DE3625359A1 - N-(2'-Aminophenyl)benzamide derivative, process for its preparation and its use in the control of neoplastic diseases - Google Patents
N-(2'-Aminophenyl)benzamide derivative, process for its preparation and its use in the control of neoplastic diseasesInfo
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Abstract
Description
In der DE-OS 33 05 755 werden Verbindungen der allgemeinen Formel IIn DE-OS 33 05 755 compounds of the general formula I
als wirksam bei der Bekämpfung von malignen, proliferativen und autoimmunen Erkrankungen beschrieben. Besonders wirksam sind das 4-Amino-N-(2′-aminophenyl)-benzamid und seine N-Monomethylderivate.as effective in fighting malignant, proliferative and autoimmune diseases described. They are particularly effective 4-amino-N- (2'-aminophenyl) benzamide and its N-monomethyl derivatives.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß die zunächst pharmakologisch für essentiell gehaltene, basische p-Amino-Funktion nicht nur nicht verantwortlich für die therapeutische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Substanzen ist, sondern ihre Abwesenheit oder ihre chemische Veränderung in neutral reagierende Gruppen durch Substitution bzw. ihr Ersatz durch nichtbasische Reste zu wirksamen Verbindungen mit überlegener Verträglichkeit führen.Surprisingly, it was found that the pharmacological initially for essential, basic p-amino function not only not responsible for the therapeutic effectiveness of the invention Is substances, but their absence or their chemical Change in neutral reacting groups through substitution or their replacement with non-basic residues to form effective compounds lead superior tolerance.
Gegenstand der Erfindung ist somit die in Anspruch 1 gekennzeichnete Verbindung, die sich zur Therapie maligner, proliferativer und autoimmuner Erkrankungen eignet.The object of the invention is thus that characterized in claim 1 Compound that is used to treat malignant, proliferative and autoimmune Diseases.
In der Patentanmeldung P 36 13 571.2 sind Verbindungen der allgemeinen Struktur II, die einen Niederacylaminorest R besitzen, beschrieben, wieIn patent application P 36 13 571.2 are compounds of the general Structure II, which have a lower acylamino radical R, described how
- 1) 4-Acetamino-N-(2′-aminophenyl)-benzamid1) 4-Acetamino-N- (2'-aminophenyl) benzamide
- 2) 4-Isobutyrylamino-N-(2′-aminophenyl)-benzamid2) 4-isobutyrylamino-N- (2'-aminophenyl) benzamide
- 3) 4-Formylamino-N-(2′-aminophenyl)-benzamid und3) 4-formylamino-N- (2'-aminophenyl) benzamide and
- 4) 4-(β-Hydroxypropionyl)amino-N-(2′-aminophenyl)-benzamid4) 4- ( β- hydroxypropionyl) amino-N- (2'-aminophenyl) benzamide
Es wurde gefunden, daß auch 4-Glycoloylamino-N-(2′-aminophenyl)-benzamid wirksam ist. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher die Verwendung der Verbindung nach Anspruch 1 bei der Bekämpfung neoplastischer Erkrankungen.It has been found that 4-glycoloylamino-N- (2'-aminophenyl) benzamide is effective. Another object of the invention is therefore the use the compound of claim 1 in combating neoplastic Diseases.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können allgemein hergestellt werden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel IIIa und b:The compounds of the general formula II can generally be prepared by using compounds of the general formula IIIa and b:
in welcher A eine reaktive Säuregruppe darstellt, R die obengenannte Bedeutung hat und X eine mit einer Schutzgruppe versehene Aminogruppe oder eine Nitrogruppe bedeutet, in an sich bekannter Weise miteinander umsetzt, die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel IV,in which A represents a reactive acid group, R the and X has one with a protective group provided amino group or a nitro group, reacted with one another in a manner known per se, the so obtained Compounds of the general formula IV,
in welcher X und R die obengenannte Bedeutung haben, reduziert oder durch Abspaltung der Schutzgruppe in die entsprechenden Verbindungen der Formel II überführt. in which X and R have the meaning given above, reduced or by splitting off the protective group into the corresponding Transfer compounds of formula II.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe werden vorteilhaft in Form eines pharmazeutischen Präparats verabreicht, welches die Wirkstoffe in freier Form oder in Form einer Mischung mit einem z. B. für die topische, enterale (z. B. orale oder rectale) oder parenterale (intramuskuläre oder intravenöse) Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen festen oder flüssigen Trägermaterial enthält. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Prophylenglykole, Vaseline oder andere Arzneimittelträger.The active compounds according to the invention are advantageously in the form of a pharmaceutical Prepared drug, which contains the active ingredients in free form or in the form of a mixture with a z. B. for topical, enteral (e.g. oral or rectal) or parenteral (intramuscular or intravenous) application of suitable pharmaceutical organic or contains inorganic solid or liquid carrier material. For the Formation of the same is possible for those substances that are compatible with the new ones Connections do not respond, e.g. B. gelatin, lactose, starch, Stearyl alcohol, magnesium stearate, talc, vegetable oils, benzyl alcohols, Propylene glycols, petroleum jelly or other excipients.
Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Drag´es, Kapseln, Suppositorien, Salben, Cremes oder in flüssiger Form als Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch weitere Wirkstoffe enthalten.The pharmaceutical preparations can e.g. B. as tablets, drages, Capsules, suppositories, ointments, creams or in liquid form as Suspensions or emulsions are present. If necessary, they are sterilized and / or contain auxiliary substances such as preservatives, stabilizers, Wetting or emulsifying agents, solubilizers or salts to change the osmotic pressure or buffer. You can also contain other active ingredients.
Die anzuwendende Dosis hängt von der Art des zu therapierenden Krankheitsgeschehens und von individuellen Faktoren ab.The dose to be used depends on the type of disease to be treated and on individual factors.
Im allgemeinen werden Dosen von 10 bis 300 mg, insbesondere 20 bis 50 mg verabreicht. In besonderen Fällen kann die Einzeldosis auch höher liegen.Generally, doses of 10 to 300 mg, especially 20 to 50 mg administered. In special cases, the single dose can also be higher.
Die Umsetzung der Verbindungen gemäß Formel IIIa mit Verbindungen der Formel IIIb erfolgt in an sich bekannter Weise. Als reaktive Säuregruppen A dienen vor allem die Säurehalogenide, -anhydride oder -imidazolide oder Estergruppen, die eine Umsetzung mit der Aminogruppe erlauben. A bedeutet somit bevorzugt Halogen, Imidazolyl-, Acyl- oder niedere Alkoxyreste.The reaction of the compounds of formula IIIa with compounds of Formula IIIb is carried out in a manner known per se. As reactive acid groups A mainly serve the acid halides, anhydrides or imidazolides or Ester groups that allow reaction with the amino group. A means thus preferably halogen, imidazolyl, acyl or lower alkoxy radicals.
Als Schutzgruppen für X dienen die in der Peptidchemie üblichen Reste, wie z. B. der Benzyl- oder der Carbobenzoxy-Rest.The residues customary in peptide chemistry serve as protective groups for X, such as B. the benzyl or carbobenzoxy radical.
Die Reduktion kann unter Verwendung geeigneter Katalysatoren (Platin oder Palladium) mit Wasserstoff so durchgeführt werden, daß einerseits die freien Nitrogruppen zu primären Aminogruppen reduziert werden und andererseits die an den Aminogruppen befindlichen Schutzgruppen hydrogenolytisch abgespalten werden. The reduction can be carried out using suitable catalysts (platinum or Palladium) can be carried out with hydrogen so that on the one hand the free Nitro groups are reduced to primary amino groups and on the other hand the protective groups on the amino groups are split off hydrogenolytically will.
Die folgenden Beispiele beschreiben allgemein die Herstellung der unter der allgemeinen Formel II fallenden Verbindungen, insbesondere aber die Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1.The following examples generally describe the preparation of the the general formula II falling compounds, but especially the Preparation of the compound according to claim 1.
30 g (0.1 mol) N-(2′-Nitrophenyl)-4-acetylaminobenzamid werden unter Standardbedingungen in THF mit Pd/C (10%) hydriert. Nach Entfernen des Katalysators wird das Filtrat auf ca. 1/4 eingeengt und der ausgefallene Niederschlag abgesaugt. Eventuell kann das Produkt aus Methanol/THF (1 : 1) umkristallisiert werden.30 g (0.1 mol) of N- (2'-nitrophenyl) -4-acetylaminobenzamide hydrogenated under standard conditions in THF with Pd / C (10%). To Removing the catalyst, the filtrate is concentrated to about 1/4 and the precipitate is suctioned off. Maybe it can Product recrystallized from methanol / THF (1: 1).
Ausbeute: 18.6 g (69% d. Th.)
Schmp.: 243.7°CYield: 18.6 g (69% of theory)
Mp: 243.7 ° C
Das als Ausgangsprodukt verwendete N-(2′-Nitrophenyl)-4-acetylaminobenzamid wird wie folgt hergestellt:The N- (2'-nitrophenyl) -4-acetylaminobenzamide used as the starting product is manufactured as follows:
41.3 g (0.33 mol) Oxalylchlorid werden bei 0-5°C unter Feuchtigkeitsausschluß
zu einer Lösung von 60.3 g (0.83 mol) DMF in
1.5 l trockenem Essigester getropft. Nach 30 Minuten Rühren, bei
dieser Temperatur fügt man 44.8 g (0.25 mol) 4-Acetamidobenzoesäure
zusammen mit 27.7 g (0.35 mol) Pyridin hinzu und entfernt
das Eisbad.
Nach 3 Stunden Rühren bei Raumtemperatur versetzt man die
Reaktionsmischung mit einer Lösung aus 38 g (0.28 mol) o-Nitroanilin
und 27.7 g (0.35 mol) Pyridin in 30 ml trockenem Essigester.
Nach 15 Stunden Rühren bei Raumtemperatur versetzt man mit
500 ml 1N-NaOH, trennt die Phasen und schüttelt die wäßrige
Phase noch dreimal mit je 150 ml Essigester aus. Die vereinigten
organischen Phasen werden mit Wasser neutral gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und auf ca. 1/3 eingeengt. Der ausgefallene
Niederschlag wird abgesaugt und entweder durch Umkristallisation
oder Säulenchromatographie gereinigt.41.3 g (0.33 mol) of oxalyl chloride are added dropwise at 0-5 ° C. with exclusion of moisture to a solution of 60.3 g (0.83 mol) of DMF in 1.5 l of dry ethyl acetate. After stirring for 30 minutes at this temperature, 44.8 g (0.25 mol) of 4-acetamidobenzoic acid are added together with 27.7 g (0.35 mol) of pyridine and the ice bath is removed.
After stirring for 3 hours at room temperature, the reaction mixture is mixed with a solution of 38 g (0.28 mol) of o-nitroaniline and 27.7 g (0.35 mol) of pyridine in 30 ml of dry ethyl acetate.
After 15 hours of stirring at room temperature, 500 ml of 1N NaOH are added, the phases are separated and the aqueous phase is shaken out three times with 150 ml of ethyl acetate each time. The combined organic phases are washed neutral with water, dried over sodium sulfate and concentrated to about 1/3. The precipitate is filtered off and purified either by recrystallization or column chromatography.
Ausbeute: 15 g (20% d. Th.)
Schmp.: 205.8°C
Yield: 15 g (20% of theory)
Mp: 205.8 ° C
2 g (4.76 mmol) N-(2′-Nitrophenyl)-4-(3-Benzyloxypropanoylamino)-benzamid werden in 300 ml Ethanol gelöst und unter Zusatz von 1 g Pd/C (5%) bei 80% für 6 Stunden in Autoklaven hydriert. Nach der Filtration wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol 9 : 1) gereinigt.2 g (4.76 mmol) of N- (2'-nitrophenyl) -4- (3-benzyloxypropanoylamino) benzamide are dissolved in 300 ml of ethanol and with the addition of 1 g Pd / C (5%) hydrogenated at 80% for 6 hours in autoclaves. After filtration, the solvent is removed and the residue by column chromatography (silica gel, methylene chloride / methanol 9: 1) cleaned.
Ausbeute: 0-8 g (56%);
Schmp.: 198.7°CYield: 0-8 g (56%);
Mp: 198.7 ° C
Die als Ausgangsprodukte verwendeten Verbindungen werden wie folgt hergestellt:The compounds used as starting products are produced as follows:
8.09 g (59 mmol) p-Aminobenzoesäure werden zusammen mit 4.98 g (63 mmol) Pyridin in 100 ml Dioxan gelöst und bei 15°C mit 11.7 g (59 mmol) 3-Benzyloxypropionsäurechlorid⁶) in 2 ml Dioxan versetzt. Nach 3 Stunden Rühren bei Raumtemperatur versetzt man die Reaktionsmischung mit 300 ml Wasser. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Produkt wird ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.8.09 g (59 mmol) of p-aminobenzoic acid together with 4.98 g (63 mmol) pyridine dissolved in 100 ml dioxane and at 15 ° C with 11.7 g (59 mmol) 3-Benzyloxypropionsäurechlorid⁶) in 2 ml of dioxane. After 3 hours of stirring at room temperature, the reaction mixture is added with 300 ml of water. The precipitate is filtered off, washed with water and dried. The product comes without further cleaning used in the next stage.
Ausbeute: 15.7 g (89%)
Schmp.: 162-164° Sintern <200°C ZersetzungYield: 15.7 g (89%)
Mp: 162-164 ° sintering <200 ° C decomposition
N-(2′-Nitrophenyl)-4-(3-Benzyloxypropanoylamino)benzamid wird in
Analogie zu Beispiel 1 hergestellt.
Eingesetzte Mengen:N- (2'-nitrophenyl) -4- (3-benzyloxypropanoylamino) benzamide is prepared analogously to Example 1.
Amounts used:
12 g (40.1 mmol)4-(3-Benzyloxypropanoylamino)-benzoesäure 6.6 g (0.13 mmol)Oxalylchlorid 9.7 g (0.13 mol)Dimethylformamid 2×4.5 gPyridin 6.1 g (44.1 mmol)o-Nitroanilin 280 mlgetrockneter Essigester12 g (40.1 mmol) 4- (3-benzyloxypropanoylamino) benzoic acid 6.6 g (0.13 mmol) oxalyl chloride 9.7 g (0.13 mol) dimethylformamide 2 x 4.5 g pyridine 6.1 g (44.1 mmol) o-nitroaniline 280 ml dried ethyl acetate
Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Essigester/n-Hexan 1 : 5, 1 : 1) gereinigt.The crude product was purified by column chromatography (silica gel, Ethyl acetate / n-hexane 1: 5, 1: 1) cleaned.
Ausbeute: 3.5 g (21%)
Schmp.: 140°C
Yield: 3.5 g (21%)
Mp: 140 ° C
13.1 g (40 mmol) N-(2′-nitrophenyl)-4-isobutyrylaminobenzamid werden mit Pd/C (10%) in 400 ml Tetrahydrofuran unter Standardbedingungen hydriert. Nach Einengen der Lösungsmittel auf 120 ml werden die ausgefallenen Kristalle abgesaugt.13.1 g (40 mmol) of N- (2'-nitrophenyl) -4-isobutyrylaminobenzamide with Pd / C (10%) in 400 ml tetrahydrofuran under standard conditions hydrated. After the solvents have been concentrated to 120 ml, the precipitated Aspirated crystals.
Ausbeute: 10.2 g (86%),
Schmp.: 247.6°CYield: 10.2 g (86%),
Mp: 247.6 ° C
Die als Ausgangsprodukte verwendeten Verbindungen werden wie folgt hergestellt:The compounds used as starting products are produced as follows:
50 g (0.36 mol) p-Aminobenzoesäure und 30 g (0.38 mol) Pyridin werden in 600 ml Dioxan gelöst und bei 15°C unter Feuchtigkeitsausschluß tropfenweise mit 40.5 g (0.38 mol) Isobuttersäurechlorid versetzt. Nach 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur werden 500 ml Wasser unter kräftigem Rühren zugegeben. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Diisopropylether/Essigester (3 : 4) umkristallisiert.50 g (0.36 mol) of p-aminobenzoic acid and 30 g (0.38 mol) of pyridine are dissolved in 600 ml of dioxane and at 15 ° C with exclusion of moisture 40.5 g (0.38 mol) of isobutyric acid chloride are added dropwise. After 2 hours of stirring at room temperature, 500 ml of water added with vigorous stirring. The precipitate is precipitated suction filtered, washed with water, dried and from diisopropyl ether / ethyl acetate (3: 4) recrystallized.
Ausbeute: 22 g (30%),
Schmp.: 241°CYield: 22 g (30%),
Mp: 241 ° C
N-(2′-Nitrophenyl)-4-isobutyrylaminobenzamid wurde unter den Reaktionsbedingungen gemäß Beispiel 5 hergestellt.N- (2'-nitrophenyl) -4-isobutyrylaminobenzamide was among the Reaction conditions prepared according to Example 5.
Nach Zugabe von Pyridin/o-Nitroanilin wurde die Reaktionslösung 15 Stunden bei Raumtemperatur und 5 Stunden bei Siedetemperatur gerührt.After adding pyridine / o-nitroaniline, the reaction solution 15 Stirred for hours at room temperature and 5 hours at boiling temperature.
Eingesetzte Mengen:Amounts used:
54.6 g (74.68 mmol)Dimethylformamid 1.5 ltrockener Essigester 37.3 g (29.42 mmol)Oxalylchlorid 47 g (22.63 mmol)4-Isobutyrylaminobenzoesäure 25.6 g (32.36 mmol)Pyridin 34.4 g (24.89 mmol)o-Nitroanilin 25.6 g (32.36 mmol)Pyridin54.6 g (74.68 mmol) dimethylformamide 1.5 l dry ethyl acetate 37.3 g (29.42 mmol) oxalyl chloride 47 g (22.63 mmol) of 4-isobutyrylaminobenzoic acid 25.6 g (32.36 mmol) pyridine 34.4 g (24.89 mmol) of o-nitroaniline 25.6 g (32.36 mmol) pyridine
Die Substanz wurde aus Essigester umkristallisiert.The substance was recrystallized from ethyl acetate.
Ausbeute:13.3 g (18%)
Schmp.: 237.6°C
Yield: 13.3 g (18%)
Mp: 237.6 ° C
6.08 g (15 mmol) N-(2′-Nitrophenyl)-4-Benzyloxyacetaminobenzamid werden in 400 ml Ethanol und 200 ml Tetrahydrofuran gelöst und 19 Stunden bei 80°C und 50 bar-H₂Druck mit Pd/C 5% (3 g) hydriert. Der Autoklaveninhalt wird heiß filtriert und das farblose Filtrat zur Trockne eingeengt. Der kristalline Rückstand wird aus 800 ml Methanol umkristallisiert.6.08 g (15 mmol) of N- (2'-nitrophenyl) -4-benzyloxyacetaminobenzamide are dissolved in 400 ml of ethanol and 200 ml of tetrahydrofuran and 19 Hours at 80 ° C and 50 bar H₂ pressure with Pd / C 5% (3 g) hydrogenated. The contents of the autoclave are filtered hot and the colorless filtrate Dry evaporated. The crystalline residue is made from 800 ml of methanol recrystallized.
Ausbeute: 2.6 g (63.2%)
Schmp.: 221-223°CYield: 2.6 g (63.2%)
Mp: 221-223 ° C
Die als Ausgangsprodukte verwendeten Verbindungen wurden wie folgt hergestellt:The compounds used as starting products were prepared as follows:
35.7 g (0.26 mol) p-Aminobenzoesäure werden zusammen mit 23.7 g
(0.30 mol) Pyridin in 420 ml Dioxan gelöst und bei 15°C mit 51.7 g
(0.28 mol) Benzyloxyessigsäurechlorid³) tropfenweise versetzt.
Nach 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur versetzt man die Reaktionsmischung
mit 300 ml Wasser. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt,
mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Produkt wird ohne
weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.35.7 g (0.26 mol) of p-aminobenzoic acid are dissolved together with 23.7 g (0.30 mol) of pyridine in 420 ml of dioxane, and 51.7 g (0.28 mol) of benzyloxyacetic acid chloride³) are added dropwise at 15 ° C.
After 2 hours of stirring at room temperature, 300 ml of water are added to the reaction mixture. The precipitate is filtered off, washed with water and dried. The product is used in the next stage without further cleaning.
Ausbeute: 73 g (98,3%)
Schmp.: 178-179°CYield: 73 g (98.3%)
Mp: 178-179 ° C
28.5 g (0.39 mol) trockenes Dimethylformamid in 910 ml trockenem
Essigester werden unter Stickstoffatmosphäre bei 2°C mit 21.5 g
(0.17 mol) Oxalylchlorid tropfenweise versetzt. Nach 30 Minuten Rühren
bei 2-5°C gibt man eine Suspension aus 37.2 g (0.13 mol) 4-Benzyloxyacetataminobenzoesäure
und 14.4 g (0.18 mol) Pyridin in 65 ml Essigester
zu und entfernt das Eisbad.
Nach 2½ Stunden Rühren bei Raumtemperatur versetzt man die
Reaktionsmischung mit einer Lösung von 19.8 g (0.14 mol) o-Nitroanilin
und 14.4 g (0.18 mol) Pyridin in 65 ml Essigester.
Nach 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur wird 3 Stunden zum Sieden
erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit 500 ml 1N-NaOH versetzt und die
Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wird noch 2× mit Essigester ausgeschüttelt.
Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser
neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Das Lösungsmittel wird auf 150 ml eingeengt und die ausgefallenen
Kristalle werden abgesaugt und aus 700 ml Ethanol umkristallisiert28.5 g (0.39 mol) of dry dimethylformamide in 910 ml of dry ethyl acetate are treated dropwise with 21.5 g (0.17 mol) of oxalyl chloride under a nitrogen atmosphere at 2 ° C. After stirring for 30 minutes at 2-5 ° C., a suspension of 37.2 g (0.13 mol) of 4-benzyloxyacetaminobenzoic acid and 14.4 g (0.18 mol) of pyridine in 65 ml of ethyl acetate is added and the ice bath is removed.
After stirring at room temperature for 2½ hours, the reaction mixture is mixed with a solution of 19.8 g (0.14 mol) of o-nitroaniline and 14.4 g (0.18 mol) of pyridine in 65 ml of ethyl acetate.
After stirring for 1 hour at room temperature, the mixture is heated to boiling for 3 hours. After cooling, 500 ml of 1N NaOH are added and the phases are separated. The aqueous phase is shaken out twice with ethyl acetate. The combined organic phases are washed neutral with water and dried over sodium sulfate.
The solvent is concentrated to 150 ml and the precipitated crystals are filtered off with suction and recrystallized from 700 ml of ethanol
Ausbeute: 13 g (24.7%)
Schm.: 128-130°C
Yield: 13 g (24.7%)
Schm .: 128-130 ° C
1.92 g (67.3 mmol) N-(2′-Nitrophenyl)-4-formylamidobenzamid werden mit Pd/C (10%) in 500 ml Tetrahydrofuran unter Standardbedingungen hydriert. Nach Entfernen des Katalysators wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der kristalline Rückstand aus Tetrahydrofuran/-Diisopropylether (1/1) umkristallisiert.1.92 g (67.3 mmol) of N- (2'-nitrophenyl) -4-formylamidobenzamide with Pd / C (10%) in 500 ml tetrahydrofuran under standard conditions hydrated. After removing the catalyst, the solvent in Vacuum removed and the crystalline residue from tetrahydrofuran / diisopropyl ether (1/1) recrystallized.
Ausbeute: 1.5 g (88.5%)
Schmp.: 196.7°C (Z)Yield: 1.5 g (88.5%)
Mp: 196.7 ° C (Z)
Die als Ausgangsprodukt verwendete Verbindung wurde wie folgt hergestellt:The compound used as the starting product was produced as follows:
7.9 g (0.11 mol) Dimethylformamid und 80 ml trockener Essigester werden unter Stickstoffatmosphäre bei 0-5°C mit 5.9 g (46.8 mmol) Oxalylchlorid tropfenweise versetzt. Nach 30 Minuten Rühren bei dieser Temperatur wird die Reaktionsmischung mit 5.95 g (36 mmol) Formyl-4-amidobenzoesäure¹)²) und 4.3 g (54 mmol) Pyridin versetzt und das Eisbad entfernt. Nach 3 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird die Lösung mit 5.47 g (39.6 mmol) o-Nitroanilin in 15 ml trockenem Essigester versetzt und 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Lösung mit Ammoniak alkalisiert, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels bleibt ein kristalliner Rückstand, der aus Essigester umkristallisiert wird.7.9 g (0.11 mol) dimethylformamide and 80 ml dry ethyl acetate are mixed under a nitrogen atmosphere at 0-5 ° C with 5.9 g (46.8 mmol) Oxalyl chloride added dropwise. After stirring for 30 minutes The temperature of the reaction mixture is 5.95 g (36 mmol) Formyl-4-amidobenzoic acid¹) ²) and 4.3 g (54 mmol) pyridine were added and the ice bath removed. After 3 hours of stirring at room temperature the solution with 5.47 g (39.6 mmol) o-nitroaniline in 15 ml dry Ethyl acetate was added and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The solution is then alkalized with ammonia, with water washed and dried over sodium sulfate. After removing the Solvent remains a crystalline residue that from ethyl acetate is recrystallized.
Ausbeute: 1.5 g (14.6%),
Schmp.: 237.6°C
Yield: 1.5 g (14.6%),
Mp: 237.6 ° C
Literatur:Literature:
1.A. Zehra, Chem. Ber. 23, 3625 (1890) 2.Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, Springer Verlag, 1931, Band 14, Seite 432. 3.M. S. Mauhas, S. C. Amin, H. P. S. Chawla und A. K. Bose; J. Heterocyclic Chem., 15, 601 (1978) 4.J. J. Bloomfield; J. of Organic Chemistry 27, 2742 (1962). 5.T. L. Gresham, J. E. Jansen, F. W. Shaver, J. T. Gregory und W. L. Buars; J. of Am. Chem. Soc. 70, 1004 (1948) 6.W. L. F. Armarego, B. A. Millay und W. Pendergast, J. C. S. Perkin I, 1976, 2235.1.A. Zehra, Chem. Ber. 23, 3625 (1890) 2.Beilstein's handbook of organic chemistry, Springer Verlag, 1931, Volume 14, page 432. 3.M. S. Mauhas, S. C. Amin, H. P. S. Chawla and A. K. Bose; J. Heterocyclic Chem., 15, 601 (1978) 4.J. J. Bloomfield; J. of Organic Chemistry 27, 2742 (1962). 5.T. L. Gresham, J.E. Jansen, F.W. Shaver, J.T. Gregory and W.L. Buars; J. of Am. Chem. Soc. 70, 1004 (1948) 6.W. L.F. Armarego, B.A. Millay and W. Pendergast, J.C.S. Perkin I, 1976, 2235.
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