DE3626415A1 - Veterinaermedizinische abgabevorrichtung - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft eine neue und wirksame Abgabevorrichtung
bzw. einen Wirkstoffspender. Insbesondere betrifft sie einen
oral verabreichbaren Wirkstoffspender, der eine gesteuerte
Menge eines therapeutischen Mittels wie eines Antiinfektionsmittels,
Additivs oder Nährstoffs an einen Wiederkäuer, insbesondere
an den Netzmagen bzw. Pansen (reticulorumen) eines
Wiederkäuers über einen längeren Zeitraum abgibt.
Es ist bekannt, daß Wiederkäuer wie Rinder, Schafe, Giraffen,
Wild, Ziegen, Bisons und Kamele und insbesonders Rinder und
Schafe täglich große Mengen Futter bzw. Nahrung verdauen.
Dieses Futter ist meistens celluloseartig und wird mit geringem
Kauen von dem Wiederkäuer verschluckt. Das Futter gelangt in
den größten der vier Mägen des Wiederkäuers, nämlich den
Pansen. Der Pansen ist kein echter Magen, da er keine Verdauungsdrüsen
hat. Der Pansen ist eher eine Art Lagerkammer und
ist einem Mischorgan verwandt, das eine hohe Konzentration an
Bakterien enthält. Die Bakterien im Pansen brechen die Cellulosekomponenten,
die in der Nahrung vorhanden sind zu einfacheren
Substanzen auf, die leichter von dem Wiederkäuer verdaut
werden können. Nach dieser bakteriellen Wirkung auf die Nahrung
wird diese vom Tier aufgewürgt, eingehend wiedergekäut und
erneut heruntergeschluckt. Wenn die Nahrungsteilchen weiter zu
einer kritischen Größe zerkleinert werden, gehen sie vom Pansen
zur weiteren Verdauung in den echten Magen des Tieres.
Die Veterinärindustrie und Veterinärmedizin haben lange nach
Abgabevorrichtungen gesucht, die therapeutische Mittel, wie
Antiinfektionsmittel, Nahrungsmittelzusätze und Nährstoffe in
gesteuerter Weise über längere Zeit an den Pansen abgeben
können. Die Abgabevorrichtung bzw. der Wirkstoffspender wird
benötigt, um die Gesundheit des Tieres aufrechtzuerhalten und
zu verbesseren, unerwünschte Infektionen zu bekämpfen, Nahrungsmittelzusätze,
die die Ausnutzung des Futters verbessern, abzugeben
und Nährstoffe, die das Wachstum des Tieres beschleunigen,
freizusetzen. Häufig müssen diese Wirkstoffe oral
verabreicht werden und sie müssen in kleinen Mengen in häufigen
und gleichmäßigen Zeitabständen verabreicht werden, um ihre
optimale Wirkung zu erzielen. Dieses Erfordernis macht es
schwierig, diese Wirkstoffe in angemessener Form zur Aufrechterhaltung
der Gesundheit und Behandlung von Krankheiten des
Tieres zu verabreichen.
Es ist im Hinblick auf das oben Gesagte selbstverständlich, daß
ein Bedarf an einer Abgabevorrichtung besteht, die einen Wirkstoff
in vorgewählten Mengen mit gesteuerter Geschwindigkeit
über die Zeit abgeben kann. Es ist ferner selbstverständlich,
daß ein dringender Bedarf besteht an einem billigen, leicht
herstellbaren Wirkstoffspender, der besonders geeignet ist, um
ein therapeutisches Mittel, wie ein antiinfektiöses Mittel,
Nahrungszusätze oder Nährstoffe an den Pansen/Netzmagen eines
Wiederkäuers in einer vorgewählten Menge mit gesteuerter
Geschwindigkeit über die Zeit abzugeben.
Es ist ein Hauptgegenstand der Erfindung, eine neue und wirksame
Abgabevorrichtung zur Behandlung von Tieren zu entwickeln,
um das Wachstum des Tieres zu beschleunigen und die Gesundheit
aufrecht zu erhalten, insbesondee eines Säurgetieres bei dem die
Abgabevorrichtung den bekannten dringenden Bedarf erfüllt. Die
Vorrichtung bzw. der Wirstoffspender soll einfach in der Konstruktion
und billig herzustellen sein und alle praktischen
Vorteile einer Langzeitverabreichung mit gesteuerter Geschwindigkeit
für verschiedene Wirkstoffe an Tiere einschließlich
Warmblüter wie Wiederkäuer, besitzen. In dem Wirkstoffspender
soll eine große Menge Wirkstoff enthalten sein, der in kleinen
Mengen über einen längeren Zeitraum abgegeben wird. Dabei ist
der Wirkstoff in dem Spender enthalten und während der Lagerung
geschützt und ein Auslaugen des Wirkstoffs und eine Verringerung
der Wirksamkeit werden bei der Lagerung vermieden. Der
Wirkstoff ist in fester oder halbfester Form bei Raumtemperatur
vorhanden und vor der biologischen Umgebung geschützt, wenn der
Wirkstoffspender angewandt wird, und der Wirkstoff wird
freisetzbar, pastenförmig oder flüssig bei der Körpertemperatur
des Tieres. Mit Hilfe der Abgabevorrichtung wird eine verzögerte
Freisetzung erreicht, da diese im Pansen/Netzmagen längere
Zeit festgehalten wird. Der Wirkstoffspender kann an einen
Nahrung erzeugenden Wiederkäuer verabreicht werden.
Die Zeichnungen sind nicht maßstabsgetreu, sondern sollen nur
verschiedene Ausführungsformen nach der Erfindung zeigen:
Fig. 1 ist eine Ansicht einer Abgabevorrichtung zur oralen
Verabreichung eines Wirkstoffs an einen Warmblüter;
Fig. 2 ist eine aufgeschnittene Ansicht der Vorrichtung der
Fig. 1 und zeigt die Struktur des Wirkstoffspenders,
umfassend eine Wand, eine auf Temperatur ansprechende
Masse und ein gaserzeugendes Paar, enthaltend eine
dichte Komponente homogen oder heterogen darin verteilt;
Fig. 3 ist eine aufgeschnittene Ansicht der Fig. 1, wobei
Fig. 3 der Fig. 2 entspricht und zusätzlich ein
schweres Teil als einheitlich geformten Körper enthält;
Fig. 4 ist eine aufgeschnittene Ansicht der Vorrichtung der
Fig. 1 und zeigt die Struktur des Wirkstoffspenders,
umfassend eine Wand, eine auf Temperatur ansprechende
Masse und ein expandierbares Hydrogel, enthaltend ein
gaserzeugendes Paar;
Fig. 5 ist eine aufgeschnittene Ansicht der Vorrichtung der
Fig. 1 und zeigt die Struktur des Wirkstoffspenders,
umfassend eine Wand, eine auf Temperatur ansprechende
Masse, ein gaserzeugendes Paar und ein die Dichte erhöhendes
Teil;
Fig. 6 ist eine aufgeschnittene Ansicht der Abgabevorrichtung
der Fig. 1 für veterinärmedizinische Zwecke und zeigt
die Sturktur des Wirkstoffspenders, wobei bei dieser
Ausführungsform ein gasundurchlässiges Teil zwischen
der auf Temperatur ansprechenden Masse und dem gaserzeugenden
Paar vorgesehen ist;
Fig. 7 ist eine aufgeschnittene Ansicht der Vorrichtung nach
Fig. 1 und zeigt eine Ausführungsform, bei der der
Wirkstoffspender eine innere und eine äußere Wand miteinander
laminiert aus unterschiedlichen wandbildenden
Materialien umfaßt und
Fig. 8 ist eine aufgeschnittene Ansicht einer Vorrichtung
enthaltend ein dichtes Element als einheitlichen Körper
zwischen einer Wirstoffzubereitung und einem gasentwickelnden
Mittel.
In den Figuren, die Beispiele für neue günstige Abgabevorrichtungen
(Wirkstoffspender) nach der Erfindung sind, ist in
Fig. 1 eine Abgabevorrichtung 10 angegeben. Die Vorrichtung 10
umfaßt einen Hauptteil oder Körper 11 aus einer Wand 12, die
eine - in Fig. 1 nicht gezeigte - innere Kammer umgibt. Der
Wirkstoffspender 10 umfaßt einen Durchgang 13 zur Freisetzung
eines Wirkstoffs aus dem Spender 10. Der Wirkstoffspender 10
besitzt ein Führungsende 9 und ein rückwärtiges Ende 8.
Fig. 2 ist eine aufgeschnittene Ansicht eines Wirkstoffspenders
10 nach Fig. 1 hergestellt zur Anwendung in der Veterinärmedizin,
wobei ein Teil der Wand 12 bei 7 entfernt ist. Der
Wirkstoffspender 10 der Fig. 2 umfaßt einen Hauptteil, eine
Wand 12, einen Durchgang 13, ein Führungsende 9 und ein rückwärtiges
Ende 8. Der Körper kann verschiedene Formen und Größen
annehmen, die zur oralen Verabreichung an ein Tier geeignet
sind. Die bevorzugte Form ist rohrförmig, zylindrisch und ähnliches.
Die Wand 12 umgibt und bildet eine innere Kammer 14 mit
einem inneren Lumen. Die Wand 12 besteht vorzugsweise mindestens
teilweise aus einer eine semipermeable Wand bildenden
Masse oder entsprechend einer anderen bevorzugten Ausführungsform
besteht die Wand 12 vollständig aus einer semipermeablen
Masse. Die semipermeable Masse ist im wesentlichen für eine
äußere Flüssigkeit durchlässig und für den Durchgang eines
Wirkstoffs oder anderer in der Abgabevorrichtung 10 enthaltener
Bestandteile undurchlässig. Wenn die Wand 12 zumindest teilweise
aus einer semipermeablen Masse besteht, besteht der Rest
der Wand 12 aus einer eine Wand bildenden Masse, die für den
Durchgang von Flüssigkeit und Wirkstoff und anderen Bestandteilen
in der Vorrichtung 10 im wesentlichen undruchlässig ist.
Die Wand 12 besteht in jedem Falle aus nicht-toxischen Materialien,
die ihren physikalischen und chemischen Zusammenhalt
beibehalten, d. h. nicht abgebaut werden oder ihren Zusammenhalt
während der Freisetzungszeit verlieren. Die Kammer 14 enthält
eine auf Temperatur ansprechende wärmeempfindliche Masse 15,
die durch Wellenlinien angegeben ist. Die wärmeempfindliche
Masse 15 enthält eine Wirkstoffzubereitung 16, die durch Punkte
angegeben ist. In dem Lumen 14 ist auch ein gaserzeugendes
Mittel 17 enthalten, das durch senkrechte Striche angegeben ist
und das in Kontakt steht mit der wärmeempfindlichen Masse 14.
Das gaserzeugende Mittel 17 erzeugt einen osmotischen Druckgradienten
über die semipermeable Wand 12 gegenüber einer äußeren
Flüssigkeit, die in der Anwendungsumgebung vorhanden ist. Das
gaserzeugende Mittel 17 umfaßt vorzugsweise ein schäumendes
Paar und besteht aus mindestens einem sauren und einem basischen
Material. Das gaserzeugende Mittel 17 reagiert in Gegenwart der
durch die semipermeable Wand 12 in die Kammer 14 eingesaugten
Flüssigkeit und erzeugt einen Gasdruck, der auf die auf Temperatur
ansprechende Masse 15 ausgeübt wird. Dieser auf die auf
Temperatur ansprechende Masse 15 ausgeübte Druck führt dazu,
daß diese mit gesteuerter Geschwindigkeit durch den Ausgang 13
nach dem Äußeren der Vorrichtung 10 hin abgegeben wird. Die
Kammer 14 der Vorrichtung 10 umfaßt ferner eine dichte
Komponente 21, die durch horizontale Striche angegeben ist. Die
dichte Komponente 21 ist ein Mittel zur Erhöhung der Dichte und
in der Vorrichtung 10 vorhanden, um diese im Pansen eines
Tieres festzuhalten, während der Zeit während der der Wirkstoff
freigesetzt wird. Die dichte Komponente 21 ist in dem
Wirkstoffspender 10 homogen oder heterogen mit dem gaserzeugenden
Mittel 17 vermischt und liegt in Form eines Pulvers, von
Teilchen, Schrot oder ähnlichem vor. Der Durchgang 13 erstreckt
sich durch die semipermeable Wand 12 und stellt eine Verbindung
zwischen dem Lumen 14 und dem Äußeren der Vorrichtung 10 dar.
Fig. 3 zeigt eine andere Ausführungsform nach der Erfindung.
Dabei ist die Vorrichtung 10 der Fig. 1 aufgeschnitten dargestellt
und umfaßt einen Hauptteil 11 mit einem Führungsende 9,
einem rückwärtigen Ende 8, einer semipermeablen Wand 12, die
bei 7 aufgeschnitten ist, einen Durchgang 13 und eine innere
Kammer 14, enthaltend eine auf Temperatur ansprechende Masse
15, in der die Wirkstoffzubereitung 16 verteilt ist, und ein
gaserzeugendes Mittel 17. Die Kammer 14 enthält auch eine
dichte Komponente 18 oder ein Verdichtungsmittel in Kontakt mit
dem gaserzeugenden Mittel 17. Die dichte Komponente 18 ist ein
festes, einheitliches Teil, das sich in dem Lumen 14 entfernt
von der wärmeempfindlichen Masse 15 befindet. Die dichte
Komponente 18 ist vorhanden, um den Wirkstoffspender 10 über
einen längeren Zeitraum in dem Tier festzuhalten. Bei einer
Ausführungsform kann die dichte Komponente 18 auch in
Schichtkontakt stehen mit der wärmeempfindlichen Masse 15.
Fig. 4 zeigt eine andere Ausführungsform nach der Erfindung.
Dabei ist die Abgabevorrichtung 10 der Fig. 1 aufgeschnitten
dargestellt und umfaßt einen Hauptteil 11 mit Führungsende 9,
rückwärtigem Ende 8 und Wand 12, die die Kammer 14 umgibt und
bei 7 aufgeschnitten ist. Die Wand 12 in Fig. 4 besteht aus
einer eine Wand bildenden Masse, die sowohl für Flüssigkeit,
als auch für Wirkstoff undurchlässig ist mit Ausnahme des Teils
der Wand 12 in dem Abschnitt 19, der aus einem eine Wand bildenden
Material hergestellt ist, das für den Durchgang von
Flüssigkeit durchlässig und für den Wirkstoff undurchlässig
ist. In Fig. 4 enthält die Kammer 14 eine auf Temperatur
ansprechende Masse 15, enthaltend einen Wirkstoff 16 in
laminarem Kontakt mit einem kombinierten treibenden Teil 20,
wobei das treibende Teil 20 ein gaserzeugendes Mittel 17 enthält,
das heterogen oder homogen in dem expandierbaren
treibenden Teil 20 dispergiert ist. Die auf Temperatur
ansprechende Masse 15 und das expandierbare treibende Teil 20
besitzen eine Form, die der inneren Form des Lumens 14
entspricht. Das treibende Teil 20 arbeitet durch eine Kombination
von (1) Einsaugen von Flüssigkeit durch das gaserzeugende
Teil 17 über die semipermeable Wand 19 in die Kammer 14, was
dazu führt, daß das Mittel 17 Gas erzeugt und (2) durch Einsaugen
von Flüssigkeit durch das expandierbare Teil 20 über die
semipermeable Wand 19 in die Kammer 14, was dazu führt, daß das
expandierbare Teil 20 sich ausdehnt und an Größe zunimmt, wobei
durch diese kombinierten Wirkungen von Gasdruck und Expansionsdruck
die Wirkstoffmasse 17 über den Durchgang 13 über die Zeit
aus der Vorrichtung 10 abgegeben wird.
Die Fig. 5 zeigt eine andee Ausführungsform nach der Erfindung.
Dabei ist die Vorrichtung der Fig. 1 aufgeschnitten dargestellt
und umfaßt ein Hauptteil 11 mit einem Führungsende 9, einem
rückwärtigen Ende 8, einer Wand 12, die bei 7 aufgeschnitten
ist und eine Kammer 14 umgibt und bildet, und einen Durchgang
13 am Führungsende 9. Die Kammer 14 enthält eine auf Temperatur
ansprechende Masse 15, in der eine Wirkstoffzubereitung 16
dispergiert ist. Die Kammer 14 enthält auch ein treibendes Teil 20
in laminarer Anordnung zu der auf Temperatur ansprechenden
Masse 15. Das treibende Teil 20 umfaßt ein gaserzeugendes
Mittel 17, das enthalten ist in einem expandierbaren treibenden
Teil 20 aus einem Hydrogelmaterial. Die Vorrichtung 10 enthält
zusätzlich eine dichte Komponente 22 in Schichtkontakt mit dem
expandierbaren Teil 20. Die dichte Komponente 22 ist ein
Feststoff oder umfaßt einen Feststoff und verleiht der
Vorrichtung 10 ein größeres Gewicht, wodurch es möglich wird,
daß die Vorrichtung 10 im Pansen des Tieres während der
Freisetzungszeit verbleibt.
Fig. 6 zeigt eine andere Ababevorrichtung nach der Erfindung.
Dabei ist die Vorrichtung 10 aufgeschnitten dargestellt, wobei
ein Teil der Wand 12 bei 7 entfernt ist. Die Vorrichtung 10
umfaßt die oben für die Wirkstoffspender 10 der Fig. 1 bis 5
angegebenen Strukturteile und zusätzlich ein Diaphragma 25
zwischen der auf Temperatur angsprechenden Masse 15 und dem gaserzeugenden
Mittel 17. Das Diaphragme 25 besteht aus einem
Material, das für den Durchgang von Gas undurchlässig ist oder
eine geringe Durchlässigkeit für Gas besitzt. Das Vorhandensein
des Diaphragmas 25 stellt sicher, daß der Wirkstoffspender 10
bei der Anwendung unter Druck steht und ein unfreiwilliger
Gasverlust aus der Vorrichtung 10 verringert wird. Das Vorhandensein
des Diaphragmas 25 trägt dazu bei, daß der Druck in der
Vorrichtung 10 direkt auf die auf Temperatur angsprechende Masse
15 ausgeübt wird, wodurch eine Kraft erzeugt wird, die eine
abgemessene Menge Wirkstoffzubereitung aus der Vorrichtung 10
herausdrückt.
Fig. 7 ist eine aufgeschnittene Ansicht einer anderen Abgabevorrichtung
10 nach der Erfindung. Dabei ist die Vorrichtung 10
in der Fig. 7 ähnlich der Fig. 10 der Fig. 1 bis 6, wobei
zusätzlich eine innere Kapsel 23 vorgesehen ist. Diese innere
Kapsel steht in laminarer Anordnung zu der äußeren Wand 12 und
umgibt die Kammer 14. Die innere Kapsel 23 bildet eine innere
Wand, die von der äußeren semipermeablen Wand 12 umgeben ist.
Die innere Kapsel kann aus einem Stück oder aus zwei Stücken
bestehen. Der Durchgang 13 erstreckt sich durch die äußere
semipermeable Wand 12 und die innere Kapselwand 23 zur Freisetzung
der auf Temperatur ansprechenden wirkstoffhaltigen
Masse ans Äußere der Vorrichtung 10.
Fig. 8 zeigt eine andere erfindungsgemäße Vorrichtung, bei der
eine dichte Komponente 18 als einheitlicher Körper zwischen
einer Wirkstoffzubereitung 15 und einer gaserzeugenden Zubereitung
17 angeordnet ist.
Die Abgabevorrichtung der Fig. 1 bis 8 setzt während der Anwendung
in einer biologischen Umgebung die wirkstoffhaltige Masse
15 frei durch eine Kombination von zusammenwirkenden thermodynamischen
und kinetischen Aktivitäten. D. h. bei der Anwendung
absorbiert die wärmeempfindliche Masse als Reaktion auf die
Temperatur der Umgebung thermische Energie und bildet eine
freisetzbare Masse, z. B. eine Paste, eine halbpastöse oder
flüssige freisetzbare Masse, die durch den Durchgang 13 abgegeben
werden kann. Indem die Masse 15 schmilzt und fließfähig
wird, geht gleichzeitig äußere Flüssigkeit durch die
semipermeable Wand 12 in die Kammer 14. Die Flüssigkeit
erreicht das gaserzeugende Mittel 17 und führt dazu, daß dieses
reagiert und ein Gas entwickelt und ein Gasdruck auf die geschmolzene
Masse 15 ausgeübt wird. Je mehr Gas entwickelt wird,
umsomehr Volumen nimmt es in der Kammer 14 ein und drängt dadurch
die Masse 15 aus der Vorrichtung 10. Bei einer Ausführungsform
entwickelt das gaserzeugende Mittel ein Gas und bildet
eine unmischbare Grenzfläche 24, wie in Fig. 7 gezeigt. Die
Vorrichtung 10 wird in der biologischen Umgebung, d. h. dem
Pansen festgehalten durch das Vorhandensein einer dichten Komponente,
die mit dem gaserzeugenden Mittel vermischt oder
getrennt als einheitlicher Körper in der Vorrichtung 10 vorhanden
ist.
Die Vorrichtung 10 kann in einer Vielzahl von Formen und Größen
hergestellt werden zur Verabreichung an einen Wiederkäuer. Eine
bevorzugte Form ist zylinderförmig oder kapselförmig. Z. B. kann
bei der Verwendung beim Schaf eine Abgabevorrichtung 10 eine
kapselartige Form mit einem Durchmesser von etwa 1,3 bis 2,5 cm
und einer Länge von etwa 1,3 bis 6,6 cm besitzen. Für die Anwendung
beim Rind hat die Vorrichtung 10 einen Durchmesser von
etwa 1,3 bis 3,8 cm und eine Länge von etwa 2,5 bis 7,8 cm.
Während die Fig. 1 bis 8 verschiedene Vorrichtungen 10 zeigen,
die erfindungsgemäß hergestellt werden können, stellen diese
nur Beispiele dar, da die Vorrichtung andere Formen und Größen
annehmen kann zu Anwendung in einer biologischen Umgebung. Die
Abgabevorrichtung kann in Tierkliniken, in der Landwirtschaft,
in Zoos, Laboratorien, in Futter und für andere Zwecke
angewandt werden.
Erfindungsgemäß hat es sich nun gezeigt, daß repräsentative
Materialien zur Herstellung einer Wand 12 semipermeable Homopolymere,
semipermeable Copolymere und ähnliches umfassen. Bei
einer typischen Ausführungsform umfassen typische Materialien
Cellulose-ester, Cellulose-monoester, Cellulose-diester,
Cellulose-triester, Cellulose-ether und Cellulose-ester-ether,
deren Gemische und ähnliches. Die Cellulose-Polymere haben
einen Substitutionsgrad (D.S.) der Anhydroglucoseeinheit von
mehr als 0 bis einschließlich 3. Unter Substitutionsgrad ist
die mittlere Anzahl ursprünglich an der Anhydroglucoseeinheit
vorhandener Hydroxylgruppen zu verstehen, die durch eine
substituierende Gruppe ersetzt oder in eine andere Gruppe
umgewandelt sind. Die Anhydroglucoseeinheit kann partiell oder
vollständig substituiert sein durch Gruppen wie Acyl, Alkanoyl,
Aroyl, Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Halogen, Carboalkyl,
(Carboxyalkyl), Alkylcarbamat, Alkylcarbonat, Alkylsulfonat,
Alkylsulfamat und ähnliche semipermeable Polymere bildende
Gruppen.
Die semipermeablen Materialien umfassen typischerweise solche
aus der Gruppe Cellulos-acylat, Cellulose-diacylat, Cellulose-
triacylat, Cellulose-acetat, Cellulose diacetat, Cellulose-triacetat,
Mono-, Di- und Tri-cellulose-alkanylate, Mono-, Di- und
Tri-alkenylate, Mono-, Di- und Tri-aroylate u. ä.. Beispielhafte
Polymere umfassen Cellulose-acetat mit einem Substitutionsgrad
von 1,8 bis 2,3 und einem Acetylgehalt von 32 bis 39,9%,
Cellulose-diacetat mit einem Substitutionsgrad von 1 bis 2 und
einem Acetylgehalt von 21 bis 35%, Cellulose-triacetat mit
einem Substitutionsgrad von 2 bis 3 und einem Acetylgehalt von
34 bis 44,8% und ähnliches. Speziellere Cellulosepolymere umfassen
Cellulose-acetat-propionat mit einem Acetylgehalt von
1,5 bis 7% einem Acetylgehalt von 2,5 bis 3, einem mittleren
Propionylgehalt von 39,2 bis 45% und einem Hydroxylgehalt von
2,8 bis 5,4%, Cellulose-acetat-butyrat mit einem Substitutionsgrad
von 1,8, einem Acetylgehalt von 13 bis 15% und einem
Butyrylgehalt von 34 bis 39%, Cellulose-acetat-butyrat mit
einem Acetylgehalt von 2 bis 29,5%, einem Butyrylgehalt von 17
bis 53% und einem Hydroxylgehalt von 0,5 bis 4,7%,
Cellulose-triacylate mit einem Substitutionsgrad von 2,9 bis 3,
wie Cellulose-trivalerat, Cellulose-trilaurat, Cellulose-tripalmitat,
Cellulose-trioctanoat und Cellulose-tripropionat,
Cellulose-diester mit einem Substitutionsgrad von 2,2 bis 2,6,
wie Cellulose-disuccinat, Cellulose-dipalmitat, Cellulose-dioctanoat,
Cellulose-dicarpylat, Cellulose-propionat-morpholino-
butyrat, Cellulose-acetat-butyrat, Cellulose-acetat-phthalat
und ähnliche, gemischte Cellulose-ester wie Cellulose-acetat-
valerat, Cellulose-acetat-succinat, Cellulose-propionat-succinat,
Cellulose-acetat-octanoat, Cellulose-valerat-palmitat,
Cellulose-acetat-heptonat und ähnliche. Semipermeable Polymere
sind bekannt aus der US-PS 40 77 407 und können hergestellt
werden nach Verfahren, wie sie beschrieben sind in Encyclopedia
of Polymer Science and Technology, Bd. 3, S. 325-354, 1964,
Interscience Publishers, Inc., New York.
Weiter semipermeable Polymere umfassen Cellulose-acetaldehyd-
dimethyl-cellulose-acetat; Cellulose-acetat-ethylcarbamat;
Cellulose-acetat-methylcarbamat; Cellulose-dimethylaminoacetat;
eine Cellulosemasse umfassend Cellulose-acetat und
Hydroxypropyl-methylcellulose; eine Masse umfassend
Cellulose-acetat und Cellulose-acetat-butyrat; eine
Cellulosemasse umfassend Cellulose-acetat-butyrat und
Hydroxypropyl-methyl-cellulose; semipermeable Polyamide;
semipermeable Polyurehtane; semipermeable Polysulfone;
semipermeable sulfonierte Polystyrole, vernetzte selektiv
semipermeable Polymere, die gebildet worden sind durch
gemeinsame Ausfällung eines Polyanions und eines Polykations
wie sie angegeben sind in den US-PS 31 73 876, 32 76 586,
35 41 005, 35 41 006 und 35 46 142; selektiv semipermeable
Siliconkautschukarten; semipermeable Polymere, wie sie
angegeben sind von Loeb und Sourirajan in US-PS 31 33 132;
semipermeable Polystyrolderivate; semipermeables Polynatriumstyrolsulfonat;
semipermeables Polyvinyltrimethyl-
amoniumchlorid, semipermeable Polymere mit einer Flüssigkeitsdurchlässigkeit
von 25 × 10-1 bis 10-7 cm3·µm/cm2·h·
bar (10-1 bis 10-7 cc·mil/cm2·atm) angegeben pro bar hydrostatische
oder osmitische Druckdifferenz über die semipermeable
Wand. Die Polymere sind bekannt aus den US-PS 38 45 770,
39 16 988 und 41 60 020 und aus Handbook of Common Polymers,
von Scott, j:R. und Roff, W.J., 1971, CRC Press, Cleveland,
Ohio.
Die Wand 12 kann auch ein den Durchfluß regulierendes Mittel
enthalten. Das den Durchfluß regulierende Mittel ist eine Verbindung,
die zu der die Wand bildenden Masse zugesetzt wird und
zur Regulierung der Permeabilität bzw. des Durchflusses durch
die Wand beiträgt. Das den Durchfluß regulierende Mittel kann
ein durchflußverstärkendes oder ein durchflußverringerndes
Mittel sein. Das Mittel kann vorgewählt werden, um den Flüssigkeitsfluß
zu verstärken oder zu verrringern. Mittel, die eine
deutliche Zunahme der Permeabilität gegenüber Flüssigkeiten,
wie Wasser hervorrufen, sind häufig im wesentlichen hydrophil,
während solche, die zu einer deutlichen Verringerung des
Durchflusses von Flüssigkeit wie Wasser führen, im wesentlichen
hydrophob sind. Die Menge an Regulator in der Wand, wenn ein
solcher eingebaut ist, beträgt im allgemeinen von etwa 0,01 bis
20 Gew.-% oder darüber. Die den Durchfluß regulierenden Mittel
sind bei einer Ausführungsform, bei der der Durchfluß erhöht
wird, unter anderem mehrwertige Alkohole, Polyalkylen-glykole,
Polyalkylendiole, Polyester von Alkylenglykolen und ähnliches.
Typische Durchflußverstärker umfassen Polyethylen-glykol 300,
400, 600, 1500, 4000, 6000 und ähnliches, niedermolekulare
Glykole, wie Polypropylen-glykol, Polybutylen-glykol und Polyamylen-
glykol; Polyalkylendiole wie Poly(1,3-propandiol),
Poly(1,4-butandiol), Poly(1,6-hexandiol) und ähnliche; aliphatische
Diole wie 1,3-Butylen-glykol, 1,4-Pentamethylen-glykol,
1,4-Hexamethylen-glykol und ähnliches; Alkylentriole wie
Glycerin, 1,2,3-Butantriol, 1,2,4-Hexantriol, 1,3,6-Hexantriol
und ähnliche; Ester wie Ethylenglykol-dipropionat, Ethylenglykol-
butyrat, Butylenglykol-dipropionat, Glycerinacetatester,
und ähnliche. Repräsentative den Durchfluß verringernde Mittel
sind unter anderem Phthalate, die substituiert sind durch eine
Alkyl-, eine Alkoxy- oder eine Alkyl- und eine Alkoxygruppe,
wie Diethylphthalat, Dimethoxyethyl-phthalat, Dimethylphthalat,
und Di(2-ethyl-hexyl)phthalat; Arylphthalate wie
Triphenylphthalat und Butylbenzylphthalat; unlösliche Salze,
wie Calciumsulfat, Bariumsulfat, Calciumphosphat und ähnliche;
unlösliche Oxide, wie Titanoxid, polymere in Pulver, Granulat
und ähnlicher Form, wie Polystyrol, Polymethylmethacrylat,
Polycarbonat und Polysulfon, Ester, wie Citronensäure verestert
mit langkettigen Alkylgruppen, inerte und im wesentlichen
wasserundurchlässige Füllstoffe, Harze, die mit den
Wandmaterialien auf Cellulosebasis verträglich sind, und
ähnliche.
Andere Materialien, die angewandt werden können, um der
semipermeablen Wand Flexibilität und Dehnbarkeit zu verleihen,
um die Wand weniger brüchig zu machen und die Reißfestigkeit zu
erhöhen, sind unter anderem Weichmacher, wie beispielsweise
Phthalat-Weichmacher, wie Dibenzylphthalat, Dihexylphthalat,
Butyloctyphthalat, gradkettige Phthalate mit 6 bis 11 Kohlenstoffatomen,
Diisononylphthalat, Diisodecylphthalat und ähnliche.
Als Weichmacher kommen auch in Frage Nicht-Phthalate,
wie Triacetin, Dioctylazelat, epoxidiertes Tallat, Triisooctyl-
trimellitat, Triisononyl-trimellitat, Saccharoseacetat-isobutyrat,
epoxidiertes Soyabohnenöl und ähnliches. Die Menge an
Weichmacher in der Wand, soweit ein solcher vorhanden ist, beträgt
etwa 0,01 bis 20 Gew.-% oder mehr.
Bei der Ausführungsform, bei der die Wand 12 zumindest teilweise
aus einer semipermeablen polymeren Masse besteht, kann
der Rest der Wand 12 aus einem Material bestehen, das für den
Durchgang einer äußeren Flüssigkeit im wesentlichen undurchlässig
ist. Beispiele hierfür sind korrosionsbeständiger Stahl,
Stahl mit niedrigem Kohlenstoffgehalt überzogen mit einer Legierung
oder einem Metall, Nylon, Polyethylen-terephthalat,
Polyhexamethylen-adipinamid, Polytetrafluorethylen, Polychlortrifluorethylen,
Polyethylentetrasulfid, Polyvinylidenchlorid,
Polyvinylidenfluorid und ähnliches.
Bei der Ausführungsform, bei der Wirkstoffspender 10 eine innen
liegende Kapsel umfaßt, die mit der äußeren Wand in Berührung
steht, ist das Kapselteil im allgemeinen rohrförmig und besitzt
eine Öffnung an einem Ende und an dem davon entfernten Ende ist
es halbkugelförmig oder kuppelförmig geschlossen. Das
Kapselteil dient als Hohlkörper mit einer Wand, die eine innere
Kammer umgibt und bildet, und besitzt eine Öffnung, die eine
Verbindung mit dem Äußeren der Kapsel herstellt sowie zum
Füllen der Kapsel dient. Bei einer Herstellungsweise wird eine
Kapsel hergestellt durch Eintauchen eines Dorns, wie eines
Dorns aus korrosionsbeständigem Stahl, in ein Bad, das eine
Lösung aus einem die Kapselwand bildenden Material enthält,
wobei der Dorn mit dem Material überzogen wird. Dann wird der
Dorn herausgezogen und in einem Luftstrom gekühlt und
getrocknet. Die Kapsel wird von dem Dorn abgestreift und
zurechtgeschnitten, um eine Kapsel mit einem inneren Hohlraum
zu erhalten. Materialien, die zur Kapselherstellung geeignet
sind, sind handelsübliche Materialien wie Gelatine; Gelatine
mit einer Viskosität von 1,5 bis 3mPa.s (15-30 mP) und einer
Bloomfestigkeit von bis zu 150g; Gelatine mit einem Bloomwert
von 160 bis 250; eine Masse umfassend Gelatine, Glycerin, Wasser
und Titandioxid; eine Masse umfassend Gelatine, Erythrosin,
Eisenoxid und Titandioxid; eine Masse umfassen Gelatine,
Glyxerin, Sorbit, Kaliumsorbat und Titatdixid; eine Masse
umfassend Gelatine, Gummi Arabicum, Glycerin und Wasser;
wasserlösliche Polymere, die den Durchgang von Wasser ermöglichen
und zu Kapseln geformt werden können und ähnliches.
Beispielhafte Materialien, die zur Herstellung des Diaphragmas
22 geeignet sind, das als Trennung zwischen der auf Temperatur
ansprechenden Masse und dem gaserzeugenden Mittel dient, umfassen
Polymerfilme (Folien), die im wesentlichen undurchlässig
sind für Gas oder geringe Durchlässigkeit für Gas, insbesondere
Kohlendioxid besitzen. Polymere Filme, die für diese Zwecke
geeignet sind, sind unter anderem Polyvinylbutyral, Polyvinyltrifluoracetat,
Polyterephtalsäureester, Neopren, Polystyrol,
Butadienkautschuk, Methylkautschuk, Buna S und ähnliche. Das
Durchdringen von Gas (Permeation) durch einen Polymerfilm ist
in erster Linie ein durch die Diffusion gesteuerter Prozeß.
Verfahren, sowie eine Permeabilitätszelle, die geeignet sind
zur Bestimmung der Permeabilität von Filmen sind beschrieben in
Ind. Eng. Chem., Bd. 48, S. 821-824, 1956; Ind. Eng. Chem.,
Bd. 49, S. 1933-1936, 1957 und in J. Appl. Phys., Bd. 17,
S. 972-985, 1946.
Gaserzeugende Mittel 17, die für die erfindungsgemäße Zwecke
geeignet sind, umfassen vorzugsweise ein aufschäumendes Paar.
Das gaserzeugende Mittel umfaßt mindestens ein, vorzugsweise
festes, saures Material und mindestens ein, vorzugsweise
festes, basisches Material. Das saure und basische Material
saugen Flüssigkeit in den Wirkstoffspender 10, lösen sich und
reagieren in der eingesaugten Flüssigkeit unter Bildung von
Kohlendioxidgas. Dieses füllt kontinuierlich den hinteren Teil
des Wirkstoffspenders und durch den Gasdruck und die Volumenverdrängung
wird der Wirkstoff aus der Vorrichtung abgegeben.
Das saure Material und das basische Material sind in der Kammer
in Form von Pulver, Kristallen, Körnern, Pellets oder als
Schicht vorhanden. Die Säure, die angewandt werden kann umfaßt
organische Säuren, wie Malein-, Fumar-, Wein-, Itacon-, Äpfel-,
Citronen-, Adipin-, Bernstein- und Mesaconsäure und deren
Gemische und entsprechende Anhydride, wie Itaconsäureanhydrid,
Citronensäureanhydrid und ähnliche. Es können auch anorganische
Säuren, wie Sulfaminsäure oder Phosphorsäure sowie die in der
US-PS 33 25 357 angegebenen Säuren verwendet werden. Auch saure
Salze wie Mononatriumcitrat, saures Kaliumtartrat und Kaliumbitartrat
können verwendet werden. Gaserzeugende basische Verbindungen
umfassen eine Substanz ausgewählt aus der Gruppe der
Carbonate und Bicarbonate, wie Alkalicarbonate und -bicarbonate
oder Erdalkalicarbonate und -bicarbonate und deren Gemische.
Beispielhafte Substanzen sind Alkali-, wie Lithium-, Natrium-
und Kaliumcarbonate und -bicarbonate und Erdalkali-, wie
Magnesium- und Calciumcarbonate oder -bicarbonate. Ebenfalls
geeignet sind Ammoniumcarbonat, Ammoniumbicarbonat und Ammoniumsesquicarbonat.
Eine Kombination bestimmter saurer und basischer
Verbindungen führt zu einer schnelleren Gasentwicklung über die
Zeit. Z. B. sind Citronensäure oder ein Gemisch aus Citronensäure
und Weinsäure zusammen mit Natriumbicarbonat für den
vorgesehenen Zweck geeignet. Das zu Beginn im wesentlichen
wasserfreie oder trockene gaserzeugende Mittel besteht vorzugsweise
aus im wesentlichen stöchiometrischen Mengen von saurer
und basischer Substanz und erzeugt Kohlendioxid. Die sauren und
basischen Materialien können in beliebigen Mengenverhältnissen
verwendet werden, wie 1 zu 200 bis 200 zu 1 Teil bezogen auf
das Gewicht, um die gewünschten Ergebnisse zu erzielen.
Die schwere Komponente bzw. die Dichte erhöhende Komponente,
die auch als Verdichter bezeichnet wird und die erfindungsgemäß
verwendet werden kann, kann homogen oder heterogen mit dem
gaserzeugenden Mittel vermischt sein. Die schwere Komponente
wird angewandt, um die Vorrichtung 10 zu Beginn in dem Pansen/
Netzmagen eines Wiederkäuers zu halten. Das dichte Komponente
führt dazu, daß die Vorrichtung 10 während der Freisetzungszeit
im Pansen verbleibt, bevor sie in den Nahrungstrakt geht und
aus diesem ausgeschieden wird. Während der Zeit, während der
die Vorrichtung 10 in dem Pansen verbleibt, wird Wirkstoff aus
der Vorrichtung 10 mit gesteuerter Geschwindigkeit über die
Zeit an den Wiederkäuer verabreicht. Allgemein ist die Menge an
schwerer Komponente, die mit dem gaserzeugenden Mittel
vermischt wird, ausreichend, um eine Anfangsdichte des
Wirkstoffspenders von mehr als 1 bis 8 zu erzielen, wobei die
Dichte bei einer bevorzugten Ausführungsform ein spezifisches
Gewicht von 2,2 bis 7,6 ergibt. Für die Wiederkäuer Rinder und
Schafe ist es bevorzugt, daß die Kombination aus gaserzeugendem
Mittel und schwerer Komponente zunächst eine solche Dichte
ergibt, daß das erhaltene System eine Dichte von etwa 3
besitzt. Materialien, die eine Dichte von mehr als 1 bis 8
besitzen und mit dem gaserzeugenden Mittel vermischt werden
können, umfassen Eisen, Eisenschrot, mit Eisenoxid überzogenen
Eisenschrot, Eisenmagnesiumschrot, Stahl, korrosionsbeständigen
Stahl, Kupferoxid, ein Gemisch aus Cobaltoxid und Eisenpulver,
ein Gemisch aus Eisen und Kupferoxid und ähnliches. Die schwere
Komponente kann als Pulver, Granulat in Form von Pellets und
ähnlichem vorliegen und mit dem gaserzeugenden Mittel vermischt
sein. Die dichte Komponente kann außerdem ein festes Teil sein,
das eine Form besitzt, die der Innenform des Wirkstoffspenders
10 entspricht. Ein solches festes Teil kann gegebenenfalls so
durchbohrt sein, daß der Wirkstoff hindurchgehen kann. Die
dichte Komponente kann so eingebaut sein, daß sie in der
Abgabevorrichtung während der Lebensdauer des Wiederkäuers
vorhanden bleibt und eine einheitliche Form bildet. Wenn die
dichte Komponente mit dem treibenden Teil oder mit der
Wirkstoffzubereitung vermischt ist, kann sie dazu führen, daß
der Wirkstoffspender nach Freisetzung des Wirkstoffs aus dem
Verdauungstrakt ausgeschieden wird.
Das gaserzeugende Mittel kann in einem expandierbaren Hydrogel
dispergiert oder mit diesem vermischt sein, um die kombinierte
Wirkung von Gasdruck und Expansionsdruck des Hydrogels zu
erreichen. Das expandierbare Mittel besitzt vorzugsweise eine
solche Form, die der Innenform der Kammer 14 entspricht und
besteht aus einer Hydrogelmasse. Die Hydrogelmasse ist nicht
vernetzt oder ist gegebenenfalls vernetzt und besitzt Eigenschaften,
wie die Fähigkeit eine äußere Flüssigkeit durch die
semipermeable Wand 12 einzusaugen und erzeugt einen osmotischen
Druckgradienten über die semipermeable Wand gegenüber einer
Flüssigkeit außerhalb des Abgabesystems 10. Die zur Herstellung
des quellfähigen, expandierbaren inneren Hydrogels, das mit dem
gaserzeugenden Mittel vermischt wird, angewandten Materialien
sind polymere Materialien, die mit Wasser oder einer
biologischen Flüssigkeit in Wechselwirkung treten, Flüssigkeit
absorbieren und quellen oder sich ausdehnen bis zu einem
Gleichgewichtszustand. Die Polymere besitzen die Fähigkeit,
eine nennenswerte Menge der eingesaugten Flüssigkeit in der
Polymerstruktur festzuhalten. Bei einer bevorzugten Ausführungsform
sind die Polymere gelförmige Polymere, die in
einem hohen Maße quellen oder sich ausdehnen können und üblicherweise
eine 2- bis 50-fach Volumenzunahme zeigen. Die quellfähigen,
hydrophilen Polymere, die auch als osmotische Polymere
oder Osmopolymere bekannt sind, können nicht vernetzt oder
leicht vernetzt sein. Die Vernetzungen können kovalente oder
ionische Bindungen sein, wobei das Polymer die Fähigkeit
besitzt in Gegenwart von Flüssigkeit zu quellen und, wenn es
mit nicht beweglichen Bindungen vernetzt ist, sich in der
wäßrigen Flüssigkeit nicht zu lösen. Das Polymer kann pflanzlichen,
tierischen oder synthetischen Ursprungs sein. Polymere
Materialien, die für die erfindungsgemäßen Zwecke geeignet sind
sind u. a. Polyhydroxyalkylmethacrylat mit einem Molekulargewicht
von 5 000 bis 5 000 000, Polyvinylpyrrolidon mit einem
Molekulargewicht von 10 000 bis 360 000, anionische und
kationische Hydrogele, Polyelektrolytkomplexe, Polyvinylalkohol
mit einem niedrigen Acetatrest, ein quellfähiges Gemisch aus
Agar und Carboxymethylcellulose, eine quellfähige Masse
umfassend Methylcellulose vermischt mit einem schwach
vernetzten Agar, ein in Wasser quellfähiges Copolymer, das
hergestellt worden ist aus einer Dispersion von feinteiligem
Copolymer aus Maleinsäureanhydrid und Styrol, Ethylen, Propylen
oder Isobutylen, in Wasser quellfähige Polymere von
N-Vinyllactamen und ähnliches.
Andere Hydrogele oder gelierbare Flüssigkeit absorbierende
und/oder einsaugende und festhaltende Polymere, die geeignet
sind zur Herstellung des hydrophilen expandierbaren treibenden
Teils umfassen Pectin mit einem Molekulargewicht im Bereiche
von 30 000 bis 300 000, Polysaccharide wie Agar, Gummi
Arabicum, indischer Tragant, Tragant, Algine und Aguar,
Carbopol®, saure Carboxidpolymere und deren Derivate,
Polyacrylamide, in Wasser quellfähige Inden/Maleinsäureanhydrid-
Polymere, Good-rite®, Polyacrylsäure mit einem
Molekulargewicht von 80 000 bis 200 000, Polyox®, Polyethylenoxidpolymere
mit einem Molekulargewicht von 100 000 bis
5 000 000, mit Stärke gepfropfte Copolymere, Aqua-Keep®,
Acrylatpolymere mit einer Wasserabsorptionsfähigkeit von etwa
dem 400-fachen ihres ursprünglichen Gewichts, Diester von
Polyglucan, eine Gemisch aus vernetztem Polyvinylalkohol und
Poly(N-vinyl-2-pyrrolidon), Zein erhältlich als Prolamin,
Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht von 4 000 bis 100 000
und ähnliches. Bei einer Ausführungsform besteht das
expandierbare Teil aus Polymeren und polymeren Massen, die warm
verformbar sind. Der Ausdruck "warm verformbar" bezeichnet ein
Standardverfahren, bei dem das Polymer durch Wärme erweicht
gegen eine Form gepreßt wird und deren Gestalt annimmt. Das
gaserzeugende Mittel kann während der Polymerisation mit dem
Hydrogel vermischt werden durch Vermischen in einem Lösungsmittel,
Gießen und Verdampfen, durch Herstellung eines Gemisches
und ähnliches. Die Menge an schwerer Komponente, die
mit dem Hydrogel vermischt wird, beträgt etwa 0,5 bis 50 Gew.-%
oder es ist eine Menge, die ausreicht, um die gewünschte Dichte
zu erhalten. Bestimmungen von Dichte, spezifischem Gewicht und
spezifischem Volumen können leicht nach bekannten Verfahren
durchgeführt werden, wie sie z. B. angegeben sind in Remington's
Pharmaceutical Sciences, Bd. 14, S. 95 bis 100, herausgegeben
von Osol bei Mack Publishing Co., Easton, Pennsyvania.
Repräsentative Polymere mit hydrophilen Eigenschaften sind
bekannt aus den US-PS 38 65 108, 40 02 173, 42 07 893, 43 27 725
und aus Handbook of Common Polymers von Scott und Roff,
Cleveland Rubber Company, Cleveland, Ohio.
Die auf Temperatur ansprechende Masse, die den Wirkstoff
homogen oder heterogen dispergiert oder gelöst enthält, besteht
bei einer bevorzugten Ausführungsform aus einem wärmeempfindlichen
hydrophoben Material, das bei Raumtemperatur von 25°C und
wenige Grad darüber und darunter feststoffartige Eigenschaften
besitzt und einen Freisetzungspunkt von 25 bis 45°C hat. Die
Ausdrücke "Schmelzpunkt", "Erweichungspunkt", "Gießpunkt" oder
"Verflüssigung" werden im Rahmen der Erfindung so verwendet,
daß sie die Temperatur angeben, bei der die auf Temperatur
ansprechende Masse schmilzt, sich auflöst, ein pastenartiges
Band bildet oder sich löst, um einen Träger zu ergeben zur
Freisetzung des Wirkstoffs aus der Vorrichtung 10.
Der Ausdruck "auf Temperatur ansprechend" wie er hier verwendet
wird, umfaßt thermoplastische Massen, die als Reaktion auf
Wärme erweichen, schmelzen, extrudierbar oder flüssig werden
oder aus der Vorrichtung abgegeben werden können und beim
Abkühlen wieder hart werden. Der Ausdruck umfaßt auch
thermotrope Massen, die imstande sind, als Reaktion auf
thermische Energie sich nach und nach zu verändern und
freisetzbar zu werden. Diese Materialien sind temperaturempfindlich
in ihrer Reaktion auf die Zufuhr oder den Abzug von
Energie. Der Ausdruck "auf Temperatur ansprechend", wie er
erfindungsgemäß verwendet wird, bedeutet bevorzugt die
chemisch-pysikalische Eigenschaft einer Masse bzw. eines
Trägers, feste oder feststoffartige Eigenschaften bei
Temperaturen bis zu 25°C zu zeigen und bei Berührung mit Wärme
bei Temperaturen von 31°C, üblicherweise im Bereich von 25 bis
45°C, flüssig, halbfest oder viskos zu werden. Der auf
Temperatur ansprechende Träger ist wärmeempfindlich und
vorzugsweise wasserfrei und besitzt die Eigenschaft, daß er bei
erhöhter Temperatur schmilzt, aufgelöste wird, sich löst,
erweicht oder verflüssigt, wodurch es möglich wird, daß der auf
Temperatur ansprechende Träger mit dem homogen oder heterogen
damit vermischten Wirkstoff aus der Vorrichtung 10 abgegeben
wird. Der auf Temperatur ansprechende Träger kann lipophil oder
hydrophob sein. Eine andere wichtige Eigenschaft des Trägers
ist seine Fähigkeit, die Stabilität des darin enthaltenen
Mittels während der Lagerung und während der Freisetzung des
Mittels aufrechtzuerhalten.
Repräsentative auf Temperatur ansprechende Massen und ihre
Schmelzpunkte sind: Wachse aus Erdöl für Nahrungsmittel 25-
45°C; Kakaobutter 32 bis 34°C; Kakaobutter + 2% Bienenwachs 35
bis 37°C; Propylenglykolmonostearat und Distearat 32 bis 35°C;
hydrierte Öle wie hydrierte pflanzliche Öle 36 bis 37,5°C; 80%
hydrietes pflanzliches Öl und 20% Sorbitanmonopalmitat 39 bis
39,5°C; 80% hydriertes planzliches Öl und 20% Polysorbat 60,
36 bis 37°C; 77,5% hydriertes pflanzliches Öl, 20%
Sorbitantrioleat und 2,5% Bienenwachs 35 bis 36°C; 72,5%
hydriertes pflanzliches Öl, 20% Sorbitantrioleat, 2,5%
Bienenwachs und 5,0% destilliertes Wasser 37 bis 38°C; Mono-,
Di- und Triglyceride von Säuren mit 8 bis 22 Kohlenstoffatomen
einschließlich gesättigten und ungesättigten Säuren wie Palmitin-,
Stearin-, Olein-, Linol-, Linolen- und Archidon-säure;
Glyceride von Fettsäuren mit einem Schmelzpunkt von mindestens
32°C wie Monoglyceride, Diglyceride und Triglyxeride von
pflanzlichen Fettsäuren mit 10 bis 18 Kohlenstoffatomen, die
erhalten worden sind aus Kokosnußöl, Olivenöl und ähnlichem;
partiell hydriertes Leinsamenöl 35 bis 39°C; gehärtete Fettalkohole
und Fette 33 bis 36°C; Hexadienol und wasserhaltiges
Lanolintriethanolamin-glyxerylmonostearat 38°C; eutektische
Gemische von Mono-, Di- und Trigylceriden 35 bis 39°C;
Whitepsol®¢15, Triglycerid von gestättigten pflanzlichen
Fettsäuren mit Monoglyceriden 33,5 bis 35,5°C; Witepsol® H32
frei von Hydroxylgruppen 31 bis 33°C; Witepsol® W25 mit einem
Verseifungswert von 225 bis 240 und einem Schmelzpunkt von 33,5
bis 35,5°C; Witepsol® E75 mit einem Versteifungswert von 220 bis
230 und einem Schmelzpunkt von 37 bis 39°C; ein Polyalkylenglykol
wie Polyethylenglykol 1000; ein lineares Polymer von
Ethylenoxid 38 bis 41°C; Polyethylenglykol 1500, Schmelzpunkt
bei 38 bis 41°C; Polyethylenglykolmonostearat 39 bis 42,5°C;
33% Polyethylenglykol 1500, 47% Polyethylenglykol 6000 und
20% destilliertes Wasser 39 bis 41°C; 30% Polyethylenglykol
1500, 40% Polyethylenglykol 4000 und 30% Polyethylenglykol
400, 33 bis 38°C; Gemische von Mono-, Di- und Triglyceriden
gesättigter Fettsäuren mit 11 bis 17 Kohlenstoffatomen 33 bis
35°C; Blockpolymer aus 1,2-Butylenoxid und Ethylenoxid;
Blockcopolymer aus Propylenoxid und Ethylenoxid; Blockcopolymer
aus Polyoxyalkylen und Propylenglykol und ähnliches. Die auf
Temperatur ansprechende Masse ist ein Mittel zur Lagerung eines
Wirkstoffs in einer festen Masse bei Temperaturen bis zu 25°C
wobei eine nicht mischbare Grenzfläche zu der quellfähigen
Masse hin erhalten bleibt und zur Abgabe des Mittels in einer
fließfähigen Masse bei einer Temperatur über 25°C vorzugsweise
im Bereiche von 25 bis 45°C. Die auf Temperatur ansprechende
Masse kann, nachdem sie an eine biologische Umgebung abgegeben
worden ist, leicht ausgeschieden, metabolisiert, assimiliert
oder ähnliches werden zur wirksamen Anwendung des Wirkstoffs.
Der Ausdruck "Wirkstoff", wie er hier verwendet wird, umfaßt
Arzneimittel, Nährstoffe, Vitamine, Anthelmintika, Biozide,
Parasitizide, Nahrungs- bzw. Futtermittelzusätze und andere
Stoffe, die bei einem Wiederkäuer eine günstige Wirkung hervorrufen.
Der Wirkstoff kann in dem temperaturempfindlichen
Material in dem Abgabesystem unlöslich bis sehr gut löslich
sein. Die Menge an Wirkstoff in einem Abgabesystem kann von
10 ng bis 40 g oder darüber betragen. In dem Abgabesystem
können verschiedene Mengen an Wirkstoff enthalten sein, z. B.
75 ng, 1 mg, 5 mg, 100 mg, 250 mg, 750 mg, 1,5 g, 2 g, 5 g, 10 g,
15 g und ähnliches. Es kann ein einziges Abgabesystem
während eines therapeutischen Programms an einen Wiederkäuer
verabreicht werden zur Freisetzung von 10 mg/h bis 1500 mg/h
eines Wirkstoffs.
Repräsentative Wirkstoffe, die mit Hilfe des erfindungsgemäßen
Abgabesystems verabreicht werden können, sind u. a.
Anthelmintica, wie Mebendazol, Levamisol, Albendazol,
Cambendazol, Fenbendazol, Parbendazol, Oxfendazol, Oxybendazol,
Thiabendazol, Tichlorfon, Praziquantel, Morantel und Pirantel,
u. ä.; Antiparasiten-Mittel, wie Avermectine und Ivermectin, wie
in den US-PS 41 99 569 und 43 89 397 (Merck) und in "Science",
Bd.221, S. 823-828, 1983 angegeben, wo diese Ivermectin-Antiparasiten-
Mittel als geeignet zur Unterstützung bei der Bekämpfung
von üblicherweise bei Säugetieren auftretenden Würmern,
wie Rundwürmern (Spulwürmern), Lungenwürmern u. ä., angegeben
sind, und auch daß das Ivermectin geeignet ist zur Behandlung
von Insekteninfektionen, wie Maden, Läusen, Milbenräube u. ä.;
antimikrobielle Mittel, wie Chlortetracyclin, Oxytetracyclin,
Tetracyclin, Strepomycin, Dihydrostreptomycin, Bacitracine,
Erthromycin, Ampicilline, Penicilline, Cephalosporine u. ä.;
Schwefel enthaltende Arzneimittel (sufa drugs), wie
Sulfamethazin, Sulfathiazol u.ä.; Wachstumsstimulatien, wie
Monesin®-natrium und Elfazepam®; Anti-Flohmittel defleaing
agents), wie Dexamethazon und Flumethazon; die Verdauung im
Pansen beeinflussende Mittel und Ionophore, wie Lasalocid,
Virginamycin und Ronnel; Mineralstoffe und Mineralsalze;
Antiblähmittel, wie organische Polysiloxane; hormonelle
Wachstumszusätze, wie Stilböstrol; Vitamine; Antienteritismittel,
wie Furazolidon; Nährstoffzusätze, wie Lysin-monohydrochlorid,
Methionin, Magnesiumcarbonat u. ä..
Die die Wand bildende Masse kann aufgebracht werden zur
Herstellung der Vorrichtung und als Außenseite laminiert mit
der Kapsel durch Formen, Aufsprühen, Eintauchen, Aufgießen oder
Aufbrüsten. Andere bevorzugte Verfahren, die zum Aufbringen der
Wand angewandt werden können, sind das Luftverwirbelungsverfahren
und das Kesselbeschichtungsverfahren. Das
Luftverwirbelungsverfahren besteht darin, daß die verpressten
die Kammer (den Kammerinhalt) bildenden Bestandteile in einem
Strom aus Luft und der wandbildenden Masse verwirbelt und
gestürzt werden, bis die Wand die Bestandteile bzw. die Kapsel
umgibt und überzieht. Das Verfahren kann mit unterschiedlichen
wandbildenden Massen wiederholt werden, um eine
laminierte, semipermeable Wand zu erhalten. Das
Luftverwirbelungsverfahren ist beschrieben in der US-PS
27 99 241; in "J. Am. Pharm. Assoc.", Bd. 48, S. 451-459, 1979; und
a. a. O., Bd. 49, S. 82-84, 1960. Andere Standardherstellungsverfahren
sind beschrieben in "Modern Plastics
Encyclopedia", Bd. 46, S. 62-70, 1969; und in "Pharmaceutical
Sciences",von Remington, 14. Aufl., S. 1626-2678, 1970, Mack
Publishing Co., Easton, Pennsylvania.
Beispielhafte Lösungsmittel, die geeignet sind zur Herstellung
der Wände, umfassen anorganische und organische Lösungsmittel,
die die Materialien, die Kapselwand, den Wirkstoff, die auf
Temperatur ansprechende Masse, das expandierbare Teil, die
dichte Komponente und die erhaltene Abgabevorrichtung
(Wirkstoffspender) nicht nachteilig beeinflussen. Die
Lösungsmittel umfassen allgemein Substanzen, ausgewählt aus
wäßrigen Lösungsmitteln, Alkoholen, Ketonen, Estern, Ethern,
aliphatischen Kohlenwasserstoffen, halogenierten
Lösungsmitteln, cycloaliphatischen, aromatischen und
heterocylischen Lösungsmitteln und deren Gemischen. Typische
Lösungsmittel sind u. a. Aceton, Diacetonalkohol, Methanol,
Ethanol, Isopropylalkohol, Butylalkohol, Methylacetat,
Ethylacetat, Isopropylacetat, n-Butylacetat,
Methylisobutylketon, Methylpropylketon, n-Hexan, n-Heptan,
Ethylenglykol-monoethylether, Ethylenglykol-monoethylacetat,
Methylen-dichlorid, Propylen-dichlorid, Tetrachorkohlenstoff,
Nitroethan, Nitropropan, Tetrachlorethan, Ethylether,
Isopropylether, Cyclohexan, Cyclooctan, Benzol, Toluol, Naphta,
1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylenglykol-dimethylether
(Diglym), Wasser und deren Gemische, wie Aceton und Wasser,
Aceton und Methanol, Aceton und Ethylalkohol, Methylen-dichlorid
und Methanol und Ethylen-dichlorid und Methanol. Allgemein
kann für die erfindungsgemäßen Zwecke die Wand bei einer Temperatur
aufgebracht werden, die einige Grad unter dem Schmelzpunkt
der auf Temperatur ansprechenden Masse liegt. Oder die
thermoplastische Masse kann in die Abgabevorrichtung eingebracht
werden nach dem Aufbringen der Wand.
Der Ausdruck "Durchgang" oder "Öffnung", wie er hier verwendet
wird, umfaßt Mittel und Methoden, die geeignet sind, um die
semipermeable Wand oder eine laminierte Wand für die
Freisetzung einer Wirkstoffzubereitung aus der Abgabevorrichtung
geeignet zu machen. Der Durchgang kann durch mechanisches
oder durch Laserbohren oder durch Abbau eines abbaubaren
Elements in der Wand, wie eines Gelatinepfropfens erzeugt
werden. Der Durchgang kann durch die semipermeable Wand allein
oder durch die semipermeable Wand und die damit laminierte
Kapselwand gebohrt werden. Bei den Ausführungsformen, bei denen
der Durchgang nur durch die semipermeable Wand gebohrt wird,
entsteht ein Durchgang in der Kapsel in der Anwendungsumgebung
durch Aufbrechen, Abbau, Lösen, Auslaugen oder ähnliches. Der
Durchgang kann eine poröse polymere Masse mit mindestens einer
Pore oder eine mikroporöse polymere Masse mit mindestens einer
Mikropore oder mehr als einer Mikropore sein, die mehr als
einen Durchgang ergibt und die geeignet sind als Teil der Wand
des Abgabesystems. Der Durchgang kann sich in einer vorgewählten
Stelle der Wand befinden, wie sie durch visuelle Inspektion,
durch optisches Abtasten der Dicke beim Durchgang
durch eine Lasereinrichtung, durch Orientierung und Verfolgung
der Vorrichtung während der Herstellung, durch Photodetektoren
und aufgrund der reflektierten Wellenlänge von der Vorrichtung
durch magnetische Orientierung und ähnliche Herstellungsverfahren
bestimmt wird. Eine detaillierte Beschreibung einiger
Öffnungen und der bevorzugt maximalen und minimalen Größen der
Öffnung ist in den US-PS 38 45 770 und 39 16 899 angegeben.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
Eine Abgabevorrichtung zur gesteuerten Freisetzung von
Ivermectin wurde folgendermaßen hergestellt: Zunächst wurden
193 mg Butronic® L-1 Polyol, ein Blockpolymer, das erhalten
worden war durch Polymerisation von 1,2-Butylenoxid, zu dem
Ethylenoxid zugegeben worden war, wie in "Cosmetics and
Toiletries", Bd. 97, S. 61-66, 1982 angegeben und das einen Gießpunkt
von 39°C besaß, bei 55°C geschmolzen und dann 13,98 mg
Ivermectin unter Verwendung eines Ultraschallmischers mit hoher
Scherkraft zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde in einen
Vakuumofen von 55°C unter einem auf weniger als 13 mbar (10 mm
Hg) verminderten Druck gegeben. Die Ivermectin-Butronic®-Masse
wurde etwa 10 Minuten unter Vakuum gehalten, um eingeschlossene
Luft zu entfernen. Anschließend wurden 4 g der erhaltenen
thermoplastischen Wirkstoffzubereitung durch das offene rückwärtige
Ende in das Führungsende einer 14 g (1/2 oz) Gelatinekapsel
gegossen. Dann wurde ein gaserzeugendes Mittel aus 2,4 g
wasserfreier Citronensäure und 8,5 g wasserfreien Natriumbecarbonat
in Pulverform homogen vermischt und dann in das offene
Ende der Kapsel eingefüllt bis zum Kontakt mit der auf
Temperatur ansprechende Arzneimittel/Polyolzubereitung.
Anschließend wurde die Kapsel in einem Beschichtungskessel mit
einer die Abgabegeschwindigkeit bestimmenden Wand überzogen,
bestehnd aus 1,8 g 91% Celluloseacetatbutyrat und 9%
Polyethylenglykol 400. Die Wand wurde aus einer Lösung von 5
Gew.-% in Methylenchlorid zu Methanol 90 : 10 (Vol. : Vol.)
aufgebracht. Die mit der Wand überzogenen Abgabesysteme wurden
dann 24 h bei 30°C getrocknet. Anschließend wurde die
Vorrichtung visuell orientiert und ein 762 µm (30 mil)
Durchgang durch die semipermeable Wand und die Gelatinewand
gebohrt mit Hilfe eines mechanischen Bohrers mit hoher
Geschwindigkeit, um eine Verbindung mit der inneren Kammer der
Vorrichtung herzustellen. Der Durchgang stellte eine Verbindung
her, zwischen der auf Wärme ansprechenden
Arzneimittelzubereitung und dem Äußeren der Vorrichtung zur
Freisetzung der Zubereitung aus dem Abgabesystem. Die
Abgabevorrichtung bzw. der Wirkstoffspender nach diesem
Beispiel setzte den Wirkstoff über einen längeren Zeitraum
frei.
Das Verfahren des Beispiels 1 wurde wiederholt, wobei alle
Bedingungen wie oben angegeben waren. In diesem Beispiel wurden
die wasserfreie Citronensäure und das wasserfreie Natriumbicarbonat
mit 30 g Eisenspänen vermischt und die Bestandteile zu
einer festen Tablette verpreßt. Die Tablette wurde unter Anwendung
eines 18,2 mm Tablettierwerkzeugs bei einem Druck von
3,5 t hergestellt. Die Form der Tablette entsprach der Innenform
der Kapsel. Die Tablette aus dem gaserzeugenden Mittel und
der dichten Komponente wurde in die Kapsel eingefüllt bis sie
Kontakt hatte mit der auf Temperatur ansprechenden Arzneimittelzubereitung.
Die Kapsel wurde mit einer äußeren Wand aus
95% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8% und 5%
Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht von 3350 umgeben.
Dann wurde ein Durchgang durch die durch Photodetektoren
orientierte Vorrichtung durch die doppelte Wand gebohrt, um
eine Verbindung zu der auf Temperatur ansprechenden
Wirkstoffzubereitung herzustellen.
Es wurde eine Abgabevorrichtung zur gesteuerten Freisetzung des
Veterinärarzneimittels Ivermectin folgendermaßen hergestellt:
Zunächst wurden 193 mg Butronic® L-1 Polyol, ein Blockpolymer,
das erhalten worden war durch Polymerisation von
1,2-Butylenoxid , zu dem Ethylenoxid zugegeben worden war, wie
in "Cosmetics and Toiletries", Bd. 97, S. 61-66, 1982 angegeben
und das einen Gießpunkt von 39°C besaß, bei 55°C geschmolzen
und dann 14 g Ivermectin unter Verwendung eines Ultraschallmischers
mit hoher Scherkraft zugegeben. Das erhaltene Gemisch
wurde in einen Vakuumofen von 55°C unter einem auf weniger als
13 mbar (10 mm Hg) verminderten Druck gegegen. Die Ivermectin-
Butronic®-Masse wurde etwa 10 Minuten unter Vakuum gehalten, um
eingeschlossene Luft zu entfernen. Anschließend wurden 7,5 g
der erhaltenen wärmeempfindlichen thermoplastischen Arzneimittelzubereitung
in eine offene Gelatinekapsel gegeben. Dann
wurde ein gaserzeugendes Mittel hergestellt durch sorgfältiges
Vermischen von 6,4 g Kaliumcarbonat, 2,5 Citronensäure und
4,9 g Natriumsalz von Polyacrylsäure (Carbopol® 934-P). Das
gaserzeugende Hydrogel wurde zu einer Form verpreßt, die
geeignet war in innigem Kontakt mit der auf Temperatur
ansprechenden Masse in die Kapsel eingesetzt zu werden.
Anschließend wurde die Kapsel mit einer wandbildenden Masse aus
Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8% und Polyethylenglykol
3350 wie oben beschrieben umgeben. Es wurde ein
Durchgang durch die Wand gebohrt, um eine Verbindung zu der auf
Wärme ansprechenden Arzneimittelzubereitung herzustellen, um
diese über einen längeren Zeitraum an den Pansen abzugeben.
Ein für veterinärmedizinische Zwecke geeigneter Wirkstoffspender
wurde nach dem oben angegebenen Verfahren hergestellt unter
den dort angegebenen Bedingungen mit der Ausnahme, daß in
diesem Beispiel die auf Wärme ansprechende Masse 46,6 g
Ivermectin und 200 g Polyethylenglykol-400-distearat enthielt
und das gaserzeugende Mittel 16 Teile mit wasserfreiem Alkohol
angefeuchtete Citronensäure und 21 Gew.-Teile Natriumbicarbonat
enthielt die durch gemeinsames Kneten zu einem Granulat verformt
worden waren und 20 Gew.-Teile eines 50 : 50 Gemisches von
Eisenschrot und Cobaltoxid.
Ein für veterinärmedizinische Zwecke geeigneter Wirkstoffspender
wurde nach dem oben angegebenen Verfahren hergestellt unter
den dort angegebenen Bedingungen, mit der Ausnahme, daß in
diesem Beispiel die auf Wärme ansprechende, freisetzbare Zubereitung
46,6 g Ivermectin und 200 g Polyethylenglykol-400-distearat
enthielt um das gaserzeugende Mittel 70 Gew.-Teile
Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 3 000 000,
10 Gew.-% einer gaserzeugenden Masse, bestehend im wesentlichen
aus 16 Gew.-Teilen wasserfreier Citronensäure und 21
Gew.-Teilen wasserfreiem Natriumbicarbonat und 20 Gew.-Teile
eines 50 : 50 Gemisches aus Eisenschrot und Cobaltoxid war.
Ein Wirkstoffspender wurde folgendermaßen hergestellt: Zunächst
wurde der Körper einer Kapsel mit der Öffnung nach oben senkrecht
aufgestellt und eine Schicht einer gaserzeugenden Masse
in das halbkugelförmige Ende der Kapsel eingefüllt. Die Schicht
paßte in das innere der Kapsel. Die gaserzeugende Masse bestand
aus 5 Gew.-% eines stöchiometrisch ausgeglichenen Gemisches von
Bernsteinsäure und Magnesiumcarbonat, 70 Gew.-% Polyethylenoxid
mit einem Molekulargewicht von 200 000 und 25 Gew.-% Teilchen
aus korrosionsbeständigem Stahl, wobei man eine Volumen verdrängende
Masse erhielt. Die Bestandteile wurden in einem
üblichen Mischer unter Wärme 20 min zu einer homogenen Masse
vermischt. Die erwärmte Masse wurde in die Kapsel gegossen und
bildete eine Schicht, die etwa 1/3 der Kapsel einnahm. Anschließend
wurde eine wärmeempfindliche Arzneimittelzubereitung,
umfassend ein eutektisches Gemisch aus 77% neutralem
Fett mit einem Schmelzpunkt von 35 bis 37°C und 19,5% Paraffin
mit einem Schmelzpunkt von 52°C erwärmt und 3,5% Levamisol
zugegeben. Anschließend wurde das erwärmte Gemisch auf etwa
40°C gekühlt und in die Kapsel so eingespritzt, daß es mit der
Volumen verdrängenden, gaserzeugenden Schicht in Kontakt stand,
und die Kapsel auf Raumtemperatur abgekühlt.
Dann wurde eine Lösung aus 15 Gew.-% Celluloseacetat mit einem
Acetylgehalt von 39,8% in einem Lösungsmittelsystem aus
Methylenchlorid und Methanol hergestellt und die Kapsel mit
einer semipermeablen Wand überzogen. Die Wand wurde aufgebracht
durch 15 maliges Eintauchen der Kapsel in die Überzugslösung
und zwar zunächst einmal 5 s und dann jeweils 1 s lang mit
dazwischen liegenden 5 min zum Trocknen. Nach dem Eintauchen
wurde die Abgabevorrichtung bei Raumtemperatur von etwa 22°C
5 Tage getrocknet. Durch das Verfahren wurde eine 2 mm dicke
semipermeable Wand aufgebracht. Ein Durchgang wurde mit Hilfe
eines Laserstrahls durch Orietierung mittels Photodetektoren
durch die semipermeable Wand gebohrt und verband das Äußere des
Wirkstoffspenders mit der wärmeempfindlichen Arzneimittelzubereitung
zur Freisetzung dieser Zubereitung mit gesteuerter
Geschwindigkeit über die Zeit.
Ein Abgabesystem zur Freisetzung wertvoller Nährstoffe an Warmblüter
wurde folgendermaßen hergestellt: Zunächst wurde eine
Form entsprechend der Innenform und dem Innendurchmesser des
halbkugelförmig geschlossenen Endes einer Kapsel mit einer
gaserzeugenden Masse gefüllt aus 30 Teilen Ethylenglykol-monomethacrylat,
enthaltend 0,12 Teile Ethylenglykol-dimethacrylat,
10 Teilen einer 0,13%igen Lösung von Natriumbisulfat in
Ethanol, 30 Teilen Eisenpulver und Magnesium und 30 Teilen Natriumbicarbonat
und Citronen- und Adipinsäure. Die Masse polymerisierte
bei 30°C, und 20 min nach Einstellung der Temperatur
auf Raumtemperatur wurde die feste Schicht aus der Form
entnommen. Die feste gaserzeugende Schicht wurde dann durch die
Öffnung der Kapsel in den halbkugelförmigen Bereich eingeführt.
Anschließend wurde die Kapsel mit einer geschmolzenen Masse aus
2,5% L-Lysin.HCl, 1,5% DL-Methionin, 21% Glyceringelatine
und 75% Theobromöl, einem Glycerid von Stearinsäure, Palmitinsäure
und Laurinsäure gefüllt, die beim Abkühlen auf
Raumtemperatur eine auf Temperatur ansprechende Masse in laminarer
Anordnung zu dem gaserzeugenden dichten Teil ergab. Anschließend
wurde die gefüllte Kapsel mit einer Wand aus
Celluloseacetat, enthaltend 10% Polyethylenglykol 400 überzogen.
Die semipermeable Wand wurde in einem Hi-Kesselbeschichter
aufgebracht. Das zur Herstellung der Wand angewandte Lösungsmittel
bestand im wesentlichen aus 95 Gew.-Teilen Methylenchlorid
und 5 Gew.-Teilen Methanol. Auf die Außenseite der
Kapsel wurde eine 0,30 mm dicke Wand aus Celluloseacetatbutyrat
aufgebracht. Schließlich wurde mit Hilfe eines Laserstrahls ein
Durchgang durch die semipermeable Wand und die Kapsel gebohrt,
der die auf Wärme ansprechende nährstoffhaltige Masse zu deren
Freisetzung mit der Anwendungsumgebung verband.
Es wurde eine Abgabevorrichtung nach dem in Beispiel 1 angegebenen
Verfahren hergestellt, wobei die gleichen Bedingungen
und Materialien angewandt wurden, mit der Ausnahme, daß in
diesem Beispiel eine unterschiedliche Wanddicke aus Celluloseacetatbutyrat
und Polyethylenglykol 400 auf die Vorrichtung
aufgebracht wurde. Die Dicke der Wand änderte sich von 0,76 mm
am rückwärtigen Ende gleichmäßig auf 0,38 mm am vorderen Ende.
Es wurde eine Abgabevorrichtung entsprechend dem oben angegebenen
Verfahren hergestellt. Die Abgabevorrichtung bestand aus
einer ersten verpreßten Masse aus 25 g Polyethylenoxid mit
einem Molekulargewicht von 500 000, 25 g Eisenpulver, 10 g
Citronensäure und 10 g Kaliumdicarbonat gepreßt gegen eine
zweite verpreßte Masse aus 38,5 g neutralem Fett, 9,7 g
Paraffin und 1,7 g Purbendazol. Die laminiartartig zusammengepreßten
Schichten wurden umgeben von einer semipermeablen Wand
aus 50% Celluloseacetatbutyrat, 45% Polysulfon und 5% Citroflex
Citronensäureester aus der Gruppe Acetyltributylcitrat und
Acetyltri-2-ethylhexylcitrat. Die Abgabevorrichtung besaß einen
Durchgang durch die semipermeable Wand, der eine Verbindung der
Wirkstoffzubereitung mit dem Äußeren der Vorrichtung
darstellte.
Die Erfindung bezieht sich (1) auf die Erhöhung der
Freisetzbarkeit eines Wirkstoffs durch Herstellung einer
wärmeempfindlichen Masse, die einen Wirkstoff enthält und (2)
die Herstellung des Abgabesystems nach der Erfindung zur
Erhöhung der Freisetzbarkeit des Wirkstoffs. Die Erfindung
betrifft auch die Verabreichung eines Wirkstoffs mit gesteuerter
Geschwindigkeit an den Pansen eines Wiederkäuers, umfassend
(A) Verabreichung einer Abgabevorrichtung an den Pansen,
bestehend aus (1) einer äußeren Wand aus einer semipermeablen,
polymeren Masse, die für Flüssigkeit durchlässig und für
Arzneimittel im wesentlichen undurchlässig ist und die umgibt
(2) ein inneres Lumen, enthaltend eine Schicht aus einer
Wirkstoffzubereitung, umfassend eine Dosiseinheit des Arzneimittels
zur Durchführung eines therapeutischen Programms in
einem auf wärmeempfindlichen pharmazeutisch annehmbaren Träger,
der bei Körpertemperatur schmilzt und ein Mittel zum Transport
des Arzneimittels aus der Vorrichtung darstellt, (3) einer
gaserzeugende Masse in dem Lumen, enthaltend eine eine höhere
Dichte erzeugende Komponente, um die Vorrichtung über einen
längeren Zeitraum im Pansen festzuhalten, und (4) einem Durchgang
durch die semipermeable Wand, der eine Verbindung zu der
wärmeempfindlichen Arzneimittelzubereitung darstellt; (B)
Einsaugen von Flüssigkeit durch die semipermeable Wand mit
einer Geschwindigkeit, die bestimmt wird durch die Durchlässigkeit
der semipermeablen Wand und den osmotischen Druckgradienten
über die semipermeable Wand, was dazu führt, daß das
gaserzeugende Mittel gasförmiges Kohlendioxid erzeugt und
kontinuerlich das Volumen ausfüllt; (C) Schmelzen der Arzneimittelzubereitung
unter Bildung einer fließfähigen Zubereitung
und (D) Freisetzung der Arzneimittelzubereitung aus der Kammer,
indem das Gas kontinuierlich einen Druck auf die schmelzende
Arzneimittelzubereitung ausübt, was dazu führt, daß diese in
einer therapeutisch wirksamen Menge durch den Durchgang mit
gesteuerter Geschwindigkeit an den Pansen über einen längeren
Zeitraum abgegeben wird.
Claims (15)
1. Abgabevorrichtung zur Freisetzung einer Wirkstoffzubereitung
an eine Anwendungsumgebung umfassend,
- (a) eine Wand, die eine innere Kammer umgibt und bildet,
- (b) einen Druchgang in der Wand, der das Innere der Kammer mit dem Äußeren der Vorrichtung verbindet,
- (c) eine Zubereitung in der Kammer in Form einer Wirkstoffzubereitung, die thermische Energie aus der Anwendungsumgebung aufnimmt und dadurch in eine freisetzbare Form übergeführt wird, und
- (d) ein gaserzeugendes Mittel in der Kammer, das in Gegenwart von Flüssigkeit, die durch die Wand hindurchgeht, ein Gas erzeugt.
2. Abgabevorrichtung nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß die Wand besteht aus
einem Cellulose-ester, Cellulose-diester, Cellulose-triester,
Cellulose-ether, Cellulose-ester-ether, Cellulose-acylat,
Cellulose-diacylat, Cellulose-triacylat, Cellulose-acetat,
Cellulose-acetat-butyrat, Cellulose-propionat-morpholinobutrat
und/oder Cellulose-acetat-phthalat.
3. Abgabevorrichtung nach Anspruch 1 oder 2,
dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff ein
Antiblähmittel, Anthelmintikum, Antibiotikum, Antiinfektionsmittel,
Antiparasitenmittel, Antimikobenmittel und/oder Antiflohmittel
ist.
4. Abgabevorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 3,
dadurch gekennzeichnet, daß das gaserzeugende
Mittel vermischt ist mit einem Mittel, das ausgewählt ist aus
Polyethylen-oxid, Polyacrylamid, Polyhydroxyalkylacrylat,
Polyacrylicsäure, Polysaccarid, einem hydrophilen Hydrogel,
und/oder einem Carboxyvinyl-polymer.
5. Abgabevorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 4,
dadurch gekennzeichnet, daß die Kammer eine
schwere Komponente enthält mit einer Dichte über 1 zur Erhöhung
der Dichte der gesamten Vorrichtung.
6. Abgabevorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 5,
dadurch gekennzeichnet, daß das gaserzeugende
Mittel eine saure und eine basische Komponente umfaßt, die
unter Erzeugung eines Gases miteinander reagieren.
7. Abgabevorrichtung nach Anspruch 6,
dadurch gekennzeichnet, daß die saure Komponente
Äpfelsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Itaconsäure, Maleinsäure,
Citronensäure, Adipinsäure, Bernsteinsäure, Mesaconsäure,
und/oder eine Aminosäure ist.
8. Abgabevorrichtung nach Anspruch 7,
dadurch gekennzeichnet, daß die basische Komponente
Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Calciumcarbonat,
Magnesiumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, Magnesiumbicarbonat
und/oder Calciumbicarbonat ist.
9. Abgabevorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 8,
dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff ausgewählt
ist aus Mebendazol, Levamisol, Praziquantel, Morantel,
Pirantel, Avermectin, Ivermectin, Cephalosporin, Sulfamethazin,
Sulfathiazol, Dexamethazon und Flumethazon.
10. Abgabevorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 9,
dadurch gekennzeichnet, daß das gaserzeugende
Mittel vermischt ist mit Eisen, Stahl, einer Eisen-Magnesium-
Legierung und /oder einem Gemisch aus Cobalt und Eisen.
11. Abgabevorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 10,
dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffzubereitung
ein Blockcopolymer aus 1,2-Butylenoxid und Ethylenoxid,
Propylenglykol-monostearat, Propylenglykol-distearat, ein
Triglycerid einer gesättigten pflanzlichen Fettsäure, Polyethylenglykol-
monostearat, ein Gemisch aus Kakaobutter und
Bienenwachs und/oder für Nahrungszwecke geeignete Wachse enthält.
12. Abgabevorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 11,
dadurch gekennzeichnet, daß das gaserzeugende
Mittel vermischt ist mit einem expandierbaren Mittel, umfassend
ein Hydrogel, das sich bei der Anwendung der Vorrichtung
ausdehnt und Raum im Inneren der Kammer einnimmt und mit dem
gaserzeugenden Mittel zusammenwirkt, um die Wirkstoffzubereitung
über die Zeit durch den Durchgang zu drängen.
13. Abgabevorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 12,
dadurch gekennzeichnet, daß die Wand ein den
Durchfluß regulierendes Mittel enthält.
14. Abgabevorrichtung nach Anspruch 13,
dadurch gekennzeichnet, daß das den Durchfluß
regulierende Mittel Diethylphthalat, Dimethoxyethylphthalat,
Dimethylphthalat, Triphenylphthalat, Citronensäureester,
Glycerinacetatester und/oder Butylbenzylphthalat ist.
15. Abgabevorrichtung nach Anspruch 13,
dadurch gekennzeichnet, daß das den Durchfluß
regulierende Mittel ein mehrwertiger Alkohol, ein Polyalkylenglykol,
Polyalkylendiol und/oder ein Polyester von Alkylenglykol
ist.
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