DE3615446A1 - 3-Desmethylmevalonic acid derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical preparations based on these compounds, their use and intermediates - Google Patents
3-Desmethylmevalonic acid derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical preparations based on these compounds, their use and intermediatesInfo
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Abstract
Description
Derivate der 3-Hydroxy-3-methyl-glutarsäure (HMG) und der Mevalonsäure sind als Hemmer der Cholesterinbiosynthese beschrieben worden (M. T. Boots et al., J. Pharm. Sci. 69, 306 (1980), F. M. Singer et al., Proc. Soc. Exper. Biol. Med. 102, 270 (1959), H. Feres, Tetrahedron Lett. 24, 3769 (1983)). 3-Hydroxy-3-methyl-glutarsäure selbst zeigt an der Ratte und im Humanversuch signifikante cholesterinsenkende Wirkung (Z. Beg, Experimentia 23, 380 (1967), ibid 24, 15 (1968), P. J. Lupien et al., Lancet 1978, 1, 283)).Derivatives of 3-hydroxy-3-methyl-glutaric acid (HMG) and Mevalonic acid are inhibitors of cholesterol biosynthesis (M. T. Boots et al., J. Pharm. Sci. 69, 306 (1980), F.M. Singer et al., Proc. Soc. Exper. Biol. Med. 102, 270 (1959), H. Feres, Tetrahedron Lett. 24, 3769 (1983)). 3-Hydroxy-3-methyl-glutaric acid itself indicates the rat and significant cholesterol-lowering in human experiments Effect (Z. Beg, Experimentia 23, 380 (1967), ibid 24, 15 (1968), P.J. Lupien et al., Lancet 1978, 1, 283)).
Endo et al. (Febs. Letter 72, 323 (1976), J. Biol. Chem. 253, 1121 (1978)) berichteten über die Hemmung der 3- Hydroxy-3-methyl-glutaryl-coenzym-A-Reduktase (HMG-CoA- Reduktase), des geschwindigkeitsbestimmenden Enzyms der Cholesterinbiosynthese, durch das Fermentationsprodukt "Compactin".Endo et al. (Feb. Letter 72, 323 (1976), J. Biol. Chem. 253, 1121 (1978)) reported inhibition of 3- Hydroxy-3-methyl-glutaryl-coenzyme-A reductase (HMG-CoA- Reductase), the rate-limiting enzyme of Cholesterol biosynthesis, through the fermentation product "Compactin".
Brown et al. (J. Chem. Soc. 1165 (1976)) bestimmten die chemische Struktur und die absolute Konfiguration des "Compactins" durch eine Kombination chemischer, spektroskopischer und radiokristallographischer Methoden und konnten zeigen, daß "Compactin" ein Derivat des 3-Desmethylmevalonsäurelactons ist.Brown et al. (J. Chem. Soc. 1165 (1976)) determined the chemical structure and the absolute configuration of the "Compactins" through a combination of chemical, spectroscopic and radiocrystallographic methods and could show that "compactin" is a derivative of 3-desmethylmevalonic acid lactone is.
Compactin-Derivate, die die Aktivität der HMG-CoA-Reduktase hemmen, wurden bereits beschrieben (G.E. Stokker et al., J. Med. Chem. 28, 347-358 (1985)).Compactin derivatives, the activity of HMG-CoA reductase inhibit have already been described (G.E. Stokker et al., J. Med. Chem. 28, 347-358 (1985)).
Die vorliegende Erfindung betrifft neue synthetische Analoga des "Compactins" der allgemeinen Formel I, The present invention relates to new synthetic analogs the "compactin" of the general formula I,
in Form des dargestellten δ-Lacton der Formel I oder in
Form des Dihydroxysäure-Derivates Ia. In den Formeln bedeuten:
A-B einen Rest der Formel -CH=CH- oder -CH2-CH2-,
Z eine -CH2- oder -CH2-CH2- Gruppe,
R1 einen cycloaliphatischen Kohlenwasserstoff mit 3
bis 7 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls mit 1
oder 2 Methylgruppen substituiert ist, einen Phenylrest,
der im Kern 1-3fach substituiert sein kann
mit Halogen, Trifluoromethyl, Alkyl oder Alkoxy mit
je 1-6 C-Atomen oder mit Hydroxymethyl, oder einen
Furyl-, Thienyl oder Pyridylrest, wobei die heteroaromatischen
Reste 1-2fach substituiert sein können
mit Halogen, Trifluorormethyl, Alkyl oder Alkoxy
mit je 1-6 C-Atomen,
R2, R3 Wasserstoff, Halogen, Trifluoromethyl, Alkyl oder
Alkoxy mit je 1-6 C-Atomen,
R4 Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten
C1-C5-Alkylrest, Benzyl, 1-2fach mit
C1-C4-Alkyl oder Halogen substituiertes Benzyl, Alkalimetall
oder Ammonium (NH4⊕) oder mit C1-C4-Alkyl
oder Hydroxy-C1-C4-alkyl substituiertes Ammoniumion.
in the form of the δ- lactone of the formula I shown or in the form of the dihydroxy acid derivative Ia. In the formulas mean:
AB is a radical of the formula -CH = CH- or -CH 2 -CH 2 -,
Z is a -CH 2 - or -CH 2 -CH 2 - group,
R 1 is a cycloaliphatic hydrocarbon with 3 to 7 carbon atoms, which is optionally substituted with 1 or 2 methyl groups, a phenyl radical which can be substituted 1-3 times in the nucleus with halogen, trifluoromethyl, alkyl or alkoxy, each with 1-6 C atoms or with hydroxymethyl, or a furyl, thienyl or pyridyl radical, where the heteroaromatic radicals can be substituted 1-2 times with halogen, trifluoromethyl, alkyl or alkoxy, each with 1-6 C atoms,
R 2 , R 3 are hydrogen, halogen, trifluoromethyl, alkyl or alkoxy, each with 1-6 C atoms,
R 4 is hydrogen or a straight-chain or branched C 1 -C 5 -alkyl radical, benzyl, benzyl substituted 1-2 times with C 1 -C 4 -alkyl or halogen, alkali metal or ammonium (NH 4 ⊕) or with C 1 -C 4 - Alkyl or hydroxy-C 1 -C 4 alkyl substituted ammonium ion.
Die Erfindung betrifft die reinen Enantiomeren mit der in der allgemeinen Formel I angegebenen absoluten Konfiguration 4R, 6S, wobei die offenkettigen Carbonsäuren bzw. Ester und Salze die absolute Konfiguration 3R, 5S besitzen.The invention relates to the pure enantiomers with the in of the general formula I given absolute configuration 4R, 6S, the open-chain carboxylic acids or Esters and salts have the absolute configuration 3R, 5S.
Unter den Substituenten R1 sind bevorzugt:
Cyclopentyl, Cyclohexyl, oder ein Phenylrest, der im Kern
1-3fach substituiert sein kann mit Halogen, Trifluoromethyl,
Hydroxymethyl, Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 4 C-
Atomen, ein Furyl-, Thienyl- oder Pyridylrest, wobei die
heteroaromatischen Reste 1-2fach substituiert sein können,
mit Halogen, Trifluoromethyl, Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis
4 C-Atomen.Preferred substituents R 1 are:
Cyclopentyl, cyclohexyl, or a phenyl radical which can be substituted 1-3 times in the nucleus with halogen, trifluoromethyl, hydroxymethyl, alkyl or alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, a furyl, thienyl or pyridyl radical, the heteroaromatic radicals 1- Can be substituted twice, with halogen, trifluoromethyl, alkyl or alkoxy having 1 to 4 carbon atoms.
Unter den Substituenten R2, R3 sind bevorzugt:
Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Alkyl oder Alkoxy
mit je 1 bis 4 C-Atomen.Preferred substituents R 2 , R 3 are:
Hydrogen, halogen, trifluoromethyl, alkyl or alkoxy, each with 1 to 4 carbon atoms.
Unter den Substituenten R4 sind bevorzugt:
Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Isopropyl, Isobutyl, Benzyl,
Natrium, Kalium, Ammonium, Trishydroxymethyl-methylamin.Preferred substituents R 4 are:
Hydrogen, methyl, ethyl, isopropyl, isobutyl, benzyl, sodium, potassium, ammonium, trishydroxymethyl-methylamine.
Unter den Substituenten R1 sind die im folgenden aufgeführten
besonders bevorzugt:
Cyclopentyl, Cyclohexyl oder ein unsubstituierter Phenylrest,
oder mit Halogen, Trifluormethyl, Hydroxymethyl,
C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy substituiertes Phenyl oder
Furyl-, Thienyl oder Pyridyl-Rest, wobei die heteroaromatischen
Reste einfach substituiert sein können mit Halogen,
Trifluormethyl, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy, insbesondere
die Reste:
Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, 4-Chlor-phenyl, 2-Chlorphenyl,
3-Chlorphenyl, 4-Bromphenyl, 4-Fluorphenyl, 4-
Methylphenyl, 4-Fluor-3-methylphenyl, 3-Trifluormethylphenyl,
4-Trifluormethylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3-Methoxyphenyl,
3-Methylphenyl, 3,4,5-Trimethoxyphenyl, 3-Furyl,
2-Furyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2,6-
Dimethyl-4-Pyridyl, 3-Hydroxy-methylphenyl, 3-Äthylphenyl,
3-Isopropylphenyl, 3-Isobutylphenyl, 3-tert.-Butylphenyl,
2-Chlor-3-thienyl.Among the substituents R 1 , those listed below are particularly preferred:
Cyclopentyl, cyclohexyl or an unsubstituted phenyl radical, or phenyl or furyl, thienyl or pyridyl radical substituted by halogen, trifluoromethyl, hydroxymethyl, C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 alkoxy, the heteroaromatic radicals being monosubstituted can with halogen, trifluoromethyl, C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 alkoxy, especially the radicals:
Cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl, 4-chlorophenyl, 2-chlorophenyl, 3-chlorophenyl, 4-bromophenyl, 4-fluorophenyl, 4-methylphenyl, 4-fluoro-3-methylphenyl, 3-trifluoromethylphenyl, 4-trifluoromethylphenyl, 4- Methoxyphenyl, 3-methoxyphenyl, 3-methylphenyl, 3,4,5-trimethoxyphenyl, 3-furyl, 2-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2,6-dimethyl-4- Pyridyl, 3-hydroxymethylphenyl, 3-ethylphenyl, 3-isopropylphenyl, 3-isobutylphenyl, 3-tert-butylphenyl, 2-chloro-3-thienyl.
Unter den Substituenten R2, R3 sind besonders bevorzugt:
Wasserstoff, 2-Methyl, 2-Trifluormethyl, 2,4-Dimethyl,
2-Methyl-4-chlor, 2-Chlor-4-methyl, 2,4-Bistrifluormethyl,
2-Äthyl, 2-Isopropyl, 2-Isobutyl, 2-Chlor, 2-Fluor,
2-Brom,2,4-Dichlor, 2,4-Difluor, 2-Methoxy, 4-Methoxy, 4-Dimethoxy.Among the substituents R 2 , R 3 are particularly preferred:
Hydrogen, 2-methyl, 2-trifluoromethyl, 2,4-dimethyl, 2-methyl-4-chloro, 2-chloro-4-methyl, 2,4-bistrifluoromethyl, 2-ethyl, 2-isopropyl, 2-isobutyl, 2-chloro, 2-fluorine, 2-bromo, 2,4-dichloro, 2,4-difluoro, 2-methoxy, 4-methoxy, 4-dimethoxy.
Unter den Substituenten R4 sind besonders bevorzugt:
Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Benzyl, Natrium, Kalium, Ammonium,
Trishydroxymethyl-methylamin.Among the substituents R 4 are particularly preferred:
Hydrogen, methyl, ethyl, benzyl, sodium, potassium, ammonium, trishydroxymethyl-methylamine.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln I und Ia, das dadurch gekennzeichnet ist, daß manThe invention further relates to a method of manufacture of compounds of the formulas I and Ia, the thereby is characterized in that one
- a) die Phosphoniumsalze der Formel II worin R1, R2, R3 und Z die zur Formel I angegebene Bedeutung haben und X = Cl, Br, J ist, mit dem chiralen Aldehyd der Formel III umsetzt, worin R5 eine gegen Basen und schwache Säuren stabile Schutzgruppe bedeutet, z. B. die zu einer Verbindung der Formel IV worin R1, R2, R3 und Z die zur Formel I, R5 die zur Formel III gegebene Bedeutung haben (und AB die (-CH=CH-)- Gruppe darstellt),a) the phosphonium salts of formula II in which R 1 , R 2 , R 3 and Z have the meaning given for the formula I and X = Cl, Br, J, with the chiral aldehyde of the formula III, wherein R 5 is a protective group stable against bases and weak acids, e.g. B. the to a compound of formula IV wherein R 1 , R 2 , R 3 and Z have the meaning given for formula I, R 5 has the meaning given for formula III (and AB represents the (-CH = CH -) group),
- b) in einer Verbindung der allg. Formel IV die Methylacetalfunktion sauer hydrolysiert zu einem Lactol der Formel V, worin R1, R2, R3 und Z die Formel I, R5 die zur Formel III gegebene Bedeutung hat (und A-B die (-CH=CH-)-Gruppe darstellt),b) in a compound of the general formula IV, the methyl acetal acid hydrolyzes to a lactol of the formula V, wherein R 1 , R 2 , R 3 and Z have the formula I, R 5 has the meaning given for the formula III (and AB represents the (-CH = CH -) group),
- c) die Verbindung der allg. Formel V oxydiert zu einem Lacton der Formel VI, worin R1, R2 und R3 und Z die zur Formel I, R5 die zur Formel III gegebene Bedeutung hat (und A-B die (-CH=CH-)- Gruppe darstellt),c) the compound of the general formula V oxidizes to a lactone of the formula VI, wherein R 1 , R 2 and R 3 and Z have the meaning given for formula I, R 5 has the meaning given for formula III (and AB represents the (-CH = CH -) group),
- d) in einer Verbindung der allg. Formel VI die Schutzgruppe R5 abspaltet zu einer Verbindung der Formel I, worin R1, R2, R3 und Z die zur Formel I angegebenen Bedeutungen haben und A-B die (-CH=CH-)-Gruppe darstellt, gegebenenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel I bei der A-B eine (-CH=CH-)Gruppe darstellt, hydriert zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der A-B eine (-CH2-CH2-)-Gruppe darstellt, wobei die Hydrierung auch bei den Verbindungen der Formeln IV, V oder VI erfolgen kann zu entsprechenden Verbindungen, worin A-B die (-CH2-CH2-)-Gruppe darstellt, gegebenenfalls ein Hydroxylacton I in die entsprechenden freien Hydroxysäuren Ia bzw. deren Salze überführt oder gegebenenfalls den entsprechenden Ester aus den freien Hydroxysäuren Ia bzw. aus den Hydroxylacton I darstellt.d) in a compound of the general formula VI, the protective group R 5 is split off to give a compound of the formula I in which R 1 , R 2 , R 3 and Z have the meanings given for the formula I and AB the (-CH = CH-) Group, optionally a compound of general formula I in which AB represents a (-CH = CH-) group, hydrogenated to a compound of general formula I in which AB represents a (-CH 2 -CH 2 -) group , where the hydrogenation can also take place in the compounds of the formulas IV, V or VI to give corresponding compounds in which AB represents the (-CH 2 -CH 2 -) group, optionally a hydroxylactone I in the corresponding free hydroxy acids Ia or their Salts transferred or optionally represents the corresponding ester from the free hydroxy acids Ia or from the hydroxylactone I.
Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsmaterial verwandten Phosphoniumsalze der allgemeinen Formel II, wenn Z = CH2 und R1, R2, R3 die zur allg. Formel I gegebene Bedeutung haben, erhält man z. B. durch Umsetzung der entsprechenden substituierten Benzylhalogenide der allg. Formel XIII (vgl. Schema 1)The phosphonium salts of the general formula II used as starting material in the process according to the invention, when Z = CH 2 and R 1 , R 2 , R 3 have the meaning given for the general formula I, z. B. by reaction of the corresponding substituted benzyl halides of the general formula XIII (cf. Scheme 1)
mit Triphenylphosphin in Actonitril, Toluol oder anderen vergleichbaren Lösungsmitteln (vgl. Beispiele 7a-i). Zur Herstellung der substituierten Benzylhalogenide XIII kann man, wenn R1, R2 und R3 die zur allg. Formel I angegebene Bedeutung haben, analog dem Verfahren arbeiten, das von L. A. Walter et al., J. Heterocycl. Chem. 14, 47 (1977) beschrieben wurde (Schema 1- Weg A.). In Abhängigkeit von R1, (vergl. z. B. Tabelle 1) ist es vorteilhaft, zur Herstellung der Verbindung der allg. Formel XIII (Schema 1) den Syntheseweg 3 einzuschlagen (vgl. auch Bsp. 1, 4, 5, 6). with triphenylphosphine in actonitrile, toluene or other comparable solvents (cf. Examples 7a-i). For the preparation of the substituted benzyl halides XIII, if R 1 , R 2 and R 3 have the meaning given for the general formula I, the procedure described by LA Walter et al., J. Heterocycl. Chem. 14, 47 (1977) (Scheme 1-way A.). Depending on R 1 (see, for example, Table 1), it is advantageous to use synthetic route 3 to prepare the compound of general formula XIII (Scheme 1) (cf. also Examples 1, 4, 5, 6 ).
Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsmaterial verwandten Phosphoniumsalze der allg. Formel II, wenn Z = CH2-CH2 ist und R1, R2 und R3, die zur allg. Formel I genannte Bedeutung haben, erhält man, wie in Schema 2 dargestellt (vgl. auch Beispiele 8 bis 11). The phosphonium salts of the general formula II used as starting material in the process according to the invention, when Z = CH 2 -CH 2 and R 1 , R 2 and R 3 , which have the meaning given for the general formula I, are obtained as in Scheme 2 shown (see also Examples 8 to 11).
Den im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsmaterial verwandten chiralen Aldehyd der Formel III erhält man nach einem literaturbekannten Verfahren (Yuh Lin, J. R. Falck, Tetrahedron Letters 23, 4305-4308 (1982) aus dem entsprechenden Alkohol durch Oxidation mit z. B. CrO3.The chiral aldehyde of the formula III used as starting material in the process according to the invention is obtained from the corresponding alcohol by oxidation with, for example, CrO 3 , using a process known from the literature (Yuh Lin, JR Falck, Tetrahedron Letters 23, 4305-4308 (1982).
Die Umsetzung des chiralen Aldehyds der Formel III mit einem Phosphoniumsalz der Formel II nach Wittig (z. B. Wittig, Haag, Chem. Ber. 88, 1654 (1955)) ergibt die Verbindungen der Formel IV, wobei eine bevorzugte Ausführungsform darin besteht, daß man die Phosphoniumsalze der Formel II in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, DME, löst bzw. suspendiert und mit einer geeigneten starken Base wie z. B. Natriumhydrid, Kaliumtert. butylat, Li-äthylat oder Butyllithium die entsprechenden Phosphorane freisetzt und anschließend den Aldehyd der Formel III zugibt und bei -10°C bis +50°C 1-6 Std. reagieren läßt.The reaction of the chiral aldehyde of the formula III with a phosphonium salt of formula II according to Wittig (e.g. Wittig, Haag, Chem. Ber. 88, 1654 (1955)) gives the connections of formula IV, being a preferred embodiment consists in that the phosphonium salts of formula II in a solvent such as tetrahydrofuran, dimethyl sulfoxide, DME, dissolves or suspended and with a suitable strong base such as B. sodium hydride, potassium tert. butylate, Li-ethylate or butyllithium the corresponding Releases phosphorane and then the aldehyde Formula III added and allowed to react at -10 ° C to + 50 ° C for 1-6 hours.
Die Verbindungen der Formel IV werden dabei überwiegend in Form der Mischung der E/Z-Olefine erhalten. Mischungen von E/Z-Olefinen können gegebenenfalls chromatographisch aufgetrennt werden. Die reinen Z-Olefine können auch, wie bei G. Drefahl Chem. Ber. 94, 907 (1961) beschreiben durch Belichten der E/Z-Mischung in Lösungen, wie z. B. Toluol, Nitrobenzol, erhalten werden.The compounds of formula IV are predominantly in Obtained form of the mixture of the E / Z olefins. Mixtures of E / Z olefins can optionally be separated by chromatography will. The pure Z-olefins can also, as in G. Drefahl Chem. Ber. 94, 907 (1961) describe by Expose the E / Z mixture in solutions, such as. B. toluene, Nitrobenzene.
Die entsprechenden reinen E-Olefine können wie von De Tar et. al. in J. Amer. Chem. Soc. 78, 474 (1955) beschrieben durch Erwärmen der E/Z-Mischungen in Lösung in Gegenwart von Jod erhalten werden.The corresponding pure E-olefins can as described by De Tar et. al. in J. Amer. Chem. Soc. 78: 474 (1955) by heating the E / Z mixtures in solution in the presence be obtained from iodine.
In den Verbindungen der Formel IV läßt sich die Methylacetalschutzgruppe in der allgemein üblichen Weise durch saure Hydrolyse selektiv abspalten, bevorzugt mit einer Mischung von Eisessig, Tetrahydrofuran, Wasser im Verhältnis 3 : 2 : 2 bei +20 bis +90°C innerhalb 6-24 Stunden. The methyl acetal protective group can be found in the compounds of the formula IV in the usual way selectively split off acidic hydrolysis, preferably with a Mixture of glacial acetic acid, tetrahydrofuran, water in the ratio 3: 2: 2 at +20 to + 90 ° C within 6-24 hours.
Die Oxydation der Verbindungen der Formel V zu einem Lakton der Formel VI kann durch Oxydationsmittel wie CrO3·2Pyr, Pyridiumchlorochromat in inerten Lösungsmitteln, wie z. B. Methylenchlorid oder Chloroform erfolgen. Eine weitere Möglichkeit der Oxydation besteht in der Reaktion mit Thioanisol /Cl2/NEt3 in Tetrachlorkohlenstoff oder in der Umsetzung mit DMSO/Oxalylchlorid/NEt3 bei -20°C.The oxidation of the compounds of formula V to a lactone of formula VI can by oxidizing agents such as CrO 3 · 2Pyr, pyridium chlorochromate in inert solvents, such as. B. methylene chloride or chloroform. A further possibility of oxidation consists in the reaction with thioanisole / Cl 2 / NEt 3 in carbon tetrachloride or in the reaction with DMSO / oxalyl chloride / NEt 3 at -20 ° C.
Zur Darstellung der Verbindungen der Formel I, wird die Schutzgruppe R5 in den Verbindungen der Formel VI abgespaltet. Dies kann mit starken Säuren wie 5 normaler Salzsäure oder Schwefelsäure bei -10° bei +30°C geschehen, oder mit Fluoridionen, bevorzugt durch lösen der Verbindungen der Formel VI in Tetrahydrofuran oder Diäthyläther und Zugabe einer Mischung von Tetrabutylammoniumfluorid und Eisessig mit anschließendem Rühren bei 0°C bis 40°C zwischen 1 bis 12 Stunden.To represent the compounds of the formula I, the protective group R 5 is split off in the compounds of the formula VI. This can be done with strong acids such as 5 normal hydrochloric acid or sulfuric acid at -10 ° at + 30 ° C, or with fluoride ions, preferably by dissolving the compounds of formula VI in tetrahydrofuran or diethyl ether and adding a mixture of tetrabutylammonium fluoride and glacial acetic acid with subsequent stirring 0 ° C to 40 ° C between 1 to 12 hours.
Verbindungen der Formel I, bei denen A-B eine (CH=CH) Gruppe darstellt, werden nach allgemein üblicher Methode, zweckmäßig bei Temp. zwischen 20° und 40° mit Wasserstoff in Gegenwart eines Metall-Katalysators, bevorzugt Palladium, Platin, PtO2 oder PdO2 zu Verbindungen der Formel I, bei denen A-B eine -CH2-CH2-Gruppe bedeutet, hydriert. Dabei kann bei Normaldruck in üblichen Lösungsmitteln wie Tetrahydrofuran, Essigester, Methanol, niedermolekularen Alkohlen, Eisessig, Chloroform hydriert werden, oder in Autoklaven bei erhöhtem Druck 2-50 atm. Die Hydrierung der -CH=CH-Gruppe kann auch bei den Verbindungen der Formeln IV, V oder VI erfolgen.Compounds of the formula I in which AB represents a (CH = CH) group are hydrogenated in the presence of a metal catalyst, preferably palladium, platinum, PtO 2 or by a generally customary method, advantageously at a temperature between 20.degree. And 40.degree PdO 2 is hydrogenated to compounds of the formula I in which AB is a —CH 2 —CH 2 group. It can be hydrogenated at normal pressure in conventional solvents such as tetrahydrofuran, ethyl acetate, methanol, low molecular weight alcohols, glacial acetic acid, chloroform, or in autoclaves at elevated pressure 2-50 atm. The -CH = CH group can also be hydrogenated in the case of the compounds of the formulas IV, V or VI.
Die resultierenden Verbindungen der Formel I können in einfacher Weise durch Eindampfen des Lösungsmittels isoliert werden, gegebenenfalls nach chromatographischer Reinigung.The resulting compounds of formula I can in simpler Isolated by evaporation of the solvent be, if necessary after chromatographic purification.
Die Verbindungen der Formel I fallen in optisch reiner Form an. Bezüglich der Konfiguration der Doppelbindung (A-B)= -CH=CH- erhält man E/Z-Gemische, diese lassen sich auf allen Synthesestufen chromatographisch auftrennen, oder zur E-Form isomerisieren. (vgl. dazu De Tar et. al J. Amer. Chem. Soc. 78, 475 (1955)).The compounds of formula I are optically pure Shape. Regarding the configuration of the double bond (A-B) = -CH = CH- you get E / Z mixtures, these can be separate chromatographically at all synthesis levels, or Isomerize to the E-form. (see also De Tar et. al J. Amer. Chem. Soc. 78: 475 (1955)).
Verbindungen der Formel I, in Form des δ-Lactons können in alkalischem Medium zu den entsprechenden Salzen der Dihydroxysäuren verseift werden, z. B. mit NaOH oder KOH in einem niedermolekularen Alkohol wie Methanol oder in Ethern wie Dimethoxyethan oder THF, gegebenenfalls in Gegenwart von Wasser. In den erhaltenen Salzen der Dihydroxysäuren läßt sich das Alkalikation nach Ansäuern in Ionenaustauschern in üblicher Weise gegen beliebige Kationen austauschen. Dazu läßt man z. B. die Dihydroxysäuren durch eine mit einem Kationenaustauscher, wie z. B. auf Basis Polystyrol/Divinylbenzol (® Amberlite CG-150 oder ® Dowex-CCR-2) gefüllte Säule laufen. Der Kationenaustauscher ist mit dem gewünschten Kation beladen, z. B. mit Ammoniumionen, die sich von einem primären, sekundären oder tertiären Amin ableiten. Das gewünschte Salz erhält man durch Eindampfen des Eluats.Compounds of the formula I, in the form of the δ-lactone, can be found in alkaline medium to the corresponding salts of dihydroxy acids be saponified, e.g. B. with NaOH or KOH in a low molecular weight alcohol such as methanol or in Ethers such as dimethoxyethane or THF, optionally in the presence of water. In the dihydroxyacid salts obtained the alkali application after acidification in ion exchangers in the usual way against any cations change. To do this, z. B. by the dihydroxy acids one with a cation exchanger, such as. B. based Polystyrene / divinylbenzene (® Amberlite CG-150 or ® Dowex-CCR-2) filled column. The cation exchanger is loaded with the desired cation, e.g. B. with Ammonium ions that differ from a primary, secondary or derive tertiary amine. The desired salt is obtained one by evaporating the eluate.
Ammoniumsalze der Dihydroxysäuren die sich von einem primären, sekundären oder tertiären Amin ableiten, kann man auch herstellen, indem man die freien Dihydroxysäuren in einer alkoholischen Lösung mit einer äquimolaren Menge des entsprechenden Amins versetzt und das Lösungsmittel eindampft.Ammonium salts of the dihydroxy acids which differ from one derive primary, secondary or tertiary amine one can also be made by using the free dihydroxy acids in an alcoholic solution with an equimolar amount of the corresponding amine and the solvent evaporates.
Die freien Dihydroxysäuren Ia der δ-Lactone I lassen sich nach üblichen Methoden z. B. mit einem Diazoalkan verestern. So kann man z. B. Verbindungen der Formel I mit R1 = H bei Temperaturen zwischen -40 und +20°C mit einem Diazoalkan verestern, wobei die üblichen Lösungsmittel wie z. B. Diethylether, Tetrahydrofuran, Chloroform oder niedermolekulare Alkohole wie Methanol verwendet werden können. Die resultierenden Ester können in einfacher Weise durch Eindampfen des Lösungsmittels isoliert und ggf. chromatographisch gereinigt werden. Eine weitere Veresterungsmethode besteht darin, daß man Salze der Dihydroxysäuren Ia in Gegenwart einer Base wie z. B. eines Metallalkoholates oder Metallcarbonates in einem geeigneten Lösungsmittel mit einem Alkylierungsmittel umsetzt. Als Metallalkoholate kommen z. B. Natriummethylat, Natriumethylat oder Kaliumtertiärbutylat in Betracht. Als geeignetes Lösungsmittel kommen Alkohole wie z. B. Methanol oder tert. Butanol, Ether wie Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyethan und insbesondere dipolare aprotische Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, oder N-Methylpryrrolidon in Betracht. Zur Darstellung von Estern der Dihydroxysäuren eignet sich auch die Methode der Umesterung mit Überschuß an Alkoholen wie z. B. Methanol, Ethanol, Isopropanol.The free dihydroxy acids Ia of the δ-lactones I can be z. B. esterify with a diazoalkane. So you can z. B. Compounds of formula I with R 1 = H at temperatures between -40 and + 20 ° C with a diazoalkane, the usual solvents such as. B. diethyl ether, tetrahydrofuran, chloroform or low molecular weight alcohols such as methanol can be used. The resulting esters can be isolated in a simple manner by evaporating the solvent and, if necessary, purified by chromatography. Another esterification method is that salts of dihydroxy acids Ia in the presence of a base such as. B. a metal alcoholate or metal carbonate in a suitable solvent with an alkylating agent. As metal alcoholates such. B. sodium methylate, sodium ethylate or potassium tert-butoxide into consideration. Suitable solvents are alcohols such as. B. methanol or tert. Butanol, ethers such as tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyethane and in particular dipolar aprotic solvents such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, or N-methylpryrrolidone into consideration. The method of transesterification with excess alcohols, such as, for example, is also suitable for preparing esters of dihydroxy acids. B. methanol, ethanol, isopropanol.
Sofern die einzelnen Reaktionsprodukte nicht bereits in genügend reiner Form anfallen, so daß sie für den folgenden Reaktionsschritt eingesetzt werden können, empfiehlt sich eine Reinigung mittels Kristallisation, Säulen-, Dünnschicht- oder Hochdruckflüssigkeitschromatografie.If the individual reaction products are not already in enough pure form are obtained so that they can be used for the following Reaction step can be used is recommended cleaning by means of crystallization, columnar, Thin layer or high pressure liquid chromatography.
Falls das Aldehyd der Formel III nicht als reines Enantiomeres vorliegt, können auch Mischungen der enantiomeren Endprodukte entstehen, die nach allgemein üblichen Verfahren aufgetrennt werden können.If the aldehyde of formula III is not a pure enantiomer is present, mixtures of the enantiomers End products are created using generally accepted methods can be separated.
Außer den in den Beispielen beschriebenen Verbindungen
lassen sich nach den erfindungsgemäßen Verfahren die
folgenden Verbindungen herstellen:
(+)-E-6S-[2-(2-(2-(4-Fluorphenyl)ethyl)-6-chlorphenvl-ethenyl]-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
-(+)-E-6S-[2-(2-(2-(3-Trifluormethylphenyl)ethyl)-6-chlorphenyl-ethenyl]-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
(+)-E-6S-[2-(2-(2-(3-Methoxyphenyl)ethyl)-6-chlorphenyl-ethenyl]-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
(+)-E-6S-[2-(2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl-6-chlorphenyl-ethenyl]-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
-(+)-E-6S-[2-(2-(2-(Cyclohexyl)ethyl)-6-chlorphenyl-ethenyl]-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
-(+)-E-6S-[2-(2-(2-(2-Methylphenyl)ethyl)-6-methylphenyl-ethenyl]-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
(+)-E-6S-[2-(2-(2-(4-Fluorphenyl)ethyl-4,6-dimethylphenyl-ethenyl]-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
(+)-E-6S-[2-(2-(2-(4-Fluorphenyl)ethyl)-4,6-dichlorphenyl-ethenyl]-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
(+)-E-6S-[2-(2-(2-(4-Fluorphenyl)ethyl)-4,6-difluorphenyl-ethenyl]-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
(+)-E-6S-[2-(2-(2-(4-Fluorbenzyl)-6-chlorphenyl-ethenyl]-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
-(+)-E-6S-[2-(2-(2-(4-Fluorbenzyl)-6-fluorphenyl-ethenyl]-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
-(+)-E-6S-[2-(2-(2-(Chlorbenzyl)-6-chlorphenyl-ethenyl]-4R-hydroxy3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
-(+)-E-6S-[2-(2-(2-(2-Methylbenzyl)-6-methylphenyl-ethenyl]-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
-(+)-E-6S-[2-(2-(2-(Cyclohexylmethyl)-6-chlorphenyl-ethenyl]-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
-(+)-E-6S-[2-(2-(2-(4-Fluorbenzyl)-4,6-dimethylphenyl-ethenyl]-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
-(+)-E-6S-[2-(2-(2-(4-Chlorbenzyl)-4,6-difluorphenyl-ethenyl]-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
-(+)-E-6S-[2-(2-(2-(4-Fluorbenzyl)-4,6-dichlorphenyl-ethenyl]-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
-(+)-E-6S-[2-(2-(2-(4-Fluorphenyl)ethyl)-4,6-difluorphenyl-ethyl]-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
-(+)-E-6S-[2-(2-(2-(Cyclohexylmethyl)-6-chlorphenyl-ethyl]-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
- (+)-E-6S-[2-(2-(2-(Cyclohexylmethyl)-4,6-dimethylphenyl-ethenyl]-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
-(+)-E-6S-[2-(2-(2-Cyclohexylmethyl)-4-methyl-6-chlor-phenyl-ethenyl]-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
(+)-E-6S-[2-(2-(2-(Cyclohexylmethyl)-4-chlor-6-methyl-phenyl-ethenyl]-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
(+)-E-6S-[2-(2-(2-(4,4-Dimethylcyclohexylmethyl)-4,6-dimethylphenyl-ethenyl]4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-py-ran-2-on
(+)-E-6S-[2-(2-(2-(4,4
Dimethylcyclohexylmethyl)-4-methyl-6-chlor-phenylethen-yl]-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
(+)-E-6S-[2-(2-(2-(4,4-Dimethylcyclohexylmethyl)-4-chlor-6-methyl-phenyl-etheny-l]-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
(+)-E-6S-[2-(2-(2-(4-Fluorbenzyl)-4,6-dimethylphenyl-ethenyl]-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
-(+)-E-6S-[2-(2-(2-(4-Fluorbenzyl)-4,6-dichlorphenyl-ethenyl]4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
-(+)-E-6S-[2-(2-(2-(4-Fluorbenzyl)-4-methyl-6-chlor-phenyl-ethenyl]-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
(+)-E-6S-[2-(2-(2-(4-Fluorbenzyl)-4-chlor-6-methyl-phenyl-ethenyl]-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
In addition to the compounds described in the examples, the following compounds can be prepared by the processes according to the invention:
(+) - E-6S- [2- (2- (2- (4-fluorophenyl) ethyl) -6-chlorophenvl-ethenyl] -4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran 2-on
- (+) - E-6S- [2- (2- (2- (3-trifluoromethylphenyl) ethyl) -6-chlorophenylethenyl] -4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran -2-one
(+) - E-6S- [2- (2- (2- (3-methoxyphenyl) ethyl) -6-chlorophenylethenyl] -4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran 2-on
(+) - E-6S- [2- (2- (2- (4-chlorophenyl) ethyl-6-chlorophenylethenyl] -4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2 -on
- (+) - E-6S- [2- (2- (2- (cyclohexyl) ethyl) -6-chlorophenylethenyl] -4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2 -on
- (+) - E-6S- [2- (2- (2- (2-methylphenyl) ethyl) -6-methylphenylethenyl] -4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran -2-one
(+) - E-6S- [2- (2- (2- (4-fluorophenyl) ethyl-4,6-dimethylphenylethenyl] -4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran -2-one
(+) - E-6S- [2- (2- (2- (4-fluorophenyl) ethyl) -4,6-dichlorophenylethenyl] -4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H- pyran-2-one
(+) - E-6S- [2- (2- (2- (4-fluorophenyl) ethyl) -4,6-difluorophenylethenyl] -4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H- pyran-2-one
(+) - E-6S- [2- (2- (2- (4-fluorobenzyl) -6-chlorophenylethenyl] -4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2- on
- (+) - E-6S- [2- (2- (2- (4-fluorobenzyl) -6-fluorophenylethenyl] -4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2 -on
- (+) - E-6S- [2- (2- (2- (chlorobenzyl) -6-chlorophenylethenyl] -4R-hydroxy3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-one
- (+) - E-6S- [2- (2- (2- (2-Methylbenzyl) -6-methylphenylethenyl] -4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2 -on
- (+) - E-6S- [2- (2- (2- (Cyclohexylmethyl) -6-chlorophenylethenyl] -4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-one
- (+) - E-6S- [2- (2- (2- (4-fluorobenzyl) -4,6-dimethylphenylethenyl] -4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran -2-one
- (+) - E-6S- [2- (2- (2- (4-chlorobenzyl) -4,6-difluorophenylethenyl] -4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran -2-one
- (+) - E-6S- [2- (2- (2- (4-fluorobenzyl) -4,6-dichlorophenylethenyl] -4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran -2-one
- (+) - E-6S- [2- (2- (2- (4-fluorophenyl) ethyl) -4,6-difluorophenyl-ethyl] -4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H -pyran-2-one
- (+) - E-6S- [2- (2- (2- (Cyclohexylmethyl) -6-chlorophenyl-ethyl] -4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-one
- (+) - E-6S- [2- (2- (2- (cyclohexylmethyl) -4,6-dimethylphenylethenyl] -4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2 -on
- (+) - E-6S- [2- (2- (2-cyclohexylmethyl) -4-methyl-6-chlorophenylethenyl] -4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H- pyran-2-one
(+) - E-6S- [2- (2- (2- (cyclohexylmethyl) -4-chloro-6-methylphenylethenyl] -4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H- pyran-2-one
(+) - E-6S- [2- (2- (2- (4,4-Dimethylcyclohexylmethyl) -4,6-dimethylphenylethenyl] 4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-py -ran-2-one
(+) - E-6S- [2- (2- (2- (4,4 (dimethylcyclohexylmethyl) -4-methyl-6-chlorophenylethen-yl] -4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro -2H-pyran-2-one
(+) - E-6S- [2- (2- (2- (4,4-Dimethylcyclohexylmethyl) -4-chloro-6-methylphenyletheny-l] -4R-hydroxy-3,4,5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-one
(+) - E-6S- [2- (2- (2- (4-fluorobenzyl) -4,6-dimethylphenylethenyl] -4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran 2-on
- (+) - E-6S- [2- (2- (2- (4-fluorobenzyl) -4,6-dichlorophenylethenyl] 4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran 2-on
- (+) - E-6S- [2- (2- (2- (4-fluorobenzyl) -4-methyl-6-chlorophenylethenyl] -4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro -2H-pyran-2-one
(+) - E-6S- [2- (2- (2- (4-fluorobenzyl) -4-chloro-6-methylphenylethenyl] -4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro- 2H-pyran-2-one
Die HMG-CoA-Reduktase-Aktivität wurde an solubilisierten Enzympräparationen aus Lebermikrosomen von Ratten gemessen, die nach Umstellung im Tag-Nacht-Rhythmus mit Cholestyramin (®Cuemid) induziert wurden.The HMG-CoA reductase activity was solubilized Enzyme preparations measured from rat liver microsomes, after the changeover in a day-night rhythm Cholestyramine (®Cuemid) were induced.
Als Substrat diente (S, R) 14C-HMG-CoA, die Konzentration von NADPH wurde während der Inkubation durch ein regenerierendes System aufrechterhalten. Die Abtrennung von 14C-Mevalonat vom Substrat und anderen Produkten (z. B. 14C-HMG) erfolgte über Säulenelution, wobei das Elutionsprofil jeder Einzelprobe ermittelt wurde. Auf die ständige Mitführung von 3H-Mevalonat wurde verzichtet, weil es bei der Bestimmung um die Relativangabe der Hemmwirkung handelt. In einer Versuchsreihe wurden jeweils die enzymfreie Kontrolle, der enzymhaltige Normalansatz (= 100%) und solche mit Präparatezusätzen, Endkonzentration 10-5 bis 10-9 M, zusammen behandelt. Jeder Einzelwert wurde als Mittelwert aus 3 Parallelproben gebildet. Die Signifikanz der Mittelwertsunterschiede zwischen präparatefreien und präparatehaltigen Proben wurde nach dem t-Test beurteilt.(S, R) 14 C-HMG-CoA was used as substrate, the concentration of NADPH was maintained during the incubation by a regenerating system. 14 C-mevalonate was separated from the substrate and other products (e.g. 14 C-HMG) by column elution, the elution profile of each individual sample being determined. The 3 H-mevalonate was never carried because the determination is a relative statement of the inhibitory effect. In a series of experiments, the enzyme-free control, the enzyme-containing normal batch (= 100%) and those with preparation additives, final concentration 10 -5 to 10 -9 M, were treated together. Each individual value was averaged from 3 parallel samples. The significance of the differences in mean values between specimen-free and specimen-containing samples was assessed according to the t-test.
Nach der oben beschriebenen Methode wurden von den erfindungsgemäßen Verbindungen z. B. folgende Hemmwerte auf die HMG-CoA-Reduktase ermittelt: According to the method described above, the compounds of the invention z. B. the following inhibitory values determined on the HMG-CoA reductase:
Monolayers von Fibrolasten (L-Zellen) in lipoproteinfreiem Nährmedium wurden mit entsprechenden Konzentrationen der Prüfsubstanzen eine bestimmte Zeit (z. B. 3 Stunden) inkubiert, dann wurde die HMG-CoA-Reduktaseaktivität der Zellen, modifiziert nach Chang et al. (J. Biol. Chem. 256, 6174 (1981)) bestimmt. Dazu wurden die Zellextrakte mit D,L[3H]-HMGCoA inkubiert und das unter der Einwirkung der vorhandenen HMG-CoA-Reduktaseaktivität aus den Zellen gebildete Produkt [3H]-Mevalonat nach Cyclisierung zu [3H]-Mevalonacton dünnschichtchromatgraphisch vom Ausgangsprodukt getrennt und unter Verwendung eines internen Standards von [14C]-Mevalonat die Menge des in der Zeiteinheit gebildeten [3H]-Mevalonats, bezogen auf Zellproteinmenge bestimmt. Die unter Zusatz einer bestimmten Konzentration eines Prüfpräparates gefundene HMG-CoA-Reduktaseaktivität der Zellkultur wurde prozentual auf jene einer gleichbehandelten ohne Prüfpräparat, jedoch gleicher Lösungsmittelkonzentration, bezogen. Monolayers of fibrolasts (L cells) in lipoprotein-free nutrient medium were incubated with appropriate concentrations of the test substances for a certain time (eg 3 hours), then the HMG-CoA reductase activity of the cells, modified according to Chang et al. (J. Biol. Chem. 256, 6174 (1981)). For this purpose, the cell extracts were incubated with D, L [ 3 H] -HMGCoA and the product [ 3 H] -evalonate formed from the cells under the action of the existing HMG-CoA reductase activity after cyclization to [ 3 H] -evalonactone using thin-layer chromatography from the starting product separately and using an internal standard of [ 14 C] -evalonate, the amount of the [ 3 H] -evalonate formed in the unit of time, based on the amount of cell protein, was determined. The HMG-CoA reductase activity of the cell culture found with the addition of a certain concentration of a test preparation was related as a percentage to that of an identical treatment without test preparation, but the same solvent concentration.
konfluente Zellkultur (Monolayer) von HEP-G2-Zellenconfluent cell culture (monolayer) of HEP-G2 cells
Nach der oben beschriebenen Methode wurden von den erfindungsgemäßen Verbindungen z. B. folgende Hemmwerte auf die HMG-CoA-Reduktase (in HEP-G2-Zellen) ermittelt (Der IC50- Wert (M) ist diejenige Konzentration der Verbindung, die eine 50%ige Hemmung der HMG-CoA-Reduktase-Aktivität bewirkt):According to the method described above, z. B. the following inhibitory values on the HMG-CoA reductase (in HEP-G2 cells) are determined (the IC 50 value (M) is the concentration of the compound which brings about a 50% inhibition of the HMG-CoA reductase activity ):
Die Verbindungen der allg. Formel I bzw. Ia zeichnen sich aus durch starke Hemmung der HMG-CoA-Reduktase, des geschwindigkeitsbestimmenden Enzyms der Cholesterinbiosynthese. Das Enzym HMG-CoA-Reduktase ist in der Natur weit verbreitet. Es katalysiert die Bildung von Mevalonsäure aus HMG-CoA. Diese Reaktion ist ein zentraler Schritt der Cholesterinbiosynthese (vgl. J. R. Sabine in CRC Series in Enzyme Biology: 3-Hydroxy-3-methylgluraryl Coenzym A Reduktase, CRC Press Inc. Boca Raton, Florida 1983 (ISBN 0-8493-6551-1)).The compounds of the general formula I or Ia stand out from strong inhibition of HMG-CoA reductase, des rate-determining enzyme of cholesterol biosynthesis. The enzyme HMG-CoA reductase is in nature widespread. It catalyzes the formation of mevalonic acid from HMG-CoA. This reaction is a key one Step of cholesterol biosynthesis (see J. R. Sabine in CRC Series in Enzyme Biology: 3-Hydroxy-3-methylgluraryl Coenzyme A Reductase, CRC Press Inc. Boca Raton, Florida 1983 (ISBN 0-8493-6551-1)).
Hohe Cholesterinspiegel werden mit einer Reihe von Erkrankungen, wie z. B. koronarer Herzkrankheit oder Arteriosklerose in Verbindung gebracht. Daher ist die Senkung erhöhter Cholesterinspiegel zur Vorbeugung und Behandlung solcher Erkrankungen ein therapeutisches Ziel.High cholesterol is associated with a number of diseases, such as B. coronary artery disease or arteriosclerosis connected. Therefore the drop is higher Cholesterol levels for prevention and treatment such diseases a therapeutic target.
Ein Ansatzpunkt dazu liegt in der Hemmung bzw. Verminderung der endogenen Cholesterinbiosynthese. Hemmstoffe der HMG-CoA-Reduktase blockieren die Cholesterinbiosynthese auf einer frühen Stufe.One starting point for this is inhibition or reduction endogenous cholesterol biosynthesis. Inhibitors HMG-CoA reductase block cholesterol biosynthesis at an early stage.
Die Verbindungen der allg. Formel I bzw. Ia eignen sich daher als Hypolipidemika und zur Behandlung bzw. Prophylaxe arteriosklerotischer Veränderungen.The compounds of the general formula I or Ia are suitable therefore as hypolipidemics and for treatment or Prophylaxis of atherosclerotic changes.
Die Erfindung betrifft daher auch pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Hypolipidemika und zur Prophylaxe arteriosklerotischer Veränderungen.The invention therefore also relates to pharmaceutical preparations based on these compounds as well as their use as Medicines, in particular as hypolipidemics and for prophylaxis arteriosclerotic changes.
Die Anwendung der Verbindungen der Formel I bzw. Ia als Hypolipidemika oder Anti-arteriosklerotika erfolgt in oralen Dosen von 3 bis 2 500 mg, vorzugsweise jedoch im Dosisbereich von 10-500 mg. Diese Tagesdosen können nach Bedarf auch in zwei bis vier Einzeldosen aufgeteilt werden oder in Retardform verarbeitet werden. Das Dosierungsschema kann vom Typ, Alter, Gewicht, Geschlecht und medizinischen Zustand des Patienten abhängen.The use of the compounds of formula I or Ia as hypolipidemics or anti-arteriosclerotics takes place in oral doses of 3 to 2,500 mg, but preferably in the dose range of 10-500 mg. These daily doses can also be in two to four single doses can be divided or divided into Retardform be processed. The dosing schedule can type, age, weight, gender and medical Depend on the patient's condition.
Ein zusätzlicher cholesterinsenkender Effekt läßt sich durch gleichzeitige Gabe der erfindungsgemäßen Verbindungen mit Gallensäurebindenden Stoffen, wie z. B. Anionenaustauscherharzen, erzielen. Die erhöhte Gallensäureausscheidung führt zu einer verstärkten Neusynthese und damit zu einem erhöhten Cholesterinabbau (vgl. M. S. Brown, P. T. Koranen u. J. C. Goldstein Science 212, 628 (1981)); M. S. Brown, J. C. Goldstein Spektrum der Wissenschaft 1985, 1, 96)An additional cholesterol-lowering effect can be seen by simultaneous administration of the compounds according to the invention with bile acid binding substances, such as. B. Anion exchange resins. The increased bile acid excretion leads to increased new synthesis and thus an increased cholesterol breakdown (see M. S. Brown, P. T. Koranen et al. J.C. Goldstein Science 212, 628 (1981)); M. S. Brown, J. C. Goldstein Spectrum of Science 1985, 1, 96)
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I bzw. Ia können in Form der δ-Lactone, als freie Säuren oder in Form ihrer physiologisch unbedenklichen anorganischen oder organischen Salze oder als Ester zur Anwendung kommen. Säuren und Salze bzw. Ester können in Form ihrer wässrigen Lösungen oder Suspensionen oder auch gelöst oder suspendiert in pharmakologisch unbedenklichen organischen Lösungsmitteln wie ein- oder mehrwertigen Alkoholen wie z. B. Ethanol, Ethylenglykol oder Glycerin, in Triacetin, in Alkohol- Acetaldehyddiacetalgemischen, Ölen wie z. B. Sonnenblumenöl oder Lebertran, Ethern wie z. B. Diethylenglykoldimethylether oder auch Polyethern wie z. B. Polyethylenglykol oder auch in Gegenwart anderer pharmakologisch unbedenklicher Polymerträger wie z. B. Polyvinylpyrrolidon oder in festen Zubereitungen zur Anwendung gelangen.The compounds of the formula I or Ia according to the invention can in the form of the δ-lactones, as free acids or in the form of their physiologically harmless inorganic or organic Salts or as esters are used. Acids and Salts or esters can be in the form of their aqueous solutions or suspensions or also dissolved or suspended in pharmacologically harmless organic solvents such as mono- or polyhydric alcohols such as B. ethanol, Ethylene glycol or glycerin, in triacetin, in alcohol Acetaldehyde diacetal mixtures, oils such. B. sunflower oil or cod liver oil, ethers such as e.g. B. Diethylene glycol dimethyl ether or polyethers such. B. polyethylene glycol or even in the presence of other pharmacologically harmless Polymer carriers such as B. polyvinyl pyrrolidone or used in solid preparations.
Für die Verbindungen der Formel I bzw. Ia sind feste, oral verabreichbare Zubereitungsformen bevorzugt, die die üblichen Hilfsstoffe enthalten können. Sie werden nach üblichen Methoden hergestellt.For the compounds of the formula I or Ia, solid orally administrable forms of preparation preferred, the can contain customary auxiliaries. You will after usual methods.
Als Zubereitungen für die orale Anwendung eignen sich insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln. Eine Dosierungseinheit enthält vorzugsweise 10 bis 500 mg Wirkstoff.Particularly suitable as preparations for oral use Tablets, coated tablets or capsules. One dosage unit preferably contains 10 to 500 mg of active ingredient.
Die Verbindungen der Formel II, III, IV, V und VI sind neu und stellen wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von Verbindungen der Formel I dar. Die Erfindung betrifft daher auch diese Verbindungen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung. The compounds of formula II, III, IV, V and VI are new and provide valuable intermediate products for manufacturing of compounds of formula I. The invention therefore also relates to these compounds and methods their manufacture.
Allgemeine Vorschrift zur Herstellung der Verbindungen der allg. Formel IX (vgl. L. A. Walter et al., J. Heteroxycl. Chem. 14, 47 (1977)).General instructions for making the connections the general formula IX (cf. L.A. Walter et al., J. Heteroxycl. Chem. 14, 47 (1977)).
6,34 (0,26 Mol) Magnesiumspäne, die mit etherischer Salzsäure angeätzt und danach gut getrocknet wurden, wurden mit einem Kristall Jod versetzt und mit 60 ml abs. THF überschichtet.6.34 (0.26 mol) magnesium shavings mixed with ethereal hydrochloric acid were etched and then dried well mixed with a crystal of iodine and with 60 ml of abs. THF overlaid.
50 g (0,25 Mol) 2-Methoxymethyl-brombenzol (2-Brombenzyl-
methylether VII) in 500 ml abs. THF wurden langsam zugetropft.
Nach Beendigung der Grignardreaktion wurden bei
50° 27,9 g (0,25 Mol) 2-Thiophenaldehyd VIII in 200 ml
abs. THF langsam zugetropft. Anschließend wurde 2 Stunden
am Rückfluß erhitzt. Dann wurde das Tetrahydrofuran i. Vak.
abdestilliert. Die org. Phasen wurden vereint, getrocknet
mit MgSO4, filtriert und i. Vak. eingeengt.
Ausbeute: 60 g 76% d. Th. IXa
Rf = 0,42
Laufmittel: Cyclohexan/
Essigester 1 : 150 g (0.25 mol) of 2-methoxymethyl-bromobenzene (2-bromobenzyl methyl ether VII) in 500 ml of abs. THF was slowly added dropwise. After the Grignard reaction had ended, 27.9 g (0.25 mol) of 2-thiophenaldehyde VIII in 200 ml of abs. THF slowly added dropwise. The mixture was then heated under reflux for 2 hours. Then the tetrahydrofuran i. Vac. distilled off. The org. Phases were combined, dried with MgSO 4 , filtered and i. Vac. constricted.
Yield: 60 g 76% of theory Th. IXa
Rf = 0.42
Mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 1: 1
Die Verbindungen IXb-IXi wurden in analoger Weise wie in Beispiel 1a beschrieben dargestellt. (vgl. Tab 1) The compounds IXb-IXi were in an analogous manner as in Example 1a shown. (see Tab. 1)
Vorschrift zur Herstellung der Verbindungen der allg. Formel X - Weg ARegulation for making the connections of the general formula X - way A
46 g (0,2 Mol) (2-Thienyl)-2-(methoxymethyl)phenyl-
methanol (Beispiel 1a) wurden in 380 ml Dioxan, 572 ml
H2O und Zusatz von 5,72 g KOH gelöst und auf 40°C erwärmt.
Zu dieser Mischung wurde unter Rühren 24,94 g
(0,157 Mol) Kaliumpermanganat in kleineren Portionen bis
zur jeweiligen Entfärbung zugegeben. Nach beendeter Zugabe
wurde 45′ bei 90°C weitergerührt. Danach wurde abgekühlt
und mit 4 × 200 ml Äther extrahiert. Die organischen
Phasen wurden vereinigt, mit H2O gewaschen und mit MgSO4
getrocknet, eingeengt i. Vak., anschließend wurde über
Kieselgel mit Cyclohexan, Essigester = 1 : 1
filtriert.
Ausbeute: 34 g 74% d. Th. Xa
Rf = 0,57
Laufmittel: Cyclohexa/
Essigester 1 : 146 g (0.2 mol) of (2-thienyl) -2- (methoxymethyl) phenyl-methanol (Example 1a) were dissolved in 380 ml of dioxane, 572 ml of H 2 O and the addition of 5.72 g of KOH and at 40 ° C warmed. 24.94 g (0.157 mol) of potassium permanganate were added to this mixture in smaller portions with stirring until the respective decolorization. After the addition had ended, the mixture was stirred further at 90 ° C. The mixture was then cooled and extracted with 4 × 200 ml of ether. The organic phases were combined, washed with H 2 O and dried with MgSO 4 , concentrated i. Vac., Then it was filtered through silica gel with cyclohexane, ethyl acetate = 1: 1.
Yield: 34 g 74% of theory. Th. Xa
Rf = 0.57
Mobile phase: cyclohexa / ethyl acetate 1: 1
Die Verbindungen Xc, Xd, Xe, Xg und Xh wurden in analoger Weise wie in Bsp. 2a beschrieben dargestellt (vgl. Tab. 1).The compounds Xc, Xd, Xe, Xg and Xh were in analog Way as described in Ex.2a (see Tab. 1).
Vorschrift zur Herstellung der Verbindungen der allg. Formel XII - Weg ARegulation for making the connections the general formula XII - way A
34 g (0.146 Mol) 2-Thienyl-2-(methoxymethyl)phenyl-keton
(Beispiel 2a) werden in 232 ml Triethylenglykol zusammen
mit 41,1 g KOH gelöst. Dann gibt man 24.68 ml 91%iges
Hydrazin zu und erwärmt unter Rühren 1 Stunde auf 100°C
und 5 Stunden auf 180°C. Dann läßt man abkühlen, fügt
400 ml Eiswasser zu, und extrahiert 4 × mit 250 ml Äther.
Die vereinigten Ätherphasen werden mit ges. NaCl-Lösung
gewaschen, getrocknet und i. Vak. eingeengt. Über SiO2
wird mit Cyclohexan/Essigester 9 : 1 filtriert.
Ausbeute: 20 g (60% d. Th.) XIIa
Rf = 0,61
Laufmittel: Cyclohexan/Essigester 4 : 134 g (0.146 mol) of 2-thienyl-2- (methoxymethyl) phenyl ketone (Example 2a) are dissolved in 232 ml of triethylene glycol together with 41.1 g of KOH. Then 24.68 ml of 91% hydrazine are added and the mixture is heated at 100 ° C. for 1 hour and at 180 ° C. for 5 hours. Then allowed to cool, 400 ml of ice water are added and the mixture is extracted 4 × with 250 ml of ether. The combined ether phases are combined with sat. Washed NaCl solution, dried and i. Vac. constricted. Filter over SiO 2 with cyclohexane / ethyl acetate 9: 1.
Yield: 20 g (60% of theory) XIIa
Rf = 0.61
Mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 4: 1
Die Verbindungen XIIc, XIId und XIIe wurden in analoger
Weise wie in Beispiel 3a beschrieben dargestellt:
(vgl. Tab. 1)The compounds XIIc, XIId and XIIe were prepared in a manner analogous to that described in Example 3a:
(see Tab. 1)
Vorschrift zur Herstellung der Verbindungen der allg. Formel XI - Weg BRegulation for making the connections of the general formula XI - route B
23 g (0.072 Mol) (2-Methoxymethyl)phenyl-(3,4,5-trimethoxy) phenyl-methanol (Beispiel 1g) wurden unter Stickstoff bei 0-5°C in 230 ml CH2Cl2 abs. gelöst, vorgelegt und mit 34,9 g (0.43 Mol) abs. Pyridin versetzt.23 g (0.072 mol) (2-methoxymethyl) phenyl- (3,4,5-trimethoxy) phenyl-methanol (Example 1g) were in nitrogen at 0-5 ° C in 230 ml of CH 2 Cl 2 abs. dissolved, submitted and with 34.9 g (0.43 mol) of abs. Pyridine added.
Unter Eiskühlung wurden anschließend während 3/4 Stdn. 10.17 ml (0.144 Mol) Acetylchlorid unter Kühlung zugetropft. 1/2 Stunde wurde nachgerührt.Subsequently, with ice cooling, 3/4 hours. 10.17 ml (0.144 mol) of acetyl chloride were added dropwise with cooling. Stirring was continued for 1/2 hour.
Dann wurde die Reaktionsmischung auf Eis gegeben, und mit
CH2Cl2 extrahiert. Die org. Phase wurde eingeengt. Der
Rückstand wurde 3 × mit Toluol versetzt und Reste von Pyridin
wurden azeotrop abdestilliert; anschließend wurde in
H. V getrocknet.
Ausbeute: 26.0 g (∼ 100% d. Th.) XIg
Rf = 0.45
Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäure 1 : 1Then the reaction mixture was poured onto ice and extracted with CH 2 Cl 2 . The org. Phase was concentrated. The residue was treated 3 times with toluene and residues of pyridine were distilled off azeotropically; then it was dried in H.V.
Yield: 26.0 g (∼ 100% of theory) of XIg
Rf = 0.45
Mobile solvent: cyclohexane / acetic acid 1: 1
Die Verbindungen XIb, XIc, XIe, XIf, XIh und XIi wurden in analoger Weise, wie in Bsp. 4g beschrieben dargestellt (vgl. Tab. 1).The compounds XIb, XIc, XIe, XIf, XIh and XIi were in analogous to that shown in Ex. 4g (see Tab. 1).
Vorschrift zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel XII - Weg BInstructions for the preparation of the compounds of the general Formula XII - Route B
6 g Palladium-Bariumsulfat wurden in 200 ml MeOH abs. vorhydriert. Dann wurden 26 g (0.072 Mol) (2-Methoxymethyl) phenyl-(3,4,5-trimethoxy)phenyl-acetyloxy-methan (Beispiel 4g) + 5.92 g (0.072 Mol) Natriumacetat zugegeben und hydriert. Nach 2 Stunden war die H2-Aufnahme beendet. Über ein Klärschichtfilter mit Kieselgel wurde die Aktivkohle unter N2 abgesaugt.6 g of palladium barium sulfate were abs in 200 ml of MeOH. pre-hydrated. Then 26 g (0.072 mol) (2-methoxymethyl) phenyl- (3,4,5-trimethoxy) phenyl-acetyloxy-methane (Example 4g) + 5.92 g (0.072 mol) sodium acetate were added and hydrogenated. The H 2 uptake was ended after 2 hours. The activated carbon was suctioned off under N 2 through a clarifying layer filter with silica gel.
Das Filtrat wurde im Vak. eingeengt und der Rückstand über
Kieselgel mit Cyclohexyn/Essigester 9 : 1 filtriert.
Ausbeute: 21 g 96.3% d. Th. XIIg
Rf = 0.50
Laufmittel: Cyclohexan/Essigester 1 : 1The filtrate was in vac. concentrated and the residue filtered through silica gel with cyclohexyn / ethyl acetate 9: 1.
Yield: 21 g 96.3% of theory. Th. XIIg
Rf = 0.50
Mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 1: 1
Die Verbindungen XIIb, XIIc, XIIf, XIIh und XIIi wurden in analoger
Weise wie in Bsp. 5g beschrieben hergestellt.
(vgl. Tab. 1)The compounds XIIb, XIIc, XIIf, XIIh and XIIi were prepared in a manner analogous to that described in Example 5g.
(see Tab. 1)
Vorschrift zur Herstellung der Verbindungen der allg. Formel XIIIRegulation for making the connections of the general formula XIII
13 g (0.059 Mol) 2-Methoxymethyl-(2-thenyl)benzol (Bsp. 3a) wurden in 130 ml 48%iger wässeriger Bromwasserstoffsäure gelöst und 3 Stdn. unter Rückfluß gerührt.13 g (0.059 mol) of 2-methoxymethyl- (2-thenyl) benzene (Ex. 3a) were in 130 ml of 48% aqueous hydrobromic acid dissolved and stirred under reflux for 3 hours.
Nach dem Abkühlen wurden 200 ml Toluol zugefügt und das
Gemisch wurde kräftig durchgerührt. Die Toluolphase wurde
abgetrennt, die wässerige Phase 2 × mit Toluol extrahiert.
Die vereinigten organischen Phasen wurden 1 × mit Eiswasser,
1 × mit gesättigter NaHCO3-Lösung und 1 × mit gesättigter
NaCl-Lösung gewaschen, dann wurde mit MgSO4 getrocknet
und i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wurde über
Kieselgel mit Cyclohexyn/Essigester 9 : 1 filtriert.
Ausbeute: 15 g (94.3% d. Th.) XIIIa
Rf = 0.63
Laufmittel: Cyclohexan/Essigester 4 : 1After cooling, 200 ml of toluene was added and the mixture was stirred vigorously. The toluene phase was separated, the aqueous phase extracted 2 × with toluene. The combined organic phases were washed 1 × with ice water, 1 × with saturated NaHCO 3 solution and 1 × with saturated NaCl solution, then it was dried with MgSO 4 and i. Vac. constricted. The residue was filtered through silica gel with cyclohexyn / ethyl acetate 9: 1.
Yield: 15 g (94.3% of theory) of XIIIa
Rf = 0.63
Mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 4: 1
Die Verbindungen XIIIb-XIIIi wurden in analoger Weise wie in Beispiel 6a beschrieben hergestellt (vgl. Tab. 1). The compounds XIIIb-XIIIi were in an analogous manner as prepared as described in Example 6a (see Tab. 1).
Vorschrift zur Herstellung der Verbindungen der allg. Formel II (Z = CH2)Instructions for the preparation of the compounds of the general formula II (Z = CH 2 )
15 g (0.056 Mol) 2-Thenyl-benzylbromid (Beispiel 6a) werden
in 150 ml Toluol abs. gelöst, mit 16.18 g (0.062 Mol) Triphenylphosphin
versetzt und 3 Stunden am Rückfluß erhitzt.
Nach dem Abkühlen wird der gebildete Kristallbrei über eine
Nutsche abgesaugt. Der Filterrückstand wird 3 × mit Toluol
und 2 × mit Diisopropyläther nachgewaschen, dann werden die
Kristalle im Vakuumtrockenschrank bei 100°C getrocknet.
Ausbeute: 24 g (94% d. Th.) IIa
C30H20PSBr Mg: 529.48
Fp. 232-34°C15 g (0.056 mol) of 2-thenyl-benzyl bromide (Example 6a) are abs in 150 ml of toluene. dissolved, mixed with 16.18 g (0.062 mol) triphenylphosphine and heated under reflux for 3 hours. After cooling, the crystal slurry formed is sucked off through a suction filter. The filter residue is washed 3 × with toluene and 2 × with diisopropyl ether, then the crystals are dried in a vacuum drying cabinet at 100 ° C.
Yield: 24 g (94% of theory) IIa
C 30 H 20 PSBr Mg: 529.48
Mp 232-34 ° C
Die Verbindungen IIb-IIo (Z = CH2) wurden in analoger Weise wie in Beispiel 7a beschrieben hergestellt (vgl. Tab. 2) The compounds IIb-IIo (Z = CH 2 ) were prepared in an analogous manner to that described in Example 7a (cf. Table 2)
Arbeitsvorschrift zur Darstellung der Phosphoniumsalze der allg. Formel XV (Tab. 3)Working procedure for the representation of the Phosphonium salts of the general formula XV (Tab. 3)
98,6 g (0.52 Mol) 4-Fluor-benzylbromid (XIV, R1 = 4-Fluorphenyl,
X = Br) 136.7 g (0.52 Mol) Triphenylphosphin
werden in 400 ml Acetonitril 6 Stunden am Rückfluß gekocht.
Nach dem Abkühlen wird auf das halbe Volumen im
Vak. eingeengt, im Eisbad abgekühlt und die ausgefallenen
Kristalle werden abgesaugt und mit kaltem Acetonitril und
Diäthyläther nachgewaschen. Die Kristalle werden i. Vak.
bei 100°C sorgfältig getrocknet.
Ausbeute: 223 g weiße Kristalle (95% d. Th.) XVg
Fp. 314°C98.6 g (0.52 mol) of 4-fluoro-benzyl bromide (XIV, R 1 = 4-fluorophenyl, X = Br) 136.7 g (0.52 mol) of triphenylphosphine are refluxed in 400 ml of acetonitrile for 6 hours. After cooling to half the volume in the vacuum. concentrated, cooled in an ice bath and the precipitated crystals are filtered off and washed with cold acetonitrile and diethyl ether. The crystals are i. Vac. carefully dried at 100 ° C.
Yield: 223 g of white crystals (95% of theory) XVg
Mp 314 ° C
Nach der in Beispiel 8g angegebenen Vorschrift wurden alle in Tab. 3 aufgeführten Phosphoniumsalze der Formel XVa-XVk hergestellt. Die als Ausgangsmaterial verwandten org. Halogenverbindungen XIV (X = Br od. Cl.) sind bekannt. According to the instructions given in Example 8g all phosphonium salts of the formula listed in Table 3 XVa-XVk manufactured. The ones used as starting material org. Halogen compounds XIV (X = Br or Cl.) Are known.
Arbeitsvorschrift aus Darstellung der substituierten Benzylhalogenide der allg. Formel XVII (Tab. 4)Working instructions from the representation of the substituted benzyl halides the general formula XVII (Tab. 4)
72,14 g (0.16 Mol) 4-Fluorphenyl-triphenylphosphoniumbromid
(Beispiel 8g) werden in abs. Tetrahydrofuran (300 ml) unter
N2 bei 0°C aufgeschlämmt. Bei dieser Temperatur werden
101 ml (0.16 Mol) BuLi in Hexan zugetropft. Dabei bildet
sich ein tiefrotes Phosphorylid. Man rührt noch ca. 15 Min.,
und tropft dann 27.21 g (0.16 + 0.016 Mol) 0-Chlormethylbenzaldehyd
XVI (hergestellt nach G. Dreyfahl u. G. Plötner Chem.
Ber. 94, 907 (1961)) in 20 ml abs. THF gelöst innerhalb 30
Min. zu. Man rührt noch ca. 1 Std. nach, entfernt das Tetrahydrofuran
im Vakuum, extrahiert den Rückstand mehrmals mit
einer Mischung 500 ml Pentan und 300 ml H2O. Die vereinigten
Pentanextrakte werden mit MgSO4 getrocknet und eingeengt.
Der Rückstand wird unter Zusatz von Aktivkohle mit Äther
(300 ml) versetzt und erneut extrahiert. Der Ätherextrakt
wird abgetrennt und über Nacht im Kühlschrank aufbewahrt.
Der Äther wird abdekantiert vom Ungelösten, filtriert und
im Vak. eingeengt. Zurück bleibt ein hellgelbes Öl.
Ausbeute: 37.47 g (95% d. Th.) XVIIg
Rf-wert: 0.5 (E/Z-Gemisch)
in Cyclohexan : Essigester = 4 : 172.14 g (0.16 mol) of 4-fluorophenyl triphenylphosphonium bromide (Example 8g) are abs. Tetrahydrofuran (300 ml) slurried under N 2 at 0 ° C. 101 ml (0.16 mol) of BuLi in hexane are added dropwise at this temperature. A deep red phosphorylide is formed. The mixture is stirred for a further 15 minutes, and 27.21 g (0.16 + 0.016 mol) of 0-chloromethylbenzaldehyde XVI (produced according to G. Dreyfahl and G. Plötner Chem. Ber. 94, 907 (1961)) are then added dropwise in 20 ml abs . THF dissolved within 30 minutes. The mixture is stirred for a further 1 hour, the tetrahydrofuran is removed in vacuo and the residue is extracted several times with a mixture of 500 ml of pentane and 300 ml of H 2 O. The combined pentane extracts are dried with MgSO 4 and concentrated. With the addition of activated carbon, ether (300 ml) is added to the residue and the mixture is extracted again. The ether extract is separated off and stored in the refrigerator overnight. The ether is decanted from the undissolved, filtered and in vacuo. constricted. What remains is a light yellow oil.
Yield: 37.47 g (95% of theory) XVIIg
Rf value: 0.5 (E / Z mixture)
in cyclohexane: ethyl acetate = 4: 1
Nach der in Beispiel 9g angegebenen Vorschrift wurden alle in Tab. 4 aufgeführten substituierten Benzylhalogenide der allg. Formel XVIIa-XVIIp hergestellt. According to the instructions given in Example 9g, all Substituted benzyl halides listed in Table 4 general formula XVIIa-XVIIp produced.
Arbeitsvorschrift zur Darstellung der Phosphoniumsalze der allgemeinen Formel XVIII (Tab. 5)Working procedure for the representation of the phosphonium salts general formula XVIII (Tab. 5)
37,47 g (0.15 Mol) 2(2-(4-Fluorphenyl)-ethenyl)-benzyl-
bromid (Beispiel 9g) wurden zusammen mit 39.3 g (0.15 Mol)
Triphenylphosphin in 220 ml Xylol gelöst und unter Rückfluß
für ca. 3-6 Stunden erwärmt. Nach ca. 1/2 Stunde begann das
gebildete unlöstliche Phosphoniumsalz auszufallen. Der Reaktionsverlauf
wurde durch Dünnschichtchromatographie in
CH3OH/CH2Cl2 = 1/1 auf Kieselgelplatten verfolgt. Nach Beendigung
der Reaktion wurde abgekühlt, das feste Salz abgesaugt
und mit Diäthyläther gewaschen, i. Vak. bei 150°C getrocknet.
Ausbeute: 48.3 g weiße Kristalle (63% d. Th.) XVIIIg
Fp. 225°C37.47 g (0.15 mol) of 2 (2- (4-fluorophenyl) ethenyl) benzyl bromide (Example 9g) together with 39.3 g (0.15 mol) of triphenylphosphine were dissolved in 220 ml of xylene and refluxed for about 3 -6 hours warmed. After about 1/2 hour the insoluble phosphonium salt formed began to precipitate out. The course of the reaction was monitored by thin layer chromatography in CH 3 OH / CH 2 Cl 2 = 1/1 on silica gel plates. After the reaction had ended, the mixture was cooled, the solid salt was filtered off with suction and washed with diethyl ether, i. Vac. dried at 150 ° C.
Yield: 48.3 g of white crystals (63% of theory) XVIIIg
Mp 225 ° C
Nach der im Beispiel 10g angegebenen Vorschrift wurden alle in Tab. 5 aufgeführten Phosphoniumsalze der Formel XVIIIa- XVIIIp hergestellt. According to the instructions given in Example 10g, all Phosphonium salts of the formula XVIIIa listed in Table 5 XVIIIp manufactured.
Arbeitsvorschrift zur Darstellung der Phosphoniumsalze der allg. Formel II (Z = CH2-CH2-) Tab. 6Working procedure for the representation of the phosphonium salts of the general formula II (Z = CH 2 -CH 2 -) Tab. 6
24.08 g (0.05 Mol) 2(2-(4-Fluorphenyl)-ethenyl)-benzyl-triphenylphosphoniumbromid
(Beispiel 10g) werden in 300 ml
abs. Methanol gelöst, unter Stickstoff werden 5 g
Palladiumtierkohle 10% zugegeben, und in einer Schüttelente
ca. 3 Stunden bis zur theoretischen H2-Aufnahme
(0.05 Mol H2) hydriert. Über ein Klärschichtfilter mit
Kieselgel wird abfiltriert, mit Methanol nachgewaschen.
Das Filtrat wird i. Vak. eingeengt. Das zurückbleibende
Öl wird in 50 ml Isopropanol gelöst und das Phosphoniumsalz
durch Zugabe von Diäthyläther ausgefüllt und abgesaugt,
anschließend wird im Vak. bei 150°C getrocknet.
Ausbeute: 23.3 g weiße Kristalle (91% d. Th.) IIg (Z = CH2-CH2)
Fp. ≦λτ 159°C24.08 g (0.05 mol) of 2 (2- (4-fluorophenyl) ethenyl) benzyl triphenylphosphonium bromide (Example 10g) are dissolved in 300 ml of abs. Dissolved methanol, 5 g of 10% palladium animal charcoal are added under nitrogen, and the mixture is hydrogenated in a shaker for about 3 hours until the theoretical H 2 uptake (0.05 mol H 2 ). It is filtered through a clarifying layer filter with silica gel and washed with methanol. The filtrate is i. Vac. constricted. The remaining oil is dissolved in 50 ml of isopropanol and the phosphonium salt is filled in by adding diethyl ether and suction filtered, then in vacuo. dried at 150 ° C.
Yield: 23.3 g of white crystals (91% of theory) IIg (Z = CH 2 -CH 2 )
Mp 159 λτ 159 ° C
Nach der in Beispiel 11g angegebenen Vorschrift wurden alle in Tab. 6 aufgeführten Phosphoniumsalze der Formel IIa-IIp (Z = -CH2-CH2-) hergestellt. All the phosphonium salts of the formula IIa-IIp (Z = -CH 2 -CH 2 -) listed in Table 6 were prepared in accordance with the instructions given in Example 11g.
10 g (24.96 mMol) opt. aktiver "Compactinalkohol" ((+)6S-
Hydroxy-methyl-4R(tert.-Butyldiphenyl)-silyloxy-2-methoxy-
3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran (hergestellt nach Yuh-Ling Yang
und J. R. Falck, Tetrahedron Letters Vol. 23, 4305 (1982))
wurden unter Rühren bei Raumtemperatur zu einer bei 0°C bereiteten
Mischung von 25 g (0.125 Mol) Chromtrioxid in 965
ml abs. CH2CH2 und 39.5 g (0.5 Mol) Pyridin abs. innerhalb
30′ zugetropft und 30′ weitergerührt. Dann wurde der Kolbeninhalt
über eine Klärschicht aus Kieselgel rasch abgesaugt.
Das klare Filtrat wurde in Vakuum eingeengt.
Ausbeute: 9.46 g (95% d. Th.) III
R f -wert: 0.10
Laufmittel: Cyclohexan : Essigester = 4 : 1
C23H30SiO4 (398.6)10 g (24.96 mmol) opt. active "compactinal alcohol" ((+) 6S-hydroxy-methyl-4R (tert-butyldiphenyl) -silyloxy-2-methoxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran (manufactured according to Yuh-Ling Yang and JR Falck, Tetrahedron Letters Vol. 23, 4305 (1982)) were stirred with room temperature to a mixture of 25 g (0.125 mol) of chromium trioxide in 965 ml of absolute CH 2 CH 2 and 39.5 g (0.5 mol) prepared at 0 ° C. Pyridine abs. Was added dropwise within 30 ′ and the mixture was stirred further for 30 ′, and the contents of the flask were then suctioned off quickly through a clearing layer of silica gel, and the clear filtrate was concentrated in vacuo.
Yield: 9.46 g (95% of theory) III
R f value: 0.10
Mobile phase: cyclohexane: ethyl acetate = 4: 1
C 23 H 30 SiO 4 (398.6)
1H-60 MHz-NMR:,6-CH=O w = 9.65 ppm in CDCl3,6-OCH3 δ = 3.5 ppm 1 H-60 MHz NMR:, 6-CH = O w = 9.65 ppm in CDCl 3 , 6-OCH 3 δ = 3.5 ppm
7.9 g (15.5 Mol) 2(2-(4-Fluorphenyl)-ethyl)-benzyl-triphenylphosphoniumbromid (Beispiel 11g) wurden bei 100°C i. Hochvak. getrocknet und unter Feuchtigkeitsausschluß in 67 ml abs. THF aufgeschlämmt. Bei 0°C wurden 9.7 ml (15.5 mMol) Butyllithium in Hexan zugetropft. Man rührte ca. 30 Minuten bei 0°C. Dann wurden ebenfalls bei 0°C 6.12 g (15.35 mMol) 6S-Formyl- 4R(tert.-Butyldiphenyl)-silyloxy-2-methoxy-3,4,5,6-tetrahydro- 2H-pyran (Beispiel 12) in 15 ml abs. Tetrahydrofuran zugetropft. Nach 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur wurde THP im Vak. abgezogen, der Rückstand im Essigester aufgenommen und mehrmals mit Wasser extrahiert und über MgSO4 getrocknet, filtriert, eingeengt. Der Rückstand wurde auf einer Kieselgelsäule (z. B. Merck Lobar® Gr. C) mit Cyclohexan- Essigester 40 : 1 chromatographisch in die reinen E- bzw. Z-Epimere aufgetrennt.7.9 g (15.5 mol) of 2 (2- (4-fluorophenyl) ethyl) benzyl triphenylphosphonium bromide (Example 11g) were at 100 ° C. i. High vacuum dried and with exclusion of moisture in 67 ml abs. Slurried THF. At 0 ° C 9.7 ml (15.5 mmol) of butyllithium in hexane were added dropwise. The mixture was stirred at 0 ° C. for about 30 minutes. Then 6.12 g (15.35 mmol) of 6S-formyl-4R (tert-butyldiphenyl) -silyloxy-2-methoxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran (Example 12) in 15 were also at 0 ° C. ml abs. Tetrahydrofuran added dropwise. After stirring for 1 hour at room temperature, THP was in a vacuum. removed, the residue taken up in ethyl acetate and extracted several times with water and dried over MgSO 4 , filtered, concentrated. The residue was chromatographically separated on a silica gel column (eg Merck Lobar® size C) with cyclohexane ethyl acetate 40: 1 into the pure E or Z epimers.
Ausbeute:Yield:
1. Fraktion 45-230 =4.0 g E-Epimeres
2. Fraktion 231-280 =2.1 g Z-Epimeres
6.1 g helles Öl
(68% d. TH.) IVg1st fraction 45-230 = 4.0 g E-Epimeres 2nd fraction 231-280 = 2.1 g Z- Epimeres
6.1 g light oil
(68% of theory) IVg
E-Epimeres von IVg: R f = 0.64 Cyclohexan/Essigester = 4 : 1 E-epimer of IVg: R f = 0.64 cyclohexane / ethyl acetate = 4: 1
NMR in CDCl3 δ-Werte in ppm:
1.1 (ds, 9H)C(CH3)3; 1.2-1.9 (m, 4H)CH2;2.8-3.0(m, 4H) CH2CH2;
3.58(s, 3H) OCH3; 4.3-4.35 (m, 1H) ≦λτ CHCH-OSi; 4.65-4.85 (m, 1H)
≦λτCHOCH3; 4.97 (dd, 1H) ≦λτ CHOCO; 6.12 (dd, I = 16 Hz, 1H) -CH=; 6.85
(d, J = 16 Hz, 1H) -CH=; 7.0-7.8 (m, 8H) aromat. Prot.NMR in CDCl 3 δ values in ppm:
1.1 (ds, 9H) C (CH 3 ) 3 ; 1.2-1.9 (m, 4H) CH 2 ; 2.8-3.0 (m, 4H) CH 2 CH 2 ; 3:58 (s, 3H) OCH 3; 4.3-4.35 (m, 1H) ≦ λτ CH CH-OSi; 4.65-4.85 (m, 1H) ≦ λτ CH OCH 3 ; 4.97 (dd, 1H) ≦ λτ CHOCO; 6.12 (dd, I = 16 Hz, 1H) -CH =; 6.85 (d, J = 16 Hz, 1H) -CH =; 7.0-7.8 (m, 8H) aromat. Prot.
Z-Epimeres von IVg: R f = 0.56 Cyclohexan/Essigester = 4 : 1Z-epimer of IVg: R f = 0.56 cyclohexane / ethyl acetate = 4: 1
NMR in CDCl3 δ-Werte in ppm:
0.95 (s, 9H) C(CH3)3; 1.2-1.9 (m, 4H) CH2; 2.7-2.8 (m, 4H) CH2CH2;
3.45 (s, 3H) OCH3; 4.2-4.3 (m, 1H) ≦λτ CH-OSi; 4.65-4.85 (m, 1H)
≦λτCHOCH3; 4.75 (dd, 1H) ≦λτ CHOCO; 5.8 (dd, J = 10 Hz, 1H) -CH=; 6.65
(d, J = 10 Hz, 1H) -CH=; 7.05-7.8 (m, 8H) aromat. Prot.NMR in CDCl 3 δ values in ppm:
0.95 (s, 9H) C (CH 3) 3; 1.2-1.9 (m, 4H) CH 2; 2.7-2.8 (m, 4H) CH 2 CH 2 ; 3:45 (s, 3H) OCH 3; 4.2-4.3 (m, 1H) ≦ λτ CH-OSi; 4.65-4.85 (m, 1H) ≦ λτCHOCH 3 ; 4.75 (dd, 1H) ≦ λτ CHOCO; 5.8 (dd, J = 10 Hz, 1H) -CH =; 6.65 (d, J = 10 Hz, 1H) -CH =; 7.05-7.8 (m, 8H) aromat. Prot.
In analoger Weise, wie in Beispiel 13 für die Verbindung IVg beschrieben, wurden die Verbindungen IVa-IVi (Tab. 7, Z = CH2CH2-) aus dem Aldehyd III (Bsp. 12) und den Phosphoniumsalzen II (Tab. 6), die Verbindungen IVj-IVr (Tab. 7, Z = CH2) aus dem Aldehyd III (Bsp. 12) und den Phosphoniumsalzen II (Tab. 2) hergestellt. In an analogous manner, as described in Example 13 for the compound IVg, the compounds IVa-IVi (Table 7, Z = CH 2 CH 2 -) from the aldehyde III (Example 12) and the phosphonium salts II (Table 6 ), the compounds IVj-IVr (Tab. 7, Z = CH 2 ) from the aldehyde III (Ex. 12) and the phosphonium salts II (Tab. 2).
3,7 g (6.4 mMol) der Verbindung IVg (Bsp. 13g) werden in
13 ml Tetrahydrofuran gelöst, dann werden 13 ml Wasser
und 19 ml Eisessig zugegeben. Man rührt ca. 5 Stunden
bei 70°C, entfernt des Tetrahydrofuran i. Vak., versetzt
den Rückstand mit 30 ml Toloul und engt zur
areoptropen Entfernung restlichen Eisessigs erneut i, Vak.
ein.
Ausbeute: 3.6 g (98% d. Th.) Vg
C37H41O3SiF MG: 580
R f = 0.35 E-Epimer Laufmittel: Cyclohexan/Essigester = 4 : 1
R f = 0.25 Z-Epimer3.7 g (6.4 mmol) of compound IVg (Ex. 13g) are dissolved in 13 ml of tetrahydrofuran, then 13 ml of water and 19 ml of glacial acetic acid are added. The mixture is stirred for about 5 hours at 70 ° C., the tetrahydrofuran i. Vac., The residue is mixed with 30 ml of toloule and again concentrated to remove the remaining glacial acetic acid i. Vac. a.
Yield: 3.6 g (98% of theory) vg
C 37 H 41 O 3 SiF MG: 580
R f = 0.35 E-epimer solvent: cyclohexane / ethyl acetate = 4: 1
R f = 0.25 Z epimer
In analoger Weise, wie in Beispiel 14 für Vg beschrieben, wurden die Verbindungen Va-Vr (Tab. 8) hergestellt. Als Ausgangsverbindungen können die entsprechenden Verbindungen IVa-IVr (Tab. 7) in Form der reinen E oder Z Epimere, oder als E/Z-Epimerengemische eingesetzt werden. In an analogous manner, as described in Example 14 for Vg, the connections Va-Vr (Tab. 8) were established. As Output connections can be the corresponding connections IVa-IVr (Tab. 7) in the form of the pure E or Z Epimers, or be used as E / Z epimer mixtures.
2.88 g (28.8 mMol) Chromtrioxid werden in 306 ml Methylenchlorid
abs. vorgelegt und bei 0°C bis eine feinpulvrige
Aufschlämmung vorliegt gerührt. Dann werden 4.55 g (57.6 mMol)
abs. Pyridin in 10 ml abs. Methylenchlorid zugetropft.
Die orangegelbe Lösung wird 20 Minuten gerührt.
Anschließend gibt man 1.67 g (2.88 mMol) der Verbindung
Vg (Beispiel 14) gelöst in 10 ml abs. Methylenchlorid
tropfenweise zu. Man rührt noch 30′ bei Raumtemperatur.
Die Reaktionslösung wird über einer Klärschicht aus
Kieselgel und MgSO4 abgesaugt und i. Vak. eingeengt.
Ausbeute: 1.52 g (92% d. Th.) (E/Z-Epimere) VIg
C37H39O3FSi MG: 578
R f = 0.33 E-Epimer Laufmittel: Cyclohexan/Essigester = 4 : 1
R f = 0.28 Z-Epimer2.88 g (28.8 mmol) of chromium trioxide are abs. In 306 ml of methylene chloride. submitted and stirred at 0 ° C until a fine powdery slurry is present. Then 4.55 g (57.6 mmol) of abs. Pyridine in 10 ml abs. Methylene chloride added dropwise. The orange-yellow solution is stirred for 20 minutes. Then 1.67 g (2.88 mmol) of compound Vg (Example 14) dissolved in 10 ml of abs. Drop in methylene chloride. The mixture is stirred for 30 'at room temperature. The reaction solution is filtered off over a clarifying layer of silica gel and MgSO 4 and i. Vac. constricted.
Yield: 1.52 g (92% of theory) (E / Z epimers) VIg
C 37 H 39 O 3 FSi MG: 578
R f = 0.33 E-epimer solvent: cyclohexane / ethyl acetate = 4: 1
R f = 0.28 Z epimer
Zur Herstellung des reinen E (trans)--Epimeren der Verbindung
VIg wurden 0.52 g des E/Z-Epimerengemischs von
VIg in 10 ml Toluol gelöst und mit 52 mg Jod versetzt
und anschließend 48 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach
dem Entfernen des Toluols i. Vak. und Filtration des
Rückstands über Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Essigester
= 4 : 1) erhielt man das E-Epimere VI g.
Ausbeute: 0.48 g VIg-E-Epimer (93% d. Th.)
R f = 0.33 (Cyclohexan/Essigester 4 : 1)To prepare the pure E (trans) epimer of the compound VIg, 0.52 g of the E / Z-epimer mixture of VIg was dissolved in 10 ml of toluene, 52 mg of iodine were added and the mixture was then heated under reflux for 48 hours. After removing the toluene i. Vac. and filtration of the residue over silica gel (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate = 4: 1) gave the E-epimer VI g.
Yield: 0.48 g VIg-E epimer (93% of theory)
R f = 0.33 (cyclohexane / ethyl acetate 4: 1)
1H 270 MHz-NMR δ-Werte in ppm:
1.1 (s, 9H) -C(CH3)3 : 1.5-2.7 (m, 4H), CH2; 2.75-3.0 (m, 4H) CH2CH2;
4.3-4.4 (m, 1H) ≦λτCHOSi; 5.35-5.45 (m, 1H)
≦λτCHOCO; 6.0 (dd, J = 16H2,
1H)-CH=; 6.85 (d, J = 16 Hz, 1H) -CH=; 6.9-7.7 (m, 8H) aromat. Prot.; 1 H 270 MHz NMR δ values in ppm:
1.1 (s, 9H) -C (CH 3 ) 3 : 1.5-2.7 (m, 4H), CH 2 ; 2.75-3.0 (m, 4H) CH 2 CH 2 ; 4.3-4.4 (m, 1H) ≦ λτCHOSi; 5.35-5.45 (m, 1H) ≦ λτCHOCO; 6.0 (dd, J = 16H 2 , 1H) -CH =; 6.85 (d, J = 16 Hz, 1H) -CH =; 6.9-7.7 (m, 8H) aromat. Prot .;
In analoger Weise, wie in Beispiel 15 für die Verbindung VIg beschrieben, wurden die Verbindungen VIa-VIr (Tab. 9) hergestellt. Als Ausgangsverbindungen können die entsprechenden Verbindungen Va-Vr (Tab. 8) in Form der reinen E oder Z-Epimere, oder als E/Z-Epimerengemischen eingesetzt werden. Die reinen E-Epimere erhält man, wie oben beschrieben, leicht durch Isomerisierung der E/Z-Epimerengemische in Gegenwart von Jod, oder durch chromatographische Trennung. In an analogous manner as in Example 15 for the compound VIg described, the compounds VIa-VIr (Tab. 9) produced. The corresponding compounds can be used as starting compounds Connections Va-Vr (Tab. 8) in the form of pure E or Z epimers, or used as E / Z epimer mixtures will. The pure e-epimers are obtained as above described, easily by isomerization of the E / Z-epimer mixtures in the presence of iodine, or by chromatographic Separation.
(R1 = 4-Fluorphenyl, R2, R3 = H, A-B = CH=CH, Z = CH2-CH2)(R 1 = 4-fluorophenyl, R 2 , R 3 = H, AB = CH = CH, Z = CH 2 -CH 2 )
0,48 g (0.83 mMol) der Verbindung VIg (E-Epimer) (Bsp. 15g)
werden in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst mit 0.1 ml (1.7
mMol) Eisessig und 0.39 g (1.24 mMol) Tetrabutylammoniumfluorid ·3H2O
versetzt. Man rührt bei 20°C ca. 5 Stdn..
Dann wird das Lösungsmittel i. Vak. entfernt und der
Rückstand mit Diäthyläther aufgenommen. Die org. Phase
wird 1 × mit Wasser und 1 × mit gesättigter NaHCO3-Lösung
extrahiert, dann wird über MgSO4 getrocknet, filtriert
und i. Vak. eingeengt. Über eine Kieselgelsäule (z. B.
Merck Lobar ®) und Cyclohexan/Essigester = 1 : 1 chromatographiert
ergab:
Ausbeute: 0.26 g (92.1% d. Th.) Ig
C21H21O3F: MG: 340
R f -wert = 0.22 (Cyclohexan/Essigester 1 : 1)
1H 270 MHz NMR: δ-werte in ppm: (vgl. Tab. 10)
Spez. optische Drehung in abs. Methanol:
[α]CH OH = +21.5°
0.48 g (0.83 mmol) of compound VIg (E-Epimer) (e.g. 15 g) are dissolved in 50 ml of tetrahydrofuran with 0.1 ml (1.7 mmol) of glacial acetic acid and 0.39 g (1.24 mmol) of tetrabutylammonium fluoride.3H 2 O. The mixture is stirred at 20 ° C. for about 5 hours. Then the solvent is evaporated down i. Vac. removed and the residue taken up with diethyl ether. The org. Phase is extracted 1 × with water and 1 × with saturated NaHCO 3 solution, then is dried over MgSO 4 , filtered and i. Vac. constricted. Chromatographed on a silica gel column (e.g. Merck Lobar ®) and cyclohexane / ethyl acetate = 1: 1 gave:
Yield: 0.26 g (92.1% of theory) of Ig
C 21 H 21 O 3 F: MG: 340
R f value = 0.22 (cyclohexane / ethyl acetate 1: 1)
1 H 270 MHz NMR: δ values in ppm: (see Tab. 10)
Optical rotation in abs. Methanol: [ α ] CH OH = + 21.5 °
In analoger Weise, wie in Beispiel 16 für die Verbindung Ig beschrieben, wurden die Verbindungen I (Tab. 10) hergestellt.In an analogous manner as in Example 16 for the compound Ig described, the compounds I (Tab. 10) produced.
Sofern Vorprodukte der in Tab. 10 aufgeführter Endprodukte nicht beschrieben wurden, wurden sie in analoger Weise wie in den vorhergehenden Beispielen erläutert, erhalten. If preliminary products of the end products listed in Table 10 were not described, they were made in an analogous manner explained in the previous examples.
(R1 = 4-Fluorphenyl, R2, R3 = H, A-B = CH2-CH2, Z = CH2-CH2)(R 1 = 4-fluorophenyl, R 2 , R 3 = H, AB = CH 2 -CH 2 , Z = CH 2 -CH 2 )
1g Pd/C 10% werden in 20 ml abs. CH3OH in einer Schüttelente
vorhydriert. Dann werden 0.13 g (0.38 mMol) der Verbindung
Ig (Beispiel 16) gelöst in 10 ml abs. MeOH zugegeben.
Man hydriert bei Raumtemperatur. Nach Aufnahme
von 10 ml H2 (109.) wird die Hydrierung abgebrochen, der
Katalysator abgesaugt und das Filtrat in Vakuum eingeengt.
Ausbeute: 0.12 g (93% d. Th.) I′g (A-B =CH2-CH2)
R f = 0.12 (Laufmittel: Cyclohexan/Essigester 1 : 1)
1H 270 MHz NMR δ-werte in ppm: (vgl. Tab. 11)1g Pd / C 10% are abs in 20 ml. CH 3 OH pre-hydrogenated in a shaking duck. Then 0.13 g (0.38 mmol) of the compound Ig (Example 16) dissolved in 10 ml of abs. MeOH added. It is hydrogenated at room temperature. After taking up 10 ml of H 2 (109th), the hydrogenation is stopped, the catalyst is suctioned off and the filtrate is concentrated in vacuo.
Yield: 0.12 g (93% of theory) I′g (AB = CH 2 -CH 2 )
R f = 0.12 (eluent: cyclohexane / ethyl acetate 1: 1)
1 H 270 MHz NMR δ values in ppm: (see Tab. 11)
In analoger Weise, wie in Beispiel 17 für die Verbindung Ig′ beschrieben, können die Verbindungen I (A-B = -CH=CH-) hydriert werden, zu den Verbindungen I′ (A-B = CH2-CH2) (Tab. 11) In an analogous manner, as described in Example 17 for the compound Ig ′, the compounds I (AB = -CH = CH-) can be hydrogenated to give the compounds I ′ (AB = CH 2 -CH 2 ) (Tab. 11)
Herstellung der Salze der freien Dihydroxysäuren der Verbindungen der allg. Formel IaPreparation of the salts of the free dihydroxy acids of the compounds of the general formula Ia
0,1 g der Verbindung Ig (Bsp. 16) werden in 5 ml abs. EtOH
gelöst. Zu dieser Lösung werden bei Raumtemp. 2,9 ml einer
0.1 molaren Lösung von KOH in EtOH zugegeben. Nach ca. 3
Stunden ist im Dünnschichtchromatogramm (Laufmittel
Cyclohexan/Essigester 1 : 1) kein Ester mehr vorhanden. Die
äthanolische Lösung wird in Vakuum eingeengt. Zurück
bleiben
Ausbeute: 102 mg weiße Kristalle des K-salzes
IR: C=O-Bande 1610/1580 cm-1 0.1 g of the compound Ig (Ex. 16) in 5 ml of abs. EtOH solved. At Raumtemp. 2.9 ml of a 0.1 molar solution of KOH in EtOH were added. After about 3 hours there is no longer any ester in the thin layer chromatogram (mobile phase cyclohexane / ethyl acetate 1: 1). The ethanolic solution is concentrated in vacuo. Stay behind
Yield: 102 mg of white crystals of the K salt
IR: C = O band 1610/1580 cm -1
In analoger Weise können, wie in Beispiel 18 beschrieben, die Kaliumsalze der entsprechenden freien Dihydroxysäuren der Verbindungen der allg. Formel Ia erhalten werden.In an analogous manner, as described in Example 18, the potassium salts of the corresponding free dihydroxy acids of the compounds of general formula Ia are obtained.
Herstellung des Methylesters der freien Dihydroxysäuren der allg. Formel IaPreparation of the methyl ester of free dihydroxy acids the general formula Ia
0.4 g der Verbindung Ia (Beispiel 16) wurden in 10 ml abs.
MeOH gelöst. Zu dieser Lösung wurden mit Raumtemperatur
1.3 ml einer 0.1 molaren Lösung von NaOCH3 in abs. MeOH zugegeben
und ca. 1 Stunde gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel
i. Vak. entfernt und der Rückstand in Wasser aufgenommen,
es wurde bei 0°C auf pH = 7 gestellt und mit Essigester
rasch extrahiert, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und
das Lösungsmittel i. Vak. entfernt. Zurück blieb die Titelverbindung.
Ausbeute: 0.38 g Methylester
R f = 0.18 (Laufmittel: Cyclohexan/Essigester = 1 : 1)
1H-60MHz-NMr δ-wert in ppm.
3.65 (S, 3H)-OCH3 0.4 g of compound Ia (Example 16) in 10 ml of abs. MeOH solved. 1.3 ml of a 0.1 molar solution of NaOCH 3 in abs. MeOH added and stirred for about 1 hour. Then the solvent i. Vac. removed and the residue taken up in water, it was adjusted to pH = 7 at 0 ° C. and extracted quickly with ethyl acetate, dried with MgSO 4 , filtered and the solvent i. Vac. away. The title link remained.
Yield: 0.38 g of methyl ester
R f = 0.18 (eluent: cyclohexane / ethyl acetate = 1: 1)
1 H-60MHz-NMr δ value in ppm.
3.65 (S, 3H) -OCH 3
In analoger Weise können, wie in Beispiel 19 beschrieben, die Methylester der freien Dihydroxysäuren der allg. Formel Ia hergestellt werden. Durch Ersatz von Methanol durch andere Alkohole (R4-OH) sind auch entsprechende andere Ester Ia (R4 = C2H5, i-C3H7, Benzyl etc.) leicht darstellbar.In an analogous manner, as described in Example 19, the methyl esters of the free dihydroxy acids of the general formula Ia can be prepared. By replacing methanol with other alcohols (R 4 -OH), corresponding other esters Ia (R 4 = C 2 H 5 , iC 3 H 7 , benzyl etc.) can also be easily prepared.
Claims (10)
Z eine -CH2- oder -CH2-CH2-Gruppe,
R1 einen cycloaliphatischen Kohlenwasserstoff mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls mit 1 oder 2 Methylgruppen substituiert ist, einen Phenylrest, der im Kern 1-3fach substituiert sein kann mit Halogen, Trifluormethyl, Alkyl oder Alkoxy mit je 1-6 C-Atomen oder mit Hydroxymethyl, oder einen Furyl-, Thienyl- oder Pyridylrest, wobei die heteroaromatischen Reste 1-2fach substituiert sein können mit Halogen, Trifluormethyl, Alkyl oder Alkoxy mit je 1-6 C-Atomen,
R2, R3 Wasserstoff, Halogen, Trifluoromethyl, Alkyl oder Alkoxy mit je 1-6 C-Atomen,
R4 Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten C1-C5-Alkylrest, Benzyl, 1-2fach mit C1-C4-Alkyl oder Halogen substituiertes Benzyl, Alkalimetall oder Ammonium (NH4⁺) oder mit C1-C4-Alkyl oder Hydroxy-C1-C4-alkyl substituiertes Ammoniumion.AB is a radical of the formula -CH = CH- or -CH 2 -CH 2 -,
Z is a -CH 2 - or -CH 2 -CH 2 group,
R 1 is a cycloaliphatic hydrocarbon with 3 to 7 carbon atoms, which is optionally substituted with 1 or 2 methyl groups, a phenyl radical which can be substituted 1-3 times with halogen, trifluoromethyl, alkyl or alkoxy, each with 1-6 C atoms or with hydroxymethyl, or a furyl, thienyl or pyridyl radical, where the heteroaromatic radicals can be substituted 1-2 times with halogen, trifluoromethyl, alkyl or alkoxy, each having 1-6 C atoms,
R 2 , R 3 are hydrogen, halogen, trifluoromethyl, alkyl or alkoxy, each with 1-6 C atoms,
R 4 is hydrogen or a straight-chain or branched C 1 -C 5 -alkyl radical, benzyl, benzyl substituted 1-2 times with C 1 -C 4 -alkyl or halogen, alkali metal or ammonium (NH 4 ⁺) or with C 1 -C 4 - Alkyl or hydroxy-C 1 -C 4 alkyl substituted ammonium ion.
R1 Cyclopentyl, Cyclohexyl oder ein Phenylrest, der im Kern 1-3fach substituiert sein kann mit Halogen, Trifluoromethyl, Hydroxymethyl, Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen, ein Furyl-, Thienyl- oder Pyridylrest, wobei die heteroaromatischen Reste 1-2fach substiuiert sein können, mit Halogen, Trifluoromethyl, Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen, ist,
R2, R3 Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Alkyl oder Alkoxy mit je 1 bis 4 C-Atomen bedeuten und
R4 Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Isopropyl, Isobutyl, Benzyl, Natrium, Kalium, Ammonium, Trishydroxy- methyl-methylamin darstellt.2. Compounds according to claim 1, characterized in that in formula I or Ia
R 1 cyclopentyl, cyclohexyl or a phenyl radical which can be substituted 1-3 times in the nucleus with halogen, trifluoromethyl, hydroxymethyl, alkyl or alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, a furyl, thienyl or pyridyl radical, the heteroaromatic radicals 1 Can be substituted twice, with halogen, trifluoromethyl, alkyl or alkoxy having 1 to 4 carbon atoms,
R 2 , R 3 are hydrogen, halogen, trifluoromethyl, alkyl or alkoxy each having 1 to 4 carbon atoms and
R 4 represents hydrogen, methyl, ethyl, isopropyl, isobutyl, benzyl, sodium, potassium, ammonium, trishydroxy-methyl-methylamine.
R1 Cyclopentyl, Cyclohexyl oder ein unsubstituierter Phenylrest, oder mit Halogen, Trifluormethyl, Hydroxymethyl, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy substituiertes Phenyl oder Furyl-, Thienyl oder Pyridyl-Rest, wobei die heteroaromatischen Reste einfach substituiert sein können mit Halogen, Trifluormethyl, C1-C4-Alkyl oder C1-C4- Alkoxy,
R2, R3 Wasserstoff, 2-Methyl, 2-Trifluormethyl, 2,4-Dimethyl, 2-Methyl-4-chlor, 2-Chlor-4-methyl, 2,4-Bistrifluormethyl, 2-Äthyl, 2-Isopropyl, 2-Isobutyl, 2-Chlor, 2-Fluor, 2-Brom, 2,4-Dichlor, 2,4-Difluor, 2-Methoxy, 4-Methoxy, 2,4-Dimethoxy bedeuten und
R4 Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Benzyl, Natrium, Kalium, Ammonium, Trishydroxymethyl-methylamin darstellt.3. Compounds according to claim 1, characterized in that in formula I or formula Ia
R 1 cyclopentyl, cyclohexyl or an unsubstituted phenyl radical, or phenyl or furyl, thienyl or pyridyl radical substituted by halogen, trifluoromethyl, hydroxymethyl, C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 alkoxy, the heteroaromatic radicals being simple can be substituted with halogen, trifluoromethyl, C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 alkoxy,
R 2 , R 3 are hydrogen, 2-methyl, 2-trifluoromethyl, 2,4-dimethyl, 2-methyl-4-chloro, 2-chloro-4-methyl, 2,4-bistrifluoromethyl, 2-ethyl, 2-isopropyl , 2-isobutyl, 2-chloro, 2-fluorine, 2-bromo, 2,4-dichloro, 2,4-difluoro, 2-methoxy, 4-methoxy, 2,4-dimethoxy and
R 4 represents hydrogen, methyl, ethyl, benzyl, sodium, potassium, ammonium, trishydroxymethyl-methylamine.
- a) die Phosphoniumsalze der Formel II worin R1, R2, R3 und Z die zur Formel I angegebene Bedeutung haben und X = Cl, Br, J ist, mit dem chiralen Aldehyd der Formel III umsetzt, worin R5 eine gegen Basen und schwache Säuren stabile Schutzgruppe bedeutet, zu einer Verbindung der Formel worin R1, R2, R3 und Z die zur Formel I, R5 die zur Formel III gegebene Bedeutung haben (und AB die (-CH=CH-)-Gruppe darstellt),
- b) in einer Verbindung der allg. Formel IV die Methylacetalfunktion sauer hydrolysiert zu einem Lactol der Formel V, worin R1, R2, R3 und Z die Formel I, R5 die zur Formel III gegebene Bedeutung hat (und A-B die (-CH=CH-)-Gruppe darstellt),
- c) die Verbindung der allg. Formel V oxydiert zu einem Lacton der Formel VI, worin R1, R2 und R3 und Z die zur Formel I, R5 die zur Formel III gegebene Bedeutung hat (und A-B die (-CH=CH-)-Gruppe darstellt),
- d) in einer Verbindung der allg. Formel VI die Schutzgruppe
R5 abspaltet zu einer Verbindung der Formel I,
worin R1, R2, R3 und Z die zur Formel I angegebenen Bedeutungen haben und A-B die (-CH=CH-)-Gruppe darstellt,
gegebenenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel I bei der A-B eine (-CH=CH-)-Gruppe darstellt, hydriert zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der A-B eine (-CH2-CH2-)-Gruppe darstellt, wobei die Hydrierung auch bei den Verbindungen der Formeln IV, V oder VI erfolgen kann zu entsprechenden Verbindungen, worin A-B die (-CH2-CH2-)-Gruppe darstellt, gegebenenfalls ein Hydroxylacton I in die entsprechenden freien Hydroxysäuren Ia bzw. deren Salze überführt oder gegebenenfalls den entsprechenden Ester aus den freien Hydroxysäuren Ia bzw. aus dem Hydroxylacton I darstellt.
- a) the phosphonium salts of formula II in which R 1 , R 2 , R 3 and Z have the meaning given for the formula I and X = Cl, Br, J, with the chiral aldehyde of the formula III, wherein R 5 is a protective group stable against bases and weak acids, to a compound of the formula wherein R 1 , R 2 , R 3 and Z have the meaning given for formula I, R 5 has the meaning given for formula III (and AB represents the (-CH = CH -) group),
- b) in a compound of the general formula IV, the methyl acetal acid hydrolyzes to a lactol of the formula V, wherein R 1 , R 2 , R 3 and Z have the formula I, R 5 has the meaning given for the formula III (and AB represents the (-CH = CH -) group),
- c) the compound of the general formula V oxidizes to a lactone of the formula VI, wherein R 1 , R 2 and R 3 and Z have the meaning given for formula I, R 5 has the meaning given for formula III (and AB represents the (-CH = CH -) group),
- d) in a compound of the general formula VI, the protective group R 5 is split off to give a compound of the formula I,
in which R 1 , R 2 , R 3 and Z have the meanings given for the formula I and AB represents the (-CH = CH -) group,
optionally a compound of general formula I in which AB represents a (-CH = CH -) group, hydrogenated to a compound of general formula I in which AB represents a (-CH 2 -CH 2 -) group, the Hydrogenation can also take place in the compounds of the formulas IV, V or VI to give corresponding compounds in which AB represents the (-CH 2 -CH 2 -) group, optionally converting a hydroxylactone I into the corresponding free hydroxy acids Ia or their salts or optionally represents the corresponding ester from the free hydroxy acids Ia or from the hydroxylactone I.
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