DE3626415A1

DE3626415A1 - Veterinaermedizinische abgabevorrichtung

Info

Publication number: DE3626415A1
Application number: DE19863626415
Authority: DE
Inventors: James B Eckenhoff
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Alza Corp
Priority date: 1985-08-16
Filing date: 1986-08-05
Publication date: 1987-02-26
Also published as: JPS6244248A; JPH0586228B2; GB2178958A; AU585046B2; ZA866090B; ES556553A0; IT8667657A0; GB8618976D0; CA1254098A; BR8603860A; FR2586190A1; FR2586190B1; NL8602002A; AR242106A1; IT8667657A1; NZ217092A; US4675174A; IT1195823B; GB2178958B; BE905270A

Description

Die Erfindung betrifft eine neue und wirksame Abgabevorrichtung bzw. einen Wirkstoffspender. Insbesondere betrifft sie einen oral verabreichbaren Wirkstoffspender, der eine gesteuerte Menge eines therapeutischen Mittels wie eines Antiinfektionsmittels, Additivs oder Nährstoffs an einen Wiederkäuer, insbesondere an den Netzmagen bzw. Pansen (reticulorumen) eines Wiederkäuers über einen längeren Zeitraum abgibt.

Es ist bekannt, daß Wiederkäuer wie Rinder, Schafe, Giraffen, Wild, Ziegen, Bisons und Kamele und insbesonders Rinder und Schafe täglich große Mengen Futter bzw. Nahrung verdauen. Dieses Futter ist meistens celluloseartig und wird mit geringem Kauen von dem Wiederkäuer verschluckt. Das Futter gelangt in den größten der vier Mägen des Wiederkäuers, nämlich den Pansen. Der Pansen ist kein echter Magen, da er keine Verdauungsdrüsen hat. Der Pansen ist eher eine Art Lagerkammer und ist einem Mischorgan verwandt, das eine hohe Konzentration an Bakterien enthält. Die Bakterien im Pansen brechen die Cellulosekomponenten, die in der Nahrung vorhanden sind zu einfacheren Substanzen auf, die leichter von dem Wiederkäuer verdaut werden können. Nach dieser bakteriellen Wirkung auf die Nahrung wird diese vom Tier aufgewürgt, eingehend wiedergekäut und erneut heruntergeschluckt. Wenn die Nahrungsteilchen weiter zu einer kritischen Größe zerkleinert werden, gehen sie vom Pansen zur weiteren Verdauung in den echten Magen des Tieres.

Die Veterinärindustrie und Veterinärmedizin haben lange nach Abgabevorrichtungen gesucht, die therapeutische Mittel, wie Antiinfektionsmittel, Nahrungsmittelzusätze und Nährstoffe in gesteuerter Weise über längere Zeit an den Pansen abgeben können. Die Abgabevorrichtung bzw. der Wirkstoffspender wird benötigt, um die Gesundheit des Tieres aufrechtzuerhalten und zu verbesseren, unerwünschte Infektionen zu bekämpfen, Nahrungsmittelzusätze, die die Ausnutzung des Futters verbessern, abzugeben und Nährstoffe, die das Wachstum des Tieres beschleunigen, freizusetzen. Häufig müssen diese Wirkstoffe oral verabreicht werden und sie müssen in kleinen Mengen in häufigen und gleichmäßigen Zeitabständen verabreicht werden, um ihre optimale Wirkung zu erzielen. Dieses Erfordernis macht es schwierig, diese Wirkstoffe in angemessener Form zur Aufrechterhaltung der Gesundheit und Behandlung von Krankheiten des Tieres zu verabreichen.

Es ist im Hinblick auf das oben Gesagte selbstverständlich, daß ein Bedarf an einer Abgabevorrichtung besteht, die einen Wirkstoff in vorgewählten Mengen mit gesteuerter Geschwindigkeit über die Zeit abgeben kann. Es ist ferner selbstverständlich, daß ein dringender Bedarf besteht an einem billigen, leicht herstellbaren Wirkstoffspender, der besonders geeignet ist, um ein therapeutisches Mittel, wie ein antiinfektiöses Mittel, Nahrungszusätze oder Nährstoffe an den Pansen/Netzmagen eines Wiederkäuers in einer vorgewählten Menge mit gesteuerter Geschwindigkeit über die Zeit abzugeben.

Es ist ein Hauptgegenstand der Erfindung, eine neue und wirksame Abgabevorrichtung zur Behandlung von Tieren zu entwickeln, um das Wachstum des Tieres zu beschleunigen und die Gesundheit aufrecht zu erhalten, insbesondee eines Säurgetieres bei dem die Abgabevorrichtung den bekannten dringenden Bedarf erfüllt. Die Vorrichtung bzw. der Wirstoffspender soll einfach in der Konstruktion und billig herzustellen sein und alle praktischen Vorteile einer Langzeitverabreichung mit gesteuerter Geschwindigkeit für verschiedene Wirkstoffe an Tiere einschließlich Warmblüter wie Wiederkäuer, besitzen. In dem Wirkstoffspender soll eine große Menge Wirkstoff enthalten sein, der in kleinen Mengen über einen längeren Zeitraum abgegeben wird. Dabei ist der Wirkstoff in dem Spender enthalten und während der Lagerung geschützt und ein Auslaugen des Wirkstoffs und eine Verringerung der Wirksamkeit werden bei der Lagerung vermieden. Der Wirkstoff ist in fester oder halbfester Form bei Raumtemperatur vorhanden und vor der biologischen Umgebung geschützt, wenn der Wirkstoffspender angewandt wird, und der Wirkstoff wird freisetzbar, pastenförmig oder flüssig bei der Körpertemperatur des Tieres. Mit Hilfe der Abgabevorrichtung wird eine verzögerte Freisetzung erreicht, da diese im Pansen/Netzmagen längere Zeit festgehalten wird. Der Wirkstoffspender kann an einen Nahrung erzeugenden Wiederkäuer verabreicht werden.

Die Zeichnungen sind nicht maßstabsgetreu, sondern sollen nur verschiedene Ausführungsformen nach der Erfindung zeigen:

Fig. 1 ist eine Ansicht einer Abgabevorrichtung zur oralen Verabreichung eines Wirkstoffs an einen Warmblüter;

Fig. 2 ist eine aufgeschnittene Ansicht der Vorrichtung der Fig. 1 und zeigt die Struktur des Wirkstoffspenders, umfassend eine Wand, eine auf Temperatur ansprechende Masse und ein gaserzeugendes Paar, enthaltend eine dichte Komponente homogen oder heterogen darin verteilt;

Fig. 3 ist eine aufgeschnittene Ansicht der Fig. 1, wobei Fig. 3 der Fig. 2 entspricht und zusätzlich ein schweres Teil als einheitlich geformten Körper enthält;

Fig. 4 ist eine aufgeschnittene Ansicht der Vorrichtung der Fig. 1 und zeigt die Struktur des Wirkstoffspenders, umfassend eine Wand, eine auf Temperatur ansprechende Masse und ein expandierbares Hydrogel, enthaltend ein gaserzeugendes Paar;

Fig. 5 ist eine aufgeschnittene Ansicht der Vorrichtung der Fig. 1 und zeigt die Struktur des Wirkstoffspenders, umfassend eine Wand, eine auf Temperatur ansprechende Masse, ein gaserzeugendes Paar und ein die Dichte erhöhendes Teil;

Fig. 6 ist eine aufgeschnittene Ansicht der Abgabevorrichtung der Fig. 1 für veterinärmedizinische Zwecke und zeigt die Sturktur des Wirkstoffspenders, wobei bei dieser Ausführungsform ein gasundurchlässiges Teil zwischen der auf Temperatur ansprechenden Masse und dem gaserzeugenden Paar vorgesehen ist;

Fig. 7 ist eine aufgeschnittene Ansicht der Vorrichtung nach Fig. 1 und zeigt eine Ausführungsform, bei der der Wirkstoffspender eine innere und eine äußere Wand miteinander laminiert aus unterschiedlichen wandbildenden Materialien umfaßt und

Fig. 8 ist eine aufgeschnittene Ansicht einer Vorrichtung enthaltend ein dichtes Element als einheitlichen Körper zwischen einer Wirstoffzubereitung und einem gasentwickelnden Mittel.

In den Figuren, die Beispiele für neue günstige Abgabevorrichtungen (Wirkstoffspender) nach der Erfindung sind, ist in Fig. 1 eine Abgabevorrichtung 10 angegeben. Die Vorrichtung 10 umfaßt einen Hauptteil oder Körper 11 aus einer Wand 12, die eine - in Fig. 1 nicht gezeigte - innere Kammer umgibt. Der Wirkstoffspender 10 umfaßt einen Durchgang 13 zur Freisetzung eines Wirkstoffs aus dem Spender 10. Der Wirkstoffspender 10 besitzt ein Führungsende 9 und ein rückwärtiges Ende 8.

Fig. 2 ist eine aufgeschnittene Ansicht eines Wirkstoffspenders 10 nach Fig. 1 hergestellt zur Anwendung in der Veterinärmedizin, wobei ein Teil der Wand 12 bei 7 entfernt ist. Der Wirkstoffspender 10 der Fig. 2 umfaßt einen Hauptteil, eine Wand 12, einen Durchgang 13, ein Führungsende 9 und ein rückwärtiges Ende 8. Der Körper kann verschiedene Formen und Größen annehmen, die zur oralen Verabreichung an ein Tier geeignet sind. Die bevorzugte Form ist rohrförmig, zylindrisch und ähnliches. Die Wand 12 umgibt und bildet eine innere Kammer 14 mit einem inneren Lumen. Die Wand 12 besteht vorzugsweise mindestens teilweise aus einer eine semipermeable Wand bildenden Masse oder entsprechend einer anderen bevorzugten Ausführungsform besteht die Wand 12 vollständig aus einer semipermeablen Masse. Die semipermeable Masse ist im wesentlichen für eine äußere Flüssigkeit durchlässig und für den Durchgang eines Wirkstoffs oder anderer in der Abgabevorrichtung 10 enthaltener Bestandteile undurchlässig. Wenn die Wand 12 zumindest teilweise aus einer semipermeablen Masse besteht, besteht der Rest der Wand 12 aus einer eine Wand bildenden Masse, die für den Durchgang von Flüssigkeit und Wirkstoff und anderen Bestandteilen in der Vorrichtung 10 im wesentlichen undruchlässig ist. Die Wand 12 besteht in jedem Falle aus nicht-toxischen Materialien, die ihren physikalischen und chemischen Zusammenhalt beibehalten, d. h. nicht abgebaut werden oder ihren Zusammenhalt während der Freisetzungszeit verlieren. Die Kammer 14 enthält eine auf Temperatur ansprechende wärmeempfindliche Masse 15, die durch Wellenlinien angegeben ist. Die wärmeempfindliche Masse 15 enthält eine Wirkstoffzubereitung 16, die durch Punkte angegeben ist. In dem Lumen 14 ist auch ein gaserzeugendes Mittel 17 enthalten, das durch senkrechte Striche angegeben ist und das in Kontakt steht mit der wärmeempfindlichen Masse 14. Das gaserzeugende Mittel 17 erzeugt einen osmotischen Druckgradienten über die semipermeable Wand 12 gegenüber einer äußeren Flüssigkeit, die in der Anwendungsumgebung vorhanden ist. Das gaserzeugende Mittel 17 umfaßt vorzugsweise ein schäumendes Paar und besteht aus mindestens einem sauren und einem basischen Material. Das gaserzeugende Mittel 17 reagiert in Gegenwart der durch die semipermeable Wand 12 in die Kammer 14 eingesaugten Flüssigkeit und erzeugt einen Gasdruck, der auf die auf Temperatur ansprechende Masse 15 ausgeübt wird. Dieser auf die auf Temperatur ansprechende Masse 15 ausgeübte Druck führt dazu, daß diese mit gesteuerter Geschwindigkeit durch den Ausgang 13 nach dem Äußeren der Vorrichtung 10 hin abgegeben wird. Die Kammer 14 der Vorrichtung 10 umfaßt ferner eine dichte Komponente 21, die durch horizontale Striche angegeben ist. Die dichte Komponente 21 ist ein Mittel zur Erhöhung der Dichte und in der Vorrichtung 10 vorhanden, um diese im Pansen eines Tieres festzuhalten, während der Zeit während der der Wirkstoff freigesetzt wird. Die dichte Komponente 21 ist in dem Wirkstoffspender 10 homogen oder heterogen mit dem gaserzeugenden Mittel 17 vermischt und liegt in Form eines Pulvers, von Teilchen, Schrot oder ähnlichem vor. Der Durchgang 13 erstreckt sich durch die semipermeable Wand 12 und stellt eine Verbindung zwischen dem Lumen 14 und dem Äußeren der Vorrichtung 10 dar.

Fig. 3 zeigt eine andere Ausführungsform nach der Erfindung. Dabei ist die Vorrichtung 10 der Fig. 1 aufgeschnitten dargestellt und umfaßt einen Hauptteil 11 mit einem Führungsende 9, einem rückwärtigen Ende 8, einer semipermeablen Wand 12, die bei 7 aufgeschnitten ist, einen Durchgang 13 und eine innere Kammer 14, enthaltend eine auf Temperatur ansprechende Masse 15, in der die Wirkstoffzubereitung 16 verteilt ist, und ein gaserzeugendes Mittel 17. Die Kammer 14 enthält auch eine dichte Komponente 18 oder ein Verdichtungsmittel in Kontakt mit dem gaserzeugenden Mittel 17. Die dichte Komponente 18 ist ein festes, einheitliches Teil, das sich in dem Lumen 14 entfernt von der wärmeempfindlichen Masse 15 befindet. Die dichte Komponente 18 ist vorhanden, um den Wirkstoffspender 10 über einen längeren Zeitraum in dem Tier festzuhalten. Bei einer Ausführungsform kann die dichte Komponente 18 auch in Schichtkontakt stehen mit der wärmeempfindlichen Masse 15.

Fig. 4 zeigt eine andere Ausführungsform nach der Erfindung. Dabei ist die Abgabevorrichtung 10 der Fig. 1 aufgeschnitten dargestellt und umfaßt einen Hauptteil 11 mit Führungsende 9, rückwärtigem Ende 8 und Wand 12, die die Kammer 14 umgibt und bei 7 aufgeschnitten ist. Die Wand 12 in Fig. 4 besteht aus einer eine Wand bildenden Masse, die sowohl für Flüssigkeit, als auch für Wirkstoff undurchlässig ist mit Ausnahme des Teils der Wand 12 in dem Abschnitt 19, der aus einem eine Wand bildenden Material hergestellt ist, das für den Durchgang von Flüssigkeit durchlässig und für den Wirkstoff undurchlässig ist. In Fig. 4 enthält die Kammer 14 eine auf Temperatur ansprechende Masse 15, enthaltend einen Wirkstoff 16 in laminarem Kontakt mit einem kombinierten treibenden Teil 20, wobei das treibende Teil 20 ein gaserzeugendes Mittel 17 enthält, das heterogen oder homogen in dem expandierbaren treibenden Teil 20 dispergiert ist. Die auf Temperatur ansprechende Masse 15 und das expandierbare treibende Teil 20 besitzen eine Form, die der inneren Form des Lumens 14 entspricht. Das treibende Teil 20 arbeitet durch eine Kombination von (1) Einsaugen von Flüssigkeit durch das gaserzeugende Teil 17 über die semipermeable Wand 19 in die Kammer 14, was dazu führt, daß das Mittel 17 Gas erzeugt und (2) durch Einsaugen von Flüssigkeit durch das expandierbare Teil 20 über die semipermeable Wand 19 in die Kammer 14, was dazu führt, daß das expandierbare Teil 20 sich ausdehnt und an Größe zunimmt, wobei durch diese kombinierten Wirkungen von Gasdruck und Expansionsdruck die Wirkstoffmasse 17 über den Durchgang 13 über die Zeit aus der Vorrichtung 10 abgegeben wird.

Die Fig. 5 zeigt eine andee Ausführungsform nach der Erfindung. Dabei ist die Vorrichtung der Fig. 1 aufgeschnitten dargestellt und umfaßt ein Hauptteil 11 mit einem Führungsende 9, einem rückwärtigen Ende 8, einer Wand 12, die bei 7 aufgeschnitten ist und eine Kammer 14 umgibt und bildet, und einen Durchgang 13 am Führungsende 9. Die Kammer 14 enthält eine auf Temperatur ansprechende Masse 15, in der eine Wirkstoffzubereitung 16 dispergiert ist. Die Kammer 14 enthält auch ein treibendes Teil 20 in laminarer Anordnung zu der auf Temperatur ansprechenden Masse 15. Das treibende Teil 20 umfaßt ein gaserzeugendes Mittel 17, das enthalten ist in einem expandierbaren treibenden Teil 20 aus einem Hydrogelmaterial. Die Vorrichtung 10 enthält zusätzlich eine dichte Komponente 22 in Schichtkontakt mit dem expandierbaren Teil 20. Die dichte Komponente 22 ist ein Feststoff oder umfaßt einen Feststoff und verleiht der Vorrichtung 10 ein größeres Gewicht, wodurch es möglich wird, daß die Vorrichtung 10 im Pansen des Tieres während der Freisetzungszeit verbleibt.

Fig. 6 zeigt eine andere Ababevorrichtung nach der Erfindung. Dabei ist die Vorrichtung 10 aufgeschnitten dargestellt, wobei ein Teil der Wand 12 bei 7 entfernt ist. Die Vorrichtung 10 umfaßt die oben für die Wirkstoffspender 10 der Fig. 1 bis 5 angegebenen Strukturteile und zusätzlich ein Diaphragma 25 zwischen der auf Temperatur angsprechenden Masse 15 und dem gaserzeugenden Mittel 17. Das Diaphragme 25 besteht aus einem Material, das für den Durchgang von Gas undurchlässig ist oder eine geringe Durchlässigkeit für Gas besitzt. Das Vorhandensein des Diaphragmas 25 stellt sicher, daß der Wirkstoffspender 10 bei der Anwendung unter Druck steht und ein unfreiwilliger Gasverlust aus der Vorrichtung 10 verringert wird. Das Vorhandensein des Diaphragmas 25 trägt dazu bei, daß der Druck in der Vorrichtung 10 direkt auf die auf Temperatur angsprechende Masse 15 ausgeübt wird, wodurch eine Kraft erzeugt wird, die eine abgemessene Menge Wirkstoffzubereitung aus der Vorrichtung 10 herausdrückt.

Fig. 7 ist eine aufgeschnittene Ansicht einer anderen Abgabevorrichtung 10 nach der Erfindung. Dabei ist die Vorrichtung 10 in der Fig. 7 ähnlich der Fig. 10 der Fig. 1 bis 6, wobei zusätzlich eine innere Kapsel 23 vorgesehen ist. Diese innere Kapsel steht in laminarer Anordnung zu der äußeren Wand 12 und umgibt die Kammer 14. Die innere Kapsel 23 bildet eine innere Wand, die von der äußeren semipermeablen Wand 12 umgeben ist. Die innere Kapsel kann aus einem Stück oder aus zwei Stücken bestehen. Der Durchgang 13 erstreckt sich durch die äußere semipermeable Wand 12 und die innere Kapselwand 23 zur Freisetzung der auf Temperatur ansprechenden wirkstoffhaltigen Masse ans Äußere der Vorrichtung 10.

Fig. 8 zeigt eine andere erfindungsgemäße Vorrichtung, bei der eine dichte Komponente 18 als einheitlicher Körper zwischen einer Wirkstoffzubereitung 15 und einer gaserzeugenden Zubereitung 17 angeordnet ist.

Die Abgabevorrichtung der Fig. 1 bis 8 setzt während der Anwendung in einer biologischen Umgebung die wirkstoffhaltige Masse 15 frei durch eine Kombination von zusammenwirkenden thermodynamischen und kinetischen Aktivitäten. D. h. bei der Anwendung absorbiert die wärmeempfindliche Masse als Reaktion auf die Temperatur der Umgebung thermische Energie und bildet eine freisetzbare Masse, z. B. eine Paste, eine halbpastöse oder flüssige freisetzbare Masse, die durch den Durchgang 13 abgegeben werden kann. Indem die Masse 15 schmilzt und fließfähig wird, geht gleichzeitig äußere Flüssigkeit durch die semipermeable Wand 12 in die Kammer 14. Die Flüssigkeit erreicht das gaserzeugende Mittel 17 und führt dazu, daß dieses reagiert und ein Gas entwickelt und ein Gasdruck auf die geschmolzene Masse 15 ausgeübt wird. Je mehr Gas entwickelt wird, umsomehr Volumen nimmt es in der Kammer 14 ein und drängt dadurch die Masse 15 aus der Vorrichtung 10. Bei einer Ausführungsform entwickelt das gaserzeugende Mittel ein Gas und bildet eine unmischbare Grenzfläche 24, wie in Fig. 7 gezeigt. Die Vorrichtung 10 wird in der biologischen Umgebung, d. h. dem Pansen festgehalten durch das Vorhandensein einer dichten Komponente, die mit dem gaserzeugenden Mittel vermischt oder getrennt als einheitlicher Körper in der Vorrichtung 10 vorhanden ist.

Die Vorrichtung 10 kann in einer Vielzahl von Formen und Größen hergestellt werden zur Verabreichung an einen Wiederkäuer. Eine bevorzugte Form ist zylinderförmig oder kapselförmig. Z. B. kann bei der Verwendung beim Schaf eine Abgabevorrichtung 10 eine kapselartige Form mit einem Durchmesser von etwa 1,3 bis 2,5 cm und einer Länge von etwa 1,3 bis 6,6 cm besitzen. Für die Anwendung beim Rind hat die Vorrichtung 10 einen Durchmesser von etwa 1,3 bis 3,8 cm und eine Länge von etwa 2,5 bis 7,8 cm.

Während die Fig. 1 bis 8 verschiedene Vorrichtungen 10 zeigen, die erfindungsgemäß hergestellt werden können, stellen diese nur Beispiele dar, da die Vorrichtung andere Formen und Größen annehmen kann zu Anwendung in einer biologischen Umgebung. Die Abgabevorrichtung kann in Tierkliniken, in der Landwirtschaft, in Zoos, Laboratorien, in Futter und für andere Zwecke angewandt werden.

Erfindungsgemäß hat es sich nun gezeigt, daß repräsentative Materialien zur Herstellung einer Wand 12 semipermeable Homopolymere, semipermeable Copolymere und ähnliches umfassen. Bei einer typischen Ausführungsform umfassen typische Materialien Cellulose-ester, Cellulose-monoester, Cellulose-diester, Cellulose-triester, Cellulose-ether und Cellulose-ester-ether, deren Gemische und ähnliches. Die Cellulose-Polymere haben einen Substitutionsgrad (D.S.) der Anhydroglucoseeinheit von mehr als 0 bis einschließlich 3. Unter Substitutionsgrad ist die mittlere Anzahl ursprünglich an der Anhydroglucoseeinheit vorhandener Hydroxylgruppen zu verstehen, die durch eine substituierende Gruppe ersetzt oder in eine andere Gruppe umgewandelt sind. Die Anhydroglucoseeinheit kann partiell oder vollständig substituiert sein durch Gruppen wie Acyl, Alkanoyl, Aroyl, Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Halogen, Carboalkyl, (Carboxyalkyl), Alkylcarbamat, Alkylcarbonat, Alkylsulfonat, Alkylsulfamat und ähnliche semipermeable Polymere bildende Gruppen.

Die semipermeablen Materialien umfassen typischerweise solche aus der Gruppe Cellulos-acylat, Cellulose-diacylat, Cellulose- triacylat, Cellulose-acetat, Cellulose diacetat, Cellulose-triacetat, Mono-, Di- und Tri-cellulose-alkanylate, Mono-, Di- und Tri-alkenylate, Mono-, Di- und Tri-aroylate u. ä.. Beispielhafte Polymere umfassen Cellulose-acetat mit einem Substitutionsgrad von 1,8 bis 2,3 und einem Acetylgehalt von 32 bis 39,9%, Cellulose-diacetat mit einem Substitutionsgrad von 1 bis 2 und einem Acetylgehalt von 21 bis 35%, Cellulose-triacetat mit einem Substitutionsgrad von 2 bis 3 und einem Acetylgehalt von 34 bis 44,8% und ähnliches. Speziellere Cellulosepolymere umfassen Cellulose-acetat-propionat mit einem Acetylgehalt von 1,5 bis 7% einem Acetylgehalt von 2,5 bis 3, einem mittleren Propionylgehalt von 39,2 bis 45% und einem Hydroxylgehalt von 2,8 bis 5,4%, Cellulose-acetat-butyrat mit einem Substitutionsgrad von 1,8, einem Acetylgehalt von 13 bis 15% und einem Butyrylgehalt von 34 bis 39%, Cellulose-acetat-butyrat mit einem Acetylgehalt von 2 bis 29,5%, einem Butyrylgehalt von 17 bis 53% und einem Hydroxylgehalt von 0,5 bis 4,7%, Cellulose-triacylate mit einem Substitutionsgrad von 2,9 bis 3, wie Cellulose-trivalerat, Cellulose-trilaurat, Cellulose-tripalmitat, Cellulose-trioctanoat und Cellulose-tripropionat, Cellulose-diester mit einem Substitutionsgrad von 2,2 bis 2,6, wie Cellulose-disuccinat, Cellulose-dipalmitat, Cellulose-dioctanoat, Cellulose-dicarpylat, Cellulose-propionat-morpholino- butyrat, Cellulose-acetat-butyrat, Cellulose-acetat-phthalat und ähnliche, gemischte Cellulose-ester wie Cellulose-acetat- valerat, Cellulose-acetat-succinat, Cellulose-propionat-succinat, Cellulose-acetat-octanoat, Cellulose-valerat-palmitat, Cellulose-acetat-heptonat und ähnliche. Semipermeable Polymere sind bekannt aus der US-PS 40 77 407 und können hergestellt werden nach Verfahren, wie sie beschrieben sind in Encyclopedia of Polymer Science and Technology, Bd. 3, S. 325-354, 1964, Interscience Publishers, Inc., New York.

Weiter semipermeable Polymere umfassen Cellulose-acetaldehyd- dimethyl-cellulose-acetat; Cellulose-acetat-ethylcarbamat; Cellulose-acetat-methylcarbamat; Cellulose-dimethylaminoacetat; eine Cellulosemasse umfassend Cellulose-acetat und Hydroxypropyl-methylcellulose; eine Masse umfassend Cellulose-acetat und Cellulose-acetat-butyrat; eine Cellulosemasse umfassend Cellulose-acetat-butyrat und Hydroxypropyl-methyl-cellulose; semipermeable Polyamide; semipermeable Polyurehtane; semipermeable Polysulfone; semipermeable sulfonierte Polystyrole, vernetzte selektiv semipermeable Polymere, die gebildet worden sind durch gemeinsame Ausfällung eines Polyanions und eines Polykations wie sie angegeben sind in den US-PS 31 73 876, 32 76 586, 35 41 005, 35 41 006 und 35 46 142; selektiv semipermeable Siliconkautschukarten; semipermeable Polymere, wie sie angegeben sind von Loeb und Sourirajan in US-PS 31 33 132; semipermeable Polystyrolderivate; semipermeables Polynatriumstyrolsulfonat; semipermeables Polyvinyltrimethyl- amoniumchlorid, semipermeable Polymere mit einer Flüssigkeitsdurchlässigkeit von 25 × 10^-1 bis 10^-7 cm³·µm/cm²·h· bar (10^-1 bis 10^-7 cc·mil/cm²·atm) angegeben pro bar hydrostatische oder osmitische Druckdifferenz über die semipermeable Wand. Die Polymere sind bekannt aus den US-PS 38 45 770, 39 16 988 und 41 60 020 und aus Handbook of Common Polymers, von Scott, j:R. und Roff, W.J., 1971, CRC Press, Cleveland, Ohio.

Die Wand 12 kann auch ein den Durchfluß regulierendes Mittel enthalten. Das den Durchfluß regulierende Mittel ist eine Verbindung, die zu der die Wand bildenden Masse zugesetzt wird und zur Regulierung der Permeabilität bzw. des Durchflusses durch die Wand beiträgt. Das den Durchfluß regulierende Mittel kann ein durchflußverstärkendes oder ein durchflußverringerndes Mittel sein. Das Mittel kann vorgewählt werden, um den Flüssigkeitsfluß zu verstärken oder zu verrringern. Mittel, die eine deutliche Zunahme der Permeabilität gegenüber Flüssigkeiten, wie Wasser hervorrufen, sind häufig im wesentlichen hydrophil, während solche, die zu einer deutlichen Verringerung des Durchflusses von Flüssigkeit wie Wasser führen, im wesentlichen hydrophob sind. Die Menge an Regulator in der Wand, wenn ein solcher eingebaut ist, beträgt im allgemeinen von etwa 0,01 bis 20 Gew.-% oder darüber. Die den Durchfluß regulierenden Mittel sind bei einer Ausführungsform, bei der der Durchfluß erhöht wird, unter anderem mehrwertige Alkohole, Polyalkylen-glykole, Polyalkylendiole, Polyester von Alkylenglykolen und ähnliches. Typische Durchflußverstärker umfassen Polyethylen-glykol 300, 400, 600, 1500, 4000, 6000 und ähnliches, niedermolekulare Glykole, wie Polypropylen-glykol, Polybutylen-glykol und Polyamylen- glykol; Polyalkylendiole wie Poly(1,3-propandiol), Poly(1,4-butandiol), Poly(1,6-hexandiol) und ähnliche; aliphatische Diole wie 1,3-Butylen-glykol, 1,4-Pentamethylen-glykol, 1,4-Hexamethylen-glykol und ähnliches; Alkylentriole wie Glycerin, 1,2,3-Butantriol, 1,2,4-Hexantriol, 1,3,6-Hexantriol und ähnliche; Ester wie Ethylenglykol-dipropionat, Ethylenglykol- butyrat, Butylenglykol-dipropionat, Glycerinacetatester, und ähnliche. Repräsentative den Durchfluß verringernde Mittel sind unter anderem Phthalate, die substituiert sind durch eine Alkyl-, eine Alkoxy- oder eine Alkyl- und eine Alkoxygruppe, wie Diethylphthalat, Dimethoxyethyl-phthalat, Dimethylphthalat, und Di(2-ethyl-hexyl)phthalat; Arylphthalate wie Triphenylphthalat und Butylbenzylphthalat; unlösliche Salze, wie Calciumsulfat, Bariumsulfat, Calciumphosphat und ähnliche; unlösliche Oxide, wie Titanoxid, polymere in Pulver, Granulat und ähnlicher Form, wie Polystyrol, Polymethylmethacrylat, Polycarbonat und Polysulfon, Ester, wie Citronensäure verestert mit langkettigen Alkylgruppen, inerte und im wesentlichen wasserundurchlässige Füllstoffe, Harze, die mit den Wandmaterialien auf Cellulosebasis verträglich sind, und ähnliche.

Andere Materialien, die angewandt werden können, um der semipermeablen Wand Flexibilität und Dehnbarkeit zu verleihen, um die Wand weniger brüchig zu machen und die Reißfestigkeit zu erhöhen, sind unter anderem Weichmacher, wie beispielsweise Phthalat-Weichmacher, wie Dibenzylphthalat, Dihexylphthalat, Butyloctyphthalat, gradkettige Phthalate mit 6 bis 11 Kohlenstoffatomen, Diisononylphthalat, Diisodecylphthalat und ähnliche. Als Weichmacher kommen auch in Frage Nicht-Phthalate, wie Triacetin, Dioctylazelat, epoxidiertes Tallat, Triisooctyl- trimellitat, Triisononyl-trimellitat, Saccharoseacetat-isobutyrat, epoxidiertes Soyabohnenöl und ähnliches. Die Menge an Weichmacher in der Wand, soweit ein solcher vorhanden ist, beträgt etwa 0,01 bis 20 Gew.-% oder mehr.

Bei der Ausführungsform, bei der die Wand 12 zumindest teilweise aus einer semipermeablen polymeren Masse besteht, kann der Rest der Wand 12 aus einem Material bestehen, das für den Durchgang einer äußeren Flüssigkeit im wesentlichen undurchlässig ist. Beispiele hierfür sind korrosionsbeständiger Stahl, Stahl mit niedrigem Kohlenstoffgehalt überzogen mit einer Legierung oder einem Metall, Nylon, Polyethylen-terephthalat, Polyhexamethylen-adipinamid, Polytetrafluorethylen, Polychlortrifluorethylen, Polyethylentetrasulfid, Polyvinylidenchlorid, Polyvinylidenfluorid und ähnliches.

Bei der Ausführungsform, bei der Wirkstoffspender 10 eine innen liegende Kapsel umfaßt, die mit der äußeren Wand in Berührung steht, ist das Kapselteil im allgemeinen rohrförmig und besitzt eine Öffnung an einem Ende und an dem davon entfernten Ende ist es halbkugelförmig oder kuppelförmig geschlossen. Das Kapselteil dient als Hohlkörper mit einer Wand, die eine innere Kammer umgibt und bildet, und besitzt eine Öffnung, die eine Verbindung mit dem Äußeren der Kapsel herstellt sowie zum Füllen der Kapsel dient. Bei einer Herstellungsweise wird eine Kapsel hergestellt durch Eintauchen eines Dorns, wie eines Dorns aus korrosionsbeständigem Stahl, in ein Bad, das eine Lösung aus einem die Kapselwand bildenden Material enthält, wobei der Dorn mit dem Material überzogen wird. Dann wird der Dorn herausgezogen und in einem Luftstrom gekühlt und getrocknet. Die Kapsel wird von dem Dorn abgestreift und zurechtgeschnitten, um eine Kapsel mit einem inneren Hohlraum zu erhalten. Materialien, die zur Kapselherstellung geeignet sind, sind handelsübliche Materialien wie Gelatine; Gelatine mit einer Viskosität von 1,5 bis 3mPa^.s (15-30 mP) und einer Bloomfestigkeit von bis zu 150g; Gelatine mit einem Bloomwert von 160 bis 250; eine Masse umfassend Gelatine, Glycerin, Wasser und Titandioxid; eine Masse umfassend Gelatine, Erythrosin, Eisenoxid und Titandioxid; eine Masse umfassen Gelatine, Glyxerin, Sorbit, Kaliumsorbat und Titatdixid; eine Masse umfassend Gelatine, Gummi Arabicum, Glycerin und Wasser; wasserlösliche Polymere, die den Durchgang von Wasser ermöglichen und zu Kapseln geformt werden können und ähnliches.

Beispielhafte Materialien, die zur Herstellung des Diaphragmas 22 geeignet sind, das als Trennung zwischen der auf Temperatur ansprechenden Masse und dem gaserzeugenden Mittel dient, umfassen Polymerfilme (Folien), die im wesentlichen undurchlässig sind für Gas oder geringe Durchlässigkeit für Gas, insbesondere Kohlendioxid besitzen. Polymere Filme, die für diese Zwecke geeignet sind, sind unter anderem Polyvinylbutyral, Polyvinyltrifluoracetat, Polyterephtalsäureester, Neopren, Polystyrol, Butadienkautschuk, Methylkautschuk, Buna S und ähnliche. Das Durchdringen von Gas (Permeation) durch einen Polymerfilm ist in erster Linie ein durch die Diffusion gesteuerter Prozeß. Verfahren, sowie eine Permeabilitätszelle, die geeignet sind zur Bestimmung der Permeabilität von Filmen sind beschrieben in Ind. Eng. Chem., Bd. 48, S. 821-824, 1956; Ind. Eng. Chem., Bd. 49, S. 1933-1936, 1957 und in J. Appl. Phys., Bd. 17, S. 972-985, 1946.

Gaserzeugende Mittel 17, die für die erfindungsgemäße Zwecke geeignet sind, umfassen vorzugsweise ein aufschäumendes Paar. Das gaserzeugende Mittel umfaßt mindestens ein, vorzugsweise festes, saures Material und mindestens ein, vorzugsweise festes, basisches Material. Das saure und basische Material saugen Flüssigkeit in den Wirkstoffspender 10, lösen sich und reagieren in der eingesaugten Flüssigkeit unter Bildung von Kohlendioxidgas. Dieses füllt kontinuierlich den hinteren Teil des Wirkstoffspenders und durch den Gasdruck und die Volumenverdrängung wird der Wirkstoff aus der Vorrichtung abgegeben. Das saure Material und das basische Material sind in der Kammer in Form von Pulver, Kristallen, Körnern, Pellets oder als Schicht vorhanden. Die Säure, die angewandt werden kann umfaßt organische Säuren, wie Malein-, Fumar-, Wein-, Itacon-, Äpfel-, Citronen-, Adipin-, Bernstein- und Mesaconsäure und deren Gemische und entsprechende Anhydride, wie Itaconsäureanhydrid, Citronensäureanhydrid und ähnliche. Es können auch anorganische Säuren, wie Sulfaminsäure oder Phosphorsäure sowie die in der US-PS 33 25 357 angegebenen Säuren verwendet werden. Auch saure Salze wie Mononatriumcitrat, saures Kaliumtartrat und Kaliumbitartrat können verwendet werden. Gaserzeugende basische Verbindungen umfassen eine Substanz ausgewählt aus der Gruppe der Carbonate und Bicarbonate, wie Alkalicarbonate und -bicarbonate oder Erdalkalicarbonate und -bicarbonate und deren Gemische. Beispielhafte Substanzen sind Alkali-, wie Lithium-, Natrium- und Kaliumcarbonate und -bicarbonate und Erdalkali-, wie Magnesium- und Calciumcarbonate oder -bicarbonate. Ebenfalls geeignet sind Ammoniumcarbonat, Ammoniumbicarbonat und Ammoniumsesquicarbonat. Eine Kombination bestimmter saurer und basischer Verbindungen führt zu einer schnelleren Gasentwicklung über die Zeit. Z. B. sind Citronensäure oder ein Gemisch aus Citronensäure und Weinsäure zusammen mit Natriumbicarbonat für den vorgesehenen Zweck geeignet. Das zu Beginn im wesentlichen wasserfreie oder trockene gaserzeugende Mittel besteht vorzugsweise aus im wesentlichen stöchiometrischen Mengen von saurer und basischer Substanz und erzeugt Kohlendioxid. Die sauren und basischen Materialien können in beliebigen Mengenverhältnissen verwendet werden, wie 1 zu 200 bis 200 zu 1 Teil bezogen auf das Gewicht, um die gewünschten Ergebnisse zu erzielen.

Die schwere Komponente bzw. die Dichte erhöhende Komponente, die auch als Verdichter bezeichnet wird und die erfindungsgemäß verwendet werden kann, kann homogen oder heterogen mit dem gaserzeugenden Mittel vermischt sein. Die schwere Komponente wird angewandt, um die Vorrichtung 10 zu Beginn in dem Pansen/ Netzmagen eines Wiederkäuers zu halten. Das dichte Komponente führt dazu, daß die Vorrichtung 10 während der Freisetzungszeit im Pansen verbleibt, bevor sie in den Nahrungstrakt geht und aus diesem ausgeschieden wird. Während der Zeit, während der die Vorrichtung 10 in dem Pansen verbleibt, wird Wirkstoff aus der Vorrichtung 10 mit gesteuerter Geschwindigkeit über die Zeit an den Wiederkäuer verabreicht. Allgemein ist die Menge an schwerer Komponente, die mit dem gaserzeugenden Mittel vermischt wird, ausreichend, um eine Anfangsdichte des Wirkstoffspenders von mehr als 1 bis 8 zu erzielen, wobei die Dichte bei einer bevorzugten Ausführungsform ein spezifisches Gewicht von 2,2 bis 7,6 ergibt. Für die Wiederkäuer Rinder und Schafe ist es bevorzugt, daß die Kombination aus gaserzeugendem Mittel und schwerer Komponente zunächst eine solche Dichte ergibt, daß das erhaltene System eine Dichte von etwa 3 besitzt. Materialien, die eine Dichte von mehr als 1 bis 8 besitzen und mit dem gaserzeugenden Mittel vermischt werden können, umfassen Eisen, Eisenschrot, mit Eisenoxid überzogenen Eisenschrot, Eisenmagnesiumschrot, Stahl, korrosionsbeständigen Stahl, Kupferoxid, ein Gemisch aus Cobaltoxid und Eisenpulver, ein Gemisch aus Eisen und Kupferoxid und ähnliches. Die schwere Komponente kann als Pulver, Granulat in Form von Pellets und ähnlichem vorliegen und mit dem gaserzeugenden Mittel vermischt sein. Die dichte Komponente kann außerdem ein festes Teil sein, das eine Form besitzt, die der Innenform des Wirkstoffspenders 10 entspricht. Ein solches festes Teil kann gegebenenfalls so durchbohrt sein, daß der Wirkstoff hindurchgehen kann. Die dichte Komponente kann so eingebaut sein, daß sie in der Abgabevorrichtung während der Lebensdauer des Wiederkäuers vorhanden bleibt und eine einheitliche Form bildet. Wenn die dichte Komponente mit dem treibenden Teil oder mit der Wirkstoffzubereitung vermischt ist, kann sie dazu führen, daß der Wirkstoffspender nach Freisetzung des Wirkstoffs aus dem Verdauungstrakt ausgeschieden wird.

Das gaserzeugende Mittel kann in einem expandierbaren Hydrogel dispergiert oder mit diesem vermischt sein, um die kombinierte Wirkung von Gasdruck und Expansionsdruck des Hydrogels zu erreichen. Das expandierbare Mittel besitzt vorzugsweise eine solche Form, die der Innenform der Kammer 14 entspricht und besteht aus einer Hydrogelmasse. Die Hydrogelmasse ist nicht vernetzt oder ist gegebenenfalls vernetzt und besitzt Eigenschaften, wie die Fähigkeit eine äußere Flüssigkeit durch die semipermeable Wand 12 einzusaugen und erzeugt einen osmotischen Druckgradienten über die semipermeable Wand gegenüber einer Flüssigkeit außerhalb des Abgabesystems 10. Die zur Herstellung des quellfähigen, expandierbaren inneren Hydrogels, das mit dem gaserzeugenden Mittel vermischt wird, angewandten Materialien sind polymere Materialien, die mit Wasser oder einer biologischen Flüssigkeit in Wechselwirkung treten, Flüssigkeit absorbieren und quellen oder sich ausdehnen bis zu einem Gleichgewichtszustand. Die Polymere besitzen die Fähigkeit, eine nennenswerte Menge der eingesaugten Flüssigkeit in der Polymerstruktur festzuhalten. Bei einer bevorzugten Ausführungsform sind die Polymere gelförmige Polymere, die in einem hohen Maße quellen oder sich ausdehnen können und üblicherweise eine 2- bis 50-fach Volumenzunahme zeigen. Die quellfähigen, hydrophilen Polymere, die auch als osmotische Polymere oder Osmopolymere bekannt sind, können nicht vernetzt oder leicht vernetzt sein. Die Vernetzungen können kovalente oder ionische Bindungen sein, wobei das Polymer die Fähigkeit besitzt in Gegenwart von Flüssigkeit zu quellen und, wenn es mit nicht beweglichen Bindungen vernetzt ist, sich in der wäßrigen Flüssigkeit nicht zu lösen. Das Polymer kann pflanzlichen, tierischen oder synthetischen Ursprungs sein. Polymere Materialien, die für die erfindungsgemäßen Zwecke geeignet sind sind u. a. Polyhydroxyalkylmethacrylat mit einem Molekulargewicht von 5 000 bis 5 000 000, Polyvinylpyrrolidon mit einem Molekulargewicht von 10 000 bis 360 000, anionische und kationische Hydrogele, Polyelektrolytkomplexe, Polyvinylalkohol mit einem niedrigen Acetatrest, ein quellfähiges Gemisch aus Agar und Carboxymethylcellulose, eine quellfähige Masse umfassend Methylcellulose vermischt mit einem schwach vernetzten Agar, ein in Wasser quellfähiges Copolymer, das hergestellt worden ist aus einer Dispersion von feinteiligem Copolymer aus Maleinsäureanhydrid und Styrol, Ethylen, Propylen oder Isobutylen, in Wasser quellfähige Polymere von N-Vinyllactamen und ähnliches.

Andere Hydrogele oder gelierbare Flüssigkeit absorbierende und/oder einsaugende und festhaltende Polymere, die geeignet sind zur Herstellung des hydrophilen expandierbaren treibenden Teils umfassen Pectin mit einem Molekulargewicht im Bereiche von 30 000 bis 300 000, Polysaccharide wie Agar, Gummi Arabicum, indischer Tragant, Tragant, Algine und Aguar, Carbopol®, saure Carboxidpolymere und deren Derivate, Polyacrylamide, in Wasser quellfähige Inden/Maleinsäureanhydrid- Polymere, Good-rite®, Polyacrylsäure mit einem Molekulargewicht von 80 000 bis 200 000, Polyox®, Polyethylenoxidpolymere mit einem Molekulargewicht von 100 000 bis 5 000 000, mit Stärke gepfropfte Copolymere, Aqua-Keep®, Acrylatpolymere mit einer Wasserabsorptionsfähigkeit von etwa dem 400-fachen ihres ursprünglichen Gewichts, Diester von Polyglucan, eine Gemisch aus vernetztem Polyvinylalkohol und Poly(N-vinyl-2-pyrrolidon), Zein erhältlich als Prolamin, Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht von 4 000 bis 100 000 und ähnliches. Bei einer Ausführungsform besteht das expandierbare Teil aus Polymeren und polymeren Massen, die warm verformbar sind. Der Ausdruck "warm verformbar" bezeichnet ein Standardverfahren, bei dem das Polymer durch Wärme erweicht gegen eine Form gepreßt wird und deren Gestalt annimmt. Das gaserzeugende Mittel kann während der Polymerisation mit dem Hydrogel vermischt werden durch Vermischen in einem Lösungsmittel, Gießen und Verdampfen, durch Herstellung eines Gemisches und ähnliches. Die Menge an schwerer Komponente, die mit dem Hydrogel vermischt wird, beträgt etwa 0,5 bis 50 Gew.-% oder es ist eine Menge, die ausreicht, um die gewünschte Dichte zu erhalten. Bestimmungen von Dichte, spezifischem Gewicht und spezifischem Volumen können leicht nach bekannten Verfahren durchgeführt werden, wie sie z. B. angegeben sind in Remington's Pharmaceutical Sciences, Bd. 14, S. 95 bis 100, herausgegeben von Osol bei Mack Publishing Co., Easton, Pennsyvania. Repräsentative Polymere mit hydrophilen Eigenschaften sind bekannt aus den US-PS 38 65 108, 40 02 173, 42 07 893, 43 27 725 und aus Handbook of Common Polymers von Scott und Roff, Cleveland Rubber Company, Cleveland, Ohio.

Die auf Temperatur ansprechende Masse, die den Wirkstoff homogen oder heterogen dispergiert oder gelöst enthält, besteht bei einer bevorzugten Ausführungsform aus einem wärmeempfindlichen hydrophoben Material, das bei Raumtemperatur von 25°C und wenige Grad darüber und darunter feststoffartige Eigenschaften besitzt und einen Freisetzungspunkt von 25 bis 45°C hat. Die Ausdrücke "Schmelzpunkt", "Erweichungspunkt", "Gießpunkt" oder "Verflüssigung" werden im Rahmen der Erfindung so verwendet, daß sie die Temperatur angeben, bei der die auf Temperatur ansprechende Masse schmilzt, sich auflöst, ein pastenartiges Band bildet oder sich löst, um einen Träger zu ergeben zur Freisetzung des Wirkstoffs aus der Vorrichtung 10.

Der Ausdruck "auf Temperatur ansprechend" wie er hier verwendet wird, umfaßt thermoplastische Massen, die als Reaktion auf Wärme erweichen, schmelzen, extrudierbar oder flüssig werden oder aus der Vorrichtung abgegeben werden können und beim Abkühlen wieder hart werden. Der Ausdruck umfaßt auch thermotrope Massen, die imstande sind, als Reaktion auf thermische Energie sich nach und nach zu verändern und freisetzbar zu werden. Diese Materialien sind temperaturempfindlich in ihrer Reaktion auf die Zufuhr oder den Abzug von Energie. Der Ausdruck "auf Temperatur ansprechend", wie er erfindungsgemäß verwendet wird, bedeutet bevorzugt die chemisch-pysikalische Eigenschaft einer Masse bzw. eines Trägers, feste oder feststoffartige Eigenschaften bei Temperaturen bis zu 25°C zu zeigen und bei Berührung mit Wärme bei Temperaturen von 31°C, üblicherweise im Bereich von 25 bis 45°C, flüssig, halbfest oder viskos zu werden. Der auf Temperatur ansprechende Träger ist wärmeempfindlich und vorzugsweise wasserfrei und besitzt die Eigenschaft, daß er bei erhöhter Temperatur schmilzt, aufgelöste wird, sich löst, erweicht oder verflüssigt, wodurch es möglich wird, daß der auf Temperatur ansprechende Träger mit dem homogen oder heterogen damit vermischten Wirkstoff aus der Vorrichtung 10 abgegeben wird. Der auf Temperatur ansprechende Träger kann lipophil oder hydrophob sein. Eine andere wichtige Eigenschaft des Trägers ist seine Fähigkeit, die Stabilität des darin enthaltenen Mittels während der Lagerung und während der Freisetzung des Mittels aufrechtzuerhalten.

Repräsentative auf Temperatur ansprechende Massen und ihre Schmelzpunkte sind: Wachse aus Erdöl für Nahrungsmittel 25- 45°C; Kakaobutter 32 bis 34°C; Kakaobutter + 2% Bienenwachs 35 bis 37°C; Propylenglykolmonostearat und Distearat 32 bis 35°C; hydrierte Öle wie hydrierte pflanzliche Öle 36 bis 37,5°C; 80% hydrietes pflanzliches Öl und 20% Sorbitanmonopalmitat 39 bis 39,5°C; 80% hydriertes planzliches Öl und 20% Polysorbat 60, 36 bis 37°C; 77,5% hydriertes pflanzliches Öl, 20% Sorbitantrioleat und 2,5% Bienenwachs 35 bis 36°C; 72,5% hydriertes pflanzliches Öl, 20% Sorbitantrioleat, 2,5% Bienenwachs und 5,0% destilliertes Wasser 37 bis 38°C; Mono-, Di- und Triglyceride von Säuren mit 8 bis 22 Kohlenstoffatomen einschließlich gesättigten und ungesättigten Säuren wie Palmitin-, Stearin-, Olein-, Linol-, Linolen- und Archidon-säure; Glyceride von Fettsäuren mit einem Schmelzpunkt von mindestens 32°C wie Monoglyceride, Diglyceride und Triglyxeride von pflanzlichen Fettsäuren mit 10 bis 18 Kohlenstoffatomen, die erhalten worden sind aus Kokosnußöl, Olivenöl und ähnlichem; partiell hydriertes Leinsamenöl 35 bis 39°C; gehärtete Fettalkohole und Fette 33 bis 36°C; Hexadienol und wasserhaltiges Lanolintriethanolamin-glyxerylmonostearat 38°C; eutektische Gemische von Mono-, Di- und Trigylceriden 35 bis 39°C; Whitepsol®¢15, Triglycerid von gestättigten pflanzlichen Fettsäuren mit Monoglyceriden 33,5 bis 35,5°C; Witepsol® H32 frei von Hydroxylgruppen 31 bis 33°C; Witepsol® W25 mit einem Verseifungswert von 225 bis 240 und einem Schmelzpunkt von 33,5 bis 35,5°C; Witepsol® E75 mit einem Versteifungswert von 220 bis 230 und einem Schmelzpunkt von 37 bis 39°C; ein Polyalkylenglykol wie Polyethylenglykol 1000; ein lineares Polymer von Ethylenoxid 38 bis 41°C; Polyethylenglykol 1500, Schmelzpunkt bei 38 bis 41°C; Polyethylenglykolmonostearat 39 bis 42,5°C; 33% Polyethylenglykol 1500, 47% Polyethylenglykol 6000 und 20% destilliertes Wasser 39 bis 41°C; 30% Polyethylenglykol 1500, 40% Polyethylenglykol 4000 und 30% Polyethylenglykol 400, 33 bis 38°C; Gemische von Mono-, Di- und Triglyceriden gesättigter Fettsäuren mit 11 bis 17 Kohlenstoffatomen 33 bis 35°C; Blockpolymer aus 1,2-Butylenoxid und Ethylenoxid; Blockcopolymer aus Propylenoxid und Ethylenoxid; Blockcopolymer aus Polyoxyalkylen und Propylenglykol und ähnliches. Die auf Temperatur ansprechende Masse ist ein Mittel zur Lagerung eines Wirkstoffs in einer festen Masse bei Temperaturen bis zu 25°C wobei eine nicht mischbare Grenzfläche zu der quellfähigen Masse hin erhalten bleibt und zur Abgabe des Mittels in einer fließfähigen Masse bei einer Temperatur über 25°C vorzugsweise im Bereiche von 25 bis 45°C. Die auf Temperatur ansprechende Masse kann, nachdem sie an eine biologische Umgebung abgegeben worden ist, leicht ausgeschieden, metabolisiert, assimiliert oder ähnliches werden zur wirksamen Anwendung des Wirkstoffs.

Der Ausdruck "Wirkstoff", wie er hier verwendet wird, umfaßt Arzneimittel, Nährstoffe, Vitamine, Anthelmintika, Biozide, Parasitizide, Nahrungs- bzw. Futtermittelzusätze und andere Stoffe, die bei einem Wiederkäuer eine günstige Wirkung hervorrufen. Der Wirkstoff kann in dem temperaturempfindlichen Material in dem Abgabesystem unlöslich bis sehr gut löslich sein. Die Menge an Wirkstoff in einem Abgabesystem kann von 10 ng bis 40 g oder darüber betragen. In dem Abgabesystem können verschiedene Mengen an Wirkstoff enthalten sein, z. B. 75 ng, 1 mg, 5 mg, 100 mg, 250 mg, 750 mg, 1,5 g, 2 g, 5 g, 10 g, 15 g und ähnliches. Es kann ein einziges Abgabesystem während eines therapeutischen Programms an einen Wiederkäuer verabreicht werden zur Freisetzung von 10 mg/h bis 1500 mg/h eines Wirkstoffs.

Repräsentative Wirkstoffe, die mit Hilfe des erfindungsgemäßen Abgabesystems verabreicht werden können, sind u. a. Anthelmintica, wie Mebendazol, Levamisol, Albendazol, Cambendazol, Fenbendazol, Parbendazol, Oxfendazol, Oxybendazol, Thiabendazol, Tichlorfon, Praziquantel, Morantel und Pirantel, u. ä.; Antiparasiten-Mittel, wie Avermectine und Ivermectin, wie in den US-PS 41 99 569 und 43 89 397 (Merck) und in "Science", Bd.221, S. 823-828, 1983 angegeben, wo diese Ivermectin-Antiparasiten- Mittel als geeignet zur Unterstützung bei der Bekämpfung von üblicherweise bei Säugetieren auftretenden Würmern, wie Rundwürmern (Spulwürmern), Lungenwürmern u. ä., angegeben sind, und auch daß das Ivermectin geeignet ist zur Behandlung von Insekteninfektionen, wie Maden, Läusen, Milbenräube u. ä.; antimikrobielle Mittel, wie Chlortetracyclin, Oxytetracyclin, Tetracyclin, Strepomycin, Dihydrostreptomycin, Bacitracine, Erthromycin, Ampicilline, Penicilline, Cephalosporine u. ä.; Schwefel enthaltende Arzneimittel (sufa drugs), wie Sulfamethazin, Sulfathiazol u.ä.; Wachstumsstimulatien, wie Monesin®-natrium und Elfazepam®; Anti-Flohmittel defleaing agents), wie Dexamethazon und Flumethazon; die Verdauung im Pansen beeinflussende Mittel und Ionophore, wie Lasalocid, Virginamycin und Ronnel; Mineralstoffe und Mineralsalze; Antiblähmittel, wie organische Polysiloxane; hormonelle Wachstumszusätze, wie Stilböstrol; Vitamine; Antienteritismittel, wie Furazolidon; Nährstoffzusätze, wie Lysin-monohydrochlorid, Methionin, Magnesiumcarbonat u. ä..

Die die Wand bildende Masse kann aufgebracht werden zur Herstellung der Vorrichtung und als Außenseite laminiert mit der Kapsel durch Formen, Aufsprühen, Eintauchen, Aufgießen oder Aufbrüsten. Andere bevorzugte Verfahren, die zum Aufbringen der Wand angewandt werden können, sind das Luftverwirbelungsverfahren und das Kesselbeschichtungsverfahren. Das Luftverwirbelungsverfahren besteht darin, daß die verpressten die Kammer (den Kammerinhalt) bildenden Bestandteile in einem Strom aus Luft und der wandbildenden Masse verwirbelt und gestürzt werden, bis die Wand die Bestandteile bzw. die Kapsel umgibt und überzieht. Das Verfahren kann mit unterschiedlichen wandbildenden Massen wiederholt werden, um eine laminierte, semipermeable Wand zu erhalten. Das Luftverwirbelungsverfahren ist beschrieben in der US-PS 27 99 241; in "J. Am. Pharm. Assoc.", Bd. 48, S. 451-459, 1979; und a. a. O., Bd. 49, S. 82-84, 1960. Andere Standardherstellungsverfahren sind beschrieben in "Modern Plastics Encyclopedia", Bd. 46, S. 62-70, 1969; und in "Pharmaceutical Sciences",von Remington, 14. Aufl., S. 1626-2678, 1970, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania.

Beispielhafte Lösungsmittel, die geeignet sind zur Herstellung der Wände, umfassen anorganische und organische Lösungsmittel, die die Materialien, die Kapselwand, den Wirkstoff, die auf Temperatur ansprechende Masse, das expandierbare Teil, die dichte Komponente und die erhaltene Abgabevorrichtung (Wirkstoffspender) nicht nachteilig beeinflussen. Die Lösungsmittel umfassen allgemein Substanzen, ausgewählt aus wäßrigen Lösungsmitteln, Alkoholen, Ketonen, Estern, Ethern, aliphatischen Kohlenwasserstoffen, halogenierten Lösungsmitteln, cycloaliphatischen, aromatischen und heterocylischen Lösungsmitteln und deren Gemischen. Typische Lösungsmittel sind u. a. Aceton, Diacetonalkohol, Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, Butylalkohol, Methylacetat, Ethylacetat, Isopropylacetat, n-Butylacetat, Methylisobutylketon, Methylpropylketon, n-Hexan, n-Heptan, Ethylenglykol-monoethylether, Ethylenglykol-monoethylacetat, Methylen-dichlorid, Propylen-dichlorid, Tetrachorkohlenstoff, Nitroethan, Nitropropan, Tetrachlorethan, Ethylether, Isopropylether, Cyclohexan, Cyclooctan, Benzol, Toluol, Naphta, 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylenglykol-dimethylether (Diglym), Wasser und deren Gemische, wie Aceton und Wasser, Aceton und Methanol, Aceton und Ethylalkohol, Methylen-dichlorid und Methanol und Ethylen-dichlorid und Methanol. Allgemein kann für die erfindungsgemäßen Zwecke die Wand bei einer Temperatur aufgebracht werden, die einige Grad unter dem Schmelzpunkt der auf Temperatur ansprechenden Masse liegt. Oder die thermoplastische Masse kann in die Abgabevorrichtung eingebracht werden nach dem Aufbringen der Wand.

Der Ausdruck "Durchgang" oder "Öffnung", wie er hier verwendet wird, umfaßt Mittel und Methoden, die geeignet sind, um die semipermeable Wand oder eine laminierte Wand für die Freisetzung einer Wirkstoffzubereitung aus der Abgabevorrichtung geeignet zu machen. Der Durchgang kann durch mechanisches oder durch Laserbohren oder durch Abbau eines abbaubaren Elements in der Wand, wie eines Gelatinepfropfens erzeugt werden. Der Durchgang kann durch die semipermeable Wand allein oder durch die semipermeable Wand und die damit laminierte Kapselwand gebohrt werden. Bei den Ausführungsformen, bei denen der Durchgang nur durch die semipermeable Wand gebohrt wird, entsteht ein Durchgang in der Kapsel in der Anwendungsumgebung durch Aufbrechen, Abbau, Lösen, Auslaugen oder ähnliches. Der Durchgang kann eine poröse polymere Masse mit mindestens einer Pore oder eine mikroporöse polymere Masse mit mindestens einer Mikropore oder mehr als einer Mikropore sein, die mehr als einen Durchgang ergibt und die geeignet sind als Teil der Wand des Abgabesystems. Der Durchgang kann sich in einer vorgewählten Stelle der Wand befinden, wie sie durch visuelle Inspektion, durch optisches Abtasten der Dicke beim Durchgang durch eine Lasereinrichtung, durch Orientierung und Verfolgung der Vorrichtung während der Herstellung, durch Photodetektoren und aufgrund der reflektierten Wellenlänge von der Vorrichtung durch magnetische Orientierung und ähnliche Herstellungsverfahren bestimmt wird. Eine detaillierte Beschreibung einiger Öffnungen und der bevorzugt maximalen und minimalen Größen der Öffnung ist in den US-PS 38 45 770 und 39 16 899 angegeben.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Eine Abgabevorrichtung zur gesteuerten Freisetzung von Ivermectin wurde folgendermaßen hergestellt: Zunächst wurden 193 mg Butronic® L-1 Polyol, ein Blockpolymer, das erhalten worden war durch Polymerisation von 1,2-Butylenoxid, zu dem Ethylenoxid zugegeben worden war, wie in "Cosmetics and Toiletries", Bd. 97, S. 61-66, 1982 angegeben und das einen Gießpunkt von 39°C besaß, bei 55°C geschmolzen und dann 13,98 mg Ivermectin unter Verwendung eines Ultraschallmischers mit hoher Scherkraft zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde in einen Vakuumofen von 55°C unter einem auf weniger als 13 mbar (10 mm Hg) verminderten Druck gegeben. Die Ivermectin-Butronic®-Masse wurde etwa 10 Minuten unter Vakuum gehalten, um eingeschlossene Luft zu entfernen. Anschließend wurden 4 g der erhaltenen thermoplastischen Wirkstoffzubereitung durch das offene rückwärtige Ende in das Führungsende einer 14 g (1/2 oz) Gelatinekapsel gegossen. Dann wurde ein gaserzeugendes Mittel aus 2,4 g wasserfreier Citronensäure und 8,5 g wasserfreien Natriumbecarbonat in Pulverform homogen vermischt und dann in das offene Ende der Kapsel eingefüllt bis zum Kontakt mit der auf Temperatur ansprechende Arzneimittel/Polyolzubereitung. Anschließend wurde die Kapsel in einem Beschichtungskessel mit einer die Abgabegeschwindigkeit bestimmenden Wand überzogen, bestehnd aus 1,8 g 91% Celluloseacetatbutyrat und 9% Polyethylenglykol 400. Die Wand wurde aus einer Lösung von 5 Gew.-% in Methylenchlorid zu Methanol 90 : 10 (Vol. : Vol.) aufgebracht. Die mit der Wand überzogenen Abgabesysteme wurden dann 24 h bei 30°C getrocknet. Anschließend wurde die Vorrichtung visuell orientiert und ein 762 µm (30 mil) Durchgang durch die semipermeable Wand und die Gelatinewand gebohrt mit Hilfe eines mechanischen Bohrers mit hoher Geschwindigkeit, um eine Verbindung mit der inneren Kammer der Vorrichtung herzustellen. Der Durchgang stellte eine Verbindung her, zwischen der auf Wärme ansprechenden Arzneimittelzubereitung und dem Äußeren der Vorrichtung zur Freisetzung der Zubereitung aus dem Abgabesystem. Die Abgabevorrichtung bzw. der Wirkstoffspender nach diesem Beispiel setzte den Wirkstoff über einen längeren Zeitraum frei.

Beispiel 2

Das Verfahren des Beispiels 1 wurde wiederholt, wobei alle Bedingungen wie oben angegeben waren. In diesem Beispiel wurden die wasserfreie Citronensäure und das wasserfreie Natriumbicarbonat mit 30 g Eisenspänen vermischt und die Bestandteile zu einer festen Tablette verpreßt. Die Tablette wurde unter Anwendung eines 18,2 mm Tablettierwerkzeugs bei einem Druck von 3,5 t hergestellt. Die Form der Tablette entsprach der Innenform der Kapsel. Die Tablette aus dem gaserzeugenden Mittel und der dichten Komponente wurde in die Kapsel eingefüllt bis sie Kontakt hatte mit der auf Temperatur ansprechenden Arzneimittelzubereitung. Die Kapsel wurde mit einer äußeren Wand aus 95% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8% und 5% Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht von 3350 umgeben. Dann wurde ein Durchgang durch die durch Photodetektoren orientierte Vorrichtung durch die doppelte Wand gebohrt, um eine Verbindung zu der auf Temperatur ansprechenden Wirkstoffzubereitung herzustellen.

Beispiel 3

Es wurde eine Abgabevorrichtung zur gesteuerten Freisetzung des Veterinärarzneimittels Ivermectin folgendermaßen hergestellt: Zunächst wurden 193 mg Butronic® L-1 Polyol, ein Blockpolymer, das erhalten worden war durch Polymerisation von 1,2-Butylenoxid , zu dem Ethylenoxid zugegeben worden war, wie in "Cosmetics and Toiletries", Bd. 97, S. 61-66, 1982 angegeben und das einen Gießpunkt von 39°C besaß, bei 55°C geschmolzen und dann 14 g Ivermectin unter Verwendung eines Ultraschallmischers mit hoher Scherkraft zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde in einen Vakuumofen von 55°C unter einem auf weniger als 13 mbar (10 mm Hg) verminderten Druck gegegen. Die Ivermectin- Butronic®-Masse wurde etwa 10 Minuten unter Vakuum gehalten, um eingeschlossene Luft zu entfernen. Anschließend wurden 7,5 g der erhaltenen wärmeempfindlichen thermoplastischen Arzneimittelzubereitung in eine offene Gelatinekapsel gegeben. Dann wurde ein gaserzeugendes Mittel hergestellt durch sorgfältiges Vermischen von 6,4 g Kaliumcarbonat, 2,5 Citronensäure und 4,9 g Natriumsalz von Polyacrylsäure (Carbopol® 934-P). Das gaserzeugende Hydrogel wurde zu einer Form verpreßt, die geeignet war in innigem Kontakt mit der auf Temperatur ansprechenden Masse in die Kapsel eingesetzt zu werden.

Anschließend wurde die Kapsel mit einer wandbildenden Masse aus Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8% und Polyethylenglykol 3350 wie oben beschrieben umgeben. Es wurde ein Durchgang durch die Wand gebohrt, um eine Verbindung zu der auf Wärme ansprechenden Arzneimittelzubereitung herzustellen, um diese über einen längeren Zeitraum an den Pansen abzugeben.

Beispiel 4

Ein für veterinärmedizinische Zwecke geeigneter Wirkstoffspender wurde nach dem oben angegebenen Verfahren hergestellt unter den dort angegebenen Bedingungen mit der Ausnahme, daß in diesem Beispiel die auf Wärme ansprechende Masse 46,6 g Ivermectin und 200 g Polyethylenglykol-400-distearat enthielt und das gaserzeugende Mittel 16 Teile mit wasserfreiem Alkohol angefeuchtete Citronensäure und 21 Gew.-Teile Natriumbicarbonat enthielt die durch gemeinsames Kneten zu einem Granulat verformt worden waren und 20 Gew.-Teile eines 50 : 50 Gemisches von Eisenschrot und Cobaltoxid.

Beispiel 5

Ein für veterinärmedizinische Zwecke geeigneter Wirkstoffspender wurde nach dem oben angegebenen Verfahren hergestellt unter den dort angegebenen Bedingungen, mit der Ausnahme, daß in diesem Beispiel die auf Wärme ansprechende, freisetzbare Zubereitung 46,6 g Ivermectin und 200 g Polyethylenglykol-400-distearat enthielt um das gaserzeugende Mittel 70 Gew.-Teile Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 3 000 000, 10 Gew.-% einer gaserzeugenden Masse, bestehend im wesentlichen aus 16 Gew.-Teilen wasserfreier Citronensäure und 21 Gew.-Teilen wasserfreiem Natriumbicarbonat und 20 Gew.-Teile eines 50 : 50 Gemisches aus Eisenschrot und Cobaltoxid war.

Beispiel 6

Ein Wirkstoffspender wurde folgendermaßen hergestellt: Zunächst wurde der Körper einer Kapsel mit der Öffnung nach oben senkrecht aufgestellt und eine Schicht einer gaserzeugenden Masse in das halbkugelförmige Ende der Kapsel eingefüllt. Die Schicht paßte in das innere der Kapsel. Die gaserzeugende Masse bestand aus 5 Gew.-% eines stöchiometrisch ausgeglichenen Gemisches von Bernsteinsäure und Magnesiumcarbonat, 70 Gew.-% Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 200 000 und 25 Gew.-% Teilchen aus korrosionsbeständigem Stahl, wobei man eine Volumen verdrängende Masse erhielt. Die Bestandteile wurden in einem üblichen Mischer unter Wärme 20 min zu einer homogenen Masse vermischt. Die erwärmte Masse wurde in die Kapsel gegossen und bildete eine Schicht, die etwa 1/3 der Kapsel einnahm. Anschließend wurde eine wärmeempfindliche Arzneimittelzubereitung, umfassend ein eutektisches Gemisch aus 77% neutralem Fett mit einem Schmelzpunkt von 35 bis 37°C und 19,5% Paraffin mit einem Schmelzpunkt von 52°C erwärmt und 3,5% Levamisol zugegeben. Anschließend wurde das erwärmte Gemisch auf etwa 40°C gekühlt und in die Kapsel so eingespritzt, daß es mit der Volumen verdrängenden, gaserzeugenden Schicht in Kontakt stand, und die Kapsel auf Raumtemperatur abgekühlt.

Dann wurde eine Lösung aus 15 Gew.-% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8% in einem Lösungsmittelsystem aus Methylenchlorid und Methanol hergestellt und die Kapsel mit einer semipermeablen Wand überzogen. Die Wand wurde aufgebracht durch 15 maliges Eintauchen der Kapsel in die Überzugslösung und zwar zunächst einmal 5 s und dann jeweils 1 s lang mit dazwischen liegenden 5 min zum Trocknen. Nach dem Eintauchen wurde die Abgabevorrichtung bei Raumtemperatur von etwa 22°C 5 Tage getrocknet. Durch das Verfahren wurde eine 2 mm dicke semipermeable Wand aufgebracht. Ein Durchgang wurde mit Hilfe eines Laserstrahls durch Orietierung mittels Photodetektoren durch die semipermeable Wand gebohrt und verband das Äußere des Wirkstoffspenders mit der wärmeempfindlichen Arzneimittelzubereitung zur Freisetzung dieser Zubereitung mit gesteuerter Geschwindigkeit über die Zeit.

Beispiel 7

Ein Abgabesystem zur Freisetzung wertvoller Nährstoffe an Warmblüter wurde folgendermaßen hergestellt: Zunächst wurde eine Form entsprechend der Innenform und dem Innendurchmesser des halbkugelförmig geschlossenen Endes einer Kapsel mit einer gaserzeugenden Masse gefüllt aus 30 Teilen Ethylenglykol-monomethacrylat, enthaltend 0,12 Teile Ethylenglykol-dimethacrylat, 10 Teilen einer 0,13%igen Lösung von Natriumbisulfat in Ethanol, 30 Teilen Eisenpulver und Magnesium und 30 Teilen Natriumbicarbonat und Citronen- und Adipinsäure. Die Masse polymerisierte bei 30°C, und 20 min nach Einstellung der Temperatur auf Raumtemperatur wurde die feste Schicht aus der Form entnommen. Die feste gaserzeugende Schicht wurde dann durch die Öffnung der Kapsel in den halbkugelförmigen Bereich eingeführt. Anschließend wurde die Kapsel mit einer geschmolzenen Masse aus 2,5% L-Lysin^.HCl, 1,5% DL-Methionin, 21% Glyceringelatine und 75% Theobromöl, einem Glycerid von Stearinsäure, Palmitinsäure und Laurinsäure gefüllt, die beim Abkühlen auf Raumtemperatur eine auf Temperatur ansprechende Masse in laminarer Anordnung zu dem gaserzeugenden dichten Teil ergab. Anschließend wurde die gefüllte Kapsel mit einer Wand aus Celluloseacetat, enthaltend 10% Polyethylenglykol 400 überzogen. Die semipermeable Wand wurde in einem Hi-Kesselbeschichter aufgebracht. Das zur Herstellung der Wand angewandte Lösungsmittel bestand im wesentlichen aus 95 Gew.-Teilen Methylenchlorid und 5 Gew.-Teilen Methanol. Auf die Außenseite der Kapsel wurde eine 0,30 mm dicke Wand aus Celluloseacetatbutyrat aufgebracht. Schließlich wurde mit Hilfe eines Laserstrahls ein Durchgang durch die semipermeable Wand und die Kapsel gebohrt, der die auf Wärme ansprechende nährstoffhaltige Masse zu deren Freisetzung mit der Anwendungsumgebung verband.

Beispiel 8

Es wurde eine Abgabevorrichtung nach dem in Beispiel 1 angegebenen Verfahren hergestellt, wobei die gleichen Bedingungen und Materialien angewandt wurden, mit der Ausnahme, daß in diesem Beispiel eine unterschiedliche Wanddicke aus Celluloseacetatbutyrat und Polyethylenglykol 400 auf die Vorrichtung aufgebracht wurde. Die Dicke der Wand änderte sich von 0,76 mm am rückwärtigen Ende gleichmäßig auf 0,38 mm am vorderen Ende.

Beispiel 9

Es wurde eine Abgabevorrichtung entsprechend dem oben angegebenen Verfahren hergestellt. Die Abgabevorrichtung bestand aus einer ersten verpreßten Masse aus 25 g Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 500 000, 25 g Eisenpulver, 10 g Citronensäure und 10 g Kaliumdicarbonat gepreßt gegen eine zweite verpreßte Masse aus 38,5 g neutralem Fett, 9,7 g Paraffin und 1,7 g Purbendazol. Die laminiartartig zusammengepreßten Schichten wurden umgeben von einer semipermeablen Wand aus 50% Celluloseacetatbutyrat, 45% Polysulfon und 5% Citroflex Citronensäureester aus der Gruppe Acetyltributylcitrat und Acetyltri-2-ethylhexylcitrat. Die Abgabevorrichtung besaß einen Durchgang durch die semipermeable Wand, der eine Verbindung der Wirkstoffzubereitung mit dem Äußeren der Vorrichtung darstellte.

Die Erfindung bezieht sich (1) auf die Erhöhung der Freisetzbarkeit eines Wirkstoffs durch Herstellung einer wärmeempfindlichen Masse, die einen Wirkstoff enthält und (2) die Herstellung des Abgabesystems nach der Erfindung zur Erhöhung der Freisetzbarkeit des Wirkstoffs. Die Erfindung betrifft auch die Verabreichung eines Wirkstoffs mit gesteuerter Geschwindigkeit an den Pansen eines Wiederkäuers, umfassend (A) Verabreichung einer Abgabevorrichtung an den Pansen, bestehend aus (1) einer äußeren Wand aus einer semipermeablen, polymeren Masse, die für Flüssigkeit durchlässig und für Arzneimittel im wesentlichen undurchlässig ist und die umgibt (2) ein inneres Lumen, enthaltend eine Schicht aus einer Wirkstoffzubereitung, umfassend eine Dosiseinheit des Arzneimittels zur Durchführung eines therapeutischen Programms in einem auf wärmeempfindlichen pharmazeutisch annehmbaren Träger, der bei Körpertemperatur schmilzt und ein Mittel zum Transport des Arzneimittels aus der Vorrichtung darstellt, (3) einer gaserzeugende Masse in dem Lumen, enthaltend eine eine höhere Dichte erzeugende Komponente, um die Vorrichtung über einen längeren Zeitraum im Pansen festzuhalten, und (4) einem Durchgang durch die semipermeable Wand, der eine Verbindung zu der wärmeempfindlichen Arzneimittelzubereitung darstellt; (B) Einsaugen von Flüssigkeit durch die semipermeable Wand mit einer Geschwindigkeit, die bestimmt wird durch die Durchlässigkeit der semipermeablen Wand und den osmotischen Druckgradienten über die semipermeable Wand, was dazu führt, daß das gaserzeugende Mittel gasförmiges Kohlendioxid erzeugt und kontinuerlich das Volumen ausfüllt; (C) Schmelzen der Arzneimittelzubereitung unter Bildung einer fließfähigen Zubereitung und (D) Freisetzung der Arzneimittelzubereitung aus der Kammer, indem das Gas kontinuierlich einen Druck auf die schmelzende Arzneimittelzubereitung ausübt, was dazu führt, daß diese in einer therapeutisch wirksamen Menge durch den Durchgang mit gesteuerter Geschwindigkeit an den Pansen über einen längeren Zeitraum abgegeben wird.

Claims

1. Abgabevorrichtung zur Freisetzung einer Wirkstoffzubereitung an eine Anwendungsumgebung umfassend,

(a) eine Wand, die eine innere Kammer umgibt und bildet,
(b) einen Druchgang in der Wand, der das Innere der Kammer mit dem Äußeren der Vorrichtung verbindet,
(c) eine Zubereitung in der Kammer in Form einer Wirkstoffzubereitung, die thermische Energie aus der Anwendungsumgebung aufnimmt und dadurch in eine freisetzbare Form übergeführt wird, und
(d) ein gaserzeugendes Mittel in der Kammer, das in Gegenwart von Flüssigkeit, die durch die Wand hindurchgeht, ein Gas erzeugt.

2. Abgabevorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Wand besteht aus einem Cellulose-ester, Cellulose-diester, Cellulose-triester, Cellulose-ether, Cellulose-ester-ether, Cellulose-acylat, Cellulose-diacylat, Cellulose-triacylat, Cellulose-acetat, Cellulose-acetat-butyrat, Cellulose-propionat-morpholinobutrat und/oder Cellulose-acetat-phthalat.

3. Abgabevorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff ein Antiblähmittel, Anthelmintikum, Antibiotikum, Antiinfektionsmittel, Antiparasitenmittel, Antimikobenmittel und/oder Antiflohmittel ist.

4. Abgabevorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das gaserzeugende Mittel vermischt ist mit einem Mittel, das ausgewählt ist aus Polyethylen-oxid, Polyacrylamid, Polyhydroxyalkylacrylat, Polyacrylicsäure, Polysaccarid, einem hydrophilen Hydrogel, und/oder einem Carboxyvinyl-polymer.

5. Abgabevorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Kammer eine schwere Komponente enthält mit einer Dichte über 1 zur Erhöhung der Dichte der gesamten Vorrichtung.

6. Abgabevorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß das gaserzeugende Mittel eine saure und eine basische Komponente umfaßt, die unter Erzeugung eines Gases miteinander reagieren.

7. Abgabevorrichtung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die saure Komponente Äpfelsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Itaconsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Adipinsäure, Bernsteinsäure, Mesaconsäure, und/oder eine Aminosäure ist.

8. Abgabevorrichtung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die basische Komponente Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Calciumcarbonat, Magnesiumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, Magnesiumbicarbonat und/oder Calciumbicarbonat ist.

9. Abgabevorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff ausgewählt ist aus Mebendazol, Levamisol, Praziquantel, Morantel, Pirantel, Avermectin, Ivermectin, Cephalosporin, Sulfamethazin, Sulfathiazol, Dexamethazon und Flumethazon.

10. Abgabevorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß das gaserzeugende Mittel vermischt ist mit Eisen, Stahl, einer Eisen-Magnesium- Legierung und /oder einem Gemisch aus Cobalt und Eisen.

11. Abgabevorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffzubereitung ein Blockcopolymer aus 1,2-Butylenoxid und Ethylenoxid, Propylenglykol-monostearat, Propylenglykol-distearat, ein Triglycerid einer gesättigten pflanzlichen Fettsäure, Polyethylenglykol- monostearat, ein Gemisch aus Kakaobutter und Bienenwachs und/oder für Nahrungszwecke geeignete Wachse enthält.

12. Abgabevorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß das gaserzeugende Mittel vermischt ist mit einem expandierbaren Mittel, umfassend ein Hydrogel, das sich bei der Anwendung der Vorrichtung ausdehnt und Raum im Inneren der Kammer einnimmt und mit dem gaserzeugenden Mittel zusammenwirkt, um die Wirkstoffzubereitung über die Zeit durch den Durchgang zu drängen.

13. Abgabevorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Wand ein den Durchfluß regulierendes Mittel enthält.

14. Abgabevorrichtung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß das den Durchfluß regulierende Mittel Diethylphthalat, Dimethoxyethylphthalat, Dimethylphthalat, Triphenylphthalat, Citronensäureester, Glycerinacetatester und/oder Butylbenzylphthalat ist.

15. Abgabevorrichtung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß das den Durchfluß regulierende Mittel ein mehrwertiger Alkohol, ein Polyalkylenglykol, Polyalkylendiol und/oder ein Polyester von Alkylenglykol ist.