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-%, der Gesamtmischung vorhanden sein.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfindungsgemäßen Verbindungen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z. B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.
Die genannten Zubereitungen können bei Mensch und Tier entweder oral, rektal, parenteral (intravenös, intramuskulär, subkutan), intracisternal, intravaginal, intraperi­ toneal, lokal (Puder, Salbe, Tropfen) und zur Therapie von Infektionen in Hohlräumen, Körperhöhlen angewendet werden. Als geeignete Zubereitungen kommen Injektionlösungen, Lösungen und Suspensionen für die orale Therapie, Gele, Aufgußformulierungen, Emulsionen, Salben oder Tropfen in Frage. Zur lokalen Therapie können ophtalmologische und dermatologische Formulierungen, Silber- und andere Salze, Ohrentropfen, Augensalben, Puder oder Lösungen verwendet werden. Bei Tieren kann die Aufnahme auch über das Futter oder Trinkwasser in geeigneten Formulierungen erfolgen. Ferner können Gele, Pulver, Puder, Tabletten, Retard- Tabletten, Premixe, Konzentrate, Granulate, Pellets, Tabletten, Boli, Kapseln, Aerosole, Sprays, Inhalate bei Mensch und Tier angewendet werden. Ferner können die erfindungs­ gemäßen Verbindungen in andere Trägermaterialien wie zum Beispiel Kunststoff, (Kunststoffketten zur lokalen Therapie), Kollagen oder Knochenzement eingearbeitet werden.
Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 0,5 bis etwa 500, vorzugsweise 5 bis 100 mg/kg Körper­ gewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Ein­ zelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu ver­ abreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die erfin­ dungsgemäßen Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 80, insbesondere 3 bis 30 mg/kg Körpergewicht. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosie­ rungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung er­ folgt.
So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der obengenannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge über­ schritten werden muß. Die Feststellung der jeweils erforder­ lichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirk­ stoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fach­ wissens leicht erfolgen.
Die neuen Verbindungen können in den üblichen Konzentra­ tionen und Zubereitungen zusammen mit dem Futter bzw. mit Futterzubereitungen oder mit dem Trinkwasser gegeben werden. Dadurch kann eine Infektion durch gram-negative oder gram-positive Bakterien verhindert, gebessert und/oder geheilt werden und dadurch eine Förderung des Wachstums und eine Verbesserung der Verwertung des Futters erreicht werden.
Herstellungsbeispiele Beispiel 1 2-Methyl-6-(piperidin-1-yl)-thiazolo[4,5-b]pyrazin
Ein Gemisch aus 6,50 g (22,5 mmol) 6-Bromo-2-methyl-thia­ zolo[4,5-b]pyrazin, 10,00 g (17,4 mmol) Piperidin und 40 ml Dioxan wurden bis zur vollständigen Umsetzung am Rück­ fluß erhitzt. Man ließ abkühlen, engte ein, versetzte mit Wasser und extrahierte mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Phasen wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt.
Quantitative Ausbeute: (5,27 g)
Fp.: 111-112°C
Analog Beispiel 1 wurden hergestellt:
Beispiel 2 2-Methyl-6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-thiazolo[4,5-b]pyrazin
Ausbeute: 97% der Theorie
Fp.: 113-115°C
Beispiel 3 2-Methyl-6-(morpholin-4-yl)-thiazolo[4,5-b]pyrazin
Ausbeute: 86% der Theorie
Fp.: 170-172°C
Beispiel 4 2-Methyl-6-(thiomorpholin-4-yl)-thiazolo[4,5-b]pyrazin
Ausbeute: 92% der Theorie
Fp.: 208°C
Beispiel 5 2-Methyl-6-(pyrrolidin-1-yl)-thiazolo[4,5-b]pyrazin
Ausbeute: 76% der Theorie
Fp.: 128-129°C
Beispiel 6 2-Methyl-6-n-docecylamino-thiazolo[4,5-b]pyrazin
Ausbeute: 20% der Theorie
Fp.: 169-171°C
Beispiel 7 2-Methyl-6-(3-trifluormethyl-phenyl)thio-thiazolo[4,5-b]-pyrazin
3,00 g (13,0 mmol) 5-Bromo-2-methyl-thiazolo[4,5-b]- pyrazin, 2,00 g Kaliumcarbonat und 3,33 g (18,7 mmol) 3-Trifluormethylthiophenol wurden in 20 ml Dioxan unter Rühren und Ausschluß von Luftsauerstoff (Stickstoff- Überleitung) bis zur vollständigen Umsetzung am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, der Rückstand an Silicagel chromatographiert.
Ausbeute: 94% der Theorie
NMR (CDCl₃):w=2,96 (s, 3H, CH₃ an C-2), 7,55-8,15 (m, 4H, Aryl-H, 3-CF₃-Ph), 8,58 (s, 1H, H-5) ppm.
Analog Beispiel 7 wurden hergestellt:
Beispiel 8 2-Methyl-6-ethoxycarbonylmethylthio-thiozolo[4,5-b]pyrazin
Ausbeute: 93% der Theorie
Fp.: 82-84°C
Beispiel 9 2-Methyl-6-(1-oxo-thiomorpholin-4-yl)-thiazolo[4,5-b]pyrazin
Zu einer Lösung von 2,52 g (10,0 mmol) 2-Methyl-6-(thio­ morpholin-4-yl)-thiazolo[4,5-b]pyrazin (Beispiel 4) in 50 ml trockenem Dichlormethan gab man portionsweise bei -15°C 1,58 g (entsprechend 8,0 mmol) m-Chlorperoxybenzoesäure. Man rührte 3 h bei 0°C und 20 h bei Raumtemperatur nach, saugte ab und wusch den Feststoff mit Diethylether.
Ausbeute: 77% der Theorie (bezogen auf eingesetztes Bsp. 4).
Fp.: 284-286°C
Analog Beispiel 9 wurden hergestellt:
Beispiel 10 2-Methyl-6-(1,1-dioxo-thiomorpholin-4-yl)-thiazolo[4,5-b]pyrazin
Ausbeute: 94% der Theorie
Fp.: 261°C
Beispiel 11 2-Amino-5-(morpholin-4-yl)-3-pyrazinthiol
4,30 g (18,20 mmol) 6-(Morpholin-4-yl)-2-methyl- thiazolo[4,5-b]pyrazin (Beispiel 3) wurden in einem Gemisch aus 35 ml 2N Natriumhydroxydlösung mit 18 ml Methanol unter Stickstoff bis zur vollständigen Umsetzung am Rückfluß erhitzt. Man ließ abkühlen, engte im Vakuum ein, nahm den Rückstand in möglichst wenig Wasser auf und fällte das Reaktionsprodukt durch Zugabe von Eisessig aus. Man wusch mit Eiswasser und trocknete im Hochvakuum.
Ausbeute: 96% der Theorie
Fp.: 181-184°C
Analog Beispiel 11 wurden hergestellt:
Beispiel 12 2-Amino-5-(pyrrolidin-1-yl)-3-pyrazinthiol
Ausbeute: 88% der Theorie
Fp.: 188-190°C
Beispiel 13 2-Amino-5-(4-methyl-piperazin-1-yl)-3-pyrazinthiol
Ausbeute: 21% der Theorie
Fp.: <280°C
Beispiel 14 2-Amino-5-(piperidin-1-yl)-3-pyrazinthiol
Ausbeute: 93% der Theorie
Fp.: 179-181°C
Beispiel 15 2-Amino-5-(thiomorpholin-4-yl)-3-pyrazinthiol
Ausbeute: 91% der Theorie
Fp.: <280°C
Beispiel 16 2-Amino-5-(1-oxo-thiomorpholin-4-yl)-3-pyrazinthiol
Ausbeute: 85% der Theorie
Fp.: 189-190°C
Beispiel 17 2-Amino-5-(1,1-dioxo-thiomorpholin-4-yl)-3-pyrazinthiol
Ausbeute: 99% der Theorie
Fp.: <280°C
Beispiel 18 2-Amino-5-(3-trifluormethyl-phenyl)-3-pyrazinthiol
Ausbeute: 66% der Theorie
Fp.: 195-196°C
Beispiel 19 2-Amino-4-carboxymethylthio-3-pyrazinthiol
Ausbeute: 90% der Theorie
Fp.: 215-217°C
Beispiel 20 (5R,6S)-3-Diphenylphosphonyloxy-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]- 7-oxo-1-azabicyclo[3,2,0]hept-2-en-2-carbonsäure-p-nitrobenzylester
Zu einer auf 0°C gekühlten Lösung von 3,48 g (10,0 mmol) (2R,5R,6S)-3,7-Dioxo-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-1-azabicyclo­ [3,2,0]heptan-2-carbonsäure-p-nitrobenzylester [T. N. Salzmann et al., J. Am. Chem. Soc. 102, 6163 (1980)] in 40 ml wasserfreiem Acetonitril tropfte man gleichzeitig innerhalb von 5 min 1,82 ml (10,5 mmol) N,N-Diisopropylethylamin und 2,18 ml (10,5 mmol) Phosphorsäurediphenylesterchlorid. Die Mischung wurde 30 min bei 0°C gerührt und dann in ein Gemisch aus kalter NaHCO₃-Lösung und Ethylacetat gegossen. Man extrahierte mit Ethylacetat, wusch die organischen Extrakte mit NaHCO₃-Lösung und trocknete über MgSO₄. Nach Abdampfen des Lösemittels im Vakuum und Trocknen des Rückstandes im Hochvakuum erhielt man die Titelverbindung als hellen Schaum, welcher direkt weiter umgesetzt wurde.
R f : 0,45 (Toluol : Ethylacetat 3 : 7)
IR (KBr): 3450, 1782, 1729, 1643, 1590, 1526, 1490, 1350 cm-1
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): w = 1,34 (d, J = 6,5 Hz, 3 H, CH₃CHOH), 3,25 (m, 3 H, H-4, H-4′, H-6), 4,25 (m, 2 H, H-5, CH₃CHOH), 5,25 und 5,41 (AB, J = 13 Hz, 2 H, COOH₂), 7,2-7,5 (m, 10 H, Ph), 7,59 und 8,17 (AB, J = 8,5 Hz, 4 H, p-NO₂-C₆H₄).
Beispiel 21 (5R,6S)-3-(2-Amino-5-methoxy-3-pyrazinylthio)-6-[(1R)-1- hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3,2,0]hept-2-en-2-carbonsäure- p-nitrobenzylester Verfahrensmethode A
Zu einer auf -40°C gekühlten Lösung von 1,22 g (2,1 mmol) (5R,6S)-3-Diphenylphosphonyloxy-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-7- oxo-1-azabicyclo[3,2,0]hept-2-en-2-carbonsäure-p-nitrobenzylester in 4 ml wasserfreiem Dimethylformamid (DMF) tropfte man 0,38 ml (2,21 mmol) N,N-Diisopropylethylamin und gab anschließend 348 mg (2,21 mmol) 2-Amino-5-methoxy-3- pyrazinthiol [G. Palamidesi et al., Gazz. Chim. Ital. 91, 1438 (1961)] zu. Die dabei erhaltene Suspension durfte sich innerhalb von 2 h auf 0°C erwärmen und wurde zur Aufarbeitung in ein Gemisch aus Eis, NaHCO₃-Lösung und Ethylacetat gegossen. Man extrahierte mit Ethylacetat, wusch die organischen Extrakte mit NaHCO₃-Lösung (2mal) und trocknete über MgSO₄. Nach Abdampfen des Lösemittels im Vakuum und Chromatographie des Rückstandes an 98 g Kieselgel (Toluol : Ethylacetat 3 : 7) erhiehlt man 74 g (7% der Theorie) der Titelverbindung als amorphen Feststoff.
R f =0,25 (Toluol : Ethylacetat 3 : 7)
IR (KBr): 3449, 1772, 1704, 1607, 1525, 1470, 1349 cm-1
¹H-NMR (200 MHz, DMSO): δ = 1,09 (d, J = 6,5 Hz, 3 H, CH₃CHOH), 2,78 (dd, J = 18 Hz, 10 Hz, 1 H, H-4), 2,98 (dd, J = 18 Hz, 8 Hz, 1 H, H-4′), 3,33 (m, H-6, unter H₂O), 3,79 (s, 3 H, OCH₃), 3,93 (m, 1 H, CH₃CHOH), 4,11 (m, 1 H, H-5), 5,03 (d, J = 5 Hz, 1 H, OH), 5,34 und 5,50 (AB, J = 14 Hz, 2 H, COOCH₂), 6,11 (bs, 2 H, NH₂), 7,75 und 8,25 (AB, J = 9,5 Hz, 4 H, p-NO-CH₆H₄), 7,87 (s, 1 H, Pyrazin-H).
Verfahrensmethode B:
Eine auf 0°C gekühlte Lösung von 285 mg (0,82 mmol) (2R,5R,6S)-3,7-Dioxo-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-1-azabicyclo­ [3,2,0]heptan-2-carbonsäure-p-nitrobenzylester [T. N. Salzmann et al., J. Am. Chem. Soc. 102, 6163 (1980)] in 4 ml wasserfreiem Acetonitril wurde innerhalb von 15 min gleichzeitig mit 150 µl (0,87 mmol) N,N-Diisopropylethylamin und 180 µl (0,87 mmol) Diphenylchlorphosphat versetzt. Danach rührte man 15 min bei 0°C, kühlte auf -40°C und gab nacheinander 150 µl (0,87 mmol) N,N-Diisopropylethylamin und 135 mg (0,87 mmol) 2-Amino-5-methoxy-3-pyrazinthiol zu. Die Reaktionsmischung durfte sich auf 0°C erwärmen und wurde nach Beendigung in ein Gemisch aus kalter NaHCO₃-Lösung und Ethylacetat eingerührt. Die Mischung wurde mit Ehtylacetat extrahiert, mit NaCl-Lösung und Wasser gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Nach Abdampfen des Lösemittels und Chromatographie des Rückstandes an 60 g Kieselgel erhielt man 26 g (6% der Theorie) der Titelverbindung. Die physikalischen Daten waren identisch mit der nach Methode A erhaltenen Substanz.
Beispiel 22 (5R,6S)-3-[2-Amino-5-(morpholin-4-yl)-3-pyrazinylthio]-6- [(1R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3,2,0]hept-2-en- 2-carbonsäure-p-nitrobenzylester
Wie für Beispiel 21A beschrieben, erhielt man aus 4,48 g (7,72 mmol) (5R,6S)-3-Diphenylphosphonyloxy-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]- 7-oxo-1-azabicyclo[3,2,0]hept-2-en-2-carbonsäure- p-nitrobenzylester und 1,72 g (8,10 mmol) 2-Amino-5- (morpholin-4-yl)-3-pyrazinthiol nach 1,75 h bei 0°C und Chromatographie des Rohproduktes an 90 g Kieselgel (Ethylacetat : Actetonitril 9 : 1) 1,93 g (46% der Theorie) der Titelverbindung als orangefarbene Kristalle.
Schmp.: 164°C
R f = 0,32 (Ethylacetat : Acetonitril 9 : 1)
IR (KBr): 3454, 1776, 1710, 1606, 1521, 1470, 1449, 1346, 1331 cm-1
¹H-NMR (250 MHz, DMSO): δ = 1,09 (d, J = 6,5 Hz, 3 H, CH₃CHOH), 2,77 (dd, J = 18 Hz, 9 Hz, 1 H, H-4), 2,92 (dd, J = 18 Hz, 8 Hz, 1 H, H-4′), 3,20 (m, 4 H, CH₂N), 3,32 (m, H-6 unter H₂O), 3,70 (m, 4 H, CH₂O), 3,91 (dd, J = 6,5 Hz, 6 Hz, 1 H, CH₃CHOH), 4,09 (dt, J = 10 Hz, 3 Hz, 1 H, H-5), 5,00 (d, J = 5 Hz, 1 H, OH), 5,32 und 5,48 (AB, J = 15,5 Hz, 2 H, COOCH₂), 5,85 (bs, 2 H, NH₂), 7,72 und 8,24 (AB, J = 9 Hz, 4 H, p-NO₂-C₆H₄), 7,90 (s, 1 H, Pyrazin-H).
Beispiel 23 (5R,6S)-3-(2-Amino-5,6-dimethyl-3-pyrazinylthio)-6-[(1R)- 1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3,2,0]hept-2-en-2- carbonsäure-p-nitrobenzylester
Wie für Beispiel 21A beschrieben, erhielt man aus 5,80 g (10,0 mmol) (5R,6S)-3-Diphenylphosphonyloxy-6-[(1R)-1- hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3,2,0]hept-2-en-2-carbonsäure- p-nitrobenzylester und 1,63 g (10,5 mmol) 2-Amino- 5,6-dimethyl-3-pyrazinthiol nach [M. Hattari et al., Bull Chem. Soc. Jpn 46, 1890 (1973); T. S. Safonova et al., Chem. Heterocycl. Compds 6, 1019 (1970)] nach 42 h bei 0°C und Chromatographie des Rohproduktes an 600 g Kieselgel (Ethylacetat) 534 mg (11%) der Titelverbindung als Kristalle.
Schmp.: 156°C.
R f =0,25 (Ethylacetat).
IR (KBr): 3452, 1771, 1703, 1635, 1608, 1558, 1526, 1350, 1331 cm-1
¹H-NMR (250 MHz, DMSO): δ = 1,10 (d, J = 6,5 Hz, 3 H, CH₃CHOH), 2,19, 2,20 (s, 6 H, CH₃), 2,68 (dd, J = 14 Hz, 7,5 Hz, 1 H, H-4), 2,90 (dd, 14 Hz, 6 Hz, 1 H, H-4′), 3,32 (m, H-6, unter H₂O), 3,93 (dq, J = 6,5 Hz, 6 Hz, 1 H, CH₃CHOH), 4,09 (dt, J = 7,5 Hz, 3 Hz, 1 H, H-5), 4,98 (d, J = 5 Hz, 1 H, OH), 5,36 und 5,50 (AB, J = 13 Hz, 2 H, COOCH₂), 6,33 (bs, 2 H, NH₂), 7,77 und 8,26 (AB, J = 9 Hz, 4 H, p-NO₂-C₆H₄).
Beispiel 24 (5R,6S)-3-(2-Amino-5-(4-methyl-piperazin-1-yl)-3-pyrazinylthio]- 6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3,2,0]hept- 2-en-2-carbonsäure-p-nitrobenzylester
Wie für Beispiel 21A beschrieben erhielt man aus 1,88 g (3,24 mmol) (5R,6S)-3-Diphenylphosphonyloxy-6-[(1R)-1- hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3,2,0]hept-2-en-2-carbonsäure- p-nitrobenzylester und 767 mg (3,4 mmol) 2-Amino-5- (4-methyl-piperazin-1-yl)-3-pyrazinthiol nach 20 h bei 0°C und Verreiben des Rohproduktes mit Ether 1,76 g (97% der Theorie) der Titelverbindung als amorphen Feststoff, welcher ohne Reinigung zur nächsten Stufe verwendet wurde.
R f =0,36 (CH₃CN : H₂O 7 : 3)
IR (KBr): 1780, 1674, 1606, 1568, 1525, 1470, 1350 cm-1
¹H-NMR (250 MHz, DMSO): δ = 1,10 (d, J = 6,5 Hz, 3 H, CH₃CHOH), 2,40 (s, 3 H, NCH₃), 2,78 (dd, J = 18 Hz, 10 Hz, 1 H, H-4), 2,95 (dd, J = 18 Hz, 9 Hz, 1 H, H-4′), 3,2-3,5 (m, 9 H, CH₂N, H-6), 3,92 (m, 1 H, CH₃CHOH), 4,10 (dt, J = 9 Hz, 2,5 Hz, 1 Hz, 1 H, H-5), 5,03 (d, J = 5 Hz, 1 H, OH), 5,35 und 5,50 (AB, J = 14 Hz, 2 H, COOCH₂), 5,90 (bs, 2 H, NH₂), 7,75 und 8,27 (AB, J = 9 Hz, 4 H, p-NO₂-C₆H₄), 7,94 (s, 1 H, Pyrazin-H).
Beispiel 25 (5R,6S)-3-[2-Amino-5-(piperidin-1-yl)-3-pyrazinylthio]-6- [(1R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3,2,0]hept-2-en- 2-carbonsäure-p-nitrobenzylester
Wie für Beispiel 21A beschrieben erhielt man aus 3,54 g (6,1 mmol) (5R,6S)-3-Diphenylphosphonyloxy-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]- 7-oxo-1-azabicyclo[3,2,0]hept-2-en-2-carbonsäure- p-nitrobenzylester und 1,35 g (6,4 mmol) 2-amino-5- (piperidin-1-yl)-3-pyrazinthiol nach 3,5 h bei 0°C und Chromatographie des Rohproduktes an 280 g Kieselgel (Toluol : Ethylacetat 1 : 4) 0,84 g (25% der Theorie) der Titelverbindung als gelbe Kristalle.
Schmp.: 170°C
R f = 0,24 (Toluol : Ethylacetat 1 : 4)
IR (KBr): 3460, 1771, 1708, 1607, 1525, 1478, 1348 cm-1
¹H-NMR (250 MHz, DMSO): δ = 1,10 (d, J = 6,5 Hz, 3 H, CH₃CHOH), 1,56 (m, 6 H, CH₂), 2,78 (dd, J = 18 Hz, 9 Hz, 1 H, H-4), 2,95 (dd, 18 Hz, 8 Hz, 1 H, H-4′), 3,30 (m, CH₂N), ca. 3,32 (m, H-6 unter H₂O), 3,93 (dd, J = 6,5 Hz, 6,5 Hz, 1 H, CH₃CHOH), 4,10 (dt, J = 9 Hz, 2,5 Hz, 1 H, H-5), 5,03 (d, J = 5,5 Hz, 1 H, OH), 5,35 und 5,49 (AB, J = 16 Hz, 2 H, COOCH₂), 5,77 (bs, 2 H, NH₂), 7,75 und 8,26 (AB, J = 10 Hz, 4 H, p-NO₂-C₆H₄), 7,90 (s, 1 H, Pyrazin-H).
Beispiel 26 (5R,6S)-3-[2-Amino-5-(pyrrolidin-1-yl)-3-pyrazinylthio]- 6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3,2,0]hept-2- en-2-carbonsäure-p-nitrobenzylester
Wie für Beispiel 21A beschrieben erhielt man aus 3,80 g (6,55 mmol) (5R,6S)-3-Diphenylphosphonyloxy-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]- 7-oxo-1-azabicyclo[3,2,0]hept-2-en-2-carbonsäure- p-nitrobenzylester und 1,35 g (6,88 mmol) 2-amino-5- (pyrrolidin-1-yl)-3-pyrazinthiol nach 2,5 h bei 0°C und Chromatographie des Rohproduktes an 294 g Kieselgel (Toluol : Ethylacetat 1 : 9) 0,84 g (24% der Theorie) der Titelverbindung als orangefarbenen Feststoff.
Schmp.: 140°C (Zers.)
R f = 0,28 (Toluol : Ethylacetat 1 : 9)
IR (KBr): 3429, 1778, 1699, 1580, 1518, 1475, 1348, 1332 cm-1
¹H-NMR (250 MHz, DMSO): δ = 1,09 (d, J = 6,5 Hz, 3 H, CH₃CHOH), 1,92 (m, 4 H, CH₂), 2,83 (dd, J = 18 Hz, 10 Hz, 1 H, H-4), 2,96 (dd, J = 18 Hz, 8,5 Hz, 1 H, H-4′), 3,32 (m, 5 H CH₂N, H-6), 3,93 (dd, J = 6,5 Hz, 6 Hz, 1 H, CH₃CHOH), 4,10 (dt, J = 9 Hz, 3 Hz, 1 H, H-5), 5,01 (d, J = 6 Hz, 1 H, OH), 5,36 und 5,50 (AB, J = 15,5 Hz, 2 H, COOCH₂), 5,53 (bs, 2 H, NH₂), 7,59 (s, 1 H, Pyrazin-H), 7,75 und 8,25 (AB, J = 9,5 Hz, 4 H, p-NO₂-C₆H₄).
Beispiel 27 (5R,6S)-3-[2-Amino-5-(thiomorpholin-4-yl)-3-pyrazinylthio]-6- [(1R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3,2,0]hept-2-en-2- carbonsäure-p-nitrobenzylester
Wie für Beispiel 21A beschrieben, erhielt man aus 4,23 g (7,29 mmol) (5R,6S)-3-Diphenylphosphonyloxy-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]- 7-oxo-1-azabicyclo[3,2,0]hept-2-en-2-carbonsäure-p- nitrobenzylester und 1,75 g (7,66 mmol) 2-Amino-5-(thiomorpholin- 4-yl-3-pyrazinthiol nach 2,5 h bei 0°C und Verreiben des Rohproduktes mit Ether 3,80 g (87% der Theorie) der Titelverbindung als gelben Feststoff.
Schmp.: 172°C (Zers.)
R f = 0,26 (Toluol : Ethylacetat 1 : 4)
IR (KBr): 3450, 1772, 1711, 1666, 1605, 1524, 1470, 1347 cm-1
¹H-NMR (300 MHz, DMSO): δ = 1,13 (d, J = 6,5 Hz, 3 H, CH₃CHOH), 2,60 (m, 4 H, CH₂S), 2,30 (dd, J = 18 Hz, 9 Hz, H-4), 2,95 (dd, J = 18 Hz, 8,5 Hz, 1 H, H-4′), ca. 3,3 (m, H-6 unter H₂O), 3,70 (m, 4 H, CH₂N), 3,94 (m, 1 H, CH₃CHOH), 4,10 (dt, J = 9 Hz, 2,5 Hz, 1 H, H-5), 5,02 (d, J = 4,5 Hz, 1 H, OH), 5,35 und 5,48 (AB, J = 16 Hz, 2 H, COOCH₂), 5,80 (bs, 2 H, NH₂), 7,75 und 8,23 (AB, J = 9 Hz, 4 H, p-NO₂-C₆H₄), 7,92 (s, 1 H, Pyrazin-H).
Beispiel 28 Natrium (5R,6S)-3-(2-Amino-5-methoxy-3-pyrazinylthio)-6- [(1R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3,2,0]hept-2-en- 2-carboxylat
Eine Lösung von 62 mg (0,12 mmol) (5R,6S)-3-(2-Amino-5- methoxy-3-pyrazinylthio)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo- azabicyclo[3,2,0]hept-2-en-2-carbonsäure-p-nitrobenzylester in 4 ml eines Gemischs, bestehend aus Tetrahydrofuran und 0,1 M Phosphatpuffer pH 7 (1 : 1) wurde in Gegenwart von 62 mg Palladium auf Kohle (10%) 2 h lang hydrogenolysiert. Danach wurde der Katalysator durch Filtration über Kieselgur abgetrennt, das Tetrahydrofuran im Vakuum entfernt und die zurückbleibende Lösung auf pH 7 gestellt. Die wäßrige Lösung wurde 2 × mit Ethylacetat extrahiert, im Vakuum auf ca. 10 ml eingeengt und auf eine Säule mit 120 Diaion HP 20 geladen. Es wurde mit Wasser, welches einen steigenden Anteil an Acetonitril enthielt, eluiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt, durch einen 0,2 µ Filter filtriert und gefriergetrocknet. Man erhielt 34 mg (76% der Theorie) der Titelverbindung als farbloses Lypophilisat, in einer Reinheit von 92% (HPLC).
R f = 0,24 (Acetonitril : Wasser 9 : 1)
IR (KBr): 3985, 1755, 1601, 1468, 1397, 1287, 1101 cm-1
¹H-NMR (300 MHz, D₂O): δ = 1,26 (d, J = 6 Hz, 3 H, CH₃CHOH), 2,74 (dd, J = 17 Hz, 9 Hz, 1 H, H-4), 2,89 (dd, J = 17 Hz, 8 Hz, 1 H, H-4′), 3,39 (dd, J = 6 Hz, 2,5 Hz, 1 H, H-6), 3,94 (s, 3 H, OCH₃), 4,20 (m, 2 H, CH₃CHOH, H-5), 7,87 (s, 1 H, Pyrazin-H).
MS (FAB) m/e = 375 (M+Na), 397 (M+2 Na-H).
Beispiel 29 Natrium (5R,6S)-3-(2-Amino-5,6-dimethyl-3-pyrazinylthio]- 6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3,2,0]hept-2-en-2- 2-carboxylat
Wie für Beispiel 28 beschrieben erhielt man aus 534 mg (1,1 mmol) (5R,6S)-3-(2-Amino-5,6-dimethyl-3-pyrazinylthio)- 6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3,2,0]- hept-2-en-2-carbonsäure-p-nitrobenzylester 81 mg (20% der Theorie) der Titelverbindung als farbloses Lyophilisat in einer Reinheit von 90% (HPLC).
R f = 0,46 (Acetonitril : Wasser 4 : 1)
IR (KBr): 3410, 1762, 1609, 1378, 1185 cm-1
¹H-NMR (300 MHz, D₂O): δ = 1,22 (d, J = 6,5 Hz, 3 H, CH₃CHOH), 2,33, 2,37 (s, 6 H, CH₃), 2,55 (dd, J = 14 Hz, 9 Hz, 1 H, H-4), 2,76 (dd, J = 14 Hz, 7,5 Hz, 1 H, H-4′), 3,32 (dd, J = 6 Hz, 2,5 Hz, 1 H, H-6), 4,05-4,20 (m, 2 H, CH₃CHOH, H-5).
Beispiel 30 Natrium (5R,6S)-3-(2-Amino-5-(morpholin-4-yl)-3-pyrazinylthio]- 6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3,2,0]- hept-2-en-2-carboxylat
Wie für Beispiel 28 beschrieben, erhielt man aus 1,98 g (3,6 mmol) (5R,6S)-3-[2-Amino-5-(morpholin-4-yl)-3-pyrazinylthio]- 6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo- [3,2,0]hept-2-en-2-carbonsäure-p-nitrobenzylester 1,27 g (82% der Theorie) der Titelverbindung als helles Lyophilisat in einer Reinheit von 88% (HPLC).
R f = 0,26 (Acetonitril : Wasser 9 : 1)
IR (KBr): 3432, 1756, 1601, 1468, 1450, 1384, 1250 cm-1
¹H-NMR (300 MHz, D₂O): δ = 1,23 (d, J = 6 Hz, 3 H, CH₃CHOH), 2,75 (dd, J = 16 Hz, 8 Hz, 1 H, H-4), 2,96 (dd, J = 16 Hz, 8 Hz, 1 H, H-4′), 3,35 (m, 5 H, CH₂N, H-6), 3,88 (m, 4 H, CH₂O), 4,14 (dt, J = 6 Hz, 2 Hz, H-5), 4,16 (dq, J = 6 Hz, 6 Hz, CH₃CHOH) zusammen 2 H, 7,80 (s, 1 H, Pyrazin-H).
Beispiel 31 Natrium (5R,6S)-3-[2-Amino-5-(4-methyl-piperazin-1-yl)-3- pyrazinylthio]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3,2,0]hept-- 2-en-2-carboxylat
Wie für Beispiel 28 beschrieben, erhielt man aus 1,81 g (3,26 mmol) (5R,6S)-3-[2-Amino-5-(4-methyl-piperazin- 1-nyl)-3-pyrazinylthio]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-p-nitrobenzylester 285 mg (20% der Theorie) der Titelverbindung als helles Lyophilisat, in einer Reinheit von 91% (HPLC).
R f = 0,17 (Acetonitril : Wasser 7 : 3)
IR (KBr): 3444, 1764, 1594, 1453, 1386, 1258 cm-1
¹H-NMR 08357 00070 552 001000280000000200012000285910824600040 0002003641872 00004 08238 (250 MHz, D₂O): δ = 1,10 (d, J = 6,5 Hz, 3 H, CH₃CHOH), 2,49 (s, 3 H, CH₃), 2,5-2,8 (m, 2 H, H-4), 2,90 (m, 4 H, CH₂N), 3,23 (dd, J = 6 Hz, 2,5 Hz, 1 H, H-6), 3,85 (m, 4 H, CH₂N), 4,00 (dt, J = 8 Hz, 2,5 Hz, H-5), 4,03 (dq, J = 6,5 Hz, 6 Hz, CH₃CHOH) zusammen 2 H, 7,68 (s, 1 H, Pyrazin-H).
Beispiel 32 Natrium (5R,6S)-3-[2-Amino-5-(piperidin-1-yl-3-pyrazinylthio]- 6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3,2,0]hept- 2-en-carboxylat
Wie für Beispiel 28 beschrieben, erhielt man aus 840 mg (1,55 mmol) (5R,6S)-3-[2-Amino-5-(piperidin-1-yl-3- pyrazinylthio]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3,2,0]hept-- 2-en-2-carbonsäure-p-nitrobenzylester 227 mg (34% der Theorie) der Titelverbindung als farbloses Lyophilisat.
R f =0,24 (Acetonitril : Wasser 9 : 1) in einer Reinheit von 98% (HPLC).
IR (KBr): 3439, 1761, 1593, 1462, 1386, 1251, 1105 cm-1
¹H-NMR (300 MHz, D₂O): δ = 1,21 (d, J = 6,5 Hz, 3 H, CH₃CH), 1,65 (m, 6 H, CH₂), 2,72 (dd, J = 16 Hz, 8 Hz, 1 H, H-4), 2,86 (dd, J = 16 Hz, 7 Hz, 1 H, H-4), 3,29 (m, 4 H, NCH₂), 3,36 (dd, J = 6 Hz, 2,5 Hz, 1 H, H-6), 4,15 (dt, J = 7 Hz, H-5), 4,20 (m, CH₃CHOH) zusammen 2 H, 7,81 (s, 1 H, Pyrazin-H).
Beispiel 33 Natrium (5R,6S)-3-[2-Amino-5-(pyrrolidin-1-yl-3-pyrazinylthio]- 6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3,2,0]hept- 2-en-2-carboxylat
Wie für Beispiel 28 beschrieben, erhielt man aus 840 mg (1,59 mmol) (5R,6S)-3-[2-Amino-5-(pyrrolidin-1-yl-3- pyrazinylthio]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1- azabicyclo[3,2,0]hept-2-en-2-carbonsäure-p-nitrobenzylester 255 mg (39% der Theorie) der Titelverbindung als helles Lyophilisat.
R f = 0,21 (Acetonitril : Wasser 9 : 1) in einer Reinheit von 96% (HPLC).
IR (KBr): 3426, 1756, 1588, 1474, 1397, 1104 cm-1
¹H-NMR (300 MHz, D₂O): δ = 1,22 (d, J = 6,5 Hz, 3 H, CH₃CH), 1,99 (m, 4 H, CH₂), 2,69 (dd, J = 16 Hz, 8 Hz, 1 H, H-4), 2,82 (dd, J = 16 Hz, 7,5 Hz, 1 H, H-4), 3,30 (m, 5 H, CH₂N, H-6), 4,10 (dt, J = 6,5 Hz, 2 Hz, H-5), 4,18 (m, CH₃CHOH) zusammen 2 H, 7,54 (s, 1 H, Pyrazin-H).
Beispiel 34 (5R,6S)-3-[2-Amino-5-(1-oxo-thiomorpholin-4-yl)-3-pyrazinylthio]- 6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3,2,0]hept- 2-en-2-carbonsäure-p-nitrobenzylester
Wie für Beispiel 21A beschrieben, erhielt man aus 3,80 g (6,55 mmol) (5R,6S)-3-Diphenylphosphonyloxy-6-[(1R)-1- hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3,2,0]hept-2-en-2-carbonsäure- p-nitrobenzylester und 1,68 g (6,67 mmol) 2-Amino- 5-(1-oxo-thiomorpholin-4-yl)-3-pyrazinthiol nach 2,5 h bei 0°C und Behandeln des Rohproduktes mit Ether 2,17 g (58%) der Titelverbindung als gelbe Kristalle.
Schmp.: 198°C (Zers.)
IR (KBr): 3439, 1779, 1710, 1608, 1520, 1479, 1348 cm-1
¹H-NMR (300 MHz, D₂O): δ = 1,12 (d, J = 6,5 Hz, 3 H, CH₃CHOH); 2,6-3,0 (m, 6 H, H-4, H-4′, CH₂SO); 3,85 (m, CH₂N); 3,92 (m, CH₃CHOH); zusammen 5 H; 4,11 (dt, J = 9 Hz, 2,5 Hz, 1 H, H-5); 5,02 (d, J = 5 Hz, 1 H, OH); 5,35 und 5,50 (AB, J = 15,5 Hz, 2 H, COOCH₂); 5,85 (s, 2 H, NH₂); 7,75 und 8,24 (AB, J = 9,5 Hz, 4 H, p-NO₂-C₆H₄); 8,02 (s, 1 H, Pyrazin-H).
Beispiel 35 (5R,6S)-3-[2-Amino-5-(1,1-dioxo-1-thiomorpholin-4-yl)-3- pyrazinylthio]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3,2,0]hept-- 2-en-2-carbonsäure-p-nitrobenzylester
Wie für Beispiel 21A beschrieben, erhielt man aus 3,97 g (6,84 mmol) (5R,6S)-3-Diphenylphosphonyloxy-6-[(1R)-1- hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3,2,0]hept-2-en-2-carbonsäure- p-nitrobenzylester und 1,87 g (7,18 mmol) 2-Amino- 5-(1,1-dioxo-thiomorpholin-4-yl)-3-pyrazinthiol nach 3 h bei 0°C und Behandeln des Rohproduktes mit Ether 3,35 g (78%) der Titelverbindung als gelbe Kristalle.
Schmp.: 172°C (Zers.)
R f = 0,12 (Ethylacetat)
IR (KBr): 3455, 1774, 1710, 1661, 1607, 1520, 1471, 1350, 1283, 1189 cm-1
¹H-NMR (200 MHz, DMSO): δ = 1,10 (d, J = 6 Hz, 3 H, CH₃CH); 2,72 (s, 1 H, H-4); 2,88 (s, 1 H, H-4′); 3,10 (m, 4 H, CH₂SO₂); 3,37 (H-6 unter H₂O); 3,88 (m, 5 H, CH₂N, CH₃CHOH); 4,08 (dt, J = 10 Hz, 1,5 Hz, 1 H, H-5); 5,02 (d, J = 5 Hz, 1 H, OH); 5,32 und 5,46 (AB, J = 14,5 Hz, 2 H, COOCH₂); 5,42 (bs, 2 H, NH₂); 7,72 und 8,23 (AB, J = 9,5 Hz, 4 H, p-NO₂-C₆H₄); 8,03 (s, 1 H, Pyrazin-H).
Beispiel 36 Natrium (5R,6S)-3-[2-Amino-5-(thiomorpholin-4-yl)-3-pyrazinylthio]- 6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3,2,0]hept- 2-en-2-carboxylat
Wie für Beispiel 28 beschrieben erhielt man aus 3,80 g (6,80 mmol) (5R,6S)-3-[2-amino-5-(thiomorpholin-4-yl-3- pyrazinylthio]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3,2,0]hept-- 2-en-2-carbonsäure-p-nitrobenzylester 455 mg (15%) der Titelverbindung als helles Lyophilisat; R f = 0,34 (Acetonitril : Wasser 9 : 1); in einer Reinheit von 91% (HPLC)
IR (KBr) 3434, 1754, 1595, 1469, 1394, 1242, 1003 cm-1
¹H-NMR (300 MHz, D₂O): δ = 1,22 (d, J = 6,5 Hz, 3 H, CH₃CH); 2,73 (m, CH₂S, H-4); 2,85 (dd, J = 16 Hz, 8 Hz, H-4′) zusammen 6 H; 3,35 (dd, J = 6 Hz, 2 Hz, 1 H, H-6); 3,71 (m, 4 H, CH₂N); 4,12 (dt, J = 8 Hz, 2 Hz, H-5); 4,18 (m, CH₃CHOH) zusammen 2 H; 7,78 (s, 1 H, Pyrazin-H).
Beispiel 37 Natrium (5R,6S)-3-[2-Amino-5-(1-oxo-thiomorpholin-4-yl)- 3-pyrazinylthio]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3,2,0]he-pt- 2-en-2-carboxylat
Wie für Beispiel 28 beschrieben erhielt man aus 2,28 g (3,96 mmol) (5R,6S)-3-[2-Amino-5-(1-oxo-thiomorpholin-4- yl-3-pyrazinylthio]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3,2,0-]hept- 2-en-2-carbonsäure-p-nitrobenzylester 523 mg (29%) der Titelverbindung als helles Lyophilisat;
R f = 0,13 (Acetonitril : Wasser 9 : 1) in einer Reinheit von 89% (HPLC)
IR (KBr): 3420, 1761, 1592, 1488, 1388, 1252, 1209, 1096 cm-1
¹H-NMR (300 MHz, D₂O): δ = 1,23 (d, J = 6,5 Hz, 3 H, CH₃CH); 2,76 (dd, J = 15,5 Hz, 8 Hz, H-4); 2,86 (dd, J = 15,5 Hz, 7,5 Hz, H-4′); 2,9-3,1 (m, CH₂SO) zusammen 6 H; 3,35 (dd, J = 6 Hz, 2 Hz, 1 H, H-6); 3,90 (m, 4 H, CH₂N); 4,10-2,25 (m, 2 H, H-5, CH₃CHOH); 7,85 (s, 1 H, Pyrazin-H).
Beispiel 38 Natrium (5R,6S)-3-[2-Amino-5-[1,1-dioxo-thiomorpholin-4- yl)-3-pyrazinylthio]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1- azabicyclo[3,2,0]hept-2-en-2-carboxylat
Wie für Beispiel 28 beschrieben erhielt man aus 3,33 g (5,64 mmol) (5R,6S)-3-[2-Amino-5-(1,1-dioxo-thiomorpholin- 4-yl)-3-pyrazinylthio]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo- 1-azabicyclo[3,2,0]hept-2-en-2-carbonsäure-p-nitrobenzylester 464 mg (17%) der Titelverbindung als helles Lyophilisat; R f = 0,24 (Acetonitril : Wasser 9 : 1) in einer Reinheit von 94% (HPLC).
IR (KBr): 3426, 1753, 1592, 1469, 1390, 1281, 1207, 1207, 1125, 1100 cm-1
¹H-NMR (250 MHz, D₂O): δ = 1,25 (d, J = 6,5 Hz, 3 H, CH₃CH); 2,78 (dd, J = 18,5 Hz, 9 Hz, H-4); 2,89 (dd, J = 18,5 Hz, 7,5 Hz, H-4′) zusammen 2 H; 3,29 (m, 4 H, CH₂SO₂); 3,38 (dd, J = 7,5 Hz, 2,5 Hz, 1 H, H-6); 4,04 (m, 4 H, CH₂N); 4,15 (dt, J = 7,5 Hz, 2,5 Hz, H-5); 4,21 (m, CH₃CHOH) zusammen 2 H; 7,99 (s, 1 H, Pyrazin-H).

Claims (7)

1. Pyrazinylthio-carbapeneme der allgemeinen Formel (I) in welcherR¹- für Wasserstoff oder
- für eine Hydroxyschutzgruppe steht, R²- für Wasserstoff oder
- für eine Carboxyschutzgruppe oder
- für einen in vivo abspaltbaren Esterrest steht, R³- für Wasserstoff oder
- für C₁-C₆-Alkyl stehtundR⁴- für eine Gruppe der Formel -OR⁵, -SO m R⁵ oder - NR⁶R⁷ steht,worinR⁵- C₃-C₈-Cycloalkyl oder Trifluormethyl bedeutet, oder
- geradkettiges oder verzweigtes C₁-C₁₀-Alkyl bedeutet, das durch Hydroxy, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₄-Alkylthio, Carboxy, C₁-C₆- Alkoxycarbonyl, Cyano, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Amino, C₁-C₅-Alkylamino, Di-C₁- C₅-alkylamino, C₁-C₆-Alkylsulfonyl, C₆-C₁₂-Arylsulfonyl, Sulfamoyl, Di-C₁-C₃-alkylaminosulfonyl, Pyridyl, Thienyl, Furyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chinazolyl, Chinoxalyl, Benzthiazolyl, Benzoxazolyl oder Benzimidazolyl substituiert sein kann, oder
- C₆-C₁₂-Aryl, C₇-C₁₄-Aralkyl oder einen Heteroarylrest aus der Reihe Pyridyl, Thienyl, Furyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chinazolyl, Chinoxalyl, Benzthiazolyl, Benzoxazolyl oder Benzimidazolyl bedeutet, wobei die genannten Reste bis zu 4fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Nitro, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₄-Alkylthio, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, -S(O) m CF₃, Amino, C₁-C₅-Alkylamino, Di-C₁-C₅-alkylamino, C₁-C₆- Alkylsulfonyl, C₆-C₁₂-Arylsulfonyl, Sulfamoyl oder Di-C₁-C₃-alkylaminosulfonyl substituiert sein können, m- eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,undR⁶ und R⁷ gleich oder verschieden sind und- Wasserstoff, gegebenenfalls durch Trifluormethyl substituiertes C₁-C₁₂-Alkyl bedeuten, oder C₆- C₁₂-Aryl, C₇-C₁₄-Aralkyl, C₁-C₇-Acyl, C₁-C₄-Alkylsulfonyl oder C₆-C₁₂-Arylsulfonyl bedeuten,oder worinR⁶ und R⁷ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Ring der Formel wobeim- für eine Zahl 0, 1 oder 2 steht,n- für eine Zahl 1 bis 8 steht,R⁸ und R⁹ gleich oder verschieden sind und- für C₁-C₈-Alkyl, C₁-C₄-Hydroxyalkyl, Carboxy, Carbamoyl oder C₁-C₆-Alkoxycarbonyl stehenundX- für Wasserstoff oder
- für C₁-C₆-Alkyl steht, das durch Phenyl, Halogen oder Hydroxy substituiert sein kann, oder
- für C₆-C₁₂-Aryl steht, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy substituiert sein kann, oder
- für C₁-C₆-Alkylsulfonyl, C₆-C₁₂-Arylsulfonyl, Sulfamoyl oder Di-C₁-C₆-alkylaminosulfonyl steht, oder
- für eine Gruppe der Formel worinR¹⁰, R¹¹, R¹² und R¹³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₆- C₁₂-Aryl oder C₇-C₁₄-Aralkyl bedeutenund deren Salze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher R¹- für Wasserstoff steht, oder
- für eine Hydroxyschutzgruppe aus der Reihe Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Triisopropylsilyl, tert. Butyl-dimethylsilyl, Triphenylsilyl, Trimethylsilylethoxycarbonyl, Benzyl, Benzyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzyl, 4-Nitrobenzyl, 2-Nitrobenzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, tert. Butoxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, 4- Methoxybenzyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, Formyl, Acetyl, Trichloracetyl, 2,2,2,- Trichlorethoxycarbonyl, 2,4-Dimethoxybenzyl­ oxycarbonyl, Methoxymethyl oder Methoxyethoxymethyl steht, R²- für Wasserstoff steht, oder
- für Methyl, Ethyl, tert. Butyl, 2-Chlorethyl, 2,2,2-Trichlorethyl, Cyanoethyl, Diphenylmethyl, Triphenylmethyl, Acetoxymethyl, Allyl, Benzyl, 4-Methoxybenzyl, 2,4-Dimethoxybenzyl, 1-Phenoxyethyl, 2-Methyl-2-propenyl, 4-Nitrobenzyl, 2- Nitrobenzyl, Trimethylsilylethyl oder tert. Butyl-dimethylsilylethyl steht, oder
- für den Rest der Formel R³- für Wasserstoff oder
- für C₁-C₃-Alkyl steht,undR⁴- für eine Gruppe der Formel -OR⁵, -SO m R⁵ oder - NR⁶R⁷ steht,worinR⁵- C₃-C₇-Cycloalkyl oder Trifluormethyl bedeutet oder
- geradkettiges oder verzweigtes C₁-C₈-Alkyl bedeutet, das durch Hydroxy, C₁-C₄-Alkoxy, Trifluormethyl, Carboxy, C₁-C₄-Alkoxycarbonyl, Cyano, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C₁-C₃-Alkylamino, Di-C₁-C₃-alkylamino, C₁-C₄-Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Dimethylaminosulfonyl, Pyridyl, Thienyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolyl oder Isochinolyl substituiert sein kann, oder
- für Phenyl, Benzyl, Phenethyl, Pyridyl, Thienyl, Furyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolyl oder Isochinolyl bedeutet, wobei die genannten Reste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, C₁-C₅-Alkyl, C₁- C₅-Alkoxy, Methylthio, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, -S(O) m CF₃, C₁-C₃- Alkylamino, Di-C₁-C₃-alkylamino, C₁-C₄- Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl oder Dimethylaminosulfonyl substituiert sein können, m- eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutetundR⁶ und R⁷ gleich oder verschieden sind und- Wasserstoff oder
- gegebenenfalls durch Trifluormethyl substituiertes C₁-C₁₂-Alkyl bedeuten, oder Phenyl, Benzyl, Acetyl, Methylsulfonyl oder Phenylsulfonyl bedeutenoder worinR⁶ und R⁷ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Ring der Formel wobeim- für eine Zahl 0, 1 oder 2 steht,n- für eine Zahl 0 bis 3 steht,R⁸ und R⁹ gleich oder verschieden sind und- für Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Carboxy oder C₁-C₄-Alkoxycarbonyl stehenundX- für Wassserstoff oder
- für C₁-C₅-Alkyl steht, das durch Phenyl, Fluor, Chlor, Brom oder Hydroxy substituiert sein kann oder
- für Phenyl steht, das bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, C1-C₄- Alkyl oder C₁-C₄-Alkoxy substituiert sein kann, oder
- für C₁-C₄-Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Sulfamoyl oder Di-C₁-C₄-alkylaminosulfonyl steht, oder
- für eine Gruppe der Formel worinR¹⁰, R¹¹, R¹² und R¹³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, Phenyl oder Benzyl bedeutenund deren Salze.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 in welcher R¹- für Wasserstoff steht, oder
- für Trimethylsilyl, Triphenylsilyl, Trimethylsilylethoxycarbonyl, tert. Butyl-di­ methylsilyl, 2-Nitrobenzyloxycarbonyl, 4- Nitrobenzyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl oder Formyl steht, R²- für Wasserstoff steht, oder
- für Methyl, Ethyl, tert. Butyl, 2,2,2-Trichlorethyl, Allyl, Acetoxymethyl, 4-Nitrobenzyl, 2-Nitrobenzyl, 4-Methoxybenzyl, Benzyl oder Trimethylsilylethyl steht, oder
- für einen Rest der Formel oder -CH₂-OCO-C(CH₃)₃ steht,R³- für Wasserstoff oder Methyl stehtundR⁴- für eine Gruppe der Formel -OR⁵, -SO m R⁵ oder -NR⁶R⁷ steht,worinR⁵- Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Trifluormethyl bedeutet, oder
- geradkettiges oder verzweigtes C₁-C₆-Alkyl bedeutet, das durch Methoxy, Carboxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Trifluormethyl, Dimethylamino, Pyridyl oder Pyrimidyl substituiert sein kann, oder
- Phenyl, Benzyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyridazinyl bedeutet, wobei die genannten Reste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl oder -S(O) m CF₃ substituiert sein können, m- eine 0, 1 oder 2 bedeutetundR⁶ und R⁷ gleich oder verschieden sind und- Wasserstoff oder
- gegebenenfalls durch Trifluormethyl substituiertes C₁-C₁₂-Alkyl bedeuten,oderR⁶ und R⁷ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Ring der Formel wobeim- für eine Zahl 0, 1 oder 2 steht,n- für eine Zahl 0 oder 1 steht, R⁵- für Wasserstoff oder Methyl steht, R⁶- für Wasserstoff, Methyl, Carboxy oder Ethoxycarbonyl steht,undX- für Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl oder Benzyl steht, oder
- für gegebenenfalls durch Fluor substituiertes Phenyl steht, oder
- für Sulfamoyl oder Dimethylaminosulfonyl steht, oder
- für eine Gruppe der Formel worin R¹⁰, R¹¹, R¹² und R¹³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl bedeutenund deren Salze.
4. Verfahren zur Herstellung von Pyrazinylthio-carbapenemen der allgemeinen Formel (I) in Anspruch 1 und deren Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man Ketoester der allgemeinen Formel (II) in welcherR¹- die angegebene Bedeutung hatundR¹⁹- für eine Carboxyschutzgruppe oder
- für einen in vivo abspaltbaren Esterrest stehtundThiole der allgemeinen Formel (III) in welcher
R³ und R⁴ die oben angebene Bedeutung haben,
in inerten Lösemitteln in Gegenwart von Basen mit Hilfsstoffen umsetzt,
gegebenenfalls Schutzgruppen abspaltet
und gegebenenfalls die gewünschten Salze herstellt oder die Salze in die freien Verbindungen überführt.
5. Pyrazinylthio-carbapeneme der allgemeinen Formel (I) in welcherR¹- für Wasserstoff oder
- für eine Hydroxyschutzgruppe steht, R²- für Wasserstoff oder
- für eine Carboxyschutzgruppe oder
- für einen in vivo abspaltbaren Esterrest steht, R³- für Wasserstoff oder
- für C₁-C₆-Alkyl stehtundR⁴- für eine Gruppe der Formel -OR⁵, -SO m R⁵ oder - NR⁶R⁷ steht,worinR⁵- C₃-C₈-Cycloalkyl oder Trifluormethyl bedeutet, oder
- geradkettiges oder verzweigtes C₁-C₁₀-Alkyl bedeutet, das durch Hydroxy, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₄-Alkylthio, Carboxy, C₁-C₆- Alkoxycarbonyl, Cyano, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Amino, C₁-C₅-Alkylamino, Di-C₁- C₅-alkylamino, C₁-C₆-Alkylsulfonyl, C₆-C₁₂-Arylsulfonyl, Sulfamoyl, Di-C₁-C₃-alkylaminosulfonyl, Pyridyl, Thienyl, Furyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chinazolyl, Chinoxalyl, Benzthiazolyl, Benzoxazolyl oder Benzimidazolyl substituiert sein kann, oder
- C₆-C₁₂-Aryl, C₇-C₁₄-Aralkyl oder einen Heteroarylrest aus der Reihe Pyridyl, Thienyl, Furyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chinazolyl, Chinoxalyl, Benzthiazolyl, Benzoxazolyl oder Benzimidazolyl bedeutet, wobei die genannten Reste bis zu 4fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Nitro, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₄-Alkylthio, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, -S(O) m CF₃, Amino, C₁-C₅-Alkylamino, Di-C₁-C₅-alkylamino, C₁-C₆- Alkylsulfonyl, C₆-C₁₂-Arylsulfonyl, Sulfamoyl oder Di-C₁-C₃-alkylaminosulfonyl substituiert sein können, m- eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,undR⁶ und R⁷ gleich oder verschieden sind und- Wasserstoff, gegebenenfalls durch Trifluormethyl substituiertes C₁-C₁₂-Alkyl bedeuten, oder C₆- C₁₂-Aryl, C₇-C₁₄-Aralkyl, C₁-C₇-Acyl, C₁-C₄-Alkylsulfonyl oder C₆-C₁₂-Arylsulfonyl bedeuten,oder worinR⁶ und R⁷ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Ring der Formel wobeim- für eine Zahl 0, 1 oder 2 steht,n- für eine Zahl 1 bis 8 steht,R⁸ und R⁹ gleich oder verschieden sind und- für C₁-C₈-Alkyl, C₁-C₄-Hydroxyalkyl, Carboxy, Carbamoyl oder C₁-C₆-Alkoxycarbonyl stehenundX- für Wasserstoff oder
- für C₁-C₆-Alkyl steht, das durch Phenyl, Halogen oder Hydroxy substituiert sein kann, oder
- für C₆-C₁₂-Aryl steht, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy substituiert sein kann, oder
- für C₁-C₆-Alkylsulfonyl, C₆-C₁₂-Arylsulfonyl, Sulfamoyl oder Di-C₁-C₆-alkylaminosulfonyl steht, oder
- für eine Gruppe der Formel worinR¹⁰, R¹¹, R¹² und R¹³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₆- C₁₂-Aryl oder C₇-C₁₄-Aralkyl bedeutenund deren Salze zur Anwendung in einem Verfahren zur therapeutischen Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers.
6. Arzneimittel, enthaltend Pyrazinylthio-carbapeneme der allgemeinen Formel (I) in welcher
R¹- für Wasserstoff oder
- für eine Hydroxyschutzgruppe steht, R²- für Wasserstoff oder
- für eine Carboxyschutzgruppe oder
- für einen in vivo abspaltbaren Esterrest steht, R³- für Wasserstoff oder
- für C₁-C₆-Alkyl stehtundR⁴- für eine Gruppe der Formel -OR⁵, -SO m R⁵ oder - NR⁶R⁷ steht,worinR⁵- C₃-C₈-Cycloalkyl oder Trifluormethyl bedeutet, oder
- geradkettiges oder verzweigtes C₁-C₁₀-Alkyl bedeutet, das durch Hydroxy, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₄-Alkylthio, Carboxy, C₁-C₆- Alkoxycarbonyl, Cyano, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Amino, C₁-C₅-Alkylamino, Di-C₁- C₅-alkylamino, C₁-C₆-Alkylsulfonyl, C₆-C₁₂-Arylsulfonyl, Sulfamoyl, Di-C₁-C₃-alkylaminosulfonyl, Pyridyl, Thienyl, Furyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chinazolyl, Chinoxalyl, Benzthiazolyl, Benzoxazolyl oder Benzimidazolyl substituiert sein kann, oder
- C₆-C₁₂-Aryl, C₇-C₁₄-Aralkyl oder einen Heteroarylrest aus der Reihe Pyridyl, Thienyl, Furyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chinazolyl, Chinoxalyl, Benzthiazolyl, Benzoxazolyl oder Benzimidazolyl bedeutet, wobei die genannten Reste bis zu 4fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Nitro, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₄-Alkylthio, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, -S(O) m CF₃, Amino, C₁-C₅-Alkylamino, Di-C₁-C₅-alkylamino, C₁-C₆- Alkylsulfonyl, C₆-C₁₂-Arylsulfonyl, Sulfamoyl oder Di-C₁-C₃-alkylaminosulfonyl substituiert sein können, m- eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,undR⁶ und R⁷ gleich oder verschieden sind und- Wasserstoff, gegebenenfalls durch Trifluormethyl substituiertes C₁-C₁₂-Alkyl bedeuten, oder C₆- C₁₂-Aryl, C₇-C₁₄-Aralkyl, C₁-C₇-Acyl, C₁-C₄-Alkylsulfonyl oder C₆-C₁₂-Arylsulfonyl bedeuten,oder worinR⁶ und R⁷ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Ring der Formel wobeim- für eine Zahl 0, 1 oder 2 steht,n- für eine Zahl 1 bis 8 steht,R⁸ und R⁹ gleich oder verschieden sind und- für C₁-C₈-Alkyl, C₁-C₄-Hydroxyalkyl, Carboxy, Carbamoyl oder C₁-C₆-Alkoxycarbonyl stehenundX- für Wasserstoff oder
- für C₁-C₆-Alkyl steht, das durch Phenyl, Halogen oder Hydroxy substituiert sein kann, oder
- für C₆-C₁₂-Aryl steht, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy substituiert sein kann, oder
- für C₁-C₆-Alkylsulfonyl, C₆-C₁₂-Arylsulfonyl, Sulfamoyl oder Di-C₁-C ¶-alkylaminosulfonyl steht, oder - für eine Gruppe der Formel worinR¹⁰, R¹¹, R¹² und R¹³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff; C₁-C₆-Alkyl, C₆- C₁₂-Aryl oder C₇-C₁₄-Aralkyl bedeutenund deren Salze.
7. Verwendung von Pyrazinylthio-carbapenemen der allgemeinen Formel (I) in welcherR¹- für Wasserstoff oder
- für eine Hydroxyschutzgruppe steht, R²- für Wasserstoff oder
- für eine Carboxyschutzgruppe oder
- für einen in vivo abspaltbaren Esterrest steht, R³- für Wasserstoff oder
- für C₁-C₆-Alkyl stehtundR⁴- für eine Gruppe der Formel -OR⁵, -SO m R⁵ oder - NR⁶R⁷ steht,worinR⁵- C₃-C₈-Cycloalkyl oder Trifluormethyl bedeutet, oder
- geradkettiges oder verzweigtes C₁-C₁₀-Alkyl bedeutet, das durch Hydroxy, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₄-Alkylthio, Carboxy, C₁-C₆- Alkoxycarbonyl, Cyano, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Amino, C₁-C₅-Alkylamino, Di-C₁- C₅-alkylamino, C₁-C₆-Alkylsulfonyl, C₆-C₁₂-Arylsulfonyl, Sulfamoyl, Di-C₁-C₃-alkylaminosulfonyl, Pyridyl, Thienyl, Furyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chinazolyl, Chinoxalyl, Benzthiazolyl, Benzoxazolyl oder Benzimidazolyl substituiert sein kann, oder
- C₆-C₁₂-Aryl, C₇-C₁₄-Aralkyl oder einen Heteroarylrest aus der Reihe Pyridyl, Thienyl, Furyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chinazolyl, Chinoxalyl, Benzthiazolyl, Benzoxazolyl oder Benzimidazolyl bedeutet, wobei die genannten Reste bis zu 4fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Nitro, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₄-Alkylthio, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, -S(O) m CF₃, Amino, C₁-C₅-Alkylamino, Di-C₁-C₅-alkylamino, C₁-C₆- Alkylsulfonyl, C₆-C₁₂-Arylsulfonyl, Sulfamoyl oder Di-C₁-C₃-alkylaminosulfonyl substituiert sein können, m- eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,undR⁶ und R⁷ gleich oder verschieden sind und- Wasserstoff, gegebenenfalls durch Trifluormethyl substituiertes C₁-C₁₂-Alkyl bedeuten, oder C₆- C₁₂-Aryl, C₇-C₁₄-Aralkyl, C₁-C₇-Acyl, C₁-C₄-Alkylsulfonyl oder C₆-C₁₂-Arylsulfonyl bedeuten,oder worinR⁶ und R⁷ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Ring der Formel wobeim- für eine Zahl 0, 1 oder 2 steht,n- für eine Zahl 1 bis 8 steht,R⁸ und R⁹ gleich oder verschieden sind und- für C₁-C₈-Alkyl, C₁-C₄-Hydroxyalkyl, Carboxy, Carbamoyl oder C₁-C₆-Alkoxycarbonyl stehenundX- für Wasserstoff oder
- für C₁-C₆-Alkyl steht, das durch Phenyl, Halogen oder Hydroxy substituiert sein kann, oder
- für C₆-C₁₂-Aryl steht, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy substituiert sein kann, oder
- für C₁-C₆-Alkylsulfonyl, C₆-C₁₂-Arylsulfonyl, Sulfamoyl oder Di-C₁-C₆-alkylaminosulfonyl steht, oder
- für eine Gruppe der Formel worinR¹⁰, R¹¹, R¹² und R¹³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₆- C₁₂-Aryl oder C₇-C₁₄-Aralkyl bedeutenund deren Salze zur Herstellung von Arzneimitteln.
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2003089432A1 (fr) * 2002-04-22 2003-10-30 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Procede de production de derives de carbapenem

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6184226B1 (en) 1998-08-28 2001-02-06 Scios Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α
US6277989B1 (en) 1998-08-28 2001-08-21 Scios, Inc. Quinazoline derivatives as medicaments
US6476031B1 (en) 1998-08-28 2002-11-05 Scios, Inc. Quinazoline derivatives as medicaments
US6903096B2 (en) 1998-08-28 2005-06-07 Scios, Inc. Quinazoline derivatives as medicaments
US7345045B2 (en) 1998-08-28 2008-03-18 Scios, Inc. Pyrido-pyrimidine compounds as medicaments
WO2003089432A1 (fr) * 2002-04-22 2003-10-30 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Procede de production de derives de carbapenem

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